專(zhuān)利名稱(chēng)：有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹諾酮及其組合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類(lèi)有7- (3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的 氟喹諾酮化合物的新用途。更具體地講，本發(fā)明涉及1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨 基-4-甲/乙肟基)哌啶-1-基]-1，4- 二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥用鹽、水合物及 其組合物在治療結(jié)核病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大傳染病之 一。從20世紀(jì)80年代開(kāi)始，耐藥TB，尤其是耐多藥TB (MDR-TB)的發(fā)病率不斷上升以及TB 與HIV/AIDS相結(jié)合使TB疫情再度上升，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。據(jù) 統(tǒng)計(jì)，全球每年有800萬(wàn)新增TB患者，近300萬(wàn)人死于結(jié)核，近1/3人口攜帶潛伏態(tài)結(jié)核桿 菌，具有潛在的發(fā)病危險(xiǎn)。遺憾的是，近40余年來(lái)幾乎沒(méi)有新作用機(jī)制的抗TB藥物上市，傳 統(tǒng)的抗TB藥物，如鏈霉素、異煙胼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等聯(lián)合用藥可使85%以上 的初治肺結(jié)核患者痊愈，但存在治療周期長(zhǎng)(大于6個(gè)月)且對(duì)MDR-TB無(wú)效的缺點(diǎn)，同時(shí) 對(duì)潛伏態(tài)MTB的作用不強(qiáng)，因此研發(fā)抗TB新藥，實(shí)現(xiàn)對(duì)TB的有效治療與控制迫在眉睫(國(guó) 外醫(yī)藥-抗生素分冊(cè)，2009，30(1) 19-24)。氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物普遍具有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，不良反應(yīng)較小，適合長(zhǎng)期給藥。 其中某些品種具有良好的抗結(jié)核活性，它們與其他一、二線(xiàn)抗TB藥物之間無(wú)交叉耐藥性， 且MTB對(duì)其耐藥發(fā)生率相對(duì)較低。世界衛(wèi)生組織(WHO)于1996年推出的耐藥TB處理指南 明確把氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作為二線(xiàn)抗TB藥物，與其他 抗TB藥物聯(lián)合使用治療MDR-TB及對(duì)不能耐受一線(xiàn)抗TB藥物的患者使用(中國(guó)新藥雜志， 2010，19 (3) 190-198)。其中，司帕沙星的抗TB活性最強(qiáng)，但因其存在明顯的光毒性而被嚴(yán) 格限制使用。隨著環(huán)丙沙星和氧氟沙星的廣泛使用，MTB對(duì)這兩個(gè)品種的耐藥性逐年增加， 已引起人們的極大關(guān)注。Hu等研究發(fā)現(xiàn)，新氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥莫西沙星的體外抗結(jié)核活性明顯優(yōu)于環(huán)丙 沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星，它不僅對(duì)生長(zhǎng)緩慢的MTB具有明確的殺菌活性，而且對(duì)耐受 高濃度利福平的持留菌也表現(xiàn)出有效的殺滅活性(Antimicrob AgentsChemother, 2003, 47(2) :653-657)。小鼠感染MTB模型的研究結(jié)果表明，用莫西沙星替代標(biāo)準(zhǔn)治療方案中 的異煙胼，其療程可由6個(gè)月縮短至4個(gè)月(Am J Respir Crit CareMed, 2006,174 (1) 94-101)。式(I)所示的化合物是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所研究發(fā)現(xiàn)的具有 優(yōu)秀廣譜抗菌活性的化合物，化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨基-4-甲/ 乙肟基)哌啶-I-基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(CN 200710145608. 3)。本發(fā)明人首次評(píng)價(jià)了式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物對(duì)包括臨床分離株 在 內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性。最終發(fā)現(xiàn)，其具有意想不到的強(qiáng)抗分枝桿菌活性，與現(xiàn)有臨床用一線(xiàn)抗結(jié)核藥物(如利福平)、二線(xiàn)抗結(jié)核氟喹諾酮類(lèi)藥物(如環(huán)丙沙星等)相比， 具有更加優(yōu)越的抗結(jié)核分枝桿菌活性
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的一種新的治療用 途，特別是其作為活性成分的藥物組合物在治療結(jié)核病中的應(yīng)用。藥物組合物含有的式(I) 所示的化合物或其藥用鹽、水合物在組合物中的重量比為0. 1 99.9%，藥物可接受的載 體在組合物中的重量比為0. 1 99.9%。藥物組合物以適合藥用的制劑形式存在。藥用的 制劑為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、 緩釋膠囊劑、散劑。 本發(fā)明的藥物組合物，作為制劑形式，每劑中含有的式(I)所示的化合物或其藥 用鹽、水合物的有效量為0. 1 lOOOmg，所述每劑指的是，每一制劑單位，如片劑的每片，膠 囊的每粒，也可指每次服用劑量，如每次服用lOOmg。本發(fā)明的藥物組合物在制備成粉劑、片劑、可分散粉劑、膠囊、扁囊劑形式的固體 藥物制劑時(shí)，可使用固體載體?？墒褂玫墓腆w載體優(yōu)選為選自稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑 齊U、懸浮劑、粘合劑、膨脹劑等中的一種或多種物質(zhì)，或可為包封物質(zhì)。適宜的固體載體包括 碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、可可脂等。由于它們易于給藥，片劑，粉劑、扁囊劑和膠囊等代表最有利的口服固體制 劑。為了易于給藥及劑量均一，將上述藥物制劑配制成劑量單位形式是特別有利的。 制劑的劑量單位形式指適于作為單一劑量的物理分離單位，每個(gè)單位含有產(chǎn)生所期望的治 療效果的計(jì)算好的預(yù)定量的活性成分。這種劑量單位形式可為包裝形式，如片劑、膠囊或裝 在小管或小瓶中的粉劑。雖然劑量單位形式中所含活性成分的量可以變化，但一般根據(jù)所選擇活性成分的 效力，調(diào)節(jié)在1 800mg范圍內(nèi)。式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物用作治療結(jié)核分枝桿菌感染的藥物時(shí)， 優(yōu)選在第一階段給以6 14mg/kg體重的量。但給藥劑量可隨著病人的需要、欲治療的感 染的嚴(yán)重性、所選化合物等而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可按常規(guī)方法確定適于某種情況的優(yōu)選劑量。一般，開(kāi)始治療的 量低于活性成分的最佳劑量，然后逐漸增加給藥劑量，直到達(dá)到最佳治療效果。為方便起 見(jiàn)，總的日劑量可分為幾部分，分?jǐn)?shù)次給藥。如上所述，式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌的活性不僅 明顯優(yōu)于目前廣泛用于臨床的一線(xiàn)抗結(jié)核藥物利福平以及二線(xiàn)抗結(jié)核氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物環(huán)丙沙星，也優(yōu)于抗結(jié)核活性最強(qiáng)的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物莫西沙星。例如，式(I)所示的 化合物(R = CH3)鹽酸鹽和(R = C2H5) 一水合物對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv ATCC 27294 的體外活性均分別是環(huán)丙沙星、莫西沙星和利福平的8倍、2倍和4倍，對(duì)臨床分離株09710 的體外活性分別是環(huán)丙沙星、莫西沙星和利福平的32倍、2倍和8倍。
具體實(shí)施例方式在以下實(shí)施例中，將更加具體地解釋本發(fā)明。但應(yīng)理解，下列實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā) 明而不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1體外抗分枝桿菌活性試驗(yàn)式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的抗結(jié)核活性是通過(guò)測(cè)定其對(duì)結(jié)核分枝 桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv ATCC 27294和臨床分離株09710的最小抑菌濃度(MIC，u g/mL)來(lái)表示 的。在該試驗(yàn)中，以環(huán)丙沙星和莫西沙星以及一線(xiàn)抗結(jié)核藥物利福平作對(duì)照藥。最小抑菌 濃度按如下方法測(cè)定無(wú)菌48孔板(結(jié)核菌快速藥敏專(zhuān)用微量培養(yǎng)板)，按藥敏試驗(yàn)設(shè)計(jì) 要求，各孔分別加入用2倍濃度培養(yǎng)基(改良米氏7H9液體培養(yǎng)基)稀釋的藥物。各化合 物制成適當(dāng)濃度的的初溶液，用培養(yǎng)基(2X)稀釋成各所用化合物的二倍濃度，每種化合 物各10個(gè)梯度，加入48孔板每孔100 u L，試驗(yàn)藥的終濃度分別為128、64、32……0. 25 u g/
mL (測(cè)定臨床分離株 09710)或 5. 12,2. 56、1. 28......0. 01 u g/mL (測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)株 H37Rv ATCC
27294)。臨床分離株09710和標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv ATCC 27294，每孔接種100 yl，每孔菌量為 4X 10_3mg。每板均設(shè)2個(gè)不含抗菌藥的生長(zhǎng)陽(yáng)性對(duì)照孔和兩個(gè)以蒸餾水替代培養(yǎng)基的生長(zhǎng) 陰性對(duì)照孔，將48孔板加蓋后周?chē)猛该髂z帶密封，置于濕盒37°C孵育。第3天后觀察陽(yáng) 性生長(zhǎng)對(duì)照孔和陰性生長(zhǎng)對(duì)照孔，觀察到兩者有明確差別時(shí)，對(duì)各個(gè)試驗(yàn)孔細(xì)菌生長(zhǎng)的數(shù) 量和形態(tài)進(jìn)行觀察，判定抑制或耐藥并記錄結(jié)果，第7天后再觀察記錄一次進(jìn)行確認(rèn)。無(wú)菌 生長(zhǎng)的對(duì)照孔中所含藥物最小的濃度即為最小抑菌濃度(MIC)。測(cè)定結(jié)果列于表1。表1式(I)所示的化合物(R = CH3)鹽酸鹽和(R = C2H5) 一水合物、環(huán)丙沙星、
莫西沙星和利福平對(duì)2株分枝桿菌的活性* *分枝桿菌微量直觀快速藥敏試驗(yàn)法測(cè)定生物實(shí)施例2
口服急性毒性試驗(yàn)為測(cè)定式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的口服急性毒性，對(duì)其進(jìn)行了急 性毒性實(shí)驗(yàn)，將含不同濃度的式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的溶液口服給于雄 性小鼠，劑量為0. lml/10g體重，7日后分別記數(shù)死鼠量，用Bliss程序計(jì)算各化合物的半數(shù) 致死量(LD5C1)。結(jié)果列于表2中。表2實(shí)驗(yàn)化合物的小鼠口服急性毒性 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的毒性很低，非常適合藥用。組合物實(shí)施例實(shí)施例1包衣片片芯處方式(I)化合物(R = CH3)鹽酸鹽 10. Og乳糖50. Og淀粉40. Og羥丙纖維素4. Og10%聚維酮適量硬脂酸鎂0. 5g取上述成分混合均勻，制粒后過(guò)篩整粒，干燥、壓片制成100片片芯。包衣液處方 歐巴代(0padry)5g，80%乙醇適量包衣。實(shí)施例2膠囊處方式(I)化合物(R= C2H5) 一水合物 100g淀粉10g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素10g吐溫80適量聚乙烯吡咯烷酮5 %乙醇液適量十二烷基硫酸鈉8g0號(hào)胃溶膠囊1000粒制成1000粒膠囊制備方法取處方量原輔料，分別過(guò)篩，加入5%聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐溫80制軟材，用20 目篩制粒，在室溫15°C下晾干，加入十二烷基硫酸鈉，混合均勻，按0. 27g/S裝入0號(hào)胃溶膠 囊，取樣化驗(yàn)，溶出限度為Q = 80%，含量應(yīng)為標(biāo)示量的90 110%。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在
6本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因 此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹諾酮及其組合物在治療結(jié)核病中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1所述的氟喹諾酮為式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物(其中R= CH3 或 C2H5)。
3.權(quán)利要求1、2的應(yīng)用，其特征在于，所述的式(I)化合物或其藥用鹽、水合物的每劑 用量為0. Img IOOOmgo
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗結(jié)核藥物組合物為片劑、糖衣片劑、薄膜 衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散 劑。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述結(jié)核病包括活動(dòng)性結(jié)核病、單耐藥結(jié)核病、多 耐藥結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病以及廣泛耐多藥結(jié)核病等。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述結(jié)核病包括肺結(jié)核、肺外結(jié)核。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其特征在于，所述肺外結(jié)核包括由結(jié)核桿菌引起的除肺之外的 其他器官，如骨骼、關(guān)節(jié)、淋巴結(jié)、腸道等結(jié)核病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)有7-(3-氨基-4-肟基)-1-哌啶基取代基的氟喹諾酮化合物的新用途。更具體地講，本發(fā)明涉及1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-氨基-4-甲/乙肟基)哌啶-1-基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或其藥用鹽、水合物及其組合物在治療結(jié)核病中的應(yīng)用。其與現(xiàn)有臨床用一線(xiàn)抗結(jié)核藥物(如利福平)以及二線(xiàn)抗結(jié)核氟喹諾酮類(lèi)藥物(如環(huán)丙沙星等)相比，具有更加優(yōu)越的抗結(jié)核分枝桿菌活性。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK101863876SQ20101015681
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者劉明亮, 劉秉全, 吳金韋, 王哲, 胡錦生, 郭慧元 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所;浙江司太立制藥有限公司