專利名稱：：電輸送劑輸送方法及裝置的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明一般涉及用于以增加的效率通過人體表面(例如無損的皮膚)電助輸送治療劑(例如藥物)的方法和裝置。本發(fā)明尤其適用于要以小劑量輸送的高效力的治療劑的電輸送。本發(fā)明實質上涉及用于電助輸送治療劑(一般為藥物)的方法和裝置。本文的術語“電助輸送”，“離子電滲療法”，“離子電滲”用于指經(jīng)皮膚輸送治療劑的方法和裝置，其中治療劑是帶電的或不帶電的，通過向含劑容器施加電動勢進行治療劑的輸送。要被輸送的治療劑可以是完全帶電(即100％電離)的，完全不帶電的，部分帶電的和部分中性的。治療劑或離子形式可通過電移，電滲作用，或這些過程的組合進行輸送。電滲作用也被稱作電流體動力作用，電運流，電致滲透。一般地說，治療離子形式向組織的電滲透是由溶劑的遷移引起的，在溶劑中含有離子形式，并通過對含治療離子形式的容器施加電動勢導致所述遷移。本文的術語“電助輸送”，“離子電滲療法”，“離子電滲”用于指(1)通過電移進行的帶電藥物或劑的輸送，(2)通過電滲作用進行的不帶電藥物或劑的輸送，(3)由包括電助輸送步驟的輸送過程進行的離子形式的輸送(例如見Weaver等的美國專利5,019,034)，(4)通過電移和電滲作用的組合進行的帶電藥物或劑的輸送，和/或(5)通過電移和電滲作用的組合進行的帶電的和不帶電的藥物或劑的混合物的輸送，上述過程的組合用于輸送帶電的或不帶電的或兩者的混合的離子形式。用于通過皮膚輸送電離的藥物的離子電滲裝置從本世紀初期就公知了。例如見Deutsch的美國專利410,009。在目前公知的電助輸送裝置中，至少使用兩個電極或電極組件。電極/電極組件兩者被這樣設置，使得和人體皮膚的某個部分呈緊密的電接觸。一個被稱為有效電極或供體電極的電極是這樣一個電極，從該電極離子物質，劑，藥劑，藥先質或藥物借助于離子電滲作用通過皮膚輸入人體中。另一個電極稱為相反電極或返回電極，用于通過人體形成閉合電路。和與電極接觸的病人皮膚結合，通過把電極和電源例如電池相連而形成電路。例如，如果要被輸送進入人體的離子物質帶正電，則正電極(陽極)是有效電極，而負電極(陰極)用于形成電路。如果要被輸送的離子物質帶負電，則陰極是有效電極，而陽極是相反電極。如上所述，電助輸送裝置可用于例如通過皮膚向人體輸送不帶電的藥物或劑。這由被稱為電滲作用的過程完成。電滲作用是借助于供體電極在皮膚上施加電場而誘導液體溶劑(例如含不帶電的藥物或劑的液體溶劑)的流動(例如經(jīng)過皮膚)。電輸送電極組件/裝置一般包括要被通過電輸送輸入人體的有用的劑或藥(最好是電離的或可電離的離子形式或這種離子形式的先質)的容器或源。這種容器或源的例子包括Jacobsen在美國專利4,250,878中描述的盒，Webster在美國專利4,83,529和Ariura等在美國專利4,474,570中披露的預制凝膠體，以及Sanderson等在美國專利4,722,726中披露的含液體溶液的容器。這種藥物容器被連接在電輸送裝置的陽極或陰極上，從而提供一種或幾種所需離子形式或劑的固定的或可更新的源。一般借助于電流分配部件對容器提供電流，電流分配部件可以采取金屬板、箔層、導電屏幕、或加有導電填料例如銀或碳顆粒的聚合物膜的形式。電流分配部件包括任何合適的連接器和相關的連接導體例如引線，它和容器構成電極組件?，F(xiàn)有技術認為，“競爭的”離子形式具有與電輸送輸送的藥物離子相同的電荷(即符號相同)，對電輸送藥物的輸送效率具有負的影響。特定離子形式的電輸送效率(E)在本文中被定義為在施加的電輸送電流的每個單位內離子形式的電輸送率(mg/μA-h)?，F(xiàn)有技術還認為，競爭的離子形式在這些裝置的操作期間是必然要產(chǎn)生的。所產(chǎn)生的競爭離子形式取決于和藥物溶液接觸的電極材料的種類。例如，如果電極由電化學上呈惰性的材料構成(例如鉑或不銹鋼)，則在電極表面發(fā)生的電化學電荷傳遞反應趨于是水電解反應，因為水是作為電輸送藥物溶液的最佳的液體溶劑。水電解在陽極產(chǎn)生競爭的水合氫離子(在陽離子藥物電輸送的情況下)，在陰極產(chǎn)生競爭的氫氧離子(在陰離子藥物電輸送的情況下)。在另一方面，如果電極由在電化學上可氧化的或可還原的離子形式構成，則電極本身被氧化或被還原從而形成競爭的離子形式。例如，Untereker等的美國專利5,135,477和Petelenz等的美國專利4,752,285認為，競爭的離子形式在電輸送裝置的陽極和陰極都會以電化學的方式產(chǎn)生。在電輸送裝置具有銀陽極供體電極的情況下，提供銀陽極供給電流會使銀氧化()，從而形成和陰離子藥物競爭電輸入皮膚的銀陽離子。Untereker和Petelelenz的專利教導以鹵化鹽的形式提供陰離子藥物能產(chǎn)生從供體溶液中除去“競爭的”銀離子的化學反應(即通過使銀離子和藥物中的相反的鹵化物離子反應，形成不溶于水的鹵化銀沉淀；)，借以達到高的藥物輸送效率。除去這些專利之外，Phipps等在1955年4月7日申請的PCT/US95/04497中教導，在經(jīng)皮膚電輸送裝置的供體容器中以高分子量氯化物樹脂的形式補充氯化物離子源。這些樹脂在提供足夠的氯化物以便阻止銀離子遷移方面是非常有效的，但是，因為樹脂陽離子的高分子量，樹脂陽離子實際上是不能動的，因而不能和藥物陽離子競爭輸入人體?，F(xiàn)有技術長期認為，通過皮膚施加電流會使皮膚電阻減少。例如見Haak等的美國專利5,374,242(圖3)。因而，隨著皮膚電阻的降低，需要較低的電壓用來驅動一個特定值的通過皮膚的電輸送電流。這一現(xiàn)象在被稱為皮膚的“電傳遞”技術中也觀察到了。見Weaver等的美國專利5,019,034。電傳遞涉及施加短的高壓電脈沖，以便產(chǎn)生以組織滲透性瞬間增加為特征的結果(例如對于切下的蛙的皮膚，在10-120秒內減少為正常值)。由于可逆的電擊穿，電傳遞還以在脂類膜中產(chǎn)生細孔為特征。電傳遞本身不輸送任何藥物，而只是準備組織，借以用任何技術進行藥物輸送的處理，其中一種技術是離子電滲療法。本發(fā)明是由發(fā)現(xiàn)以下事實而提出的，即在施加的電輸送電流密度(一般用微安/cm2單位表示)和施加時間的特定條件下，經(jīng)皮膚的電輸送藥物效率增加。電輸送藥物效率E被定義為單位施加電輸送電流(mA)的經(jīng)皮膚的電輸送速率(mg/h)，以施加電流的每毫安小時輸送的劑(例如藥物)的微克數(shù)(μg/mAh)表示。在某種意義上，電輸送效率類似于遷移數(shù)，遷移數(shù)是小于1的無單位的量，表示在電輸送期間由特定的離子形式例如藥物或劑攜帶的分數(shù)電荷。按照本文的定義，電輸送效率的應用更為廣泛，包括不帶電的離子形式的輸送，更能反映本發(fā)明的范圍。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮膚的電輸送效率的提高是非暫時的，即在應用本發(fā)明之后，至少持續(xù)幾分鐘到幾小時或更長時間。本發(fā)明在其所應用的皮膚上誘發(fā)(例如通過預處理或預應用步驟，在該步驟中輸送離子形式)高效力藥物輸送狀態(tài)。這種誘發(fā)的高效率狀態(tài)是持續(xù)的，并可被利用以提高的效率經(jīng)皮膚通過電輸送輸送藥物或其它治療劑。在通常情況下，這可以使得能夠在較低的電流下并且以更精確的控制輸送藥。僅僅在通過完好的活的皮膚或組織(即在自然條件下)經(jīng)皮膚輸送藥物或劑的過程中發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，而在死的皮膚(即在玻璃器內進行電輸送的切下的皮膚)中不存在。一般地說，本發(fā)明涉及通過藥物輸送部位，例如完好的皮膚，在等于或大于預定的門限電流密度Ic下在預定的時間間隔tc內(例如預定的脈寬)輸送帶電的離子形式。按這種方式，處理過的皮膚相對于未處理的皮膚其藥物輸送效率呈現(xiàn)統(tǒng)計的、并非暫時的顯著增加。一般地說，利用本發(fā)明可以大大提高藥物/離子形式的輸送效率，并減少或消除被這樣處理后的皮膚位置的藥物輸送效率的改變。因為在利用本發(fā)明之后藥物輸送效率提高了并變化較小(相對于未處理的皮膚)，所以利用本發(fā)明允許以增加的控制和效率通過完好的皮膚電輸送藥物或劑。簡明地說，在一個方面，本發(fā)明是一種通過人體表面電輸送藥物或劑的方法，包括以下步驟在足夠的電流密度下和足夠的時間內電輸送離子形式，這將使輸送離子形式的皮膚的輸送效率改變或轉換為非暫時狀態(tài)的高的藥物輸送效率；并且然后通過處于高效率狀態(tài)下的人體表面輸送藥物或劑。在一個最佳的實施中，選擇電流密度和離子形式輸送時間，以便保持人體表面的高效率藥物輸送狀態(tài)。本發(fā)明還包括一個最佳的實施，其中如果使用不定期更新高效率藥物輸送狀態(tài)的藥物或劑輸送條件時，特意更新高效率藥物輸送狀態(tài)，使藥物輸送效率為最佳。在另一個最佳實施中，利用本發(fā)明經(jīng)皮膚即通過完好的皮膚輸送藥物或劑。在另一個最佳實施中，使用本發(fā)明通過完好的活的人的皮膚輸送藥物或劑。在本發(fā)明的這一實施中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)把未處理的皮膚轉換為高效率輸送狀態(tài)所需的精確的電流密度和處理時間對于要被輸送的藥物或劑是相當特定的。然而，對于止痛劑的電輸送，這一直是本發(fā)明的重點，用于輸送藥物的人體部位的處理，處理時間至少5毫秒，最好至少10毫秒，電流密度至少大約40μA/cm2最好至少大約50μA/cm2更好至少大約70μA/cm2，似乎能把被處理的人體部位轉換為本發(fā)明定義的高效率輸送狀態(tài)。本發(fā)明是由于發(fā)現(xiàn)以下事實而提出的，即電輸送效率在大約0-30μA/cm2的范圍內，和電流密度非常有關(即不是常數(shù))，在大約40-70μA/cm2的范圍內比較有關，在大約70μA/cm2以上則相當?shù)鬲毩⒂陔娏髅芏取＿@一意外的效率變化(理論上，效率不應隨電流增加而改變)使得可以以大大增加的電輸送效率進行藥物電輸送。在本發(fā)明的實施中得到的第二個意想不到的結果是，皮膚變?yōu)楦咝释干錉顟B(tài)是非暫時的，在初始轉換之后幾分鐘到幾小時，皮膚保持高效率的穩(wěn)定狀態(tài)，即使后來施加的電輸送電流密度低于Ic或者被完全切斷。換句話說，通過施加至少5毫秒脈寬的脈沖電流并且該脈沖電流以足夠的幅值以提供等于或大于臨界電流密度Ic的電流密度而把皮膚轉換為高效率狀態(tài)之后，施加的電輸送電流(因此電流密度)的減少，不會使皮膚立即返回初始的低效率狀態(tài)。這一關于體內藥物輸送的觀察對于電輸送系統(tǒng)的設計是非常重要的。本文使用的術語“非暫時的”當指高效率電輸送狀態(tài)時，意味著有足夠長的時間用于藥物輸送以達到治療效果。這樣，例如可以使用相對廉價的離子形式進行觸發(fā)轉換，使皮膚成為高效率的更穩(wěn)定的離子形式輸送狀態(tài)，此后，可以以高效率和穩(wěn)定性電輸送更為貴重的藥物或劑?？梢允褂昧畠r的藥物使皮膚部位轉換為高效率和更穩(wěn)定的電輸送狀態(tài)，然后，以較高效率即在較低電流密度下和較大的穩(wěn)定性下輸送藥物。本文使用的術語“高的/較高的效率狀態(tài)”指的是任何特定的身體或皮膚部位被轉換為這樣一種狀態(tài)，其中藥物或劑的輸送效率比按照本發(fā)明轉換之前的相同的皮膚部位提高至少10％(最好至少20％)。一般地說，最能反映這一效率提高的參數(shù)是以所施加的每毫安小時電輸送電流輸送的藥物的毫克數(shù)度量的電輸送效率。術語“更穩(wěn)定的效率”指的是通過在一個大于臨界時間tc的時間間隔內對皮膚部位施加大于臨界電流密度Ic的電流密度使皮膚部位從電輸送效率容易改變的狀態(tài)變?yōu)椴灰赘淖兊臓顟B(tài)。為了提高穩(wěn)定性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)臨界電流密度應與大約40μA/cm2一樣低。在本發(fā)明的一個最佳實施中，在人體部位已被轉換為高效率輸送狀態(tài)之后，希望能夠精確地改變藥物劑量。按照本發(fā)明，通過下述方法，在保持所需的電流密度以維持最有效且穩(wěn)定(即不依賴于施加的平均電流)的狀態(tài)的同時，可以調整輸送的總的藥物或劑(即劑量)，這些方法是(a)在脈沖輸出電輸送系統(tǒng)中，在保持平均電流密度為臨界電流密度以上的同時調整裝置的占空比；(b)在使用脈沖輸出的電輸送裝置中，保持恒定峰值電流和脈寬的同時調整脈沖頻率從而調整輸送的藥物或劑的總量，或(c)從一個“在線的”(即輸送藥物的)電輸送裝置的部件或組件中特意摻雜或輸送競爭共離子，在電流密度大于臨界電流密度的條件下，把系統(tǒng)轉換為一個穩(wěn)定的藥物通量狀態(tài)，所述競爭共離子不起治療作用。對于給定的電流，除去藥物或劑之外，輸送競爭共離子能提供足夠的電流密度，但允許可控地改變輸送的治療劑的劑量，例如從藥物容器中輸送競爭共離子也能減少輸送的高效力的貴重的藥物或劑的總量。使用廉價的離子形式把皮膚改變?yōu)楦咝薁顟B(tài)的另一種方法是利用相反極性系統(tǒng)。這種系統(tǒng)的一個例子首先在使皮膚轉換為高效率所需的一段時間內從供體容器中驅動陰離子藥物的相反離子，并從相反的容器中驅動陽離子物質，然后使極性反向，借以使藥物陽離子進入皮膚。在本發(fā)明的一個實施中，高效力的止痛藥物芬太尼以非常低的電流密度在芬太尼輸送趨于不穩(wěn)定的條件下，即呈現(xiàn)不能接受的藥物輸送效率可變性的條件下經(jīng)皮膚電輸送。對電極組件藥物容器加入氯化鹽，例如氯化鈉，提供足夠的可共同輸送的競爭離子(即Na+)，使芬太尼輸送穩(wěn)定。以這種方式，芬太尼輸送效率的可變性也被減小或消除了。本發(fā)明的這些和其它的方面將在下面討論。特別是在結合附圖討論完成本發(fā)明的以下形式之后，可以更好地理解本發(fā)明，及更加明顯地看出本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點，其中圖1是經(jīng)皮膚電輸送藥物輸送效率(E)對于在自然條件下為經(jīng)皮膚電輸送芬太尼所施加的電輸送電流密度(Id)的曲線圖2是電輸送電流對時間的曲線圖，表示三個具有不同的占空比的脈沖波形；圖3是按照本發(fā)明的方法可以使用的經(jīng)皮膚電輸送藥物輸送裝置的拆開的透視圖；圖4是電流對時間的曲線圖，表示兩個具有相同的峰值電流和相同的脈沖寬度但不同的脈沖頻率的脈沖波形；圖5是平均血清芬太尼濃度對時間的曲線圖，表示在24小時內初始藥物劑量如何增加隨后的芬太尼輸送；圖6是平均血清芬太尼濃度對時間的曲線圖，施加的電輸送電流密度為10，20和40μA/cm2圖7是血清芬太尼濃度對時間的曲線圖，芬太尼輸送的脈沖頻率為1，10，和625赫茲；以及圖8是血清諾雷德濃度對時間的曲線，施加的電輸送電流密度為50和100μA/cm2。本發(fā)明是根據(jù)以下的發(fā)現(xiàn)得到的，即經(jīng)皮膚電輸送藥物(例如藥物)的效率(E)至少在低的電輸送電流密度時取決于施加的電輸送電流密度(Id)。這現(xiàn)象在圖1中表明了。特別是我們發(fā)現(xiàn)當大于或等于臨界電流密度Ic的電流密度加在活的動物皮膚上足夠長的時間，至少等于臨界時間tc(幾毫秒的量級)時，藥物輸送效率(E)增加，并且不再和施加的電流密度有關。重要的是，和廣泛報道的經(jīng)皮膚電輸送藥物通量和施加的電流密度線性相關的原理不同，可變的輸送效率是受限制的。我們的發(fā)現(xiàn)在于，這一原理只有在電流密度大于臨界電流密度Ic時才是正確的。因而，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在電流密度低于臨界電流密度Ic時，每個單位電輸送電流的藥物輸送速率不是常數(shù)，如先前假定的那樣。在低電流密度下不僅電輸送藥物效率(E)可變，和電流密度大于Ic相比，E還較低。這樣，在施加的電流密度低于Ic時，電輸送效率變低，因而，必須施加更大的電輸送電流，以便輸送預定量的藥物。我們發(fā)現(xiàn)的另一個方面在于，在施加的電流密度大于臨界值Ic時，電輸送效率對于不同的病人變化不大，而在電流密度低于臨界值Ic時，則變化較大。一般地說，對于人類皮膚臨界電流密度Ic的范圍大約為40-100μA/cm2，雖然臨界電流密度Ic根據(jù)(i)被輸送的特定藥物，(ii)被治療的病人，(iii)電輸送裝置裝在病人身上的位置而有些變化。一般地說，在皮膚進入高效率藥物輸送狀態(tài)之前，只需要施加幾毫秒到幾秒的等于或大于臨界電流密度Ic的電流密度。然而，施加的電流密度低于Ic時，即使施加長的時間(例如幾小時)，也不能使皮膚變?yōu)楦咝瘦斔蜖顟B(tài)。皮膚向高效率輸送狀態(tài)的轉換只發(fā)生在活的動物上，而不發(fā)生在從活的或死的動物身上切下的皮膚，即尚未發(fā)現(xiàn)皮膚的轉換發(fā)生在在玻璃試管中進行的通量研究中。一旦皮膚被轉換為高效率輸送狀態(tài)之后，然后，即使不再對皮膚施加輸送電流，或只施加低的電流密度(即小于臨界值Ic的電流密度)，皮膚也能在一段長時間內保持在那一狀態(tài)(例如達到24小時)。這結果如圖5所示，并討論如下。“被轉換的”皮膚一般只是和供體以及輸送裝置的相反的電極/容器相接觸的皮膚部位，施加的電流通過這些部位。因而，如果通過施加大于臨界值Ic的電輸送電流密度使病人上臂上的一個皮膚部位被轉換，則在病人下臂、腿、軀干或其它臂的皮膚不被轉換。本發(fā)明的皮膚轉換是一個局部現(xiàn)象，只限于和供體、相反電極/容器相接觸的皮膚部位。因為和相反電極接觸的皮膚也被轉換為高效率狀態(tài)，所以用于從“供體”和“相反”電極輸送劑的方法和裝置或兩者(例如通過改變電流極性)都在本發(fā)明的范圍之內。我們的發(fā)現(xiàn)在那些經(jīng)皮膚電輸送藥物的情況下是極其重要的，其中藥物以兩種或多種劑量被輸送，一種劑量在電流密度小于臨界值Ic下輸送，而另一種劑量在電流密度大于臨界值Ic下輸送。例如，對于延長的周期許多藥物適合于在低的劑量基線速率下輸送，基線速率周期地被高劑量周期打斷。按這種方式輸送的藥物的例子包括(1)止痛藥劑，例如芬太尼(fentanyl)和蘇芬太尼(sufentanil)，它們在低的基線速率下輸送，用于治療(例如慢性的)疼痛，并且周期地以高劑量輸送，治療更嚴重的疼痛；(2)止吐藥物，例如5HT3接收器、拮抗藥、鹽酸奧坦西隆和格雷西隆，它們被以低劑量連續(xù)地輸送(例如在幾周期間進行化療時)并周期地以高劑量輸送(例如在實際的化療用藥期間)；(3)抗癲癇藥物，例如苯妥英，它們被以基線劑量連續(xù)地輸送并在癲癇發(fā)作時周期地以高劑量輸送；以及(4)抗糖尿病藥物，例如胰島素，它們可以被以低劑量連續(xù)地輸送并周期地(例如吃飯前后)以高劑量輸送。這類藥物輸送面臨的問題是，在以高劑量速率輸送藥物之后(施加電流密度大于臨界值Ic)，當施加電流被重新調整從而采用原先的低的基線值時，經(jīng)皮膚輸送的藥物通量不再回到原來的基線值，而是處于開始的基線速率和高劑量速率之間，這是因為皮膚已被轉換為高效率狀態(tài)。例如，如果在皮膚經(jīng)受大于臨界電流密度的電流密度之后輸送效率被提高了兩倍，然后電流被降低為原來的基線值，則藥物輸送速率應該是轉換之前的兩倍。如果電輸送系統(tǒng)不能補償效率的這個偏移，高的基線速率將導致藥物過量。為了解決這一問題，電輸送系統(tǒng)在皮膚經(jīng)歷大于臨界電流密度Ic的電流密度之后，應該減少施加的電流(例如減少大約兩倍)。參看圖1，數(shù)據(jù)點2是在皮膚部位經(jīng)歷等于或大于Ic的電流密度至少一段時間tc之后又減少電流(從而減小電流密度)時藥物輸送部位可能的效率。在數(shù)據(jù)點“2”電輸送效率大于初始電流密度大約為20μA/cm2時的效率(即在皮膚經(jīng)受大于Ic的電流密度之前)。解決這一問題的更巧妙的方法是對皮膚施加脈沖電輸送電流，該電流脈沖具有大于臨界值Ic的電流密度，并且調整其脈寬(即調整占空比)，以增加或減少藥物輸送量。術語“占空比”是一周期內的“on”時間間隔對一周的時間間隔的比(即脈沖持續(xù)時間對脈沖周期的比)，通常用百分數(shù)表示。例如，如果裝置在一秒的周期內“on”占500毫秒，則該裝置運行的占空比為50％。在本發(fā)明的這一實施中，電流脈沖的幅值根據(jù)已知的輸送藥物的皮膚面積選擇，從而限定一個固定的已知的電流密度(即電流和流過電流的面積的比)。這樣，根據(jù)上述原理，如果確定對于給定的陽極表面積一特定的最大電流Imax將提供如上所述的效率增強的藥物輸送，則通過增加或減少占空比，在高效率狀態(tài)下輸送的藥物的量可以增加或減少而不改變施加的電流密度。如果使用這一方法，在選擇藥物輸送參數(shù)時，電流脈沖的幅值這樣選擇，使得所得到的電流密度把皮膚轉換為高效率狀態(tài)，并改變電流脈沖的占空比以調整藥物輸送速度(即利用低占空比高密度(即大于或等于Ic)脈沖電流輸送低劑量藥物，而用同樣幅值的較長脈寬，從而相應于較大占空比的電流密度輸送大劑量藥物)。圖2更具體地說明了本發(fā)明的這一方面，其中表示了頻率相同的三個不同的脈沖電輸送電流的波形。在圖2中，橫軸表示時間，而縱軸表示電流幅值。圖2所示的三個電流波形具有相同的幅值，因而對于任何大小的電輸送裝置具有相同的最大應用電流密度Imax。這一特定的電流密度Imax大于臨界電流密度Ic。三個電流波形具有不同的占空比，它是施加電流的時間的百分數(shù)。這三個波形的占空比按上中下的次序分別為75％，50％，25％。這樣，25％占空比的波形經(jīng)皮膚通過電輸送輸送的藥物是50％占空比波形劑量水平的一半，是75％占空比波形劑量水平的三分之一。所有三個波形都通過由于Imax大于Ic而被轉換為最大輸送效率狀態(tài)的皮膚電輸送藥物。在本發(fā)明的另一個實施中，調整脈沖電流波形的脈沖頻率控制輸送的藥物總量，同時保持脈寬恒定并保持電流脈沖的幅值等于或大于Ic。按這種方式，電流密度被維持在等于或大于使皮膚轉換為高效率狀態(tài)的電流幅值上。例如，使用的脈沖電流的幅值為0.2毫安，脈寬為10毫秒，頻率為10赫茲的裝置輸送的藥物大約為使用20赫茲電流時的一半。給定一個恒定的藥物輸送面積，例如電極組件的面積，這兩個裝置的施加的電流密度是相同的并且大于高效率臨界值Ic，從而和以電流密度低于臨界值Ic的輸送電流輸送藥物的裝置相比，這兩個裝置都以高效率和高穩(wěn)定性輸送藥物。從本發(fā)明的這兩個例子來看，本領域的技術人員應該理解，頻率和占空比的結合可用于改變藥物輸送速率，同時保持大于Ic的最大施加電流密度Imax。圖4表示裝置使用的波形脈寬為9毫秒不變，而頻率則下面的波形為上面的波形的一半(即50赫茲對100赫茲)。如上所述，通過對皮膚部位在等于或大于臨界時間tc的時間內施加等于或大于Ic的電流密度來增大藥劑輸送效率，從而使輸送效率增加。一般地說，對于脈沖電輸送裝置，脈寬必須等于或大于tc。這樣，在本發(fā)明的使用脈沖電流電輸送裝置輸送芬太尼的實施中，tc處于大約0.5毫秒和30毫秒之間。據(jù)信對于芬太尼使得轉換為高效率狀態(tài)的最小脈寬大約為10毫秒。表1示出了支持上述觀察的數(shù)據(jù)。表1表示編程的裝置運行在頻率1赫茲，10赫茲，和625赫茲時藥物輸送效率數(shù)據(jù)。使用的占空比為31％。表1</tables>*“大劑量預處理”指的是在30分鐘內電流密度為0.1μA/cm2時的直流大劑量芬太尼輸送。**這兩欄中的數(shù)值是相同的，因為即使在脈寬短至31毫秒時，皮膚部位已經(jīng)轉換成其高效率狀態(tài)。表1還表明，在625赫茲的高的脈沖頻率下比1赫茲和10赫茲的低脈沖頻率下芬太尼輸送明顯降低。這一現(xiàn)象被稱為電容損失，在給定的占空比下，脈沖頻率越高，損失越大。因為每個脈沖的一部分用于對皮膚充電而消耗，并不輸送藥物，所以引起電容損失。脈沖寬度越短(因而脈沖頻率較高)，對于每個脈沖的電容損失越大(相對地說)。表1還表明，不管頻率如何，只有達到臨界脈寬，皮膚的藥物輸送效率才發(fā)生轉換。脈沖電流電輸送裝置在現(xiàn)有技術中是公知的，例如在技術論文及專利文獻中所描述的，其中包括Bagniefski等的“AComparisonofPulsedandContinuousCurrentIontophoresis”，JournalofControlledRelease，113-122，(1090)；Mcnichols等的US.5,047,007；Sibalis的US.5,135,478；R.Burmette等的“InfluenceofConstantCurrentIontophoresisontheImpedanceandPassiveNa+PermeabilityofExcisedNudeMouseSkin”，77J.PharmaceuticalSciences492(1988)；Pikal等的“StudyoftheMechanismsofFluxEnhancementThroughHairlessMouseSkinbyPulsedDCIontophoresis，”8PharmaceuticalResearch365(1991)。以等于或大于臨界值Ic的電輸送電流密度但以較低的劑/輸送速率(即其要求的電流小于獲得至少為臨界值Ic的電流密度的電流的速率)經(jīng)皮膚輸送治療劑(例如藥物)的另一種方法特意引入具有和治療劑離子相同(即相同極性)電荷的競爭離子。這種方法在所述的特定條件下，可以進行藥物劑量控制并增加電輸送治療劑輸送效率及其穩(wěn)定性。這種方法一般不會出現(xiàn)在專利文獻中，因為它趨于減少藥物輸送效率。本發(fā)明的這一方面尤其適用于這些藥物或治療劑的輸送，它們當(i)以低的經(jīng)皮膚的通量輸送時與/或(ii)以低的濃度存在于血液中時。一般地說，本發(fā)明的這方面尤其適用于高效力藥物或其它治療劑的輸送。競爭離子形式在進行電輸送藥物之前可被裝入供體容器中(例如在供體容器中加入可生物配伍的鹽)與/或在電輸送裝置操作期間就地產(chǎn)生。就地產(chǎn)生競爭離子形式可通過使用二次電極和合適的控制電路實現(xiàn)，例如Phipps等的美國專利5,443,442所述。特意加入供體容器中的競爭離子形式的量對于要被輸送的藥物或劑以及藥物離子和競爭離子形式的相對電遷移率是特定的。一般地說，競爭離子形式是離子的并且應當具有和被輸送的藥物相似的輸送特性。選擇要加入的共輸入離子形式的量，使得總電流密度上升到臨界電流密度Ic以上，其中離子形式的效率是正常成穩(wěn)定的使得不再改變輸送效率。在確定要加入電輸送裝置的供體容器的競爭共離子形式的合適的數(shù)量時，可以利用Theeuwes等的美國專利5,080,646的教導。該專利討論了通過生物體表面例如皮膚，粘膜或組織進行離子形式輸送的有關的過程。該專利提供了一種數(shù)學分析，該分析使本領域的技術人員當面臨電輸送藥物通量的不可接受的隨意改變時，選擇合適的數(shù)量以及和藥物或劑一道輸送的競爭共離子形式。當使用脈沖電輸送電流時，通過保持脈寬等于或大于tc可以增加經(jīng)皮膚電輸送藥物的效率。一般地說，這要求脈沖頻率被維持在大約100赫茲以下，最好大約小于10赫茲。本文使用的術語“脈沖電輸送電流”指的是以周期方式變化的電流。把皮膚轉換為高效率輸送狀態(tài)的脈沖電輸送電流是這樣一個脈沖電流，其周期電流波形的至少一部分提供低于Ic的電流密度，其另一部分具有足夠的幅值和脈寬，以便有效地使皮膚轉換為高效率藥物輸送狀態(tài)。因而，這提供了應用本發(fā)明時兩個必須滿足的參數(shù)中的第二個(在電流密度Ic之后)。如上所述，在所述的相當?shù)偷姆秶鷥鹊拿}沖頻率結合足夠的占空比，能夠提供使自然的皮膚的藥物電輸送效率增加所需的脈寬。例如，發(fā)現(xiàn)大約10赫茲的頻率(即周期大約100毫秒)和31％的占空比能夠提供31毫秒的脈寬，在0.1μA/cm2的電流密度下，該脈寬足以引起皮膚的藥物電輸送效率的增加。參看圖3，其中示出了按照本發(fā)明可以使用的電輸送裝置的一個例子，圖3表示電輸送裝置10的拆開的透視圖，該裝置具有呈按鈕形式的啟動開關12，和呈發(fā)光二極管(LED)形式的顯示裝置14。裝置10包括上殼體16，電路板組件18，下殼體20，陽極電極22，陰極電極24，陽極容器26，陰極容器28和可和皮膚親和的連接器30。上殼體16具有用于幫助固定裝置10在病人皮膚上的橫翼15。上殼體16最好由可模注的合成橡膠(例如乙烯樹脂)構成。印刷電路板組件18包括和離散電路元件40以及電池32相連的集成電路板19。電路板組件18通過穿過開口13a和13b的支柱(圖3未示出)和殼體16相連，支柱的端部被加熱/熔化以便把電路板組件18熱連接在殼體16上。下殼體20通過連接器30和上殼體16相連，連接器30的上表面34和下殼體20以及包括橫翼15的底部表面的上殼體16相連。在電路板組件18的下側示出(局部地)了電池32，它最好是鈕扣電池例如鋰電池。其它類型的電池例如AAA和AAAA號的電池也可用于向裝置10供電。電路板組件18的電路輸出(圖3未示出)借助于導電連接片42，42′通過在下殼體中形成的凹槽25，25′中的開口23，23′和電極24，22接觸。電極22，24又直接地和藥物容器26，28的頂側44，44′機電連接。藥物容器26，28的底側46′，46通過連接器30的開口29′，29和病人的皮膚接觸。在按下按鈕開關12時，電路板組件18上的電子電路在預定長度的輸送間隔內，例如大約10分鐘，向電極/容器22，26和24，28提供預定的DC電流。最好該裝置借助于LED14發(fā)光或從蜂鳴器發(fā)出聲音信號向使用者提供一個可視的和/或可聽的信號，表示藥物或預處理劑的輸送間隔的開始。然后，在預定的輸送間隔(例如10分鐘)內，例如在病人的臂上通過皮膚輸送藥物(例如止痛藥物例如芬太尼)。實際上，用戶通過視(LED14亮)和/或聽(蜂鳴器發(fā)出蜂鳴聲)信號得知藥物輸送開始。一種最佳的裝置在1995年3月24日申請的序列號為08/410,112，名稱為“DisplayforanElectrotransportDevice”的美國專利中描述了。陽極電極22最好由銀制成，陰極電極24最好由氯化銀制成。容器26，28都最好由聚合水凝膠材料制成。電極22，24和容器26，28由下殼體20固定。當被輸送的藥物是陽離子類的時，陽極容器26是“供體”容器，其中含有藥物，陰極容器28含有可生物配伍的電解液。當被輸送的藥物是陰離子類的時，陰極容器28是“供體”容器，其中含有藥物，陽極容器26含有可生物配伍的電解液。按鈕開關12，電路板組件18上的電子電路和電池32被“密封地”設置在上殼體16和下殼體20之間。上殼體16最好由橡膠或其它彈性材料制成。下殼體20最好由塑料或彈性片材料(例如聚乙烯)制成，使得可以容易地模制形成凹槽25，25′并通過切割形成開口23，23′。裝好的裝置10可以是抗水的(即防濺的)，最好是防水的。該系統(tǒng)輪廓小易于和身體相符，使得可以容易地在設置處移動。陽極/藥物容器26和陰極/鹽容器28位于裝置10的皮膚接觸側并有足夠的距離以防止在正常操作期間意外的電氣短路。裝置10借助于具有上側34和人體接觸側36的周邊連接裝置30固定在病人身體表面(例如皮膚)上。連接側36具有粘合作用，確保在正常使用期間裝置10被定位并在預定的佩戴期間(例如24小時)之后又能夠較好地除去。上粘合側34連接下殼體20，并使電極和藥物容器保持在殼體凹槽25，25′內以及把下殼體20保持連接在上殼體16上。按鈕開關12位于裝置10的頂側，并通過衣服可容易地啟動。最好通過在一個短的時間內，例如3秒內，按兩次按鈕開關12來啟動裝置10輸送藥物，借以減少裝置10的誤操作。當開關啟動時，一個可聽警告信號報告藥物輸送開始，此時在一個預定的輸送間隔內(例如10分鐘)電路對電極/容器施加一個預定值的DC電流。在整個輸送期間，LED14保持“ON”，以表示裝置10處于藥物輸送方式。電池最好有足夠的容量，以便在整個佩戴期間(例如24小時)以預定的DC電流值連續(xù)向裝置10供電。本發(fā)明尤其適用于對人輸藥時進行人體皮膚狀態(tài)的轉換。然而，本發(fā)明并不限于人，也可用于向動物輸送藥物。本文交替使用的術語“劑”和“藥物”旨在獲得廣義的解釋，其中包括被輸送給活的機體的以便產(chǎn)生希望的有益效果的治療活性物質。一般地說，這包括了在所有主要治療領域內的治療劑，其中包括但不限于抗感染的，例如抗菌素，和抗病毒劑，止痛劑和止痛復合劑，麻醉劑，抗食欲缺乏劑，抗關節(jié)炎劑，止喘劑，抗驚厥劑，抗抑郁劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，抗阻胺劑，抗炎劑，抗偏頭痛劑，抗多動癥劑，抗惡心劑，抗腫瘤劑，抗帕金森氏劑，止癢劑，抗精神病劑，解熱劑，解疼劑，其中包括胃腸和泌尿解疼劑，抗膽堿能劑，擬交感神經(jīng)劑，黃嘌呤衍化物，心血管藥物，包括鈣阻滯，B阻滯，抗心率不齊劑，抗高血壓劑，利尿劑，血管舒張劑，包括普通的，冠狀的，末梢的，大腦的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激，咳嗽感冒藥物，減充血劑，診斷藥物，激素，安眠藥，免疫擬制劑，肌肉松弛劑，副交感阻滯的，類交感神經(jīng)的，蛋白，肽，多肽和其它大分子的，神經(jīng)興奮劑，鎮(zhèn)靜劑和安定藥。本發(fā)明可用于經(jīng)皮膚輸送下列藥物，其名稱是干擾素，阿芬太尼，兩性霉素B，angiopeptin，巴氯芬，倍樂米松，β米松，bisphosphonates，催乳激素抑制劑，布舍瑞林，丁螺旋酮，降鈣素，環(huán)己吡酮氨乙醇，膽胺，銅，色甘酸鈉，去氨加壓素，二氯苯胺苯己酸雙醋二氟松，硫氮萆酮，杜丁胺，多巴胺顯效藥，多沙唑嗪，達哌丁苯，衣納普利，衣納利拉，芬太尼，恩卡胺，G-CSF，GM-CSF，M-CSF，GHRF，GHRH，垂普托雷林，諾雷德，格雷西隆，氟哌丁苯，氫化可的松，消炎痛，島素，催胰島素，白細胞間介素，異山梨醇二硝酸鹽，酮丙酸，酮咯酸，醋酸亮丙瑞林，LHRH，利多卡因，利諾普林，低分子量肝磷酯，褪黑激素，氨甲喋呤，胃復安，密康唑，咪達唑侖，納發(fā)阮林，尼卡地平，NMDA拮抗藥，奧曲肽，樞復寧，奧昔布寧，PGE1，吡羅昔康，pramipexole，哌唑嗪，氫強的楹，前列腺素，莨菪胺，司格列肽，蘇芬太尼，叔丁他林，睪丸激素，丁卡因，托品色創(chuàng)，瓦普利肽，血管加壓素，異博定，殺鼠靈，扎考必利，鋅和乳太絲創(chuàng)。相信本發(fā)明還可用于輸送肽，聚肽和其它高分子藥物，特別是具有至少大約300道爾頓的分子量，特別是分子量范圍為大約300到40,000道爾頓的高分子藥物。在此范圍內的肽和蛋白具體例子包括但不限于如下藥物，其名稱是LHRH，LHRH類似物(如布沙羅林，加納多羅林，那非羅林，亮羅萊)，GHRH，胰島素，肝磷脂，降鈣素，內啡肽，TRH，NT-36(化學名N＝[[(S)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羥基]-L-組氨酰基-L-脯胺)，liprecin，垂體激素(如HGH，HMG，HCG，醋酸去氨加壓素等)，卵類黃體素，αANF，生長激素釋放因子(GHRF)，βMSH，TGF-β，生長激素釋放抑制因子，心房排鈉利尿劑肽，緩激肽，垂體生長激素，血小板產(chǎn)生的生長因子，天門冬酰胺酶，爭光霉素硫酸鹽，木瓜凝乳蛋白酶，腸促胰酶肽絨膜促性腺激素，促腎上腺皮質激素(ACTH)，表皮皮生長激素，促紅細胞生成素，環(huán)氧二羥基前列腺二烯酸(血小板凝結抑制劑)，促卵泡激素，高血糖素，hirulogs，玻璃糖酸酶，干擾素，類胰島素生長因子，interleukins，促卵泡激素(FSH和LH)，催產(chǎn)素，鏈激酶，組織纖維蛋白溶酶原活化劑，尿激酶，血管加壓素，ACTH類似物，ANP，ANP清除抑制劑，血管緊張肽II拮抗藥，抗利尿激素興奮劑，抗利尿激素拮抗藥，緩激肽拮抗藥，CD4，ceredase，CSF，腦啡肽，F(xiàn)AB碎片，免疫球蛋白E肽壓制基因，IGF-1，神經(jīng)肽嗜神經(jīng)組織因子，麻醉劑肽，甲狀旁腺激素和興奮劑，甲狀旁腺拮抗藥，前列腺素拮抗藥，pentigetide，蛋白C，蛋白S，ramoplanin，血管緊張肽原酶抑制劑，α-1溶胸腺素，溶血栓劑，TNF，疫苗，血管加壓素拮抗藥類似物，α-1抗胰蛋白酶(重組件)。一般地說，最好使用被輸送藥物或劑的水溶液形式。藥物或劑的先驅物，即通過物理或化學處理例如離子作用，離解作用，溶解或共價化學變化產(chǎn)生選擇的離子形式的離子形式都包括在在此定義的“藥物或劑”的范圍內。“藥物或劑”應被理解為包括帶電的和不帶電的離子形式，如上所述。雖然上面集中討論了離子形式的電輸送，本發(fā)明也適用于通過電滲作用輸送不帶電的離子形式。因而，皮膚被轉換為高效率輸送狀態(tài)不限于輸送離子形式，也包括不帶電的(即非電離的)離子形式的電滲輸送。下面例子說明本發(fā)明的一些優(yōu)點。例1電流密度和增加的效率本研究評價施加的電流密度對藥物電輸送效率的影響。藥物輸送效率用每單位施加電流的藥物輸送速率表示。本研究采用電輸送裝置對18個健康的男性志愿者持續(xù)了大約一天。這兩個電輸送處理涉及從皮膚接觸面積為5cm2的含芬太尼鹽酸水溶液的供體容器在100μA的基線電流下輸送芬太尼。這樣，施加的輸送電流密度為20μA/cm2(＝100μA÷5cm2)。18個志愿者中的6個在第一小時的處理期間通過施加1300μA的電流給予4個預處理劑量(即施加的輸送電流密度為260μA/cm2)以15分鐘間隔持續(xù)2.5分鐘。在第一小時的4個劑量的預處理之后，這6個志愿者接受了連續(xù)的芬太尼電輸送，電流密度為20μA/cm2，時間從2小時到24小時。其余的12個志愿者接受了整個24小時的連續(xù)芬太尼電輸送，電流密度為20μA/cm2。在治療期間之后，除去電輸送裝置。然后清洗皮膚，以除去殘余芬太尼。從電輸送裝置施加電流開始的整個24小時內取血樣。使用血清芬太尼濃度并使用特定的藥物動力參數(shù)和常規(guī)方法計算平均芬太尼通量。圖5表示一旦皮膚部位接受足夠時間的最小電流之后(對于固定的電極面積)，便達到高輸送效率狀態(tài)。圖5表示在經(jīng)過24小時測試的受試者血液中的血清芬太尼濃度。如圖5的最上方的曲線(◇●●●◇●●◇)所示，在第一小時的處理中接受4次260μA/cm2，2.5分鐘預處理的6個志愿者比12個受試者組呈現(xiàn)較高的芬太尼電輸送效率，12個受試者組4個一組被分為三組，如下面三條曲線所示(以突出固有的可變化性)，他們只接受了20μA/cm2的恒定DC電流。一旦達到較高效率的輸送狀態(tài)，通過皮膚每個單位的施加電流輸送更多的藥物。此外，這效果持續(xù)了整個24小時的處理。這由圖5中的上方曲線和下方三條曲線之間的垂直距離表示。詳細地說，在處理的第一小時內接受4次260μA/cm2劑量的6個志愿者的平均芬太尼通量為113μg/h，而只接受20μA/cm2基線電流的12個志愿者的平均芬太尼通量為57μg/h。這表明施加初始高電流密度使效率增加了大約兩倍。例2電流密度和藥芬太尼通量進行本研究為了評價在電輸送芬太尼中電流密度和藥物通量之間的關系。提供恒定DC電流的電輸送裝置被加于8個健康的男性志愿者24小時的時間。在本研究中，3個電輸送處理組僅僅施加的電輸送電流(因此電流密度)不同。電輸送裝置從皮膚接觸面積為5cm2的供體水凝膠通過皮膚輸送芬太尼。凝膠被芬太尼HCl水浸透。本研究中使用的電流密度為10，20，40μA/cm2。在24小時處理時間之后，除去電輸送裝置。然后清洗皮膚，除去殘余芬太尼。所有8個志愿者分別接受了1個星期的治療。對于每一治療從電輸送裝置施加電流開始在24小時期間取血樣。24小時內的血清芬太尼濃度如圖6所示。圖6中頂部曲線(--Δ--Δ--Δ--)的電流為200μA(即40μA/cm2)，中間的曲線(-□-□-□-)電流為100μA(即20μA/cm2)，底部曲線(--○--○--○--)電流為50μA(即電流密度10μA/cm2)。如例1所示，每個病人的血清芬太尼濃度用于計算平均芬太尼通量，和輸送的平均芬太尼總量。通過平均芬太尼輸送速率除以施加于皮膚的電流密度得到藥物輸送效率。對應于施加的電流密度10，20，和40μA/cm2的平均輸送芬太尼通量分別是19，73，和173μg/h。這些數(shù)據(jù)表明，在電流密度范圍10到40μA/cm2內，施加的電流和輸送的芬太尼通量之間呈非線性關系。在電流從50μA增加4倍為200μA時，藥物輸送效率幾乎增加了10倍。這意外的結果表明，由于電流密度從10變?yōu)?0μA/cm2芬太尼輸送效率增加了大約2.5倍。例3進行本研究為了評價在電輸送藥物諾雷德(goserelin)中電流密度和藥物通量之間的關系。本研究用電輸送裝置對12個正常男性志愿者施加恒定電流持續(xù)了8小時的時間。在本研究中，兩個電輸送處理組僅僅施加的電流密度不同。電輸送裝置從具有4cm2皮膚接觸面積的基于聚乙烯醇(PVOH)的供體水凝膠通過皮膚輸送諾雷德(goserelin)。凝膠含有諾雷德(goserelin)水溶液。本研究中電流密度為50和100μA/cm2。在8小時處理之后，除去電輸送裝置，然后清洗皮膚，除去殘余諾雷德。所有12個志愿者分別接受了7天的處理。對于每一處理從電輸送裝置施加電流開始在24小時期間取血樣。每個病人的血清藥物濃度用于計算平均藥物通量，和輸送的平均藥物總量。圖8表示對于兩個電流密度(即50和100μA/cm2)在8小時期間血清諾雷德濃度。圖8中的上部曲線對應于100μA/cm2的數(shù)據(jù)，下部曲線對應于50μA/cm2的數(shù)據(jù)。由這些濃度數(shù)據(jù)，計算諾雷德通量。在施加電流密度為50μA/cm2時，平均諾雷德通量為5.8μg/h，施加的電流密度為100μA/cm2時，平均諾雷德通量為21.6μg/h。這樣這些數(shù)據(jù)表明，施加的電流密度和藥物通量之間呈非線性關系。當電流密度從50增加到100μA/cm2時，藥物通量增加了大約4倍。這些數(shù)據(jù)還表明臨界電流密度Ic的存在，在本研究中處于50和100μA/cm2之間，大于這一臨界值則通過皮膚每個單位的施加電流輸送的藥物更多。余下的例子利用脈沖電輸送電流，因此只和本發(fā)明的最佳方面相關，其中施加的脈沖電流是脈沖寬度至少為5毫秒，最好為10毫秒的電流脈沖。例4脈沖頻率和芬太尼通量該研究評定了脈沖頻率對使用脈沖電流波形電輸送芬太尼通量的影響。在研究中使用的頻率是1，10，和625赫茲。設計的電輸送裝置提供200微安的方波電流脈沖，占空比為31％。電輸送裝置通過皮膚從供體水凝膠輸送芬太尼，供體水凝膠和皮膚接觸表面積為2平方厘米。在此條件下，施加的最大電流密度Imax為100μA/cm2(＝200μA÷2cm2＝100μA/cm2)。凝膠被芬太尼HCl水溶液浸透。在經(jīng)變化的時間間隔處理之后，除去電輸送裝置。然后清洗皮膚，除去殘余芬太尼。對于每一處理，從由電輸送裝置施加電流開始便取血樣。用每個病人的血清芬太尼值計算平均藥物通量。圖7表示使用625赫茲的方波頻率得到最小的藥物通量。在圖7中表示為最下部基本上呈水平的曲線。使用較低的脈沖頻率1和10赫茲得到增加的芬太尼通量。如圖7上面兩條曲線所示。在1赫茲和10赫茲之間芬太尼通量沒有觀察到大的差別。這些結果表明，使用較低的脈沖頻率會得到較高的芬太尼電輸送效率。以上的公開說明，對本領域的技術人員，在本發(fā)明的范圍之內可以作出各種改變和改型。以上的公開只用于解釋本發(fā)明而不是限制本發(fā)明，所有這些改變和改型都落在所附權利要求范圍之內。權利要求1一種用于以較高的電輸送劑輸送效率(E)通過人體表面輸送劑的裝置(10)，輸送效率(E)等于施加的每單位電輸送電流通過人體表面輸送劑的速率，該裝置(10)具有含治療劑的供體容器(26，46)，容器(26，46)具有一個輸送面積，通過該輸送面積經(jīng)人體表面輸送劑，裝置(10)還具有電源(32)和電流控制器(19，40)，電源(32)和電流控制器(19，40)適用于向容器(26，46)和體表面提供脈沖電輸送電流，該脈沖電輸送電流具有周期性的波形，裝置(10)的特征在于波形的一部分具有一個這樣的電流幅值，當該電流幅值除以輸送面積時，則在等于或大于臨界時間間隔tc內提供等于或大于臨界電流密度值Ic的電流密度，其中當在至少長度為tc的時間間隔內對人體表面施加等于或大于Ic的電流密度時，人體表面呈現(xiàn)較高的電輸送劑輸送效率(E)。2如權利要求1所述的裝置，其中劑輸送效率(E)在大于臨界值(Ic)的電流密度下更為穩(wěn)定，而在小于臨界值(Ic)的電流密度下穩(wěn)定較差。3如權利要求1所述的裝置，其中裝置(10)適用于人的皮膚，控制器(19，40)提供至少為40μA/cm2的電流密度。4如權利要求1所述的裝置，其中劑是芬太尼，并且控制器(19，40)在至少大約10毫秒的間隔內提供至少為40μA/cm2的電流密度。5如權利要求1所述的裝置，其中劑是諾雷德(goserelin)，并且控制器(19，40)控制電流波形以在至少大約10毫秒的間隔內提供至少為約50μA/cm2的電流密度。6如權利要求1所述的裝置，其中tc至少為5毫秒。7如權利要求1所述的裝置，其中波形的另一部分具有提供小于Ic的第二電流密度的電流幅值。8如權利要求7所述的裝置，其中第二電流密度基本是0。9如權利要求7所述的裝置，其中控制器(19，40)可以調整脈沖電輸送電流的占空比，以便改變劑的輸送速率。10如權利要求7所述的裝置，其中控制器(19，40)可以調整脈沖電輸送電流的頻率，以便改變劑的輸送速率。11如權利要求1所述的裝置，其中供體容器含有特意加入的競爭離子形式。12如權利要求1所述的裝置，其中控制器(19，40)控制脈沖電輸送電流的頻率，使其處于小于100赫茲的范圍內。13如權利要求1所述的裝置，其中控制器(19，40)控制脈沖電輸送電流的頻率，使其處于小于10赫茲的范圍內。14一種用于操作以較高的電輸送劑輸送效率(E)通過人體表面輸送劑的裝置(10)的方法，輸送效率(E)等于施加的每單位電輸送電流通過人體表面輸送劑的速率，該裝置(10)具有含治療劑的供體容器(26，46)，容器(26，46)具有一個輸送面積，通過該輸送面積經(jīng)人體表面輸送劑，裝置(10)還具有電源(32)和電流控制器(19，40)，電源(32)和電流控制器(19，40)適用于向容器(26，46)和體表面提供脈沖電輸送電流，該脈沖電輸送電流具有周期性的波形，所述方法的特征在于控制脈沖電輸送電流的波形，使其波形的一部分具有一個這樣的電流幅值，當該電流幅值除以輸送面積時，則在等于或大于臨界時間間隔tc內提供等于或大于臨界電流密度值Ic的電流密度，其中當在至少長度為tc的時間間隔內對人體表面施加等于或大于Ic的電流密度時，人體表面呈現(xiàn)較高的電輸送劑輸送效率(E)。15如權利要求14所述的方法，其中劑輸送效率(E)在大于臨界值(Ic)的電流密度下更為穩(wěn)定，而在小于臨界值(Ic)的電流密度下穩(wěn)定較差。16如權利要求14所述的方法，其中裝置適用于人的皮膚，控制器(19，40)提供至少為40μA/cm2的電流密度。17如權利要求14所述的方法，其中劑是芬太尼，并且控制器(19，40)在至少大約10毫秒的間隔內提供至少為40μA/cm2的電流密度。18如權利要求14所述的方法，其中電輸送電流具有小于約100赫茲的脈沖頻率。19如權利要求14所述的方法，其中電輸送電流具有小于約10赫茲的脈沖頻率。20如權利要求14所述的方法，其中脈沖電輸送驅動電流具有小于約100％的占空比。21如權利要求14所述的方法，其中體表面包括人的皮膚，Ic至少約為40μA/cm222如權利要求14所述的方法，其中劑是芬太尼，體表面是人的皮膚，門限值包括在至少大約為10毫秒的期間內施加的至少約為40μA/cm2的電流密度。23如權利要求14所述的方法，其中劑是諾雷德(goserelin)，門限值包括在至少大約為10毫秒的期間內施加至少大約為50μA/cm2的范圍內的電流密度。24如權利要求14所述的方法，其中脈沖電流具有占空比，所述方法包括包括改變脈沖電流的所述占空比以便改變劑輸送速率的步驟。25如權利要求14所述的方法，其中脈沖電流具有頻率，所述方法包括包括改變脈沖電流的所述頻率以便改變劑輸送速率的步驟。26如權利要求14所述的方法，包括向供體容器(26，46)加入競爭離子形式。全文摘要提供了一種用于通過無損傷的皮膚輸送治療劑的電輸送藥物輸送裝置(10)和用于操作該裝置的方法,該裝置施加脈沖電輸送電流,其中電流脈沖具有大于臨界值(I文檔編號A61N1/32GK1187143SQ96194526公開日1998年7月8日申請日期1996年6月7日優(yōu)先權日1995年6月7日發(fā)明者J·布拉德利·菲普斯,格里·A·拉丁,羅納爾德·P·哈克,菲里克斯·塞維斯,蘇尼爾·古帕塔申請人:阿爾薩公司