專利名稱：磺酰胺內皮素拮抗劑的制作方法
本申請是1992年2月24日提交的序號為840，496的美國專利申請的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及尤其是用于治療高血壓的內皮素拮抗劑。
下式Ⅰ化合物
和它的藥學上可接受的鹽尤其上用作抗高血壓劑的內皮素受體拮抗劑。在本說明書中，上述符號定義如下X和Y之一是N，另一個是O;
R是萘基或被R1、R2和R3取代的萘基;
R1、R2和R3分別為(a)氫;
(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代;
(c)鹵素;
(d)羥基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH、S(O)nR6、S(O)m-OH、S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOR6;
(j)-Z4-NR7R8;或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;
R4和R5分別是(a)氫;
(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代;
(c)鹵素;
(d)羥基;
(e)氰基;
(f)硝基;
(g)-C(O)H或-C(O)R6;
(h)-CO2H或-CO2R6;
(i)-SH、-S(O)nR6、S(O)m-OH、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6;
(j)-Z4NR7R8;
(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10;或(l)R4和R5一起表示亞烷基或亞烯基(它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代)，從而和它們所連接的碳原子一起構成4-8元飽和、不飽和或芳香環(huán);
R6是烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代。
R7是(a)氫;
(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代;
(c)氰基;
(d)羥基;
(e)-C(O)H或-C(O)R6;
(f)-CO2H或-CO2R6;
(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)mOH、-S(O)mOR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6，但Z4是-S(O)n-時除外;
R8是(a)氫;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，但Z4是-C(O)及R7是C(O)H、-C(O)R6、-CO2H或-CO2R6時除外;
(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可被Z1、Z2和Z3取代;或R7和R8一起代表亞烷基或亞烯基(它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代)從而和它們連接的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳香環(huán)。
R9是(a)氫;
(b)羥基;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;
(d)-CO2H或-CO2R6;
(e)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOR6;
(f)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可被Z1、Z2和Z3取代;或R10是(a)氫;
(b)-C(O)H或-C(O)R6，當Z5是-C(O)-和R9是-C(O)H、-C(O)R6、-CO2H或-CO2R6時除外;
(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代;或R11是(a)氫;
(b)羥基、CO2R6或CO2H，當R9和R10中的一個是羥基，CO2R6或CO2H除外;
(c)-C(O)H或-C(O)R6;或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代;
或者R9、R10和R11中的任何兩個一起表示亞烷基或亞烯基，(它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代)，從而和它們連接的原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳香環(huán);
Z1、Z2和Z3分別是(a)氫;
(b)鹵素;
(c)羥基;
(d)烷氧基;
(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)mOH、-S(O)mOZ6、-O-S(O)mZ6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOZ6;
(f)氧;
(g)硝基;
(h)氰基;
(i)-C(O)H或-C(O)Z6;
(j)-CO2H或-CO2Z6;或(k)-NZ7Z8、-C(O)NZ7Z8或-S(O)nZ7Z8;
Z4和Z5分別是(a)單鍵;
(b)-S(O)n-;
(c)-C(O)-;
(d)-C(S);或(e)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代;
Z6、Z7和Z8分別是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起表示亞烷基或亞烯基，從而和它們連接的氮原子一起構成3-8元飽和，不飽和或芳香環(huán);
m是1或2;及n是0、1或2。
對于式Ⅰ化合物，優(yōu)選R為
并在它的1-或2-位連接磺酰胺，在5-或6-位連接R1、R2和R3中的一個。
R1、R2和R3中的一個是-NR7R8;
R4和R5是烷基;
R7和R8分別是氫、烷基或-C(O)R6，其中R6是烷基。
最優(yōu)選的化合物是，其中的R1、R2和R3之一是-NR7R8以及其它兩個是氫，-NR7R8連在5-位并且磺酰胺連在1-位，R4和R5是甲基并且R7和R8是氫、甲基、甲基乙基或乙?；?。
本發(fā)明所用術語的定義說明如下。除非在特定情況下另有限定，這些定義單獨地或者作為另一基團的一部分適用于整個說明書中使用的術語。
術語“烷基”和“烷氧基”是指1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語“低級烷基”和“低級烷氧基”是指1-4個碳原子的基團，并且是優(yōu)選的。
術語“芳基”或“ar-”是指苯基、萘基和聯(lián)苯基。
術語“鏈烯基”是指至少有一個雙鍵和2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選2-4個碳的基團。
術語“炔基”是指至少有一個三鍵的2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，優(yōu)選2-4個碳原子的基團。
術語“亞烷基”是指以單鍵[例如，-(CH2)m-，其中m是1-5]連接的1-5個碳原子的直鏈橋，它可以被1-3個低級烷基取代。
術語“亞烯基”是指單鍵(例如，-CH＝CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-)連接的，其中有一或二個雙鍵的1-5個碳原子的直鏈橋，它可以被1-3個低級烷基取代。
術語“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”是指3-8個碳原子的環(huán)狀烴基。
術語“鹵素”和“halo”是指氟、氯、溴和碘。
式Ⅰ化合物可形成鹽。這些鹽可屬于本發(fā)明的范圍。雖然其它鹽也是有用的(例如在離析或提純本發(fā)明的化合物時)，但優(yōu)選藥學上可接受的鹽(即無毒的生理上可接受的鹽)。
式Ⅰ化合物可以和堿金屬如鈉、鉀和鋰，和堿土金屬如鈣和鎂，和有機堿如二環(huán)己基胺，N，N′-雙芐基乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺及哈胺以及和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。通過將式Ⅰ化合物和所需的離子反應可得到上述鹽，反應在鹽能沉淀出來的介質中進行或者在水介質中進行隨后再冷凍干燥。
當取代基R1-R5含堿性部分如氨基或取代氨基時，化合物Ⅰ可以和各種有機及無機酸形成鹽。這些鹽包括和鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、馬來酸形成的鹽以及苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽及其它的磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽及水楊酸鹽等?？梢酝ㄟ^使式Ⅰ化合物和當量的酸反應得到這些鹽，反應在鹽能沉淀出來的介質中進行，或者在水介質中進行，然后冷凍干燥。
除此，當取代基R1-R5含堿性部分如氨基時，可以形成兩性離子(內鹽)。
式Ⅰ化合物中的某些取代基R1-R5可以含有不對稱碳原子，因之，這些式Ⅰ化合物能以對映體，非對映體以及它們的外消旋混合物存在。所有這些都屬于本發(fā)明的范圍。
式Ⅰ化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3的拮抗劑并且用于治療內皮素有關的疾病。因之它們可用作抗高血壓劑。施用含有一種本發(fā)明化合物(或其結合物)的組合物，可以降低患高血壓的哺乳動物(例如人)的血壓。
本發(fā)明化合物也用于治療與腎、腎小球及腎小球膜細胞功能相關的疾病，包括慢性腎衰竭，腎小球損傷，老年性的腎損傷(renal damage secondary)，腎硬化(特別是高血壓腎硬化)，腎中毒等(包括和相似(imaging)的及對照藥劑有關的腎中毒)。本發(fā)明化合物也可用于治療與旁分泌和內分泌功能有關的失調。
本發(fā)明化合物也可用于治療內毒素血癥或內毒素休克。
本發(fā)明化合物也可用作抗局部缺血藥，用來治療例如心臟、腎和大腦的局部缺血等。
此外，本發(fā)明的化合物也用作抗心律失常劑，抗心絞痛劑，抗纖維性顫動劑，抗哮喘劑，治療心肌梗死，治療外周末梢血管疾病(例如雷諾病)，用作抗動脈弱樣硬化劑，治療心臟肥大(例如肥大性心肌病)，治療肺動脈高血壓，用作心肺分流術時心麻痹溶液的輔助劑，用作溶解血栓治療中的輔助劑，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病，例如抗中風劑，抗偏頭痛劑以及治療蛛網(wǎng)膜下的出血，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為疾病，包括抗腹瀉劑，調節(jié)細胞生長鳳及治療肝毒和突然死亡。
本發(fā)明化合物也可以結合內皮素轉化酶(ECE)抑制劑配制如磷酰胺;血小板活化因子(PAF)拮抗劑;血管緊張肽Ⅱ(AⅡ)受體拮抗劑;血管緊張肽原酶抑制劑;血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑如巰甲氧丙基左旋脯氨酸，zofenopril，fosinopril，ceranopril，alacepril，轉換酶抑制劑，delapril，pentopril，quinapril，ramipril，lisinopril。以及這些化合物的鹽;中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑;鈣通道阻滯劑;鉀通道活化劑;β-腎上腺素能劑;抗心律失常劑;利尿劑如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氟噻嗪、雙氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或芐噻嗪以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、丁苯氧酸、氨苯喋啶、氨氯吡咪和安體舒通及這些化合物的鹽;溶解血栓藥劑如組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)，重組體tPA，鏈激酶，尿激酶，尿激酶前體及茴香酰纖維蛋白溶酶的鏈激酶活化劑配合物(APSAC，Eminase，Beecham Laboratories)。如果以固定劑量配制，上述制劑可采用在下述劑量范圍內的本發(fā)明的化合物和在其批準劑量范圍內的其它藥學上的活性藥劑。本發(fā)明化合物也可以和殺真菌劑，免疫抑制劑如兩性霉素B，環(huán)孢菌素等配成制劑或結合使用以便平衡腎小球收縮及這些化合物所帶來的腎毒性。本發(fā)明的化合物也可以和血液滲析一起使用。
本發(fā)明的化合物對上述疾病的各種哺乳動物(例如人)口服給藥或腸胃外給藥，有效劑量范圍為約0.1-100mg/Kg，優(yōu)選約0.2-50mg/Kg，更優(yōu)選約0.5-25mg/Kg(或約1-2500mg，優(yōu)選5-2000mg)，每天給藥1次或2-4次。
活性物質能以如片劑、膠囊、溶液或懸浮液這樣的組合物形式被使用，它們?yōu)槊縿┝繂挝缓s5-500mg的化合物或式Ⅰ化合物的混合物，為了治愈也能采用局部給藥形式(0.01-5%重量的式Ⅰ化合物，每日用藥1-5次)。它們能以常規(guī)方法和生理上可接受媒介物或載體，賦形劑，粘合劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，香味劑等結合，或者和藥學實踐上可接受的局部用藥載體如Plastibase(含有聚乙烯的礦物油)結合。
本發(fā)明化合物能配制成乳膏或油膏劑局部給藥以治療末稍血管疾病。
式Ⅰ化合物也可配制成對于腸胃外給藥的如無菌溶液或懸浮液那樣的組合物。大約0.1-500mg的式Ⅰ化合物以生理上可接受的單位劑量形式和藥學上可接受的媒介物，載體，賦形劑、粘合劑，防腐劑，穩(wěn)定劑等結合。這些組合物或制劑中活性物質的數(shù)量為上述指出的合適的劑量范圍。
本發(fā)明化合物可以用如下方法制備。
將式Ⅱ和磺酰鹵和式Ⅲ的異噁唑胺在無水有機溶劑中(如吡啶)偶聯(lián)形成式Ⅰ化合物。
對于R1-R5包含活性官能團的化合物，可以在偶聯(lián)前事先用保護試劑處理反應物。合適的保護試劑和它們的使用方法一般是本技術領域公知的。對于羥基來說，保護試劑例如可以是芐基，鹵代芐氧甲?；?，對甲苯磺?；龋瑢τ诎坊鶃碚f，可以是芐氧甲酰基，鹵代芐氧甲?；阴；?，苯甲?；取Ｓ靡环N或一種以上的脫保護試劑可以將這些保護基從所得到的式Ⅰ化合物的被保護的類似物中除去，合適的脫保護試劑及它們的使用方法一般是本領域公知的。
為制備其中R1-R3中的一個或多個是-NR7R8及R7和/或R8是酰基的式Ⅰ化合物，將相應的不帶?；幕撬?式Ⅳ)
用水及堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)處理得到式(Ⅴ)的磺酸鹽其中M+是鋰，鈉或鉀離子。在約90-110℃或者以?；瘎槿軇┗蛘咴跓o水有機溶劑(如吡啶)中用?；瘎?如乙酸酐)處理式Ⅴ的鹽，可以得到其中R1、R2和R3中的一個或多個是-NR7R8及至少R7和R8中的一個是?；氖舰醯柠}。然后將磺酸鹽(式Ⅴ)用鹵磺酸溶液(例如氯磺酸)或用其它氯化劑(例如五氯化磷，亞硫酰氯)于約0-80℃下處理得到式Ⅱ的酰基磺酰鹵，將其和如上述的式Ⅲ異噁唑胺偶聯(lián)，得到其中R1、R2和R3中的至少一個是-NR7R8及R7和R8中的至少一個是?；氖舰窕衔?。
式Ⅰ的取代胺(例如含-NR7R8和化合物，其中R7和R8中的至少一個不是氫)能從相應的游離胺(其中R7和R8是氫)來制備。將游離胺(1)用酮或醛(例如丙酮)(2)用還原劑(例如氰基硼氫鈉)或氫氣(H2)及催化劑(例如pd/c)及(3)在有機溶劑(例如甲醇)中用酸(例如乙酸，鹽酸)處理，可以制得相應的一元胺式Ⅰ化合物(例如其下文的實施例18、25)。
在上述過程中需要保護磺酰胺核部分中的氮原子(例如實施例38)，合適的保護基通常是本領域公知的?？梢杂诩s0℃在堿(例如三乙胺)存在下通過用保護基的鹵化物處理游離堿引入保護基。如上所述在加入R7和R8基團后，可以通過用酸(例如三氟乙酸)在有機溶劑(例如二氯甲烷)于約0℃下處理來除去保護基。
另外，取代胺能從相應的?；衔?制備如上述)通過用還原劑如硼烷處理來制備。
帶有環(huán)狀胺取代基的式Ⅰ化合物(例如其中R7和R8一起表示亞烷基或亞烯基和化合物)的制備方法如下。在有機溶劑(例如二氯甲烷)中于約20-30℃下，通過用醛或酮鹵化物(例如4-氯丁醛)處理相應的游離胺的還原胺化反應，得到式Ⅵ化合物，
其中的“alk”是亞烷基或亞烯基，“halo”是鹵原子。當“alk”基團在鄰近氨基的碳原上被氧取代時，在堿存在下(例如吡啶)用酰鹵(例如4-溴丁酰氯)代替醛，然后在有機溶劑中(例如二甲基甲酰胺)于55-65℃下，通過用堿(例如碳酸銫)處理，使式(Ⅵ)化合物環(huán)化，得到其中R7和R8一起表示亞烷基或亞烯基的式Ⅰ化合物。
具有環(huán)狀胺取代基的式Ⅰ化合物也可用如下述的另一方法制備。在有機溶劑(例如二噁烷)中在有機酸(例如乙酸)的存在下，通過用二酮或二醛(例如戊二醛)，隨后再用還原劑(例如氰基氫硼化鈉)處理，使相應的游離胺還原胺化，得到其中R7和R8一起代表亞烷基或亞烯基的環(huán)狀胺。
相應的游離胺(帶有-NR7R8，其中R7和R8二者均為氫)也可以和式Ⅶa或式Ⅶb化合物縮合，
其中式Ⅶa和式Ⅶb中的R9選自上述定義中的(f)(例如其中式Ⅶb化合物是異硫氰酸苯基酯)。這個反應能在有機溶劑(例如丙酮)中于60-70℃下，在堿(例如三乙胺)及催化劑(例如二甲氨基吡啶)存在下發(fā)生，得到其中R1-R5中的一個是-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10的式Ⅰ化合物。
為了制備其中R1-R3中的一個或多個是烷氧基的式Ⅰ化合物，可以將相應的羥基磺酸Ⅳ用烷基化試劑(例如硫酸二甲酯)及堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)在水/有機溶劑混合物(如水/乙醇)中，隨后再用酸(例如鹽酸)處理，所產生的烷氧基磺酸鹽Ⅴ可以按如上述方法處理得到式Ⅰ化合物。
對于其中R1-R5中的一個為含酸部分的化合物，通過如上述偶聯(lián)式Ⅱ和式Ⅲ化合物形成相應的酯(例如其中R1是-CO2R6或被-CO2Z6取代的烷基)，隨后在醇如甲醇中于約20-30℃下，用例如氫氧化鈉脫去酯基。
其中R1-R5中的一個為含羥基部分的化合物(例如其中R1是羥基或被羥基取代的烷基)可以在有機溶劑(例如四氫呋喃)中于約0-30℃下，例如通過用硼烷處理，使相應的羧酸還原來制備。另外，也可在有機溶劑(例如四氫呋喃)中在加熱回流下，用有機金屬試劑(例如溴化甲基鎂)處理相應的酯可以制得羥基化合物。再有，通過偶聯(lián)式Ⅱ和式Ⅲ化合物得到的被保護的羥基可以如上述用常規(guī)方法脫保護。
其中R1-R5中的一個為含烯基部分的化合物可通過從相應的羥基化合物脫水來制備。例如在有機溶劑(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸)加熱至回流處理。
其中R1-R3中的一個含酮或醛部分的化合物可以從相應的醇通過在有機溶劑(例如二氯甲烷)中于約20-30℃下用氧化劑(例如氯鉻酸吡啶鎓)來制備。
上述醛可以通過還原胺化制成式Ⅰ化合物的二取代胺。例如，該醛在有機溶劑(例如四氫呋喃)中，用酸(例如乙酸)，二取代胺(例如二甲胺)及還原劑(例如三乙酰氧氫硼化物)處理，可得式Ⅰ化合物的二取代胺。
本發(fā)明將通過下述實施例進一步被闡明，這些實施例是本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案。在下述結構式中，“Ac”代表乙?；?，“Me”代表甲基。這些實施例僅是用來闡明本發(fā)明的，但并不是限制本發(fā)明。
實施例15-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑)-1-萘磺酰胺
將1-二甲氨基萘-5-磺酰氯(2.07g，7.67mmol)的吡啶(10ml)溶液滴加到3，4-二甲基-5-異噁唑胺(1.65g，14.7mmol)的吡啶(5ml)溶液中，于60℃下將反應混合物加熱過夜。冷至室溫后，將反應混合物滴加到水(100ml)中并將懸浮液攪拌過夜，形成淡黃褐色膠狀物，傾去水，將膠狀物溶于乙醚(50ml)中，再用水(50ml)萃取，蒸發(fā)醚層，剩下蓬松的黃色固體，于真空中干燥后為1.41g(55%)。將產品通過硅膠柱，用15%乙酸乙酯/二氯甲烷為溶劑，合并含產品的級份，蒸發(fā)后得0.84g實施例1的化合物，為無定形黃色固體，熔點126.2-129.8℃。
實施例2N-[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺
A.5-氨基-苯磺酸鈉鹽-往5-氨基-1-萘磺酸(12g，54mmol)的水(130ml)懸浮液中加5N氫氧化鈉(11ml)，5分鐘后，真空下除去水，殘留物用甲苯(20ml)洗，得到13.0g(98%)化合物A。
B.5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸鈉鹽將乙酸酐(50ml)加到化合物A(13.0g，53.0mmol)中，將懸浮液于100℃加熱1.5小時，冷至室溫后，將產品真空過濾，用乙醇(100ml)洗滌，真空干燥得14.8g(97%)化合物B，再進一步于真空烘箱(40℃)干燥。
C.N-[5-(氯磺?；?-1-萘基]乙酰胺將化合物B(2.67g，9.29mmol)的氯磺酸(12ml)溶液于室溫下攪拌2.5小時，將反應混合物慢慢滴到碎冰(150ml)中，攪拌懸浮液直到冰融化，得到一精細沉淀物，將其真空過濾并干燥得2.63g(100%)化合物C。
D.N-[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺往3，4-二甲基-5-異噁唑胺(1.21g，10.8mmol)的吡啶(7ml)溶劑中加化合物C(1.51g，5.32mmol)的吡啶(13ml)溶液，滴加約用10分鐘。將反應混合物于70℃加熱2小時，冷至室溫后，真空下除去大部分吡啶，殘留物用水稀至50ml，用6N鹽酸酸化至pH3，此時形成沉淀。真空過濾，干燥得0.36g(19%)實施例2化合物，其0.19g用乙醇/水重結晶得0.12褐色結晶，熔點216.3-222.0℃。
實施例35-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
將實施例2化合物(0.188g，0.523mmol)在5N氫氧化鈉(2ml)和甲醇(1ml)中的溶液于70℃下加熱過夜。冷至室溫后，反應混合物用1N鹽酸酸化至pH3，將所形成的沉淀過濾，真空干燥，得0.14g(84%)，將其用乙醇/水重結晶得暗橙色晶體(0.084，51%)。熔點121.5-127.0℃。
實施例4N-[6-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺
A.5-氨基-2-萘磺酸鈉往5-氨基-2-萘磺酸(25g，0.11mol)的水(300ml)懸浮液中加5N氫氧化鈉(23ml)。將溶液攪拌5分鐘后，真空除去水，殘留物用甲苯(50ml)洗滌，真空下干燥得27.9g(100%)化合物A。
B.5-乙酰氨基-2-萘磺酸鈉化合物A(14.6g，59.6mmol)在乙酸酐(80ml)中的懸浮液于100℃加熱3小時，冷至室溫后，將混合物真空過濾，用乙醇洗固體。將固體在乙醇(100ml)中攪拌5分鐘，重新過濾并干燥得15.7g(92%)化合物B。
C.5-乙酰氨-2-萘磺酰氯在一大的研缽內，將化合物B(7.00g，24.4mmol)和五氯化磷(10.1g，48.7mmol)研磨，得到稠的棕色發(fā)泡的液體，將混合物放置15分鐘，然后用碎冰(400g)研磨，碎冰融化后，將所得精細的粉末狀沉淀真空過濾，在索格利特萃取器中用乙酸乙酯提取3小時，濃縮乙酸乙酯溶液后得6.39g(92%)化合物C。
D.N-[6-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺于攪拌下往3，4-二甲基-5-異噁唑胺(1.74g，15.5mmol)吡啶(8ml)溶液中一次加入化合物C(4.02g，14.2mmol)，反應混合物轉成褐色。于室溫下攪拌過夜，再于75℃攪拌1小時，用6N鹽酸將反應混合物pH值稠至3，使產品沉淀。真空過濾收集得2.36g(47%)粗的標題化合物。將其用乙醇/氯仿重結晶得0.263g(5%)實施例4的化合物，為粉紅色粉末。熔點210.5-212.0℃。
元素分析(C17H17N3O4S·0.31H2O)計算值C，55.95;H，4.87;N，11.51;S，8.78.
實測值C，55.95;H，4.68;N，11.41;S，8.71.
實施例55-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺
實施例4化合物(1.36g，3.78mmol)，氫氧化鈉(5N，4.5ml)，水(1.5ml)的甲醇(1ml)的攪拌著的溶液于60℃加熱過夜。冷至室溫后，用水將反應混合物稀至40ml，用6N鹽酸酸化至pH3，得棕色沉淀，在攪拌下固體變成粉末，將其真空過濾并干燥，從甲苯中重結晶得0.113g(9%)純的實施例5的化合物，為黃色粉末，熔點152.5-153.8℃。
元素分析(C15H15N3O3S)計算值C，56.77;H，4.76;N，13.24;S，10.10.
實測值C，56.93;H，4.75;N，13.12;S，10.18.
實施例6N-[4-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺
A.4-乙酰氨基-1-萘磺酰氯在一大研缽中，將4-乙酰氨基-1-萘磺酸鈉(3.00g，10.4mmol)和五氯化磷(3.80g，18.2mmol)一起研磨，制得一發(fā)泡的糊狀物，它能立即變干。于室溫放置1小時后，將該混合物加到碎冰(150ml)中，在研缽中研磨冰混合物后，攪拌至冰融化，得到粉紅色粉末狀沉淀，真空過濾，干燥，得1.07g(36%)化合物A。
B.N-[4-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺往3，4-二甲基-5-異噁唑胺(0.217g，1.94mmol)的吡啶(2ml)溶液中加化合物A(0.503g，1.77mmol)。反應混合物變成棕色再稍稍溫熱，攪拌4.5小時后，將混合物滴加到水(30ml)中形成白色沉淀，真空過濾除去此白色沉淀，用6N鹽酸將濾液酸化至pH3，收集沉淀并干燥(0.216g，33%)，將該固體用乙醇/水重結晶，得0.12g(18%)實施例6的化合物，為暗紅色晶體。熔點199.3-205.5℃。
元素分析(C17H17N3O4S·0.2H2O)計算值C，56.24;H，4.83;N，11.57;S，8.83.
實測值C，56.42;H，4.60;N，11.39;S，8.96.
實施例7N-[6-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺
A.6-氨基-2-萘磺酸鈉往攪拌著的6-氨基-2-萘磺酸(3.01g，13.5mmol)的甲醇(100ml)懸浮液中加5N氫氧化鈉(2.7ml)。將反應混合物攪拌5分鐘，真空下除去甲醇，殘留物干燥后得2.44g(74%)化合物A。
B.6-乙酰氨基-2-萘磺酸鈉將混合物A(2.44g，9.95mmol)的乙酸酐(15ml)懸浮液于100℃加熱1小時。將產品真空過濾，用乙醇(100ml)，洗，干燥后得化合物B(2.52g，88%)。
C.6-乙酰氨基-2-萘磺酰氯將氯磺酸(7ml)加到化合物B(2.41g，8.39mmol)中，于室溫將暗棕色溶液靜置2.5小時，然后將反應混合物滴加到碎冰(100ml)中，攪拌至冰融化。將沉淀真空過濾，用水洗，干燥后得2.38g(100%)化合物C。
D.N-[6-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-氨基]磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺將化合物C(2.36g，8.32mmol)的吡啶(20ml)溶液滴加到攪拌著的3，4-二甲基-5-異噁唑胺(1.91g，17.0mmol)的吡啶(5ml)溶液中，將反應混合物于70℃加熱4小時，冷至室溫后，將混合物滴加到水(100ml)中，用6N鹽酸酸化水溶液至pH3，形成沙質的棕色沉淀，真空過濾并干燥，從甲醇/水中重結晶后得純的實施例7化合物，為精細的棕黃色晶體(0.342g，11%)。熔點206.2-207.0℃。
元素分析(C17H17N3O4S·0.15H2O)計算值C，56.39;H，4.82;N，11.60;S，8.85實測值C，56.57;H，4.60;N，11.42;S，9.04.
實施例86-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-苯磺酰胺
將攪拌著的實施例7化合物(0.216g，0.601mmol)在5N氫氧化鈉(1.4ml)和甲醇(1ml)中的溶液于70℃加熱過夜。反應混合物冷至室溫后，加入鹽酸(1N)使pH值調至2-3。濾出形成的淺粉紅色沉淀并真空干燥后，為0.174g(91%)，用乙醇/水重結晶得到0.145g(71%)實施例8化合物，為小的米色晶體。熔點174.5-176.0℃。
元素分析(C15H15N3O3S·0.17H2O)計算值C，56.22;H，4.83;N，13.11;S，10.01.
實測值C，56.32;H，4.65;N，13.02;S，9.88.
實施例94-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
將實施例6化合物(200mg，0.557mmol)和5N氫氧化鈉(1ml)的混合物于70℃加熱2小時，冷后用6N鹽酸酸化反應至pH2。過濾收集沉淀，用水(2×2ml)洗并干燥。
將粗產品懸浮于甲苯(約10ml)中并煮沸。往沸騰的混合物中加乙醇以便改變溶解度。繼續(xù)煮沸產生小量紫色沉淀，熱過濾將沉淀濾出并將濾液立即放入冰中冷卻，過濾收集形成的固體產物，用甲苯洗并干燥，將其用乙醚(5ml)研磨并用乙醚(2×2ml)洗，干燥后得純的實施例9化合物(52mg，29%)，為棕黃色粉末。熔點152.0-154.0℃。
元素分析(C15H15N3O3S·0.20H2O)計算值C，56.13;H，4.84;N，13.09.
實測值C，56.15;H，4.53;N，12.85.
實施例105-二甲氨基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-1-萘磷酰胺
往4，5-二甲基-3-異噁唑胺(135mg，1.20mmol)的吡啶(2ml)溶液中一次加入5-二甲氨基-1-萘磺酰氯(270mg，1.00mmol)，攪拌2小時后，將反應滴加到水(20ml)中，用2N氫氧化鈉將混化物調至pH8.5，混合物用硅藻土過濾，將濾液調至pH4，將所得膠狀物攪拌1小時，過濾收集沉淀，用水(3×10ml)洗，真空干燥。熱過濾后，淺黃色粉末(252.9mg)用95%乙醇(約2ml)經(jīng)熱過濾重結晶，收集晶體，用冷乙醇淋洗(1ml)并干燥，得250mg(72%)實施例10化合物，為淺綠色晶體。熔點190.5-192.0℃。
元素分析(C17H19N3O3S)計算值C，59.11;H，5.54;N，12.17;S，9.28.
實測值C，59.15;H，5.50;N，12.08;S，9.38.
實施例11N-[5-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺
往4，5-二甲基-3-異噁唑胺(123mg，1.10mmol)的吡啶(1ml)溶液中一次加入5-乙酰氨基-1-萘磺酰氯(284mg，1.00mmol)，將反應攪拌1小時，然后滴加到水(20ml)中，用2N氫氧化鈉將溶液的pH值調至7.5，過濾除去少量沉淀物，濾液用6N鹽酸調至pH2.5，過濾收集棕色沉淀，用水(2×10ml)洗并干燥，該物質(239mg)用乙醇/水重結晶，得實施例11化合物(139mg，39%)，為棕色晶體，熔點225.0-226.0℃。
元素分析(C17H17N3O4S)計算值C，56.81;H，4.77;N，11.69;S，8.92.
實測值C，56.63;H，4.61;N，11.50;S，9.14.
實施例12N-[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺
A.6-氨基-1-萘磺酸鈉鹽往6-氨基-1-萘磺酸(10.0g，44.8mmol)和水(10ml)懸浮液中加5N氫氧化鈉(9ml，45mmol)，將混合物溫熱，使完全溶解，然后真空下除去溶劑，得到化合物A，為白色固體(11.3g)。
B.6-乙酰氨基-1-萘磺酸鈉鹽將化合物A(10.0g，40.8mmol)懸浮于乙酸酐(100ml)中，將混合物于95℃下加熱4小時，冷至室溫，并真空濃縮得11.2g化合物B，為白色粉末。
C.6-乙酰氨基-1-萘磺酰氯化合物B(1.00g，3.48mmol)的氯磺酸(5.0ml，75.2mmol)溶液于室溫及氬氣氛下攪拌2.5小時，然后將反應滴加到約400碎冰中，將混合物攪拌直至所有的冰融化，真空過濾出形成的精細沉淀物，用大量水(400ml)洗并干燥，得化合物C(0.850g，86%)。
D.N-[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺將化合物C(0.700g，2.47mmol)的吡啶(3ml)溶液滴加到3，4-二甲基-5-異噁唑胺(0.358g，3.19mmol)和二甲氨基吡啶(0.057g，0.467mmol)的吡啶(3ml)溶液中，反應于70℃加熱6小時，冷至室溫，將該溶液滴加到水(100ml)中，用6N鹽酸酸化至pH3，過濾收集白色的固體沉淀并干燥得固體(0.713g，80%)，用甲醇/水重結晶上述固體(0.200g)得實施例12化合物，為淺棕色晶體(0.140g，56%)。熔點232.2-235.5℃(分解)。
元素分析(C17H17N3O4S·0.01H2O)計算值C，56.79;H，4.77;N，11.69;S，8.92.
實測值C，56.77;H，4.65;N，11.71;S，9.05.
實施例13N-[8-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺
A.7-氨基-1-萘磺酸鈉往7-氨基-1-萘磺酸(10.0g，44.8mmol)的水(10ml)懸浮液中加氫氧化鈉(5N，9ml，45mmol)。真空濃縮所得溶液，得化合物A，為固體(11.0g)。
B.7-乙酰氨基-1-萘磺酸鈉將一份化合物A(10.0g，40.8mmol)懸浮于乙酸酐(125ml)中，將混合物于95℃加熱6小時，冷卻真空濃縮得化合物B，為棕黃色粉末(11.8g，100%)。
C.7-乙酰氨-1-萘磺酰氯化合物B(1.00g，3.48mmol)分次加入維持在0℃的氯磺酸(3ml)中，混合物溫熱至室溫并攪拌1小時，將反應小心加到碎冰(30g)中，攪拌混合物直到冰融化，過濾收集沉淀，用水(4×15ml)洗，真空干燥，得893mg(90%)化合物C。
D.N-[8-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]-磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺將化合物C(400mg，1.41mmol)加到3，4-二甲基-5-異噁唑胺(206mg，1.83mmol)和4-二甲氨基吡啶(35mg)的吡啶(2ml)溶液中。在75℃加熱混合物5小時。冷卻反應混合物至室溫，傾入水(30ml)中，用6N鹽酸調至pH為1.5。攪拌膠粘的混合物2天。過濾收集所得沉淀，用水(3×10ml)洗滌，真空干燥。用乙醇/水重結晶，得褐色結晶的實施例13的化合物(319mg，63%收率)。
熔點140.0-143.0℃。
實施例14N-[7-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺
A.7-乙?；被?2-萘基磺酸鈉將7-氨基-2-萘磺酸鈉(13.2g，含24%氯化鈉和10%水，40.8mmol)懸浮在乙酸酐(100ml)中。在95℃加熱混合物4小時，冷卻，真空濃縮得褐色粉狀化合物A(13.4g，90%)。
B.7-乙?；被?2-萘磺酰氯將化合物A(1.33g，含25%氯化鈉，3.48mmol)分批加到維持在0℃的氯磺酸(3ml)中，混合物升到室溫，攪拌4小時。將反應物小心地加到碎冰(30g)中，攪拌混合物直到冰融為止，然后過濾收集沉淀物，用水(4×15ml)洗滌，真空干燥，得651mg(66%)化合物B。
C.N-[7-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]-磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺將化合物B(400mg，1.41mmol)加到3，4-二甲基-5-異噁唑胺(206mg，1.83mmol)和4-二甲氨基吡啶(35mg)的吡啶(2ml)溶液中，在75℃加熱混合物4小時。將反應混合物冷至室溫，傾入水(30ml)中，用6N鹽酸調pH為1.5。攪拌膠粘的混合物17小時。過濾收集所得沉淀物，用水(3×10ml)洗滌，真空干燥，用乙醇/水重結晶，得實施例14的褐色結晶(324mg，64%收率)。熔點191.5-193.5℃(分解)。
實施例15N-[7-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺
A.8-乙?；被?2-萘磺酸鈉將氫氧化鈉(5N，9ml，45mmol)加到8-氨基-2-萘-磺酸(10.0g，44.8mmol)的水(250ml)懸浮液中。真空濃縮所得溶液。然后將此部分溶液(10g，40.8mmol)懸浮在乙酐(100ml)中，于95℃加熱6小時，冷卻、真空濃縮得固體。將這個固體溶于水(100ml)，55℃加熱2天，然后85℃加熱2小時。真空濃縮溶液，得固體(12.0g)化合物A。
B.8-乙?；被?2-萘磺酰氯將化合物A(4.00g，13.9mmol)分批加到保持在0℃的氯磺酸(12ml)中，混合物升至室溫，攪拌5小時。將反應物小心加到碎冰(150g)中。攪拌混合物直到冰融化為止，過濾收集沉淀物，用水(3×20ml)洗、真空干燥，得2.91g(74%)化合物B。
C.N-[7-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]-磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺將化合物B(800mg，2.80mmol)加到3，4-二甲基-5-異噁唑胺(408mg，1.83mmol)和4-二甲氨基吡啶(68mg)的吡啶(5ml)的溶液中，75℃加熱混合物4小時。將反應混合物冷到室溫，傾入水(30ml)中，用6N鹽酸調至pH1.5。攪拌膠粘混合物17小時。過濾收集所得沉淀，用水(3×10ml)洗，真空干燥。用乙醇/水重結晶，得實施例15(847mg，84%收率)。
熔點133.0-134.0℃。
實施例16N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-甲氧基-1-萘磺酰胺
A.5-甲氧基-1-萘磺酸鈉鹽將5-羥基-1-萘磺酸鈉鹽(10g，40.6mmol)、硫酸二甲酯(3.71ml，40.6mmol)和4N氫氧化鈉(10.1ml，40.6mmol)的20ml1∶1水∶乙醇的溶液回流過夜，冷卻，加入濃鹽酸酸化和蒸發(fā)。用乙醚洗滌灰色金屬態(tài)的固體，得12.4g(大于100%)不純化合物A，呈灰白色固體。
B.5-甲氧基-1-萘磺酰氯在70℃，將粗化合物A(4.2g，16.1mmol)和五氯化磷(6.73g，32.3mmol)的混合物加熱攪拌2小時，在此期間，固體液化為灰綠色樹膠狀。將冰水加到混合物中，過濾灰綠色固體。用水洗，并溶于二氯甲烷，干燥此溶液(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得化合物B，呈灰綠色樹膠狀，靜置結晶。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-甲氧基-1-萘磺酰胺在75℃，將化合物B(1.4g，5.5mmol)3，4-二甲基-5-異噁唑胺(0.74g，6.59mmol)和二甲氨基吡啶(0.17g，1.37mmol)和5ml吡啶溶液加熱2小時，并傾入冰中，將濃鹽酸加到該溶液中使之酸化，過濾所得棕色固體、用水漂洗，并溶于飽和碳酸氫鈉(150ml)中，加入硅藻土(Celite
)，過濾懸浮液，用濃鹽酸酸化濾液。過濾所得褐色固體，用水漂洗，真空干燥，得褐色固體1.10g。在硅膠上用3%甲醇/二氯甲烷進行色譜提純，得0.29g實施例16化合物(16%)，為褐色固體。
熔點72-75℃。
13C NMR(CDCl3)6.38，10.73，55.75，105.10，107.62，116.02，123.37，126.57，129.10，129.30，129.42，130.51，133.82，154.40，155.94，161.79ppm.
實施例17N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
將1-萘磺酰氯(2.00g，8.82mmol)一次加到0℃的3，4-二甲基-5-異噁唑胺(1.19g，10.6mmol)的吡啶(5ml)溶液中。該反應升至室溫，不久形成沉淀。攪拌反應物2小時，并滴入水(50ml)中。用2N氫氧化鈉調節(jié)pH為8，攪拌混合物30分鐘。出現(xiàn)稠樹膠狀。從樹膠中傾析溶液，用水漂洗樹膠，合并的傾出液用2N鹽酸調pH為2，攪拌過夜，得清晰透明的固體，傾析溶劑后，真空干燥透明固體，加甲醇(約4ml)攪拌從上面所得樹膠，形成固體。用水(75ml)稀釋混合物，用6N鹽酸調節(jié)pH為2，攪拌過夜，收集沉積固體，用水(2×20ml)洗，同樣地進行干燥。這個固體和干的透明固體與1N氫氧化鈉(20ml)合并。攪拌混合物40分鐘后，過濾除去沉淀，調濾液pH為2。過濾收集淺紅色沉淀，用水(2×5ml)漂洗，干燥得固體。用色譜法(快速，硅膠，25mm直徑、30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得白色泡狀(700mg，26%)的實施例17的化合物。
熔點54.0-57.5℃元素分析C15H14N2O3S·0.02H2O計算值C，59.52;H，4.67;N，9.25;S，10.59.
實測值C，59.64;H，4.91;N，9.13;S，10.27.
實施例185-[(1-甲基乙基)氨基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
將丙酮(0.035g，0.473mmol)加到實施例3(0.150g，0.473mmol)的10ml甲醇溶液中，攪拌所得透明黃色溶液45分鐘。加入氰基氫硼化鈉(0.058g，0.95mmol)和乙酸(0.172g，2.85mmol)，室溫攪拌混合物一夜，真空濃縮反應混合物，溶于20ml水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有機相用鹽水(1×35ml)洗，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮，得0.21g黃色固體。該固體進行色譜純化(50g MerCK硅膠)，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作洗脫劑，得0.101g(60%)黃色固體實施例18。
熔點156-159℃。
實施例19N-[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]-2-甲基丙酰胺
將異丁酰氯(0.144ml，1.38mmol)滴入實施例3(0.350g，1.10mmol)的吡啶(1ml)和丙酮(7ml)溶液中。攪拌混合物2.5小時，真空除去丙酮，得稠棕色殘余物，然后將殘余物滴加入半飽和碳酸氫鈉(30ml)中。用飽和碳酸氫鈉調節(jié)所得混合物pH為8-8.5。用6N鹽酸酸化該溶液至pH為1.5，沉淀粗產品，過濾、干燥。用甲醇/水重結晶，得51%固體。
熔點177.1-180.2℃元素分析C19H21N3O4S.
計算值C，58.90;H，5.46;N，10.85;S，8.27.
實測值C，58.97;H，5.24;N，10.83;S，8.10.
實施例205-氯-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘-磺酰胺
在氬氣下，向5-氯萘磺酰氯(0.5g，1.9mmol)的10ml無水吡啶懸浮液中，加入5-氨基-3，4-二甲基異噁唑(0.256g，2.28mmol)和二甲氨基吡啶(50mg，10%W/W)。攪拌溶液過夜，60℃加熱6小時。冷至室溫后，把混合物傾入30ml水中，用6N鹽酸酸化至pH至為2-3，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗、干燥(硫酸鎂)，真空濃縮得0.61g棕色樹膠。用快速色譜法提純(硅膠)，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得0.27g(81%)實施例20，為白色固體。
熔點155-158℃.
元素分析C15H13ClN2O3S計算值C，53.49;H，3.89;N，8.32;S，9.52;Cl，10.53實測值C，53.92;H，3.76;N，8.18;S，9.11;Cl，10.37實施例21N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[(苯甲基)氨基]-1-萘磺酰胺
向實施例3(0.26g，0.84mmol)的10ml甲醇溶液中，加入苯甲醛(0.13g，1.25mmol)和氰基氫硼化鈉(0.10g，1.67mmol)，攪拌溶液15分鐘，加乙酸(0.29g，5.00mmol)，攪拌溶液過夜。加入另一份苯甲醛(0.026g)、氰基氫硼化鈉(0.021g)和乙酸(0.06ml)，攪拌混合物4小時，混合物濃縮。懸浮在30ml水中，用3×40ml乙酸乙酯萃取。合并有機相，用50ml鹽水洗;干燥(硫酸鎂)，濃縮至棕色固體。用快速色譜法(硅膠)提純用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫和第二次用色譜洗提純，用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脫，得180mg黃色固體，用乙醚∶己烷(30∶70)研制，得150mg(44%)實例21，為黃色固體。
熔點140-142℃.
元素分析C22H21N3O3S計算值C，64.85;H，5.19;N，10.31;S，7.87實測值C，64.82;H，5.13;N，10.12;S，7.86實施例22N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-羥基-1-萘磺酰胺
A.5-(((4-甲苯基)磺酰基)氧)-1-萘磺酸鈉鹽在100℃，將5-羥基-1-萘磺酸的鈉鹽(21.3g，86.5mmol)，和甲苯磺酰氯(16.5g，86.5mmol)的20ml水、20ml乙醇和20ml 5N氫氧化鈉的混合物溶液加熱3小時，并冷卻，過濾褐色固體，用水洗3次，50℃真空干燥過夜，得16.0g化合物A，合并濾液并水洗沉淀的另一份用濾出的褐色固體，用水洗，真空干燥，得另一份5.9g的化合物A(63%總計)。
B.5-(((4-甲苯基)磺?；?氧)-1-萘磺酰氯由實施例16B的方法用化合物A來制備化合物B(灰綠色樹膠100%收率，靜置結晶)。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(((4-甲苯基)磺酰基)氧)-1-萘磺酰胺按照實施例16C的方法從化合物B來制備化合物C。反應物傾入冰冷稀鹽酸中后，過濾所得褐色固體，用水漂洗，溶于乙酸乙酯，溶液干燥(硫酸鎂)、蒸發(fā)，得泡沫狀固體，在硅膠(75%乙酸乙酯/己烷)上進行快速色譜法純化，得淺黃色泡沫狀固體的化合物C。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-羥基-1-萘磺酰胺在65℃，將化合物C(0.36g，0.78mmol)和4N氫氧化鈉(0.98ml，3.92mmol)和5ml甲醇溶液加熱21.5小時，冷卻，用10%鹽酸酸化，蒸發(fā)甲醇，用10%異丙醇/二氯甲烷提取殘余物兩次，合并有機相。干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得0.39g帶一些晶狀的紅棕色樹膠，用含水乙醇重結晶，得0.149g桃紅色固體，該物用制備TLC(硅膠)提純，用乙酸乙酯洗脫，用10%異丙醇/二氯甲烷提取產品帶，蒸發(fā)有機溶液，得0.122g(49%)實施例22，為淺桃紅色固體。
熔 點201-203℃元素分析C15H14N2O4S計算值C，56.59;H，4.43;N，8.80;S，10.07.
實測值C，56.44;H，4.33;N，8.60;S，9.80.
實施例237-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
將實施例48(100mg，0.315mmol)和氰基氫硼化鈉(139mg，2.21mmol)的四氫呋喃(2ml)的溶液滴加入0°的甲醛(37%，13.3M，0.14ml，1.9mmol)和3M硫酸(0.1ml)的四氫呋喃(2ml)溶液中，在0℃攪拌反應1.5小時，然后用2N氫氧化鈉(2ml)制成堿性。真空除去四氫呋喃，用1N鹽酸調溶液pH為3.5，攪拌混合物1小時，過濾收集沉淀物，用水(2×2ml)洗，干燥，色譜法純化(硅膠、2%甲醇/二氯甲烷)和用乙醇/水重結晶，得實施例23(45%)。
熔點222-223℃.
元素分析C17H19N3O3S-0.07H2O.
計算值C，58.90;H，5.57;N，12.12;S，9.25.
實測值C，58.54;H，5.42;N，12.10;S，9.68.
實施例24N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[甲基(1-甲乙基)-氨基]-1-萘磺酰胺
向實施例18(0.25g，0.70mmol)的5ml甲醇溶液中，加入37%甲醛水溶液(170ml，2.08mmol)，攪拌溶液5分鐘。加入冰乙酸(0.2ml)，再一次加入氰基氫硼化鈉(0.13g，2.08mmol)，攪拌混合物過夜。該溶液濃縮，用25ml水稀釋，所得黃色固體過濾和干燥，用己烷/乙酸乙酯重結晶，二批中得0.21g(81%)實施例24的化合物。
熔點132-133℃.
元素分析C19H23N3O3S-1.19H2O計算值C，57.78;H，6.48;N，10.64;S，8.12.
實測值C，57.74;H，6.04;N，10.68;S，8.34.
實施例252-[[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]氨基]丙酸乙酯
呈黃色固體的實施例25是從實施例3化合物和丙酮酸乙酯制備，如實施例21所述。
熔點62-65℃元素分析C20H23N3O5S-0.12H2O計算值C，58.03;H，5.90;N，9.71;S，7.41.
實測值C，58.03;H，5.78;N，9.32;S，7.37.
實施例26N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-萘磺酰胺
A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[1-(4-溴-1-氧代丁基)氨基]-1-萘磺酰胺將4-溴丁酰氯(0.12ml，1.04mmol)加到實施例3(300mg，0.95mmol)和吡啶(0.11ml，1.41mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在室溫攪拌混合物90分鐘，用10%碳酸氫鈉水溶液提取(3次)。合并提取物水溶液，用6N鹽酸酸化至pH為3。用二氯甲烷提取(3次)。合并有機相用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得263mg(47%)化合物A，為褐色固體。B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(2-氧代-1-吡咯烷基)-1-萘磺酰胺在60℃，將化合物A(210mg，0.45mmol)的5ml無水二甲基甲酰胺溶液，在30分鐘以內滴入到碳酸銫(290mg，0.90mmol)的無水二甲基甲酰胺(5ml)的漿狀物中。攪拌混合物90分鐘，蒸發(fā)，殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。用乙酸乙酯提取水相(2次)，用6N鹽酸酸化至pH為3。用二氯甲烷提取(3次)。合并二氯甲烷層，用鹽水洗、干燥(硫酸鎂)，和蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯/己烷重結晶，晶狀固體用己烷研制，得124mg(73%)褐色固體的實施例26化合物。
熔點183-187℃.
元素分析C19H19N3SO4∶0.79H2O計算值C，57.11;H，5.19;N，10.51;S，8.02.
實測值C，57.25;H，5.03;N，10.37;S，8.36.
實施例27N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-1-萘磺酰胺
A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[1-(5-溴-1-氧代戊基)氨基]-1-萘磺酰胺化合物A制備是用實施例3化合物和5-溴戊酰氯按照制備實施例26的化合物A所述的方法進行的，為褐色固體。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-1-萘磺酰胺實施例27制備是從化合物A按照實施例26所述的方法制備，為棕色固體。
熔點203-208℃.
元素分析C20H21N3SO4∶0.06H2O計算值C，59.97;H，5.31;N，10.49;S，8.00.
實測值C，59.66;H，5.45;N，10.80;S，8.06.
實施例28N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[[(苯基氨基)-硫代甲基]氨基]-1-萘磺酰胺
將異硫代氰酸苯酯(0.62ml，5.2mmol)滴入到實施例3(1.26g，3.97mmol)、三乙胺(1.3ml，9.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.100g，0.819mmol)的丙酮(45ml)溶液中。在65℃回流混合物，48小時后，加入另一份0.3當量(0.1ml)異硫代氰酸苯酯，反應物再回流120小時，蒸去丙酮，將半飽和的碳酸氫鈉(75ml)加到棕色殘余物中，攪拌混合物過夜，過濾收集棕色固體。在燒瓶中留下的殘余黑色樹膠物用另外50ml半飽和碳酸氫鈉攪拌1小時，并過濾。合并濾餅干燥，色譜法純化(硅膠，2%，然后10%甲醇/二氯甲烷)，在HP-20柱上再用色譜法純化，用含0.2%氫氧化銨的25%，30%，然后35%甲醇/水溶液洗脫，得淺黃色固體(87mg，6%)實施例28。
熔點137-138℃.
元素分析C22H20N4O3S2-1.90H2O-0.75NH3.
計算值C，52.90;H，5.26;N，13.32;S，12.84.
實測值C，52.67;H，4.92;N，13.22;S，13.25.
實施例29N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-吡咯烷基)-1-萘磺酰胺
A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(4-氯丁氨基)-1-萘磺酰胺將2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊環(huán)(1.25ml，9.45mmol)在5%鹽酸(3ml)和二噁烷(3ml)中的溶液攪拌過夜。加入實施例3(3.0g，9.45mmol)在冰乙酸(50ml)中的漿狀物。在0℃攪拌混合物1小時，將氰基氫硼化鈉(4.66g，64.6mmol)用3小時分批加入，在室溫攪拌混合物過夜并蒸發(fā)。該殘余物在二氯甲烷和水之間分配，用6N鹽酸酸化水相至pH為3，用二氯甲烷提取(3次)。合并的有機相用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得2.13g(55.4%)黃色固體化合物A。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-吡咯烷基)-1-萘磺酰胺在75℃，將化合物A(2.13g，5.23mmol)和N-甲基嗎啉(4ml)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液加熱4小時。真空除去溶劑，殘余物溶于水。用6N鹽酸酸化水溶液至pH為3。用乙酸乙酯提取(3次)，合并的有機相用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，殘余物在硅膠上進行色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得320mg黃色半固體，然后用乙醇水溶液重結晶，得159mg(7%)實施例29，為綠色固體。
熔點172-173℃.
元素分析C19H21N3SO3∶0.51H2O計算值C，59.96;H，5.83;N，11.04;S，8.42.
實測值C，59.98;H，5.53;N，11.02;S，8.34.
實施例305-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘羧酸
在室溫，將實施例32(6g，16.7mmol)的4N氫氧化鈉(20ml)和甲醇(100ml)的溶液攪拌2.5小時。蒸發(fā)有機溶劑，用6N鹽酸酸化殘余物水溶液至pH為3。過濾收集所得褐色固體，用水漂洗、干燥，得4.2g實施例30(72%)，為褐色固體。濾液用二氯甲烷提取，有機相用飽和氯化鈉洗、干燥(硫酸鎂)，過濾，蒸發(fā)，得另外1.0g的實施例30。
熔點202-204℃元素分析C16H14N2SO5∶0.32H2O計算值C，54.58;H，4.19;N，7.96;S，9.11.
實測值C，54.55;H，4.18;N，7.99;S，9.05.
實施例315-[[[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺?；鵠氨基]-3-甲基-4-異噁唑羧酸乙酯
A.溴代丙炔酸乙酯向丙炔酸乙酯(15.2ml，150mmol)的丙酮(250ml)溶液中，先加入硝酸銀(2.51g，15mmol)，然后再加N-溴代琥珀酰亞胺(1.34ml，9.60mmol)。攪拌溶液1小時，真空下從灰色不均勻的溶液中除去揮發(fā)物，在-78℃收集在阱中。半固體殘余物分配在乙醚和水中，乙醚相用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，低壓下蒸發(fā)除去乙醚，油狀殘余物與截留的揮發(fā)性溶液合并，蒸餾所得溶液，先在大氣壓下除去大部分丙酮，然后在7mm，在52-58℃蒸餾化合物A，為透明油狀物，靜置后為淺棕色(22.1g，83%)。
B.3-甲基-5-溴-4-乙氧基羰基異噁唑向化合物A(15.4g，87mmol)和乙醛肟(acetaldoximine)(7.94ml，130mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中用2.5小時滴加次氯酸鈉(277ml，大約208mmol)。蘭綠色溶液攪拌30分鐘，分配，水相用二氯甲烷洗，干燥(硫酸鎂)合并有機相，蒸發(fā)，得22.2g橙色油狀物。在硅膠上進行快速色譜提純，用10%乙醚/己烷洗脫，得7.44g(36%)2∶1的化合物B和3-甲基-4-溴-5-乙氧基羰基異噁唑的混合物，為透明油狀物。
C.5-[[[5-(二甲氨基)-1-萘基]-磺?；鵠氨基]-3-甲基-4-異噁唑羧酸乙酯在77℃，將化合物B(2.03g，2∶1區(qū)域異構體的混合物，8.67mmol)，丹磺酰胺(dansylamide)(2.17g，8.67mmol)和碳酸銫(5.64g，17.3mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加熱3小時，真空下加熱除去大量溶劑，殘余物分配在二氯甲烷和5%硫酸氫鉀的溶液中，水相用二氯甲烷洗，干燥合并的有機相(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得7.8g棕色油狀物。該油狀物溶于200ml乙醚中，過濾少量棕色固體。蒸發(fā)濾液，在高真空下溫熱除去另外的二甲基甲酰胺，得4.26g，淺棕色油狀物。油狀物與乙酸乙酯通過硅膠墊板，得3.30g黃色固體。溶于乙醚，過濾，蒸發(fā)濾液，在硅膠上進行快速色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得0.24g淺黃色泡沫狀純實施例31化合物和2.2g黃色泡沫不純實施例31化合物。不純物質溶于乙醚，冷凍，得0.54g(15%)黃色立方晶體的實施例31化合物，真空下細心溫熱變成無定形固體。
熔點146-148℃.
元素分析C19H21N3O5S計算值C，56.56;H，5.25;N，10.42;S，7.95.
實測值C，56.63;H，5.31;N，10.22;S，7.82.
實施例325-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘羧酸甲酯
在70℃，將5-氯磺酰基-1-萘羧酸甲酯(15g，52.7mmol)，二甲氨基吡啶(500mg，4.09mmol)和5-氨基-3，4-二甲基異噁唑(6.02g，55.3mmol)的吡啶(150ml)溶液加熱過夜。半真空濃縮混合物，傾入冰冷的10%鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯提取(3次)。合并有機相用10%碳酸氫鈉提取，水溶液用6N鹽酸酸化至pH為3，用乙酸乙酯提取(3次)。合并有機相用飽和氯化鈉洗，干燥(硫酸鎂)，過濾，蒸發(fā)，得11.1g(59%)褐色固體實施例32的化合物。
熔點173-178℃元素分析C17H16N2SO5∶0.18H2O計算值C，56.16;H，4.53;N，7.71;S，8.82.
實測值C，55.85;H，4.43;N，8.02;S，8.41.
實施例335-(二甲氨基)-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
將1N氫氧化鈉(4ml，4mmol)加入實施例31(325mg，0.80mmol)的95%乙醇(9ml)溶液中。將溶液加熱回流3小時，蒸去乙醇，將5%硫酸氫鉀水溶液加到殘余物中。用10%異丙醇/二氯甲烷提取混合物二次，合并有機相，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得0.37g綠色泡沫狀固體。與前面反應中得到的大約70mg產品合并后，用乙酸乙酯/己烷重結晶固體，得111mg(35%)綠色晶體實施例33。
熔點183-187℃.
元素分析C16H17N3O3S-0.53H2O計算值C，56.36;H，5.34;N，12.32;S，9.40.
實測值C，55.96;H，4.91;N，12.09;S，9.50.
實施例345-[(二甲氨基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺三氟乙酸(1∶1)鹽
A.5-[羥甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺在0℃，將1M甲硼烷∶四氫呋喃(15ml，15.0mmol)在1小時內滴加到實施例30(1.5g，4.32mmol)的無水四氫呋喃(60ml)溶液中。在0℃攪拌混合物1小時和室溫4小時，并傾入150ml 3N鹽酸中，用乙酸乙酯提取溶液(3次)，合并有機相，用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，殘余物溶于乙醚，該溶液用水和鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得1.5g(100%)褐色固體化合物A。
B.5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘甲醛將氯鉻酸吡啶鎓(1.33g，6.9mmol)加到化合物A(1.5g，4.51mmol)的二氯甲烷(150ml)的混合物中，室溫攪拌混合物30分鐘，通過florisil墊板，用600ml10%甲醇/二氯甲烷洗脫，濃縮洗脫液至200ml，用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得1.22g(82%)棕色固體化合物B。
C.5-[(二甲氨基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺三氟乙酸(1∶1)鹽將三乙酰氧基氫硼化鈉(710mg，3.38mmol)加到化合物B(800mg，2.42mmol)，乙酸(0.138ml，2.42mmol)和二甲胺(1.82M的無水四氫呋喃溶液，1.73ml，3.15mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中，室溫攪拌混合物48小時，加另外一份乙酸(0.069ml，1.21mmol)，二甲氨(0.86ml，1.58mmol)和三乙酰氧基氫硼化鈉(355mg，1.69mmol)，攪拌混合物24小時并蒸發(fā)。把殘余物分配在二氯甲烷和4N鹽酸水溶液中，冷凍干燥水相，得245mg白色冷凍干燥物，并將冷凍干燥物溶于含0.1%三氟乙酸的20ml，80%的乙腈水溶液中，該溶液經(jīng)過梯度制備HPLC(含0.1%三氟乙酸的85%到40%乙腈水溶液洗脫)。匯集含純產品的級份，并冷凍干燥，殘余物用乙醚研制，得144mg(17%)褐色固體實施例34。
元素分析C18H21N3O3S-1.66H2O-1.2CF3CO2H計算值C，46.56;H，4.84;N，7.98;S，6.09.
實測值C，46.56;H，4.45;N，7.85;S，5.92.
13C NMR(CDCl3/CD3OD1)4.93，9.17，42.18，57.2，125.75，127.00，127.32，129.25，129.4，130.43，132.02，133.0，136.1，163.15ppm.
實施例35N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-萘磺酰胺
將甲基溴化鎂(4.58ml，3M的乙醚溶液，13.7mmol)加到實施例32(0.99g，2.75mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中。該溶液加熱回流75分鐘，用5%硫酸氫鉀水溶液驟冷，用乙酸乙酯提取，有機相用鹽水洗、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，殘余物與前面反應產品(0.55mmol量)合并，得1.26g白色泡沫狀固體，在硅膠上進行色譜純化(快速;75%乙酸乙酯/己烷)，得0.28g(24%)實施例35，呈白色泡沫狀固體(熔點97-101℃)以及0.40g稍不純的物質。
元素分析C18H20N2O4S計算值C，59.98;H，5.59;N，7.77;S，8.90.
實測值C，59.74;H，5.81;N，7.76;S，8.55.
實施例36N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-甲基乙烯基)-1-萘磺酰胺
將實施例35(0.40g，1.11mmol)和三氟乙酸(0.17ml，2.21mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加熱回流5小時。加另外一份二氯甲烷，該溶液用水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得0.31g白色泡沫狀固體。在硅膠上(快速60%乙酸乙酯/己烷)進行色譜純化，得0.27g(71%)實施例36，呈白色泡沫狀固體。
溶點65-70℃元素分析C18H18N2O3S
計算值C，63.14;H，5.30;N，8.18;S，9.36.
實測值C，62.97;H，5.45;N，8.16;S，9.03.
實施例37N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-哌啶基)-1-萘磺酰胺三氟乙酸(2∶1)鹽
在0℃，將50%戊二醛(0.85g，4.71mmol)的溶液加到實施例3(1.5g，4.71mmol)在冰醋酸(40ml)和二噁烷(20ml)中的混合物中。在0℃攪拌混合物1小時，在1小時以內分批加入氰基氫硼化鈉(1.5g，23.9mmol)，攪拌混合物過夜并蒸發(fā)。殘余物分配在水和乙酸乙酯中，用6N鹽酸酸化水相至pH為3，用乙酸乙酯提取(3次)。合并的有機相用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物于硅膠上進行色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)為洗脫劑。含產品的級份合并并蒸發(fā)，殘余物溶于含0.1%三氟乙酸的80%乙腈水溶液中，并進行梯度制備HPLC提純(含0.1%三氟乙酸的70%至45%乙腈水溶液洗脫)。含純產品的級份匯集起來，從水中冷凍干燥，得48mg(3%)實施例37，呈松軟棕色冷凍干燥物。
熔點89-93℃元素分析C20H23N3O3S-1.26H2O-0.5CF3CO2H計算值C，54.22;H，5.63;N，9.00;S，6.89.
實測值C，54.22;H，5.27;N，8.71;S，6.87.
實施例38N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(甲氨基)-1-萘磺酰胺
A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-氨基-1-萘磺酰胺將三乙胺(0.048ml，0.35mmol)加到攪拌著的實施例3(100mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3ml)懸浮液中。將勻相混合物冷至0℃，在此期間形成沉淀，以滴狀加入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.061ml，0.35mmol)，在0℃1小時后，順序加入另外一份各自為0.5當量三乙胺和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，再過一小時后，將反應物放入硅膠柱中，用25%，然后用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得油狀化合物A(78.1mg，55%)。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(甲氨基)-1-萘磺酰胺在氬氣下，將10%鈀-碳(250mg)的甲醇(1ml)漿狀物加到化合物A(528mg，1.18mmol)、甲醛(13M，37%，0.18ml，2.4mmol)和乙酸(0.67ml，1.2mmol)的甲醇(10ml)溶液中。通過4次泵/吹掃循環(huán)，用氬氣代替氬氣，室溫攪拌反應2.5小時，再用氬氣代替氫，混合物于硅藻土AFA(Celite )上過濾，真空濃縮?？焖偕V提純(硅膠，35%乙酸乙酯/己烷)得340mg(62%)油狀化合物B。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(甲氨基)-1-萘磺酰胺將三氟乙酸(4ml)加到0℃的化合物B(224mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。攪拌反應2.5小時，真空濃縮?？焖偕V法純化(硅膠，5%甲醇/二氯甲烷)，第二次進行快速色譜純化(硅膠，60%乙酸乙酯/己烷)得油狀物。此物溶于5%碳酸氫鈉(10ml)中，通過硅藻土AFA(Celite )過濾溶液，用6N鹽酸酸化濾液至pH為4。過濾收集淺綠黃色固體，用水洗(2×5ml)，干燥，得147mg(91%)38的化合物。
溶點92-105℃元素分析C16H17N3O3S-0.65H2O.
計算值C，55.86;H，5.39;N，12.22;S，9.32.
實測值C，56.01;H，5.38;N，12.25;S，9.34.
實施例39N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5(乙氨基)-1-萘磺酰胺
將實施例2(0.244g，0.62mmol)加到甲硼烷(1.0M的四氫呋喃溶液，1.9ml，1.9mmol)四氫呋喃(13ml)溶液中，(于0℃攪拌下)。在0℃攪15分鐘，在室溫攪1.25小時，回流2小時后，真空蒸發(fā)反應混合物，將水緩慢加入殘余物，用1N鹽酸酸化混合物至pH為4.5，用二氯甲烷(2×75ml)提取。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得0.22g粗產品。快速色譜純化(硅膠，15mm直徑，20%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得0.12g(58%)實施例39。
溶點75.0-85.0℃，(分解)元素分析C17H19N3O3S-0.25C4H8O2.
計算值C，58.84;H，5.76;N，11.44.
實測值C，59.01;H，5.82;N，11.29.
實施例40N-(3-甲基-4-苯甲基-5-異噁唑基)-5-[二甲氨基]-1-萘磺酰胺
從丹磺酰氯和3-甲基-4-苯甲基-5-異噁唑基胺制備，收率38%。呈黃色泡沫固體，如實施例20所述。85℃加熱反應75分鐘。在硅膠上進行快速色譜法純化，用25%、40%、60%乙酸乙酯/己烷洗脫。
熔點59-65℃。
元素分析C23H23N3O3S-0.11H2O.
計算值C，65.23;H，5.53;N，9.92;S，7.57.
實測值C，65.23;H，5.70;N，9.72;S，7.20.
實施例41N-(3-甲基-4-苯基-5-異噁唑基)-5-(二甲氨基)-萘磺酰胺
從丹磺酰氯和3-甲基-4-苯基-5-異噁唑胺和5-甲基-4-苯基-3-異噁唑胺的混合物制得，如實施例20所述。收率為10%，呈黃色泡沫狀固體。在85℃加熱反應75分鐘。在硅膠上進行快速色譜純化，用50%、100%乙酸乙酯/己烷洗脫。
熔點78-88℃元素分析C22H21N3O3S-0.37H2O.
計算值C，63.81;H，5.29;N，10.15;S，7.74.
實測值C，64.24;H，5.39;N，10.22;S，7.34.
實施例42N-(3-乙基-4-甲基-5-異噁唑基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺
從丹磺酰氯和3-乙基-4-甲基-5-異噁唑胺制得實施例42，如實施例20所述，收率20%，呈黃色固體。75℃加熱反應3.5小時，在硅膠上進行快速色譜提純，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，通過溶在碳酸氫鈉水溶液中制備分析樣品，通過硅藻土(Celite
)過濾，用硫酸氫鉀固體酸化濾液，過濾，干燥所得黃色固體。
熔點51-68℃。
元素分析C18H21N3O3S-0.52H2O.
計算值C，58.62;H，6.02;N，11.39;S，8.69.
實測值C，58.62;H，5.73;N，11.69;S，8.68.
實施例435-(二丁氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺單鈉鹽
在70℃，將5-二丁氨基-1-萘磺酰氯(906mg，2.56mmol)3，4-二甲基-5-異噁唑胺(373mg，3.33mmol)和4-二甲氨基吡啶(63mg，0.51mmol)的無水吡啶(5ml)溶液加熱3小時。該反應冷至室溫，倒入50ml水中，用6N鹽酸調混合物的pH為4.5，從所得樹膠物中傾析水，把乙醚(100ml)加到殘余物中。過濾除去留下的沉淀物，并與前面從0.565mmol量的反應中得到的物質合并，全部進行色譜純化(快速，硅膠，30%乙酸乙酯/己烷)，得618mg黃綠色玻璃態(tài)物。
該物質懸浮在半飽和碳酸氫鈉(20ml)中，使該溶液溫熱有助于溶解，加1N氫氧化鈉調pH為10。加甲醇(1ml)使之完全溶解。將該溶液裝入甲醇活化的、水平衡的Sep-Pak柱體中(waters，10gt C.18填料)、用水(50ml)和10%甲醇/水(20ml)洗柱子，用甲醇(30ml)洗脫產品，真空濃縮洗脫液，用乙醚(10ml)研制玻璃狀殘余物，過濾，干燥后得524mg(45%)標題化合物。
熔點130.0-135..0℃元素分析C23H30N3O3SNa-0.63H2O.
計算值C，59.68;H，6.81;N，9.08.
實測值C，59.61;H，6.74;N，9.00.
實施例444-[1-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠萘-5-基]氨基]丁酸
在70℃，將實施例26(200mg，0.52mmol)在甲醇(5ml)和4N氫氧化鈉水溶液(15ml)中的溶液加熱52小時。該溶液冷至室溫，用6N鹽酸水溶液酸化至pH為3，過濾收集所得黃色沉淀，用水漂洗，真空干燥。固體進行色譜純化(硅膠，10%甲醇/二氯甲烷)得60mg(29%)實施例44，呈黃色固體。
熔點129-132℃。
元素分析C19H21N3SO5∶1.18H2O∶1.0CH2Cl2.
計算值C，47.12;H，5.01;N，8.24;S，6.28.
實測值C，47.12;H，4.87;N，8.42;S，5.98.
實施例45到48如實施例3所述方法制備如下實施例化合物，除調節(jié)pH至4-4.5以從溶液中沉淀出產品以外。其余不同列在下面起始原料;5N氫氧化鈉ml數(shù)/mmol起始原料;甲醇ml數(shù)/mmol起始原料;反應時間;反應溫度;重結晶溶劑;收率。
實施例456-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
實施例4;2ml;0.4ml;17小時;70℃;含水甲醇;27%。
熔點179-180℃。
元素分析C15H15N3O3S計算值C，56.44;H，4.80;N，13.16;S，10.04.
實測值C，56.55;H，4.56;N，13.05;S，9.92.
實施例467-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺
實施例14;2ml;0.7ml;3小時;80℃;含水乙醇;75%。
熔點193-194℃.
元素分析C15H15N3O3S-0.07H2O計算值C，56.54;H，4.79;N，13.19;S，10.06.
實測值C，56.78;H，4.68;N，13.09;S，9.73.
實施例478-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺
實施例13;2ml;0.4ml;3小時;80℃;含水乙醇;70%。
熔點198-202°.
元素分析C15H15N3O3S計算值C，56.77;H，4.76;N，13.24;S，10.10.
實測值C，56.76;H，4.38;N，13.12;S，9.73.
實施例487-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
實施例15;2.8ml;1.8ml;22小時;75℃;含水乙醇;72%。
熔點182-183℃.
元素分析C15H15N3O3S-0.46H2O計算值C，55.32;H，4.93;N，12.90;S，9.84.
實測值C，55.34;H，4.84;N，12.78;S，9.83.
實施例49到51用實施例23所述方法制備如下實施例化合物，不同之處列在下面起始原料、甲醛當量、3N硫酸當量;氰基氫硼化鈉;反應時間;純化方法;收率。
實施例497-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺
實施例46;5當量;1當量;6當量;6小時;在硅膠進行快速色譜純化，用甲醇/二氯甲烷洗脫，接著用苯/己烷重結晶;36%。
熔點131-132℃.
元素分析C17H19N3O3S-0.4H2O;0.4C6H6計算值C，60.70;H，5.83;N，10.95;S，8.35.
實測值C，60.58;H，5.52;N，10.84;S，8.61.
實施例508-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺
實施例47;5當量;1當量;6當量;4小時;在硅膠進行快速色譜純化，用甲醇/二氯甲烷洗脫，接著從含水乙醇中重結晶;49%。
熔點155-156℃.
元素分析C17H19N3O3S-0.13H2O.
計算值C，58.72;H，5.58;N，12.08;S，9.22.
實測值C，58.76;H，5.41;N，12.04;S，9.45.
實施例516-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
實施例45;6當量;1當量;7當量;5小時;在硅膠上進行快速色譜純化，用甲醇/二氯甲烷洗脫，接著從含水乙醇中重結晶;15%。
熔點182-183℃.
元素分析C17H19N3O3S.
計算值C，59.11;H，5.54;N，12.17;S，9.28.
實測值C，59.20;H，5.37;N，12.05;S，9.30.
實施例52到55用實施例1所述的方法，制備如下實施例化合物，不同之處列在下面試劑加入的方法;反應時間;反應溫度;純化方法;收率。
實施例525-(二甲氨基)-N-(3-甲基-4-硝基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
滴入;65小時;室溫;從5%碳酸氫鈉水溶液中沉淀;32%。
熔點220-228℃元素分析C16H16N4O5S.
計算值C，50.07;H，4.42;N，14.60;S，8.35.
實測值C，50.45;H，4.04;N，14.22;S，8.14.
實施例535-(二甲氨基)-N-(4，5，6，7-四氫-2，1-苯并異噁唑-3-基)-1-萘磺酰胺
滴入;5小時;75℃;溶于乙醚，過濾，溶液濃縮;18%。
熔點69-80℃元素分析C19H21N3O3S-0.8H2O.
計算值C，59.14;H，5.90;N，10.89;S，8.31.
實測值C，59.29;H，5.74;N，10.74;S，8.59.
實施例545-(二甲氨基)-N-(4-乙基-3-甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
分批加入;1小時;100℃;在硅膠上進行快速色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，接著從5%碳酸氫鈉水溶液中沉淀;43%。
熔點55-85℃元素分析C18H21N3O3S-0.04H2O.
計算值C，60.03;H，5.90;N，11.67;S，8.90.
實測值C，59.99;H，6.02;N，11.71;S，8.81.
實施例555-(二甲氨基)-N-(4-甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺
分批加入;18小時;室溫;在硅膠上進行快速色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，接著用5%碳酸氫鈉水溶液沉淀;17%。
熔點57-67℃元素分析C16H17N3O3S-0.41H2O.
計算值C，56.73;H，5.30;N，12.40;S，9.46.
實測值C，56.51;H，5.04;N，12.62;S，9.34.
權利要求
1.下式的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中X的Y中的一個為N，另一個是O；R是萘基或被R1、R2和R3取代的萘基；R1、R2和R3分別為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH、S(O)nR6、S(O)m-OH、S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOR6；(j)-Z4-NR7R8；或(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；R4和R5分別是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R6；(h)-CO2H或-CO2R6；(i)-SH、-S(O)nR6、S(O)m-OH、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j)-Z4NR7R8；(k)-Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；或(l)R4和R5一起表示亞烷基或亞烯基(它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代)，從而和它們所連接的碳原子一起構成4-8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；R6是烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代。R7是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)氰基；(d)羥基；(e)-C(O)H或-C(O)R6；(f)-CO2H或-CO2R6；(g)-SH、-S(O)nR6、-S(O)mOH、-S(O)mOR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR，但Z4是-S(O)n-時除外；R8是(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，但Z4是-C(O)及R7是C(O)H、-C(O)R6、-CO2H或-CO2R6除外；(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可被Z1、Z2和Z3取代；或R7和R8一起代表亞烷基或亞烯基(它們中的任何一個可以被羥基，CO2R或CO2H除外；(c)-C(O)H或-C(O)R6；或(d)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代；或者R9、R10和R11中的任何兩個一起表示亞烷基或亞烯基，(它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代)，從而和它們連接的原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；Z1、Z2和Z3分別是(a)氫；(b)鹵素；(c)羥基；(d)烷氧基；(e)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)mOH、-S(O)mOZ6、-O-S(O)mZ6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOZ6；(f)氧代；(g)硝基；(h)氯基；(i)-C(O)H或-C(O)Z6；(j)-CO2H或-CO2Z6；或(k)-NZ7Z8、-C(O)NZ7Z8或-S(O)nZ7Z8；Z4和Z5分別是(a)單鍵；Z1、Z2和Z3取代)從而和它們連接的氮原子一起構成3-8元飽和、不飽和或芳香環(huán)。R9是(a)氫；(b)羥基；(c)-C(O)H或-C(O)R6；(d)-CO2H或-CO2R6；(e)-SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)mOR6；(f)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可被Z1、Z2和Z3取代；或R10是(a)氫；(b)-C(O)H或-C(O)R6，當Z5是-C(O)-和R9是-C(O)H、-C(O)R6、-CO2H或-CO2R6時除外；(c)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代；或R11是(a)氫；(b)羥基、CO2R6或CO2H，當R9和R10中的一個是(b)-S(O)n-；(c)-C(O)-；(d)-C(S)；或(e)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們中的任何一個可以被Z1、Z2和Z3取代；Z6、Z7和Z8分別是氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起表示亞烷基或亞烯基，從而和與它們連接的氮原子一起構成3-8元飽和，不飽和或芳香環(huán)；m是1或2；及n是0、1或2。
2.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3中的一個是-NR7R8。
3.權利要求2的化合物，其中R7和R8分別是氫、烷基或C(O)烷基。
4.權利要求1的化合物，其中R是
并且在1-或2-位連有磺酰胺以及R1、R2和R3中的一個連在5-或6-位。
5.權利要求4的化合物，其中R1、R2和R3中的一個是-NR7R8。
6.權利要求5的化合物，其中R7和R8分別是氫，烷基或C(O)烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R7和R8分別是氫、甲基、甲基乙基或乙?；?br> 8.權利要求1的化合物，其通式為
9.權利要求8的化合物，其中R7和R8分別是氫、烷基或C(O)烷基。
10.權利要求9的化合物，其中R7和R8分別是氫、甲基、甲基乙基或乙酰基。
11.權利要求1的化合物，其中R4和R5是烷基。
12.權利要求4的化合物，其中R4和R5是烷基。
13.權利要求1的化合物，其中R4和R5是甲基。
14.權利要求4的化合物，其中R4和R5是甲基。
15.權利要求1的化合物，選自5-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;N-[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺;5-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;N-[6-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺;5-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺;N-[4-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-1-萘基]乙酰胺;N-[6-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺;6-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺;4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;5-二甲氨基-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;N-[5-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺;N-[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-2-萘基]乙酰胺;N-[8-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺;N-[7-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-2-萘基]乙酰胺;N-[7-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-甲氧基-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;5-[(1-甲基乙基)氨基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;N-[5-[[(3，4-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘基]-2-甲基丙酰胺;5-氯-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[(苯甲基)氨基]-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-羥基-1-萘磺酰胺;7-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[甲基(1-甲基乙基)-氨基]-1-萘磺酰胺;2-[[5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-1-萘基]氨基]丙酸乙酯;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(2-氧-1-吡咯烷基)-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(2-氧-1-哌啶基)-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-[[(苯氨基)硫代甲基]氨基]-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-吡咯烷基)-1-萘磺酰胺;5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-1-萘甲酸;5-[[[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺?；鵠氨基]-3-甲基-4-異噁唑甲酸乙酯;5-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]-1-萘甲酸甲酯;5-(二甲氨基)-N-(3-甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;5-[(二甲氨基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺三氟乙酸(1∶1)鹽;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-甲基乙烯基)-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(1-哌啶基)-1-萘磺酰胺三氟乙酸(2∶1)鹽;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(甲氨基)-1-萘磺酰胺;N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-5-(乙氨基)-1-萘磺酰胺;N-(3-甲基-4-苯甲基-5-異噁唑基)-5-[二甲氨基]-1-萘磺酰胺;N-(3-甲基-4-苯基-5-異噁唑基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺;N-(3-乙基-4-甲基-5-異噁唑基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺;5-(二丁氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺單鈉鹽;4-[1-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺酰基]萘-5-基]氨基]丁酸;6-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;7-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺;8-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺;7-氨基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;7-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺;8-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-萘磺酰胺;6-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;5-(二甲氨基)-N-(3-甲基-4-硝基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;5-(二甲氨基)-N-(4，5，6，7-四氫-2，1-苯并異噁唑-3-基)-1-萘磺酰胺;5-(二甲氨基)-N-(4-乙基-3-甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺;和5-(二甲氨基)-N-(4-甲基-5-異噁唑基)-1-萘磺酰胺。
16.治療哺乳動物體的內皮素有關疾病的方法，該方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
17.治療高血壓的方法，該方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
18.治療腎、腎小球、腎小球膜細胞疾病的方法，該方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
19.治療內毒素血癥的方法，該方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
20.治療局部缺血的方法，該方法包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
全文摘要
上式化合物能抑制內皮素。其中X，Y，R，R
文檔編號A61P13/12GK1079468SQ9310344
公開日1993年12月15日 申請日期1993年2月24日 優(yōu)先權日1992年2月24日
發(fā)明者P·D·施坦恩, J·T·亨特, N·穆盧格桑 申請人:E·R·斯奎布父子公司