專利名稱：具有抗過敏和止喘作用的新的氨基羧酸衍生物及其制備方法
在2-氨基取代的6-氨基己酸中，天然的蛋白氨基酸L-賴氨酸是一種具有多方面生理和生物活性的化合物。6-氨基己酸除去從ε-己內(nèi)酰胺制備外，還可以在工業(yè)規(guī)模制備作多種用途。
本發(fā)明中的6-氨基羧酸衍生物是在3-或4-位引入芐基取代的2，3-二氮雜萘酮基團(tuán)，用分子式表示如下
分子式Ⅰ在化合物Ⅰ中，Y1、Y2代表氫、鹵素(如氟或氯)、C1-C6的烷基，其中的碳鏈可以是直鏈或支鏈的，C1-C6的烷氧基，NO2、NH2、
烷基。
X代表氫、鹵素(如氟或氯)、C1-C6烷基，其中碳鏈可以是直鏈或支鏈的、C1-C6烷氧基、R1和R2可以相同或不同，R1代表氫，C1-C6的烷基(直鏈或支鏈)、芐基或苯乙基。
R2代表氫、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、芐基或苯乙基。
R1和R2還可以連接起來形成一個5-7元碳環(huán)。
R3可代表氫，C1-C6的烷基，其中碳鏈可以是直鏈或支鏈的、或芐基。
如果(m+n)＝4，即包括新的氨基己酸衍生物。
R4可為氫或C1-C6的烷基，其中碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
m的值在0-4，n的值在0-4o的值亦在0-4本發(fā)明的化合物特點(diǎn)是具有良好的抗過敏和止喘作用，。對豚鼠的過敏性誘導(dǎo)支氣管痙孿的抑制作用(ID50值)為0.0099mg/kg(例3中的化合物)和0.0008mg/kg(例6中的化合物)。
所用的實驗?zāi)Ｐ拖蹈鶕?jù)Konzett和Rossler的支氣管解痙實驗改進(jìn)而成(1)。動物用氨基甲酸乙酯麻醉(1.5g/kg，i.p.)，然后切開皮膚暴露氣管和頸靜脈，安放氣管套管(Degassa′s自制型)以便于從靜脈給予丙醇、卵清蛋白和試驗物，同時，還要能進(jìn)行人工呼吸(Starling氏泵，BraunMelsungen)和氣管內(nèi)壓測量(壓力攝入(Pressureuptake)靜脈壓力傳感器，Statham，W101型并連接橋式放大器。Hellige和Multicorder6-通道墨水繪圖儀。Watanabe，WA-621-1型)整個準(zhǔn)備過程需在約15分鐘內(nèi)完成。在隨后的實驗中，用40次呼吸/分鐘和1ml室內(nèi)空氣/100g體重的量給動物通氣，因此將氣管內(nèi)壓調(diào)節(jié)到10-15cm水柱，經(jīng)過約30分鐘的適應(yīng)期之后，以靜脈方式施以試驗物，10分鐘后給予丙醇。在靜脈施以試驗物15分鐘后注入卵清蛋白以引起支氣管收縮。用繪圖儀記錄氣管內(nèi)壓力其結(jié)果所產(chǎn)生的增值，其至少記錄15分鐘。
在組胺-前收縮的氣管模型中(R.W.Foster，J.Pharm.Pharmacol.12，189，1960之后)，其IC50值對于例6的化合物是35.5μ Mol/L，對于例3中的化合物是3.86μ Mol/L。
本發(fā)明還涉及該發(fā)明化合物的制備方法，包括制備相應(yīng)官能(3-或4-位)氨基己酸衍生物(式Ⅲ)或其被保護(hù)的或環(huán)化的衍生物，并使其與活化的4-芐基-2，3-二氮雜萘酮(式Ⅱ)反應(yīng)。
X，Y1和Y2的含義如上A代表氫。
R1、R2和R3的含義如上。
Z可為羥基、鹵素，甲磺酰酯或甲苯磺酰酯所用溶劑可以是極性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，以及脂肪或芳香烴類例如甲苯，或者上述溶劑的混合物。
反應(yīng)溫度在-40℃和90℃之間，特別是介于-5℃和50℃。
質(zhì)子受體可以是金屬氫化物，例如氫化鈉，或醇化物如乙醇鈉或甲醇鈉。
實例14-(4-氯芐基)-2-〔5-(N-甲基-N-芐基氨基〕-1-羧基-t-丁基-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮向21.6g4(4-氯芐基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮的200ml二甲基乙酰胺(DMA)中，在冰浴冷卻下加入3g氫化鈉(80%，在白油中)，然后在冷卻和攪拌下于0.5小時內(nèi)逐漸滴加37g6-(N-甲基-N-芐基氨基)-4-甲基磺酰氧基-己酸-t-丁基酯的80mlDMA的溶液。混合物放置過夜使其緩慢升至室溫，然后加熱到40℃-50℃2小時，在冰浴冷卻下加入200ml水使混合物水解，分離出沉淀的油狀物并溶于二氯甲烷。用水提取兩次后，有機(jī)相干燥并濃縮殘余物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/25%氨水)，得黃色油狀物38.5g。
在丙酮中制成草酸鹽用于鑒定(熔點(diǎn)151-153℃)
1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)δ＝1.3(s.9H，t-Bu);1.9-2.2(m，1H);2.95(m，1H);4.05(br.s，2H;4.35(dd，2H);5.05(br.s，1H);7.2-7.4(m，9H);7.8-8.05(m，3H);8.3(m，1H);11.3(br.s，NH)實例24-(4-氯芐基)-2-(5-甲基氨基-1-羧甲基-3-戊基)-1(-2H)-2，3-二氮雜萘酮將37g4-(4-氯芐基)-2-〔5-(N-甲基-N-芐基氨基)-1-羧基-t-丁基-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(實例1)溶于200ml1，2-二氯乙烷中，并與1.3g1-8-雙二甲基氨基萘混合。在4-8℃和20分鐘內(nèi)滴入17.7g氯甲酸-1-氯乙基酯。使混合物恢復(fù)至室溫，然后加熱至沸騰并保持30min。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器基本上除去溶劑，殘余物加入100ml甲醇，該混合物又加熱回流2小時，除去溶劑，殘余物溶介于水。水相用二氯甲烷提取數(shù)次，合并有機(jī)相，用稀氨水和水洗滌，干燥，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化。(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/25%氨水)產(chǎn)量;15.3g油
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝2.0-2.35(m，6H);2.4(s，3H，N-CH3);2.5-2.65(m，2H);3.4(br.s，1H，NH);3.6(s，3H，OCH3);4.3(s，2H，CH2-Ph);5.3(m，1H);7.15-7.35(m，4H);7.7(m，3H);8.45(m，1H)用甲醇處理發(fā)生t-丁基轉(zhuǎn)變成甲酯的酯交換反應(yīng)。
實例34-(4-氯芐基)-2-(5-甲基氨基-1-羧基-3-戊基)-1-(2H)-2，3-二氮雜萘酮。
將15g4-(4-氯芐基)-2-(5-甲氨基-1-羧基甲基-3-戊基)1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(實例2)溶于150ml甲醇中，與21ml5M的氫氧化鈉溶液反應(yīng)。溶液加熱到50℃1.5小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘余物與105ml1M的HCl(pH6)反應(yīng)。水溶液先用乙醚洗除去非極性雜質(zhì)，然后用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相濃縮，粗產(chǎn)品用乙醇結(jié)晶。結(jié)晶產(chǎn)物用乙醚結(jié)晶，并真空干燥(55℃/2Torr)產(chǎn)量9.42g熔點(diǎn)132℃實例44-(4-氯芐基)-2-〔5-(N-甲基-N-芐基氨基-1-羧甲基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮將10.8g4-(4-氯芐基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮的90mlDMF在冰浴冷卻下滴加到1.26g氫化鈉(80%在白油中)和20ml二甲基甲酰胺(DMF)的懸浮液中。然后，仍在冷卻下加入11.5g6-(N-甲基-N-芐基氨基)-3-甲基磺酰氧基-己酸甲酯的70mlDMF的溶液中，持續(xù)攪拌至溶液慢慢恢復(fù)至室溫。反應(yīng)完成后(約24小時)，在冰浴中通過滴加水以破壞多余的氫化鈉，然后，將混合物傾入冰水中，用t-丁基甲基醚提取數(shù)次。合并有機(jī)相，干燥、濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/25%氨水)。
產(chǎn)量為7.9g(油)1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ＝1.4(m，1H;1.55(m，1H);1.8(m，1H);2.0(m，1H);2.1(s，3H，N-CH3);2.4(m，2H，CH2C＝0);2.7(m，1H，N-CH;3.0(m，1H，N-CH);3.4(m，2H;N-CH2-Ph);3-6(s，3H，OCH3);4.25(br.s，2H，CH2Ph);5.6(m，3H);8.5(m，1H)實例54-(4-氯芐基)-2-(5-甲基氨基-1-羧甲基-2-戊基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮本反應(yīng)按實例2所述進(jìn)行，起始物為6.9g4-(4-氯芐基)-2-〔5-(N-甲基-N-芐基氨基)-1-羧甲基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(實例4)。
產(chǎn)量4.4g實例64-(4-氯芐基)-2-〔5-甲基氨基-1-羧基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮本化合物按實例3所示相似方法進(jìn)行制備，起始物為4.3g4-(4-氯芐基)-2-(5-甲基氨基-1-羧基甲基-2-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮(實例5)，用稀NaOH進(jìn)行堿性水解產(chǎn)量3.0g熔點(diǎn)186-189℃實例74-(4-氟芐基)-2-〔5-(N-芐基-N-苯乙基氨基)-1-(羧基-2-丙基)-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮向15.7g6-(N-芐基-N-苯乙基氨基)-4-羥基己酸-2-丙基酯和5.0g三乙胺的80ml二氯甲烷溶液中，在冰浴冷卻下慢慢滴加5.7g甲磺酰氯的20ml二氯甲烷的溶液?；旌衔镌诒∠吕^續(xù)攪拌1.5小時，然后抽吸過濾氯化三乙胺的沉淀，溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，再用普通的飽和鹽溶液洗一次。有機(jī)相干燥后濃縮，聚集的甲磺酸鹽為油狀沉淀物，然后用40ml二甲基乙酰胺(DMA)稀釋不必再洗滌，并滴加到冷至約5℃的5.6g4-(4-氟芐基)-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮和0.75g氫化鈉(80%，在白油中)80ml的DMA溶液中(80ml)，反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫后再繼續(xù)于50-60℃攪拌5小時。
為了達(dá)到水解目的，在冰浴冷卻下慢慢滴入水，然后將混合物用二氯甲烷提取三次。合并有機(jī)相，干燥、濃縮，剩余的油狀物用硅膠進(jìn)行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/25%氨水)
產(chǎn)量10.8g實例84-(4-氟芐基)-2-〔5-(N-苯乙基氨基)-1-(羧基-2丙基)-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮如實例2所述相似方法，將10.5g4-(氟芐基)-2-〔5-(N-芐基-N-苯乙基氨基)-1-羧基-2-丙基-3-戊基〕-1-(2H)-2，3-二氮雜萘酮(實例7)溶于100ml1，2-二氯乙烷中，與6.86g1，8-雙二甲氨基萘和4.58g氯甲酸-1-氯乙基酯反應(yīng)。后處理亦如實例2所述。粗產(chǎn)品用色譜純化兩次。
產(chǎn)量1.9g實例94-〔4-氟芐基)-2-〔5-(N-苯乙基氨基)-1-羧基-3-戊基〕-1(2H)-2，3-二氮雜萘酮1.7g2-丙基酯(實例8)按實例3的類似方法用稀氫氧化鈉水解，用HCl水溶液酸化(pH5-6)后，干燥，得到1.0g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)190-191℃
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ所示的化合物
其中R1代表氫，直鏈或支鏈的1-6碳原子的烷基，芐基或苯乙基；R2代表氫，直鏈或支鏈的1-6個碳原子的烷基，芐基或苯乙基；R3代表氫，直鏈或支鏈的1-6個碳原子的烷基，或芐基。R1和R2可以相同或不同。X代表氫、鹵素、C1-C6的烷基或烷氧基，其中烷基鏈長為1-6個碳原子。Y1和Y2可相同或不同，代表氫、鹵素，1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基，m、n和o的值為0-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3代表氫，1-6個碳原子的烷基，芐基或苯乙基，X代表氯或氟，Y1和Y2代表氫。
3.通式Ⅱ所示的化合物，其特征在于X代表氫、鹵素，羥基或烷氧基，其中烷基鏈長為1-6個碳原子;Y代表鹵素，1-6個碳原子的烷基或1-6個碳原子的烷氧基，m，n和o值在0-4。
4.通式Ⅲ的化合物，其特征在于Z代表羥基、鹵素，甲磺酰基或甲苯磺酰酯基R1和R2可以相同或不同。R1、R2和R3代表氫，1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物反應(yīng)形成式Ⅰ的化合物，其中在式Ⅲ中的Z代表羥基、鹵素、甲磺酰基或甲苯磺?；珹代表氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物之間的反應(yīng)是在質(zhì)子受體存在下，于非質(zhì)子溶劑或烴類或非質(zhì)子溶劑與烴類的混合物中，于-5℃到50℃下進(jìn)行。
7.藥劑，其特征在于它們含有根據(jù)權(quán)利要求1的一種或數(shù)種化合物活性物質(zhì)或其藥用鹽類，或任意地與常規(guī)藥用載體及輔助物合在一起。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥劑的用途是用于治療過敏癥，炎癥和氣喘。
全文摘要
描述了具有抗過敏和止喘作用的新的6-氨基羧酸衍生物，它們可用于藥劑的制備。
文檔編號A61K31/50GK1080286SQ9310349
公開日1994年1月5日 申請日期1993年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月7日
發(fā)明者B·庫斯切爾, G·尼布切, I·弗萊施豪爾, J·恩格爾, U·阿赫特拉茲-塔克曼, S·森萊恩伊 申請人:Asta藥物股份公司