專利名稱：環(huán)肽抗真菌劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)肽抗真菌劑。具體地說(shuō)，涉及環(huán)肽抗真菌劑的echinocandin類酰基衍生物;涉及治療真菌和寄生蟲感染的方法，以及用于該方法的制劑。
本發(fā)明化合物是半合成的抗真菌劑，因?yàn)樗鼈兪怯膳囵B(yǎng)各種微生物制得的環(huán)肽抗真菌劑衍生而來(lái)。許多環(huán)肽抗真菌劑是已知的。其中有echinocandin B (A30912A)，阿庫(kù)來(lái)菌素、mulundocandin、sporiofungin、L-671，329、FR901379和S31794/F1。所有這些抗真菌劑的結(jié)構(gòu)特征是有一個(gè)環(huán)六肽核，環(huán)氨基酸的一個(gè)氨基帶有一個(gè)脂肪?；撝觉；纬梢粋€(gè)側(cè)鏈。例如，echinocandin B有一個(gè)亞油?；鶄?cè)鏈，而阿庫(kù)來(lái)菌素有一個(gè)棕櫚?；鶄?cè)鏈。通過(guò)酶的脫?；饔每梢詫h(huán)六肽的這些脂肪酸側(cè)鏈除去，得到自由核。[見(jiàn)下文式(1)，其中R2是氫]。將該核的氨基再?；玫桨牒铣煽拐婢衔铩＠?，當(dāng)用特定的非天然側(cè)基再酰化echinocandin B核時(shí)，可以得到多種抗真菌劑(見(jiàn)Debono，美國(guó)專利4293489號(hào))。在這些抗真菌劑化合物中，有式(1)表示的cilofungin，其中R是甲基、R1是氫、R2是對(duì)(正辛氧基)苯甲?；?。
環(huán)六肽的酶脫酰基化作用在脫?；复嬖谙逻M(jìn)行，所述脫?；赣缮顰ctinoplanesutahensis和有關(guān)的微生物(見(jiàn)Abbott等、美國(guó)專利4293482號(hào))產(chǎn)生。
本發(fā)明提供帶有獨(dú)特的酰基側(cè)鏈的?；h(huán)六肽，該側(cè)鏈特別能增強(qiáng)抗真菌和抗寄生蟲的效力，例如抗Candidaalbicans的致病菌株。本發(fā)明還提供除去氨基和芐基上的羥基制備式(1)化合物(R＝H)的二脫氧物的方法。
本發(fā)明提供式(1)化合物及其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽
其中R′是氫、甲基或NH2C(O)CH2-;
R″和R′′′分別是甲基或氫;
R和Ry分別是羥基或氫;
R1是羥基、氫或羥基磺酰氧基;
R7是羥基、氫、羥基磺酰氧基或膦?；趸?和Ⅰ)R2是取代的苯甲?；?，用下式表示
其中A)R3是多氧雜烷基，用下式表示-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m和n是2-4的整數(shù)，P是0或1;或B)R3是不飽和烴基，用下式表示-Y-(C1-C12烷基)其中Y是-C≡C-或-CH＝CH-;或C)R3是式-O-(CH2)m-G基團(tuán)，其中m的定義同前，G是C7-C10二環(huán)烷基或C7-C10三環(huán)烷基;或D)R3是喹啉基;或Ⅱ)R2是?；孟率奖硎?
其中Z是-O-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH-或碳-碳鍵;
A)R4是氫、C2-C12炔基、C2-C12取代的炔基、C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12環(huán)烷氧基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或苯基;或B)R4是氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、鹵素、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的鏈烯基、C2-C12取代的炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前;或C)R4是C1-C6烷氧基取代的苯基，所述烷氧基被氟、溴、氯或碘取代;或D)R4是被下述基團(tuán)取代的C1-C12烷氧基C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、C2-C12炔基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C12烷酰基氨基、下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前;或E)R4是下式基團(tuán)取代的C1-C12烷氧基
其中R8是C1-C6烷氧基，它可以被苯基取代;或F)R4是下式基團(tuán)-O-(CH2)p′-W-R5其中P′是2-4的整數(shù);W是吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或哌嗪基，R5是氫、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基;或
G)R4是下式基團(tuán)-Y-R6其中Y的定義同前;和R6是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基;C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、苯基、C3-C12環(huán)烯基、萘基、苯并噻唑基、噻吩基、2，3-二氫化茚基、芴基、氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、鹵素、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、-O-(CH2)p′-W-R5、或氟、溴、碘或氯取代的C1-C6烷氧基;或R6是下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和P的定義同前;或Ⅲ)R2是下式基團(tuán)
其中Rx是C1-C12烷氧基或下式多氧雜烷基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前;或Ⅳ)R2是下式基團(tuán)
其中R9是苯基、C1-C12烷基、或C1-C12烷氧基;或Ⅴ)R2和R4取代的萘甲?；?
條件是當(dāng)R′是甲基或NH2C(O)CH2-;
R″是甲基;
R′′′是甲基RY是羥基;
R是羥基;和或者a)或者b)時(shí)a)R1是羥基磺酰氧基，R7是羥基、羥基磺酰氧基或膦酰基氧基;
b)R1是氫或羥基磺酰氧基，R7是羥基磺酰氧基或膦酰基氧基;
R2不是ⅰ)
其中R3是-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中P＝0;也不是ⅱ)
其中Z是碳-碳鍵或-O-，R4是C1-C12烷氧基;也不是ⅲ)R4取代的萘甲?；?，其中R4是氫、苯基、或C1-C12烷氧基。
本發(fā)明還提供了用本發(fā)明化合物具抑制寄生蟲和真菌活性的制劑和方法，以及所述化合物的二脫氧化合物的制備方法。
“C1-C12烷基”是指直鏈或支鏈烷烴基團(tuán)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基等。
“C2-C12鏈烯基”是指基團(tuán)如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等。
“C2-C12炔基”是指這類基團(tuán)如乙炔基、丙炔基、戊炔基、丁炔基等。
“C1-C12烷硫基”是指這類基團(tuán)如甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等。
“C1-C12烷氧基”是指直鏈或支鏈氧雜烷基團(tuán)如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、庚氧基、辛氧基、十二烷氧基等。
“C3-C12環(huán)烷氧基”是指這類基團(tuán)如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基等。
“C3-C12環(huán)烯基”是指這類基團(tuán)如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等。
“C1-C12取代的烷基”“C2-C12取代的鏈烯基”和“C2-C12取代的炔基”是指前述基團(tuán)被下述基團(tuán)取代一至兩次鹵素、羥基、保護(hù)的羥基、氨基、保護(hù)的氨基、C1-C7酰氧基、硝基、羧基、保護(hù)的羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?、氰基、甲基磺?；被⒈交?、取代的苯基或C1-C12烷氧基。
“取代的苯基”是指苯基被下述基團(tuán)取代一次、兩次或三次鹵素，羥基、保護(hù)的羥基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羧基、保護(hù)的羧基、羧甲基、羥甲?；被?、氨基甲基、三氟甲基或N-(甲磺?；被?。
“C3-C12環(huán)烷基”是指這類基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
“C1-C4烷基氨基”是指這類基團(tuán)如甲氨基、乙氨基、正丁氨基等。
“二-(C1-C4烷基)氨基”是指這類基團(tuán)如二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二-正丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基正丁基氨基和叔氨基。
“C1-C12烷酰基氨基”是指這類基團(tuán)如C1-C12羧酸衍生的酰氨基，例如，甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。
“C3-C12環(huán)烷基甲基”是指上述的那些再被甲基取代的C3-C7環(huán)烷基。
“C7-C10二環(huán)烷基”和“C7-C14三環(huán)烷基”是指這類基團(tuán)如二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、二環(huán)[2.2.1]庚-4-烯-2-基、二環(huán)[3.3.1]壬-3-基、二環(huán)[3.3.1]壬-2-基、二環(huán)[3.2.1]辛-2-基、二環(huán)[2.2.2]辛-2-基、二環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-基、金剛烷基。
“二脫氧”是指其中R＝H的式(1)化合物。
“抑制”，例如用在抑制寄生蟲和真菌活性的方法中的“抑制”一詞，其定義和其正常含義相同，即停止、阻止、預(yù)防或防止。
“活性”，例如用在寄生蟲和真菌活性中的“活性”一詞，包括其生長(zhǎng)以及由于寄生蟲或真菌的存在而產(chǎn)生的特性和結(jié)果。
“接觸”，例如用在將本發(fā)明化合物與寄生蟲或真菌接觸抑制寄生蟲和真菌活性的方法中的“接觸”一詞，其定義與其正常含義相同。但是，該詞并不隱含著對(duì)本發(fā)明方式(例如通過(guò)抑制機(jī)制)和方法的任何進(jìn)一步限制，所述方法包括本發(fā)明精神，即通過(guò)本發(fā)明化合物的作用和其固有的抗寄生蟲和抗真菌特性來(lái)抑制寄生蟲和真菌活性，換句話說(shuō)，本發(fā)明方法所使用的本發(fā)明化合物是這種抑制作用的主體。
式(1)中，R2代表的?；睦佑卸嘌蹼s烷基取代的苯甲酰基，所述多氧雜烷基如2-甲氧基乙氧基(P＝0，m＝1)、2-乙氧基乙氧基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基(m＝2、P＝1、n＝2)、3-(2-乙氧基乙氧基)-丙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丁氧基等。
R2是不飽和烴基-Y-(C1-C12烷基)取代的苯甲?；鶗r(shí)的R3的例子包括乙炔基-C≡C-(C1-C12烷基)和-CH2＝CH2-(C1-C12烷基)，它可以是順式或反式，例如丙烯基、丁烯基、己烯基、癸烯基等;丙炔基、丁炔基、己炔基、十一炔基和類似的炔基。
其中R2是下式基團(tuán)的酰基的例子有
二苯醚(Z＝-O-)、二苯基乙炔(Z＝-C C-)、芪(Z＝-CH＝CH-)和聯(lián)(二)苯基(Z＝碳-碳鍵)。其中Z是碳-碳鍵，即苯基-苯基鍵的這類聯(lián)(二)苯基的例子有4-[4-(丁氧基)苯基]苯甲?；?、4-[4-(環(huán)丁基甲氧基)苯基]苯甲?；?、4-[4-環(huán)戊基甲氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(環(huán)己基乙氧基)苯基)苯甲?；?、4-[4-(正己氧基)苯基]苯甲?；?-苯基苯甲?；?、4-[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]苯甲?；?、4-[4-(11-甲?；煌檠趸?苯基]苯甲?；?-[4-(異戊氧基)苯基]苯甲?；?。其中Z是氧原子、R2為上式二苯醚?；睦佑?-(4-丁氧基苯氧基)苯甲?；?、4-(4-己氧基苯氧基)苯甲?；?、4-(4-乙氧基苯氧基)苯甲酰基、4-(4-芐氧基苯氧基)苯甲?；?、4-[4-(3-氯丁氧基)苯氧基]苯甲?；?、4-(4-十二烷氧基苯氧基)苯甲?；?、4-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯氧基]苯甲?；?。其中Z是乙炔鍵或乙烯鍵、R2為二苯基乙炔和芪?；睦佑?-苯乙烯基苯甲?；?-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲?；?-(4-丁氧基苯乙烯基)苯甲?；?、4-(苯基乙烯基)苯甲?；?-(4-乙氧基苯乙烯基)苯甲?；?-(4-環(huán)己氧基苯基乙炔基)苯甲?；?。Z為碳-碳鍵、R2為式-O-(CH2)p′-W-R5時(shí)，上式R2?；睦佑?-[4-[2-(N-環(huán)己基哌啶-4-基)乙氧基]苯基]苯甲?；?、4-[4-[2-(N-己基哌啶-4-基)乙氧基]苯基]苯甲?；?-[4-[2-(4-芐基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲?；?-[4-[2-(4-環(huán)己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲?；皖愃频亩交；?。R4為式-Y-R的這類酰基的例子包括4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲?；?-[4-(苯基乙炔基)苯氧基]苯甲?；?、4-[4-(己炔基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(苯乙烯基)苯氧基]苯甲?；?、4-[4-(4-芐基苯基乙炔基)苯基]苯甲?；?-[4-[4-(4-甲基哌啶子基)乙氧基]苯基乙炔基]苯基]苯甲?；皖愃频孽；?。R4為式-O-(CH2)p′-W-R5的這類?；倪哙ず瓦哙弘s環(huán)基的堿性氨基可以與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，所述有機(jī)酸如磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、間苯二酸、水楊酸、檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸等。
下表進(jìn)一步列出式(1)環(huán)肽的例子。表1為其中?；鵕2為下式基團(tuán)的環(huán)肽的例子。
表1
表2R2
表3
式(1)酰基環(huán)六肽具有抗寄生蟲活性，例如，它們對(duì)于Candidaalbicans和CandidaParapsilosis真菌感染特別有效。它們對(duì)Asperqillusfumigatus也有顯著活性。它們?cè)隗w外和體內(nèi)均有效，因而可以用于治療周身的真菌感染。
在免疫抑制的個(gè)體中，本發(fā)明化合物也能抑制引起偶然感染的某些生物的生長(zhǎng)。例如，本發(fā)明化合物能抑制卡氏肺囊蟲的生長(zhǎng)，它是受滋病患者中肺孢子中蟲屬肺炎(pneumocystispneumonia)的致病生物。
本發(fā)明化合物的抗真菌活性用標(biāo)準(zhǔn)的體外瓊脂稀釋試驗(yàn)和圓盤擴(kuò)散試驗(yàn)來(lái)測(cè)定，可以得到試驗(yàn)化合物的最小抑制濃度。標(biāo)準(zhǔn)的小鼠體內(nèi)試驗(yàn)用來(lái)測(cè)定試驗(yàn)化合物控制周身真菌感染的有效劑量。
下表4A-E列出了小鼠試驗(yàn)中本發(fā)明化合物抑制Candida albicans和Candida Parapsilosis的最小抑制濃度(MIC)，單位為每毫升微克(mcg/ml)，以及某些化合物的有效劑量，ED50。
表4A-E中，R′＝CH3，R″＝CH3，R′′′＝CH3、RY＝OH，R7＝OH，R1＝H，在表4A-D中，R＝OH，而在表E中，R＝H。
在表4A中，R2是下式基團(tuán)
其中R3見(jiàn)表4。
在表4B中，R2是下式基團(tuán)
其中Z是-O-，R4見(jiàn)表。
除Z是碳-碳鍵外，表4C與表4B相同。
表4D列出了R2如表所示的化合物的活性。
在表4E中，列出的是二脫氧(其中R＝H)化合物，其中R2見(jiàn)表。
表4AMIC ED50(mcg/ml)(mg/kg)R3C.alb. C.parap.
-O(CH2)2-O-(CH2)2-O-C2H5>20 40 --O-(CH2)2-O-C5H11>20 40 --O-(CH2)2-OC7H1510 40 30.3-O-(CH2)2-O-C8H172.5 80 4.4-O-(CH2)2-O-C10H210.625 5 9.5-C≡C-C5H112.5 29 10.5-CH=CH-C6H13(反式) 0.312 20 4.4-C≡C-C8H170.156 10 -
表4BMIC ED50(mcg/ml)(mg/kg)R4C.alb. C.parap.
-O-C4H9>20 40 --O-C6H131.25 >20 22.9
表4CMIC ED50(mcg/ml)(mg/ml)R4C.alb. C.parap.
-O-C4H90.78 10 0.84-O-CH2-cyclobutyl 0.312 10 2.50-O-CH2-cyclopentyl 0.039 2.5 1.20-O-C5H110.156 0.625 1.86-O-C6H130.039 1.25 1.10-O-CH2CH2-cyclohexyl 0.039 20 1.6-O-CH2-CH(C2H5)-C2H50.039 2.5 4.6-O-CH2-CH2-CH(CH3)20.309 5 2.00-O-CH2-CH2-C(CH3)30.039 2.5 2.21-O-(CH2)2-O-C5H111.25 20 0.60-C≡C-C4H90.039 2.5 1.20-C≡C-C6H50.039 0.625 0.60-C6H50.078 10 1.3-C-(CH2)2-N(CH3)2>20 >20 -
續(xù)表4E
本發(fā)明式(1)非二脫氧化合物由其中R2是氫的式(1)環(huán)六肽氨基核制備。通過(guò)已知的酶脫?；饔茫ヌ烊换衔锏闹舅醾?cè)鏈，從而由已知的天然產(chǎn)物制得這類氨基核。例如，用脫?；缚梢詫chinocandin B脫?；频胑chinocandin B核(R2＝H)，echinocandin B可以用式(1)表示，其中R′＝R″＝R′′′＝甲基，R是OH、Ry是羥基，R1是H，R7是OH，R2是亞油酰基，所述脫酰基酶由生物Actinoplanes utahensis制得，詳見(jiàn)美國(guó)專利4293482號(hào)和4304716號(hào)。
可由N-脫?；苽浒被嗽系囊阎烊画h(huán)六肽包括echinocandin B(也叫A-30912A)、阿庫(kù)來(lái)菌素(棕櫚?；鶄?cè)鏈)、四氫echinocandin B(硬脂?；鶄?cè)鏈)、mulundocandin(支化的C15側(cè)鏈)、L-671，329(C16支化側(cè)鏈)、S31794/F1(十四?；鶄?cè)鏈)、sporiofungin(C15支化側(cè)鏈)和FR901379(棕櫚?；鶄?cè)鏈)。然后，用已知的氨基?；椒▽⒔?jīng)N-脫?；频玫陌被嗽脔；?，制得式(1)所示的N-?；h(huán)六肽，其中R2代表上文定義過(guò)的酰基。?；糠肿詈檬囚人酭COOH的活性酯，如2，4，5-三氯苯酯。通過(guò)水解腈R2CN或酯R2COOC1-C4烷基可以制得前體酸R2COOH。這些腈和酯中間體按已知方法制備。
通過(guò)下述兩種方法中的一種方法可以制得表5-10的烷氧芳基(即苯基和二苯基)化合物A.將羥芳基化合物(1當(dāng)量)溶于乙腈(200-300ml)中，然后加入堿，如叔丁醇鉀或碳酸鉀(1當(dāng)量)。然后加入烷基溴、烷基碘、或?qū)妆交撬嵬榛?1當(dāng)量)，得到溶液回流6小時(shí)。真空蒸去溶劑，剩余物溶于乙醚和2N氫氧化鈉中。醚層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到烷氧芳基產(chǎn)物。
B.將該羥芳基化合物(1當(dāng)量)、烷醇(1當(dāng)量)和三苯膦(1當(dāng)量)溶于四氫呋喃(200-300ml)中，然后在室溫下，用10分鐘的時(shí)間滴加完二乙基偶氮二羧酸酯(1當(dāng)量)。17小時(shí)后，真空除去溶劑，剩余物溶于乙醚中。該有機(jī)層用2N氫氧化鈉溶液提取，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到產(chǎn)物，產(chǎn)物用乙醚/戊烷結(jié)晶或者，如果產(chǎn)物含叔胺，制成鹽酸鹽，用甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶。
表11-14所列的炔基芳基化合物和烯基芳基化合物可以按下述方法制備在氮?dú)鈿夥障?，將芳基溴、碘、或三氟甲烷磺酸?1當(dāng)量)溶于乙腈(600ml/0.1mol芳基反應(yīng)物)中。然后加入炔或烯(1當(dāng)量)、三乙胺(2當(dāng)量)、二氯化鈀(0.05當(dāng)量)、三苯膦(0.1當(dāng)量)和碘化亞銅(0.025當(dāng)量)，得到的溶液回流17小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物混合于乙醚(300ml)中。過(guò)濾除去固體，濾液用1N鹽酸溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到產(chǎn)物。
表15所列的芳族硼酸可以按下述方法制備在四氫呋喃溶劑中，將芳基囟化物(1當(dāng)量)冷至-78℃。加入丁基鋰(1.2當(dāng)量)。15分鐘后，加入硼酸三異丙酯(2當(dāng)量)，攪拌10分鐘后移去冷卻溶。反應(yīng)物升溫至室溫時(shí)，加入水，隨后加入1NHCl。減壓除去有機(jī)層，過(guò)濾收集固體沉淀物。該固體用己烷洗滌，得到該純的硼酸。
表16所列的三聯(lián)苯酯可以按下述方法制備在通氮?dú)獾募妆饺芤褐?，將芳族硼?1當(dāng)量)、4-碘苯甲酸甲酯(1當(dāng)量)和碳酸鉀(1.5當(dāng)量)混合。也可以使用磺苯甲酸三氯苯酯。然后加入四(三苯膦)鈀(0.03當(dāng)量)，回流7小時(shí)。傾潷溶液除去碳酸鉀，真空處理。剩余物與乙腈研磨，過(guò)濾收集產(chǎn)物固體。
通過(guò)下述兩種水解方法中的一種，可以將表5-16中的芳腈或羧酸酯轉(zhuǎn)化成羧酸。
A.將芳腈溶于乙醇中，加入過(guò)量的50%氫氧化鈉溶液，回流2小時(shí)。加入水直至固體沉淀析出。過(guò)濾收集沉淀，然后加入二噁烷和6N鹽酸溶液中，回流17小時(shí)。加入水后，羧酸產(chǎn)物結(jié)晶，過(guò)濾收集，真空干燥。
B.將羧酸甲酯溶于甲醇中，加入過(guò)量的2N氫氧化鈉溶液，溶液回流5小時(shí)。用過(guò)量的鹽酸酸化溶液至酸性，然后加水直至沉淀形成。過(guò)濾收集該羧酸，真空干燥。
用下述通用方法，可以將該羧酸轉(zhuǎn)化為表17-25中所列的2，4，5-三氯苯酯將該芳酸(1當(dāng)量)、2，4，5-三氯苯酚(1當(dāng)量)和N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(1當(dāng)量)溶于二氯甲烷中?；旌衔飻嚢?7小時(shí)，然后過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，剩余物溶于乙醚中，過(guò)濾，然后加入戊烷直至開(kāi)始結(jié)晶。過(guò)濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，真空干燥。
通過(guò)除去芐基和氨基上的羥基可以制得式(1)的二脫氧化合物。該方法包括用強(qiáng)酸和還原劑處理非二脫氧式(1)化合物(式中R可以是氫或?；?，所述強(qiáng)酸如三氯乙酸、三氟乙酸或醚合三氟化硼，優(yōu)選的是三氟乙酸，所述還原劑如氰基硼氫鈉或三乙基硅烷，優(yōu)選的是三乙基硅烷。反應(yīng)在-5-70℃之間進(jìn)行，適宜的溶劑如二氯甲烷、氯仿或乙酸，優(yōu)選的是二氯甲烷。酸的用量為每摩基物2-60摩爾，還原劑的用量為每摩爾基物2-60摩爾。該方法能選擇性地除去氨基和芐基上羥基。
式(1)化合物優(yōu)于已知的N-酰基六肽抗真菌劑。例如，通常該化合物具有口服生物利用率，這一性能對(duì)任何周身抗真菌劑來(lái)說(shuō)都是重要的。還有，多數(shù)式(1)的N-?；衔锏目拐婢钚栽鰪?qiáng)，水溶性增大。
在式(1)所示N-?；闹校行┠芨玫伢w現(xiàn)本發(fā)明。其中R2是二苯基酰基。
其中Z是碳-碳鍵，R4是烷氧基、環(huán)烷氧基或環(huán)烷基烷氧基的化合物是優(yōu)選的抗真菌劑。優(yōu)選的化合物還有其中Z是碳-碳鍵，R4是-Y-R6，R6是C1-C12烷基苯基或取代的苯基，Y是乙炔鍵。
此外優(yōu)選的N-?；臑槠渲衂是碳-碳鍵，R4為-O-(CH2)p-W-R6，其中W是哌啶基。
上述第一類優(yōu)選化合物的例子包括4-(4-烷氧基苯基)苯甲?；渲型檠趸詈檬荂5-C6烷氧基或C3-C7烷基取代的C1-C4烷氧基。這類優(yōu)選化合物表示為式(1)，其中R2是4-(4-正己氧基苯基)苯甲?；?、4-(4-正庚氧基苯基)苯甲?；?、4-(4-正辛氧基苯基)苯甲?；?、4-[4-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]苯甲?；?-[4-(2-環(huán)戊基乙氧基)苯基]苯甲酰基和4-[4-(2-環(huán)己氧基乙氧基)苯基]苯甲?；?。
其中R4是-Y-R6的上述第二類優(yōu)選化合物的例子包括4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲?；?-[4-(正丁基乙炔基)苯基]苯甲酰基。
其中R4表示為-O-(CH2)p-W-R5的本發(fā)明優(yōu)選化合物的例子為R如下式所示
其中W-R5是哌啶子基、4-正丙基哌啶子基、4-芐基哌啶子基、4-環(huán)己基哌啶子基、4-環(huán)己基甲基哌啶子基、和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
優(yōu)選的環(huán)六肽化合物如式(1)所示，其中R′＝R″＝甲基，R1是氫，R2是前面定義過(guò)的優(yōu)選?；?。
表26列出了最優(yōu)選的R2取代基，其中R＝R＝R＝OH;R′＝R″＝R′′′＝CH3;和R1＝H。
本發(fā)明的N-?；膶?duì)治療周身和皮膚真菌感染均是有效的。因而，本發(fā)明也提供治療人和動(dòng)物的真菌感染的方法，包括將式(1)N-酰基環(huán)六肽以抗真菌有效但無(wú)毒的劑量投藥給所述患者。優(yōu)選的抗真菌方法包括將式(1)的N-酰基六肽化合物給藥，其中R′＝R″＝甲基，R1是氫，R2是如前定義過(guò)的優(yōu)選?；?。
所述抗真菌化合物可以腸道外給藥，例如，i.m.、i.p.或s.c.、經(jīng)鼻、口服或局部用于皮膚感染。當(dāng)然給藥劑量將隨諸如感染的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者年齡和一般健康狀況、個(gè)別患者對(duì)個(gè)別抗真菌劑的耐受性等因素而變化。具體劑量同樣可以隨這些因素而變化，每日可以單劑或多劑給藥。治療時(shí)間可以從約2-3天到2-3周或更長(zhǎng)。
本發(fā)明還提供含本發(fā)明抗真菌化合物的藥用制劑。這些制劑包括式(1)所示的N-?；幕蚱渌帉W(xué)上可接受的無(wú)毒鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
用于腸道外給藥的制劑包括式(1)化合物和生理上可接受的稀釋劑如去離子水、生理鹽水、5%葡萄糖和其它常用稀釋劑。制劑可含增溶劑如聚乙二醇或聚丙二醇或其它已知的增溶劑。這些制劑可以用無(wú)菌小瓶來(lái)包裝，它含該抗真菌劑和干粉狀或凍干干粉狀賦形劑。使用前加入生理上可接受的稀釋劑，然后用注射器抽出溶液投藥給病人。對(duì)于口服給藥，可以將該抗真菌化合物裝入明膠膠囊中或制成片劑。這些片劑也含粘合劑、分散劑或其它適宜的賦形劑，以便于制成適宜尺寸的片劑來(lái)適應(yīng)特定的劑量和具體的式(1)抗真菌化合物。對(duì)于兒科或老年用的該抗真菌化合物可以制成矯味的液體、混懸液、溶液或乳液。優(yōu)選的口服載體體系是亞油酸、cremophorRH-60和水，優(yōu)選的用量為(體積)8%亞油酸、5%cremophorRH-60和87%無(wú)菌水。加入該體系的該化合物的用量為2.5-40mg/ml。
對(duì)于局部使用，該抗真菌化合物可以與干粉一起配制用于皮膚表面，或者制成液體制劑，該制劑包括增溶水溶液或非水液體如醇或乙二醇。在本發(fā)明提供的抗真菌方法中，這些制劑是有用的形式。
本發(fā)明N-?；h(huán)六肽可以按上述方法制成單劑制劑，包括每小瓶約50mg-500mg用于注射。對(duì)于口服使用的明膠膠囊或片劑，包括每膠囊或每片約為100mg-500mg。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑包括在明膠膠囊中，活性成份是式(1)化合物，其中R′＝R″＝甲基，R1是氫，R2是4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基，或者在片劑或明膠膠囊劑中，活性成分是式(1)化合物或其鹽酸鹽，其中R′＝R″＝甲基，R1是氫，R2是4-[4-[2-(4-環(huán)己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲?；?。其它優(yōu)選制劑是那些使用上述優(yōu)選化合物的制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供肺孢子蟲屬肺炎患者的治療方法。該方法可以用于預(yù)先防止由生物體卡氏肺囊蟲引起的感染發(fā)作。N-?；h(huán)六肽可以腸道外給藥，例如，肌內(nèi)注射(i.m)、靜脈內(nèi)注射(iv)或腹腔注射(i.p.)、或口服或直接吸入肺導(dǎo)氣管。該環(huán)肽的給藥方式以吸入該化合物的氣溶膠噴霧制劑為好。
環(huán)肽的有效用量約為3mg-100mg/Kg病人體重。在整個(gè)治療過(guò)程中，給藥量可以是每天單劑或多劑，例如每天兩次、三次或四次。每劑的用量、給藥方式、給藥頻率和治療期限將隨諸如感染的程度和范圍、患者的年齡和一般健康狀況、患者對(duì)治療的反應(yīng)和患者對(duì)該藥的耐受性等因素而變化。眾所周知，由于感染的性質(zhì)，愛(ài)滋病患者的肺孢子蟲屬肺炎(PCP)感染是很難治療的。例如，在嚴(yán)重的晚期感染中，氣管腔表面被傳染物質(zhì)堵塞，在肺組織中，大量的寄生蟲繁殖。因而晚期感染的病人需要較大的劑量和較長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)治療。而感染不嚴(yán)重、易感染PCP的免疫缺乏患者可以用較少和較低頻次的預(yù)防劑量來(lái)治療。
用免疫抑制的大鼠來(lái)證明式(1)環(huán)肽的活性。試驗(yàn)通常按下述方法進(jìn)行，免疫抑制開(kāi)始一周后，用寄生菌給大鼠氣管內(nèi)接種，并維持免疫抑制，這樣得到的大鼠用于下面的研究。寄生菌接種一天后開(kāi)始預(yù)防處理，PCP發(fā)展到中期3-4周開(kāi)始治療處理。將8-10個(gè)動(dòng)物分配成下述各組接受試驗(yàn)化合物;未治療的卡氏肺囊蟲感染的對(duì)照動(dòng)物;用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑(TMP-SMZ)治療的動(dòng)物;或無(wú)治療無(wú)感染的對(duì)照動(dòng)物。通過(guò)檢查研究期間動(dòng)物的體重和存活情況以及驗(yàn)尸時(shí)測(cè)定PCP的嚴(yán)重程度來(lái)評(píng)價(jià)不同治療的功效。評(píng)價(jià)肺的染色印模涂片和染色的肺組織勻漿來(lái)測(cè)定卡氏肺囊蟲感染的程度。
試驗(yàn)用的免疫缺乏大鼠按下述方法制備。用醋酸甲強(qiáng)龍給體重為120-140g的雌性Lewis大鼠免疫抑制，第一周劑量為4mg/100g，第二周為3mg/100g，此后連續(xù)數(shù)周為2mg/100g。除無(wú)感染的對(duì)照大鼠外，所有大鼠均用0.1ml-0.2ml含＞10-10卡氏肺囊蟲(滋養(yǎng)體原蟲、前囊胞和孢囊)的Dulbecco′sModifiedEagleMedia在氣管內(nèi)接種，所述卡氏肺囊蟲從嚴(yán)重感染的動(dòng)物(6分感染)的肺中取得，然后作為接種物低溫保存(液氮)。維持大鼠免疫抑制，并讓PCP發(fā)展3或4周，然后開(kāi)始用試驗(yàn)化合物治療。每周記錄體重，將大鼠劃分為若干組，使得每一組中，大鼠的重量百分損失具有相似的分布。將大鼠用試驗(yàn)化合物治療2-3周后驗(yàn)尸。對(duì)于預(yù)防研究，試驗(yàn)化合物的給藥在進(jìn)行寄生蟲的氣管內(nèi)接種一天后開(kāi)始，并一直持續(xù)到大鼠驗(yàn)尸。
接下來(lái)對(duì)大鼠驗(yàn)尸來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物，試驗(yàn)結(jié)果通過(guò)吉姆薩氏染色劑染色、銀-烏洛托品染色的印模涂片和/或用銀-烏洛托品染色的肺勻漿來(lái)評(píng)價(jià)(見(jiàn)下文)。驗(yàn)尸按下述方法進(jìn)行。試驗(yàn)大鼠用鹽酸氯胺酮和甲苯噻嗪的混合物麻醉，然后經(jīng)右房放血。檢查腹部的內(nèi)部器官和胸腔的肉眼損害。
從每個(gè)大鼠取一小部分左葉肺組織，按下述方法制成印模涂片。吉姆薩氏染劑染制的印模涂片用來(lái)測(cè)定寄生蟲(滋養(yǎng)體原蟲、前囊胞和孢囊)的總數(shù)經(jīng)治療顯示了一些抗肺孢子蟲活性(由吉姆薩氏染劑染制的涂片判定的感染分所定)的大鼠的印模涂片用銀-烏洛托品染色，對(duì)照組大鼠的印模涂片也用銀-烏洛托品染色，銀-烏洛托品是該寄生蟲的孢囊壁的特效染劑。隨機(jī)抽取印模涂片，編號(hào)，然后進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用的感染分定義如下分0未發(fā)現(xiàn)寄生蟲11-5個(gè)寄生蟲/10油視野(oilfield)2約1個(gè)寄生蟲/視野32-10個(gè)寄生蟲/視野4＞10但＜100個(gè)寄生蟲/視野5＞100但＜1，000個(gè)寄生蟲/視野6分是指那類感染，其印模涂片含＞1000寄生蟲/視野(多得難以計(jì)數(shù))。吉姆薩氏染劑染制的載片放大1008X顯微檢查。銀-烏洛托品染色的載片放大400X檢查。
大鼠肺組織的孢囊用下述方法計(jì)數(shù)。從每個(gè)大鼠左葉肺取一小部分組織，按上述方法制成印模涂片。每個(gè)肺的剩余部分稱重，置于含Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(40倍于肺的重量)的試管中，然后用Brinkman型組織均化器均化。取2μl均化肺組織樣品(1∶4稀釋于HBSS中)，置于涂有聚四氟乙烯的、12池載片的池中，用銀-烏洛托品染色，然后用上述評(píng)價(jià)印模涂片的方法給孢囊的數(shù)量打分。
下面敘述兩種優(yōu)選的N-酰基環(huán)六肽在試驗(yàn)動(dòng)物中的活性和效力。式(1)化合物其中R′＝R″＝甲基、R1是氫、R2是4[(4-苯基乙炔基)苯基]苯甲?；詺馊苣z溶液形式給藥時(shí)，濃度為5mg/ml，1小時(shí)，每周兩次，共5周，結(jié)果肺中的卡氏肺囊蟲孢囊減少了90%。當(dāng)口服給藥，用量為10mg/Kg，每日兩次，共3周，與感染的對(duì)照組相比，肺中孢囊數(shù)目減少了＞99%。
將優(yōu)選的N-?；h(huán)六肽口服和復(fù)腔注射給藥時(shí)，該化合物能從嚴(yán)重感染的大鼠的肺中有效地清除卡氏肺囊蟲孢囊。例如，將該化合物按下述劑量給藥10mg/Kg或40mg/Kg，每日兩次，治療期為4、8或12天，結(jié)果嚴(yán)重感染的大鼠的肺中可辨認(rèn)的孢囊的數(shù)目減少了99%。當(dāng)化合物經(jīng)腹腔注射給藥時(shí)，用量為1mg/Kg，觀察到了相似的效力。
當(dāng)試驗(yàn)口服優(yōu)選化合物的預(yù)防活性時(shí)，在兩組研究中，有一組的孢囊減少了99%，所述兩組研究分別為感染動(dòng)物的用藥劑量為1mg/Kg和較高劑量5或4mg/Kg。
其它優(yōu)選的本發(fā)明式(1)化合物其中R′＝R″＝甲基、R1是氫、R2是4-[4-[2-(4-環(huán)己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲?；柠}酸鹽對(duì)治療PCP也是有效的。氣溶膠預(yù)防法(二次60分鐘治療，每周兩次，連續(xù)5周)對(duì)預(yù)防感染的免疫抑制大鼠的PCP是很有效的。用5、10、25、或50mg/ml氣溶膠化溶液進(jìn)行氣溶膠治療，與對(duì)照組相比，肺中孢囊的數(shù)目下降了＞99%。腹腔注射得到了相似的結(jié)果。
用本發(fā)明化合物的下述實(shí)施例及其制備方法進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
環(huán)六肽核的N-酰基化A30912A核的衍生物的制備按下述通用方法進(jìn)行，表27列出了這些衍生物。
將A30912A核和2，4，5-三氯苯酚酯溶于二甲基甲酰胺(25-50ml)中，室溫下攪拌17-65小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物混合于乙醚中，然后過(guò)濾收集。固體產(chǎn)物用二氯甲烷洗滌，然后溶于甲醇或乙腈/水(1∶1 V/V)中。將該溶液打入waters 600E半制備色譜系統(tǒng)中，采用Rainin Dynamax-60A C反相柱。開(kāi)始，該柱用20-40%乙腈水溶液和0.5%-堿價(jià)磷酸銨(W/V)洗脫(通過(guò)UV在230nm處監(jiān)控，流速為20ml/min)，直至未反應(yīng)A30912A核被洗脫出來(lái)，然后除去緩沖液，繼續(xù)洗脫，使產(chǎn)物的峰在乙腈水溶液中。將含有產(chǎn)物的部分真空蒸發(fā)或冷凍干燥，得到純的化合物。該產(chǎn)物可以用相同的HPLC儀器來(lái)分析，采用waters C Micro Bondapak柱，用含0.5%-堿價(jià)磷酸銨(W/V)的40%乙腈水溶液洗脫，流速為2ml/min，用UV在230nm處監(jiān)控;也可以用快速原子轟擊質(zhì)譜法(FABMS)來(lái)分析。(在使用的化合物中，R′＝R″＝R′′′＝CH，R＝OH，Ry＝OH，R1＝H，R7＝OH，R2的定義同前)。

化合物，例如列在表27中的那些，可以在其酚式羥基上繼續(xù)改進(jìn)，使得R7＝-OPO3HNa，見(jiàn)表28。方法如下將脂肽(1當(dāng)量)和焦磷酸四芐基酯(2當(dāng)量)溶于二甲基甲酰胺中，二甲基甲酰胺事先用13X分子篩干燥過(guò)。加入氫氧化鋰-水合物(5當(dāng)量)，攪拌，溶液用HPLC監(jiān)控。0.5小時(shí)和1小時(shí)后，加入更多的氫氧化鋰(5當(dāng)量)。在1-2小時(shí)之間，反應(yīng)物用冰醋酸驟冷，真空除去溶劑，剩余物用半制備C18反相柱純化，用乙腈水溶液洗脫。純化過(guò)的產(chǎn)品溶于含有醋酸鈉(1當(dāng)量)和10%Pd/C催化劑的(1/1)乙酸/水中。溶液置于氫氣氣氛中，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑后，將溶液冷凍干燥，得到純的最終產(chǎn)物。純度用分析用的HPLC來(lái)評(píng)價(jià)，產(chǎn)品用快速原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)來(lái)分析。
二脫氧環(huán)六肽的制備二脫氧化合物的制備可以按下述方法進(jìn)行，這類衍生物列在表29中。
向非二脫氧環(huán)六肽[式(Ⅰ)，其中R＝OH，R2是氫或?；鵠二氯甲烷的懸浮液中加入還原劑三乙基硅烷的二氯甲烷溶液。攪拌得到的溶液，減壓除去揮發(fā)性成分，剩余物用乙醚研制。產(chǎn)物用HPLC純化，冷凍干燥。
實(shí)施例二脫氧cilofungin向cilofungin(10.00g，9.71mmol)在二氯甲烷(100ml)的懸浮液中加入三乙基硅烷(96ml，602mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。用15分鐘的時(shí)間加入三氟乙酸(46.4ml，602mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)性的反應(yīng)成分。剩余物用乙醚研制?；衔镉梅聪郒PLC純化，“Prep LC/System 500”單元(Waters Associates，Inc.，Mifford，Mass)，用Prep Pak 500/C柱(Waters Associates，Inc.)作為固定相。色譜柱用梯度流動(dòng)相CH CN/HO(10∶90-20∶80V/V)洗脫，500psi。收集含有產(chǎn)物的部分，減壓蒸發(fā)，然后用對(duì)二噁烷凍干，得到二脫氧cilofungin(6.66g，68.7%)。FAB-MSm/z計(jì)算值為C49H72N7O15，998.5086;實(shí)測(cè)值為998.512;UVλ(乙醇)nm(ε)202.60(61012)，256.20(18569)。
表29列出了R，環(huán)六肽和試劑的用量，和按上述方法制備的二脫氧化合物的產(chǎn)率。(R′＝R″＝R′′′＝CH，R1＝H，R＝Ry＝R7＝OH);T.E.S＝三乙基硅烷;TFA＝三氟乙酸;重量以克計(jì))。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物及其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽，
其中R′是氫、甲基或NH2C(O)CH2-；R″和R′″分別是甲基或氫；R和Ry分別是羥基或氫；R1是羥基或氫或羥基磺酰氧基；R7是羥基，氫，羥基磺酰氧基或膦?；趸缓廷?R2是取代的苯甲?；?，用下式表示
其中A)R3是多氧雜烷基，用下式表示-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m和n是2-4的整數(shù)，P是0或1；或B)R3是不飽和烴基，用下式表示-Y-(C1-C12烷基)其中Y是-C≡C-或-CH=CH-；或C)R3是式-O-(CH2)m-G基團(tuán)，其中m的定義同前，G是C7-C10二環(huán)烷基或C7-C14三環(huán)烷基；或D)R3是喹啉基；或Ⅱ)R2是?；孟率奖硎?br> 其中Z是-O-、-C≡C-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-或碳-碳鍵；A)R4是氫、C2-C12炔基、C2-C12取代的炔基、C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12環(huán)烷氧基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或苯基；或B)R4是氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、鹵素、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的鏈烯基、C2-C12取代的炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前；或C)R4是C1-C6烷氧基取代的苯基，所述烷氧基被氟、溴、氯或碘取代；或D)R4是被下述基團(tuán)取代的C1-C12烷氧基C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、C2-C12炔基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基，C1-C12烷?；被⑾率蕉嘌蹼s烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前；或E)R4是下式基團(tuán)取代的C1-C12烷氧基
其中R8是C1-C6烷氧基，它可以被苯基取代；或F)R4是下式基團(tuán)-O-(CH2)p′-W-R其中P′是2-4的整數(shù)；W是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪基，R5是氫、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基；或G)R4是下式基團(tuán)-Y-R6其中Y的定義同前；和R6是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基；C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、苯基、C3-C12環(huán)烯基、萘基、苯并噻唑基、噻吩基、2，3-二氫化茚基、芴基、氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、鹵素、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、-O-(CH2)p′-W-R5、或氟、溴，碘或氯取代的C1-C6烷氧基；或R6是下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前；或Ⅲ)R2是下式基團(tuán)
其中RX是C1-C12烷氧基或下式多氧雜烷基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前；或Ⅳ)R2是下式基團(tuán)
其中R9是苯基、C1-C12烷基、或C1-C12烷氧基；或Ⅴ)R2是R4取代的萘甲酰基；條件是當(dāng)R′是甲基或NH2C(O)CH2-；R″是甲基；R′″是甲基Ry是羥基；R是羥基；和或者a)或者b)時(shí)a)R1是羥基磺酰氧基，R7是羥基、羥基磺酰氧基或膦?；趸?；b)R1是氫或羥基磺酰氧基，R7是羥基磺酰氧基或膦?；趸?；R2不是
其中R3是-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中P=0；也不是ⅱ)
其中Z是碳-碳鍵或-O-，R4是C1-C12烷氧基；也不是ⅲ)R4取代的萘甲?；?，其中R4是氫、苯基、或C1-C12烷氧基。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中R′、R″和R′′′是甲基，R1是氫，和R7和Ry是OH。
3.按權(quán)利要求1的化合物，其中R2是下式基團(tuán)，
其中Z是碳-碳鍵;和R4是C3-C7烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、C1-C6環(huán)烷氧基取代的C3-C7烷氧基;或R4是C1-C12烷氧基取代的苯基或下式多氧雜烷基取代的苯基，-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基);或R4是式-Y-R6的基團(tuán)、其中Y是炔鍵，R6是C1-C6烷基、苯基或下式多氧雜烷基取代的苯基，-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)。
4.按權(quán)利要求1的化合物，其中R2是下式基團(tuán)
其中Z是-C≡C-;和R4是C1-C2烷氧基取代的苯基或下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH)n]p-O-(C1-C12烷基)
5.按權(quán)利要求1的化合物，其中R2是下式基團(tuán)
其中Z是碳-碳鍵，R4是下式基團(tuán)-O-(CH2)p-W-R5其中W是哌啶基團(tuán)。
6.按權(quán)利要求5的化合物，其中P是2。
7.按權(quán)利要求6的化合物，其中R5是氫、正丙基、4-芐基、4-環(huán)己基、或4-環(huán)己基甲基。
8.按權(quán)利要求1的化合物，其中R是氫。
9.按權(quán)利要求1的化合物，其中R是4-(4-正己氧基苯基)苯甲?；?-(4-正庚氧基苯基)苯甲?；?、4-(4-正辛氧基苯基)苯甲?；?、4-[4-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]苯甲?；?、4-[4-(2-環(huán)戊基乙氧基)苯基]苯甲?；?、4-[4-(2-環(huán)己氧基乙氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲?；?-[4-(正丁基乙炔基)苯基]苯甲?；?、或4-[4-[2-(4-環(huán)己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲?；?。
10.按權(quán)利要求1的化合物，其中R2是下式基團(tuán)
11.式(1)化合物及其藥學(xué)上可接受的無(wú)毒鹽，
其中R′是氫、甲基或NH2C(O)CH2-;R″和R′′′分別是甲基或氫;R和Ry分別是羥基或氫;R1是羥基或氫;R7是羥基或氫;和Ⅰ)R2是取代的苯甲?；?，用下式表示
其中A)R3是多氧雜烷基，用下式表示-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]-O-(C1-C12烷基)其中m和n是2-4的整數(shù)，P是0或1;或B)R3是不飽和烴基，用下式表示-Y-(C1-C12烷基)其中Y是-C≡C-或-CH＝CH-;或C)R3是式-O-(CH2)m-G基團(tuán)，其中m的定義同前，G是C7-C10二環(huán)烷基或C7-C14三環(huán)烷基;或D)R3是喹啉基;或Ⅱ)R2是?；孟率奖硎?br> 其中Z是-O-、-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-或碳-碳鍵;A)R4是氫、C2-C12炔基、C2-C12取代的炔基、C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12環(huán)烷氧基、萘基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或苯基;或B)R4是氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、鹵素、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、C1-C12取代的烷基、C2-C12取代的鏈烯基、C2-C12取代的炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前;或C)R4是C1-C6烷氧基取代的苯基，所述烷氧基被氟、溴、氯或碘取代;或D)R4是被下述基團(tuán)取代的C1-C12烷氧基C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、C2-C14炔基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C12烷?；被?、下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前;或E)R4是下式基團(tuán)取代的C1-C12烷氧基
其中R8是C1-C6烷氧基，它可以被苯基取代;或F)R4是下式基團(tuán)-O-(CH2)p′-W-R5其中P′是2-4的整數(shù);W是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪基，R5是氫、C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基;或G)R4是下式基團(tuán)-Y-R6其中Y的定義同前;和R6是C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基;C3-C12環(huán)烷基、C7-C10二環(huán)烷基、C7-C14三環(huán)烷基、苯基、C3-C12環(huán)烯基、萘基、苯并噻唑基、噻吩基、2，3-二氫化茚基、芴基、氨基取代的苯基、C1-C12烷硫基、鹵素、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、三氟甲基、-O-(CH2)p′-W-R5、或氟、溴，碘或氯取代的C1-C6烷氧基;或R6是下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和P的定義同前;或Ⅲ)R2是下式基團(tuán)
其中Rx是C1-C12烷氧基或下式多氧雜烷基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)其中m、n和p的定義同前;或Ⅳ)R2是下式基團(tuán)
其中R9是苯基、C1-C12烷基、或C1-C12烷氧基;或Ⅴ)R2和R4取代的萘甲?；?
12.按權(quán)利要求11的化合物，其中R′、R″和R′′′是甲基，R1是氫，和R7和Ry是OH。
13.按權(quán)利要求11的化合物，其中R2是下式基團(tuán)。
其中Z是碳-碳鍵;和R4是C1-C12烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷氧基取代的C1-C6烷氧基;或R4是C1-C12烷氧基取代的苯基或下式多氧雜烷基取代的苯基，-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基);或R4是式-Y-R6的基團(tuán)、其中Y是炔鍵，R6是C1-C6烷基、苯基或下式多氧雜烷基取代的苯基，-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
14.按權(quán)利要求11的化合物，其中R2是下式基團(tuán)
其中Z是-C≡C-;和R4是C1-C12烷氧基取代的苯基或下式多氧雜烷基取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)
15.按權(quán)利要求11的化合物，其中R是下式基團(tuán)
其中Z是碳-碳鍵，R4是下式基團(tuán)-O-(CH2)p-W-R5其中W是哌啶基團(tuán)。
16.按權(quán)利要求15的化合物，其中P是2。
17.按權(quán)利要求16的化合物，其中R5是氫、正丙基、4-芐基、4-環(huán)己基、或4-環(huán)己基甲基。
18.按權(quán)利要求11的化合物，其中R是氫。
19.按權(quán)利要求11的化合物，其中R2是4-(4-正己氧基苯基)苯甲?；?、4-(4-正庚氧基苯基)苯甲酰基、4-(4-正辛氧基苯基)苯甲?；?-[4-(3，3-二甲基丁氧基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(2-環(huán)戊基乙氧基)苯基]苯甲?；?-[4-(2-環(huán)己氧基乙氧基)苯基]苯甲?；?、4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲酰基、4-[4-(正丁基乙炔基)苯基]苯甲?；?、或4-[4-[2-(4-環(huán)己基哌啶子基)乙氧基]苯基]苯甲?；?br> 20.按權(quán)利要求11的化合物，其中R2是下式基團(tuán)
21.式(1)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R′是氫、甲基或NHC(O)CH-;R″和R′′′分別是甲基或氫;R和Ry分別是羥基或氫;R1是羥基、氫或羥基磺酰氧基;R7是羥基、氫、羥基磺酰氧基或膦?；趸?和Ⅰ)R2是下式基團(tuán)
22.按權(quán)利要求21的化合物，其中R′、R″和R′′′是甲基，R1是氫，R7和Ry是羥基。
23.一種抑制寄生蟲活性的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與所述寄生蟲接觸。
24.一種抑制寄生蟲活性的方法，包括將權(quán)利要求11的化合物與所述寄生蟲接觸。
25.一種抑制寄生蟲活性的方法，包括將權(quán)利要求21的化合物與所述寄生蟲接觸。
26.一種抑制寄生蟲活性的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與所述真菌接觸。
27.一種抑制真菌活性的方法，包括將權(quán)利要求21的化合物與所述真菌接觸。
28.一種抑制真菌活性的方法，包括將權(quán)利要求11的化合物與所述真菌接觸。
29.權(quán)利要求1的化合物用于抑制生物體生長(zhǎng)的用途，所述生物體會(huì)引起免疫抑制個(gè)體的偶然感染。
30.權(quán)利要求11的化合物用于抑制生物體生長(zhǎng)的用途，所述生體物會(huì)引起免疫抑制個(gè)體的偶然感染。
31.權(quán)利要求21的化合物用于抑制生物體生長(zhǎng)的用途，所述生物體會(huì)引起免疫抑制個(gè)體的偶然感染。
32.一種抑制卡代肺囊蟲生長(zhǎng)的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與所述原蟲接觸。
33.一種抑制卡氏肺囊蟲生長(zhǎng)的方法，包括將權(quán)利要求11的化合物與所述原蟲接觸。
34.一種抑制卡氏肺囊蟲生長(zhǎng)的方法，包括將權(quán)利要求21的化合物與所述原蟲接觸。
35.一種藥用制劑，包括權(quán)利要求1化合物和適宜的藥用載體、賦形劑或釋釋劑。
36.一種藥用制劑，包括權(quán)利要求11化合物和適宜的藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
37.一種藥用制劑，包括權(quán)利要求21化合物和適宜的藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
38.式(1)化合物的制備方法
其中R′是氫、甲基或NH2C(O)CH2-;R″和R′′′分別是甲基或氫;R是氫;Ry是羥基或氫;R1是羥基或氫;R7是羥基或氫;和R2是氫或酰基;該方法包括在適宜溶劑中，在還原劑存在下，使其中R＝OH的式(Ⅰ)化合物與強(qiáng)酸反應(yīng)。
39.按權(quán)利要求38的方法，其中所述酸是三氯乙酸、三氟乙酸或醚合三氟化硼。
40.按權(quán)利要求38的方法，其中所述還原劑是氰基氫硼化鈉或三乙基硅烷。
41.按權(quán)利要求38的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明提供式(1)化合物，以及新穎制劑、抑制真菌和寄生蟲活性的方法、所述化合物的二脫氧物的制備方法。式(1)化合物結(jié)構(gòu)如上，其中取代基定義見(jiàn)說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61K38/00GK1080926SQ9310358
公開(kāi)日1994年1月19日 申請(qǐng)日期1993年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月19日
發(fā)明者迪邦諾, 小·W·W·特納, F·J·貝克哈特, J·S·尼森 申請(qǐng)人:伊萊利利公司