專利名稱：丁二烯衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的丁二烯衍生物，它們可用作抗血栓形成藥或作為其合成中間體，本發(fā)明進(jìn)一步涉及新穎的丁二烯衍生物的制備方法。
血栓會引起多種疾病，如心肌梗塞，腦梗塞，肺梗塞等。業(yè)已廣泛采用酶制劑如組織纖維蛋白溶酶原活化劑，尿激酶，溶栓酶等，來消散和防止血栓形成。但是這些藥有些缺點，例如，它們在血液中迅速失活，其結(jié)果是它們喪失其藥學(xué)活性，或它們只能非腸道給藥而不能口服給藥。
另一方面，在Nouveau Journal De Chimie，Vol.1，No.5，413-418(1977)中已揭示了二亞芐基琥珀酸和N-甲基-二亞芐基琥珀酰胺，但它們的藥學(xué)活性訖今為止尚未公開過。
本發(fā)明的目的是提供一種新穎的丁二烯衍生物，具有優(yōu)異的抗血栓形成活性，可通過口服或非腸道給藥，或可用作抗血栓形成藥物的合成中間體。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備該物的方法。
本發(fā)明期望的丁二烯衍生物具有以下式〔Ⅰ〕。
其中環(huán)A是三低級烷氧基苯基基團(tuán)，R1和R2相互結(jié)合形成下式的基團(tuán)
或R1和R2之一是低級烷氧基基團(tuán)，另一個是式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是氫原子，取代或未取代的低級烷基基團(tuán)，取代的或未取代的低級烷氧基基團(tuán)，取代的或未取代的氨基基團(tuán)，羥基基團(tuán)或吡啶基羰基基團(tuán)。
本發(fā)明期望的化合物〔Ⅰ〕的適當(dāng)?shù)睦邮鞘健并瘛车幕衔?，其中環(huán)A是三低級烷氧基苯基基團(tuán)如3，4，5-三低級烷氧基苯基基團(tuán)，2，3，4-三低級烷氧基苯基基團(tuán)，2，4，5-三低級烷氧基苯基基團(tuán)，2，4，6-三低級烷氧基苯基基團(tuán)，等等，以及R3是1)氫原子，2)低級烷基基團(tuán)，它可任意被1到3個選自羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，芳基氧基羰基(如，苯基低級烷氧基羰基，等)，二低級烷基氨基，苯基和含氮六員雜環(huán)(如，吡啶基，嗎啉代基團(tuán)，等)的基團(tuán)取代，3)低級烷氧基基團(tuán)，它可任意被選自低級烷氧基和苯基的基團(tuán)取代，4)氨基基團(tuán)，它可任意被低級烷基基團(tuán)取代，5)羥基基團(tuán)，或6)吡啶基羰基基團(tuán)。
本發(fā)明期望的化合物〔Ⅰ〕有四個立體異構(gòu)體，因為它有兩個雙鍵，本發(fā)明也包括這些異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明期望的化合物〔Ⅰ〕中，“低級烷基基團(tuán)”和“低級烷氧基基團(tuán)”分別表示具有1到6個碳原子的，較好是1到4個碳原子的，以及“芳烷基基團(tuán)”表示苯基取代的低級烷基基團(tuán)，具有7到8個碳原子。
作為藥物優(yōu)選的化合物〔Ⅰ〕是，例如，式〔Ⅰ〕的化合物，其中兩個雙鍵都是E構(gòu)型，環(huán)A是3，4，5-三低級烷氧基基團(tuán)，以及R1和R2相互結(jié)合形成下式的基團(tuán)
其中R3定義同前，在這些化合物中，作為藥物而更優(yōu)選的是那些式〔Ⅰ〕的化合物，其中R3是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，羥基低級烷基，嗎啉代低級烷基或吡啶基羰基基團(tuán)。其它作為藥物優(yōu)選的化合物是式〔Ⅰ〕的化合物，其中R1和R2之一是低級烷氧基基團(tuán)，另一個是氨基基團(tuán)或羥基氨基基團(tuán)。
在臨床應(yīng)用中，本發(fā)明期望的化合物〔Ⅰ〕，即可以游離態(tài)使用，也可以其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽的形式使用。
藥學(xué)上認(rèn)可的鹽包括，例如，堿金屬鹽(如，鈉鹽、鉀鹽，等)，堿土金屬鹽(如，鈣鹽，鎂鹽，等)，無機酸加成鹽(如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，等)和有機酸加成鹽(如，馬來酸鹽，草酸鹽，等)。
本發(fā)明期望的化合物〔Ⅰ〕及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，在臨床上既可口服也可非腸道給藥，以藥物組合物與適當(dāng)?shù)目诜蚍悄c道給藥的賦形劑相混合的形式給藥。藥物組合物是，例如，固體制劑如片劑，膠囊，粉劑，等，或液態(tài)制劑如溶液、懸浮液，乳濁液，等。并且，當(dāng)本發(fā)明期望的化合物〔Ⅰ〕是非腸道給藥時，它們可以以注射制劑，皮膚科制劑，栓劑等等形式使用。
化合物〔Ⅰ〕的劑量可依年齡，體重，病人狀況，或所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化，但通?？诜r在0.1到100mg/kg/天范圍內(nèi)，較好是0.5到50mg/kg/天。當(dāng)非腸道給藥時，在0.01到10mg/kg/天的范圍內(nèi)，較好是0.05到5mg/kg/天。
根據(jù)本發(fā)明，所期望的3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ〕，其中R1和R2之一是低級烷氧基基團(tuán)而另一個是式-NHR3的基團(tuán)，即，式〔Ⅰ-a〕的化合物
其中R11和R21之一是低級烷氧基而另一是式-NHR3的基團(tuán)，以及環(huán)A和R3定義同前，它的制備，例如，可通過處理式〔Ⅱ〕的化合物與〔Ⅲ〕的氨化合物縮合而得
其中R12和R22之一是低級烷氧基，另一是羥基，以及環(huán)A定義同前，或其鹽或反應(yīng)衍生物，
其中R3定義同前。
并且，期望的2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，其中R1和R2相互結(jié)合形成下式基團(tuán)
其中R3定義同前，即，式〔Ⅰ-A〕的化合物
其中環(huán)A和R3定義同前，其制備，例如，可通過使化合物〔Ⅰ-a〕分子內(nèi)部成環(huán)反應(yīng)。
其中R31是取代的或非取代的低級烷基，取代的或非取代的低級烷氧基，取代或非取代的氨基或吡啶基羰基基團(tuán)，環(huán)A定義同前，其制備，例如，可通過處理N-未取代的2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，即〔Ⅰ-B〕的化合物與式〔Ⅳ〕的化合物縮合反應(yīng)
其中環(huán)A定義同前，
其中X1是活性基團(tuán)，以及R31定義同前。
2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，其中R3是取代或未取代的低級烷氧基，即，式〔Ⅰ-D〕的化合物
其中R4是取代的或未取代的低級烷基，以及環(huán)A定義同前，其制備可通過處理化合物〔Ⅰ〕其中R1和R2之一是低級烷氧基，另一個是式-NHOH的基團(tuán)，即式〔Ⅰ-b〕的化合物與式〔Ⅴ〕的化合物進(jìn)行縮合和內(nèi)部成環(huán)反應(yīng)
其中R13和R23之一是低級烷氧基，另一是式-NHOH的基團(tuán)，以及環(huán)A定義同前，
其中X2是活性基團(tuán)，R4定義同前。
在上述得到的化合物〔Ⅰ〕中，2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，如需要的話，可由一種衍生物轉(zhuǎn)化成另一種衍生物。
例如，化合物〔Ⅰ〕，其中R3是羧基取代的低級烷，即，式〔Ⅰ-E〕的化合物
其中R32是羧基取代的低級烷基，環(huán)A定義同前，其制備可通過用酸處理式〔Ⅰ-F〕的化合物
其中R33是低級烷氧基羰基取代的低級烷基，環(huán)A定義同前。
在本發(fā)明的上述方法中，丁烯酸酯型化合物〔Ⅱ〕或其鹽與胺化合物〔Ⅲ〕間的縮合反應(yīng)可在脫水劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。脫水劑包括，例如，二環(huán)己基碳二酰亞胺，羰基二咪唑，等等。丁烯酸酯〔Ⅱ〕的鹽可以是任何常規(guī)的鹽，如堿金屬鹽，堿土金屬鹽，等等，并且較好是這些鹽可先轉(zhuǎn)化成游離羧酸，然后用于與胺化合物〔Ⅲ〕反應(yīng)。
化合物〔Ⅱ〕的活性衍生物與胺化合物〔Ⅲ〕之間的縮合反應(yīng)可在酸受體存在或不存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。反應(yīng)衍生物可以是任何常規(guī)的適合酸-酰胺縮合反應(yīng)的，例如鹵代酸，混合酸酐，活性酯，等等。酸受體包括，例如，堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，三烷基胺，N，N-二烷基苯胺，吡啶，等等。
適當(dāng)?shù)娜軇┛梢允侨魏尾粫焕赜绊懛磻?yīng)的惰性溶劑，例如，醚(如，四氫呋喃，二噁烷，等等)，三氯甲烷，二氯甲烷，等等。
縮合反應(yīng)溫度較好在冷卻到所用溶劑的沸點之間，例如，-20℃到100℃，更好是-10℃到70℃。
這樣得到的3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ-a〕不僅可用作藥物，也可用作具有優(yōu)異抗血栓形成活性的2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕的合成中間體。
3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ-a〕的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┲性趬A存在下反應(yīng)。
堿包括，例如，堿金屬(如鈉，等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，等)，堿金屬氫化鈉(如氫化鈉，等)，堿金屬醇化物(如甲醇鈉，等)，低級烷基取代堿金屬酰胺(如二異丙酰胺鋰，等)，低級烷基堿金屬(如正丁基鋰，等)，有機胺(如三低級烷基胺，1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯，等)。
溶劑可以是任何不會不利地影響反應(yīng)的惰性溶劑，例如，有機溶劑諸如醚類(如四氫呋喃，二噁烷，等)醇類(如甲醇，乙醇，等)，二甲基甲酰胺，等等，或水和這些有機溶劑的混合物。
化合物〔Ⅰ-a〕的內(nèi)部成環(huán)反應(yīng)可在冷卻或加熱條件下進(jìn)行，例如，在-60℃到150℃，更好是在室溫到所用溶劑的沸點。
N-未取代吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ-B〕和化合物〔Ⅳ〕之間的縮合反應(yīng)可在酸受體存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
X1代表的活性基團(tuán)較好是鹵原子。
酸受體可以是任何常規(guī)的適于這種反應(yīng)的，例如，堿金屬氫化物(如氫化鈉，等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀，等)，堿金屬醇化物(如甲醇鈉，等)，低級烷基取代堿金屬酰胺(如二異丙酰胺鋰，等)和堿金屬(如鈉，等)。
溶劑可以是任何不會不利地影響反應(yīng)的惰性溶劑，例如，醚類(如四氫呋喃，等)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，等等。
縮合反應(yīng)可在冷卻和到所用溶劑沸點的溫度下進(jìn)行，例如，在-60℃到100℃，更好是-60℃到20℃。
3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ-b〕和化合物〔Ⅴ〕間的縮合反應(yīng)和內(nèi)部成環(huán)反應(yīng)可在堿存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
X2代表的反應(yīng)殘基較好是鹵原子。
堿包括，例如，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉，等)，堿金屬醇化物(如甲醇鈉，等)，低級烷基取代堿金屬酰胺(如二異丙酰胺鋰，等)和堿金屬(如鈉，等)。
溶劑可以是任何不會不利地影響反應(yīng)的惰性溶劑，例如，醚類(如四氫呋喃，等)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，等等。
這些縮合反應(yīng)和成環(huán)反應(yīng)可在冷卻到所用溶劑的沸點的溫度下進(jìn)行，例如，-60℃到100℃，更好是-60℃到20℃。
化合物〔Ⅰ-F〕的酸處理可在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏贸Ｒ?guī)方法進(jìn)行。
溶劑包括，例如，乙酸乙酯，二氯甲烷，苯，等等，而酸可以是任何在這類反應(yīng)中常規(guī)采用的，例如，氯化氫，對甲苯磺酸，三氟乙酸，溴化氫溶于冰醋酸中，等等。
在上述反應(yīng)中，當(dāng)期望化合物是以立體異構(gòu)體的混合物的形式得到時，如果需要，這些異構(gòu)體可用常規(guī)方法如硅膠柱色譜法分得到時，如果需要，這些異構(gòu)體可用常規(guī)方法如硅膠柱色譜法分離。
本發(fā)明的起始化合物〔Ⅱ〕是新穎的化合物，其制備可通過1)苯甲醛或三低級烷氧基苯甲醛與琥珀酸二低級烷基酯縮合反應(yīng)得到3-低級烷氧基羰基-4-苯基(或三低級烷氧基苯基)-3-丁烯酸，2)然后產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)的酯化反應(yīng)得到其相應(yīng)的低級烷基酯，3)進(jìn)一步將產(chǎn)物與三低級烷氧基苯甲醛〔或苯甲醛，當(dāng)三低級烷氧基苯甲醛用于步驟1)時〕。
上述縮合反應(yīng)1)和3)可在堿存在下(如堿金屬醇化物，等)在冷卻或加熱，例如，在-20℃到所用溶劑的沸點溫度下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
在本說明書和權(quán)利要求書中，“低級烷基”和“低級烷氧基”分別表示含有1到6個碳原子的，較好是1到4個碳原子的，以及“芳烷基”表示具有7到8個碳原子的苯取代的低級烷基。
在本說明書和權(quán)利要求書中，除非特別珠，在具有雙鍵的化合物(如化合物〔Ⅰ〕，化合物〔Ⅱ〕，等)的結(jié)構(gòu)中，雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以是順式構(gòu)型(Z)或反式構(gòu)型(E)。
通過以下實施例和參考實施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但并不限制于此。
實施例1(1)在室溫下，將(E)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(23.1g)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.4g)在叔丁醇(100ml)中的溶液，在攪拌下滴加入叔丁氧鉀(11.1g)在叔丁醇(100ml)中的溶液中，混合物室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入冷水(200ml)中，并用異丙醚萃取混合物。將水層的pH值調(diào)節(jié)至pH2-3，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經(jīng)洗滌，干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。所得殘留物用乙醚結(jié)晶得(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(25.7g)為淡黃色液體。
產(chǎn)率65%M.p.153-154℃(乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)(2)向上述產(chǎn)物(25.7g)在三氯甲烷(50ml)中的溶液中在冰冷卻下滴加入亞硫酰氯(4.7ml)，并向其中加入二甲基甲酰胺。將混合物回流30分鐘，并冷卻至溫度低于25℃。在強烈攪拌下，將混合物滴加入濃氨水(20ml)中，所得混合物攪拌30分鐘。分離有機層，洗滌，干燥，蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物在乙醚中結(jié)晶，過濾收集得到(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-3-氨基甲?；?4-苯基-3-丁烯酸甲酯(24.9g)，為淡黃色晶體。
產(chǎn)率97%M.p.179-180℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)(3)由上述產(chǎn)物(24.9g)在四氫呋喃(75ml)中的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(15.6ml)，將混合物回流1小時。將混合物冷卻至室溫，向其中加入2N鹽酸(15.6ml)。減壓濃縮混合物，殘留物中加入三氯甲烷。洗滌混合物，蒸發(fā)除去溶劑。所得殘留物在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到3-〔(E)-亞芐基〕-4-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-2，5-吡咯烷二酮(17.6g)，為黃色片狀晶體。
產(chǎn)率77%M.p.158-159℃上述重結(jié)晶的母液用硅膠柱色譜純化，得到3-〔(E)-亞芐基〕-4-〔(Z)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-2，5-吡咯烷二酮，為橙色晶體。
M.p.193-195℃(在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)實施例2(1)用與實施例1-(1)和1-(2)相同的方式處理(Z)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到(Z)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，為無色晶體。
M.p.144-146℃(在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)(2)用與實施例1-(3)相同的方法處理上述產(chǎn)物，得到3-〔(Z)-亞芐基〕-4-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-2，5-吡咯烷二酮，為黃色晶體。
M.p.176-178℃(在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)實施例3(1)用與實施例1-(1)相同的方法處理(E)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯和2，4，6-三甲氧基苯甲醛，得到(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(泡沫)和(E)-2-〔(Z)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(m.p.208-210℃)。
(2)用與實施例1-(2)相同的方法處理(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯。
M.p.173-174℃并且，用與實施例1-(2)相同的方法處理(E)-2-〔(Z)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到(E)-2-〔(Z)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯。
M.p.169-171℃(在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)(3)用與實施例1-(B)相同的方法處理(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到3-〔(E)亞芐基〕-4-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亞芐基〕-2，5-吡咯烷二酮。
M.p.246-248℃實施例4(1)用與實施例1-(1)相同的方法處理(E)-3-甲氧基羰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯和苯甲醛，得到(E)-2-〔(E)-亞芐基〕-3-羧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯。
M.p.131-133℃(2)用與實施例1-(2)相同的方法處理上述產(chǎn)物，得到(E)-2-〔(E)亞芐基〕-3-氨基甲酰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯。
M.p.121-122℃(3)用與實施例1-(3)相同的方法處理上述產(chǎn)物，得到3-〔(E)-亞芐基〕-4-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮。
實施例5-8(1)用與實施例1-(1)相同的方法，用相應(yīng)的苯甲醛衍生物處理參考實施例1和4-5中得到的相應(yīng)的起始化合物，得到表1的化合物。雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)都為E-構(gòu)型。
表1
(2)用與實施例1-(2)相同的方法處理上述產(chǎn)物，得到表2的化合物。雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)均為E構(gòu)型。
表2
(3)用與實施例1-(3)相同的方法處理上述產(chǎn)物，得到表3的化合物。雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)均為E構(gòu)型。
表3
實施例9(1)在冷卻下向?qū)嵤├?-(1)得到的化合物(6.0g)在三氯甲烷(30ml)中的溶液中滴加亞硫酰氯(1.1ml)，并向其中加入2滴二甲基甲酰胺。將混合物回流30分鐘，冷卻至25℃以下。在強烈攪拌下將混合物滴加入40%甲胺水溶液(10ml)中。將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，分離有機層，洗滌，干燥，并蒸發(fā)除去溶劑。所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(溶劑;三氯甲烷∶丙酮＝5∶1)純化，得到(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-3-甲基氨基甲?；?4-苯基-3-丁烯酸甲酯(5.4g)，為晶體。
產(chǎn)率87%M.p.155-157℃(在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)(2)向上述產(chǎn)物(3.5g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶(2ml)，并將混合物回流1小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，向其中加入2N鹽酸(2ml)。減壓濃縮混合物，向殘留物加入乙酸乙酯。將混合物洗滌，干燥，并蒸去溶劑，所得殘留物在乙醚中結(jié)晶，得到(3E，4E)-1-甲基-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮(2.8g)。
產(chǎn)率87%M.p.131-133℃(在乙酸乙酯/異丙醚中重結(jié)晶)實施例10-25用與實施例9-(1)相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表4的化合物。雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)均為E構(gòu)型。
表4
實施例26-38用與實施例9-(2)相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表5的化合物。雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)均為E構(gòu)型。
表5
實施例39在冰冷卻下向62%的氫化鈉(0.33g)在DMF(10ml)中的懸浮液中滴加入(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基〕-3-羧基氨基甲?；?4-苯基-3-丁烯酸甲酯(3.8g)在DMF(10ml)中的溶液中，并將混合物在室溫攪拌2小時。在冰冷卻下向混合物滴加甲氧基甲基氯(0.67ml)，并將混合物在室溫下攪拌2天，然后蒸去溶劑。向殘留物加乙酸乙酯，洗滌混合物，干燥，蒸去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜(溶液;正己烷∶三氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶4)純化，得到(3E，4E)-1-甲氧基甲氧基-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2.5-吡咯烷二酮(1.25g)，為黃色晶體。
產(chǎn)率37%M.p.175-177℃(在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)實施例40在冰冷卻下向63.2%的氫化鈉(0.38g)在DMF(10ml)中的懸浮液中滴加(3E，4E)-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮(3.65g)在DMF(10ml)中的溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下向混合物滴加甲氧基甲基氯(0.84ml)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)除去溶劑，向所得殘留物加入乙酸乙酯。洗滌混合物，干燥，蒸去溶劑。用硅膠柱色譜(溶劑;正己烷∶三氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶4)純化殘留物，得到(3E，4E)-1-甲氧基甲基-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮(3.0g)，為黃色晶體產(chǎn)率73%M.p.127-128℃(在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)實施例41-45用與實施例40相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表6的化合物。雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)均為E構(gòu)型。
表6
實施例46(1)在室溫下向?qū)嵤├?2所得的(3E，4E)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮(3.5g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三氟乙酸(10ml)，將混合物靜置4小時。減壓蒸發(fā)混合物以除去溶劑，向殘留物中加三氯甲烷。洗滌混合物，干燥，蒸去溶劑。殘留物在乙醚中結(jié)晶得到(3E，4E)-1-羧甲基-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮(2.5g)，為黃色棱晶。
產(chǎn)率81%M.p.183-185℃(2)將上述產(chǎn)物(2.38g)溶于四氫呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中，向其中加入2N氫氧化鈉水溶液(2.8ml)。蒸發(fā)混合物除去溶劑，向殘留物加入三氯甲烷。干燥混合物，蒸去溶劑，所得結(jié)晶狀殘留物在乙酸乙酯和乙醚的混合物中重結(jié)晶，得到(3E，4E)-1-羧甲基-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮鈉鹽(2.3g)為黃色晶體。
產(chǎn)率74%M.p.190℃(分解)參考實施例1在室溫下向叔丁氧鉀(16.8g)在叔丁醇(150ml)中的溶液中在攪拌下滴加苯甲醛(15.9g)和琥珀酸二甲酯(26.3g)在叔丁醇(20ml)中的溶液，并將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水(200ml)中，并用異丙醚萃取混合物。將水層的pH值調(diào)節(jié)至pH2-3，并將混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層經(jīng)洗滌，干燥，并蒸去溶劑，將殘留物溶于甲醇(75ml)，并在冰冷卻下向其中滴加亞硫酰氯(10.9ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下靜置過夜。然后蒸去溶劑。向殘留物加入異丙醚，將混合物洗滌，干燥，蒸去溶劑。減壓蒸餾所得殘留物，得到(E)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(23.2g)，為無色油狀物。
產(chǎn)率66%B.p.135-137℃(0.3mmHg)參考實施例2用與參考實施例1相同的方法處理苯甲醛(21.2g)和琥珀酸二甲酯(40.9g)，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到(Z)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2.3g)，為無色漿狀物。
參考實施例3用與參考實施例1相同的方法處理3，4，5-三甲氧基苯甲醛和琥珀酸二甲酯，得到(E)-3-甲氧基羰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯，為淡黃色漿狀物。
參考實施例4-5用與參考實施例1相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表7的化合物。雙鍵的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)均為E構(gòu)型。
表7
本發(fā)明期望的丁二烯衍生物〔Ⅰ〕及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽能增強纖維蛋白的溶解，顯示出優(yōu)秀的抗血栓形成活性，可口服或非腸道給藥。因此，它們可作為抗血栓形成藥物用于預(yù)防和治療多種血管疾病，如心肌梗塞，腦梗塞，肺梗塞，深靜脈血栓，外周動脈栓，心絞痛，具有傳播性血管內(nèi)凝結(jié)的敗血病和其它靜脈血栓，以及糖尿病并發(fā)癥。而且，本發(fā)明的丁二烯衍生物〔Ⅰ〕及其藥學(xué)上可接受的鹽也可用于防止經(jīng)皮膚通照冠狀血管形成術(shù)或血栓解除(pecutaneous transluminal coronary angioplasty or thrombolytic)治療后的血管再堵塞。
在本發(fā)明期望的丁二烯衍生物〔Ⅰ〕中，3-丁烯酸型化合物本身具有抗血栓形成的活性，但它們也可用作中間體以制備具有優(yōu)異抗血栓形成活性的2，5-吡咯烷二酮型化合物。
權(quán)利要求
1.式[Ⅰ]的丁二烯衍生物
其中環(huán)是三低級烷氧基苯基基團(tuán)，R1和R2相互結(jié)合形成下式的基團(tuán)
或R1和R2之一是低級烷氧基基團(tuán)，另一個是式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是氫原子，取代或未取代的低級烷基基團(tuán)，取代的或未取代的低級烷氧基基團(tuán)，取代的或未取代的氨基基團(tuán)，羥基基團(tuán)或吡啶基羰基基團(tuán)，或其鹽。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中R1和R2相互結(jié)合形成下式的基團(tuán)
其中R3是氫原子，取代的或水取代的低級烷基，取代的或非取代的低級烷氧基，取代或非取代的氨基，羥基或吡啶基羰基基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中R1和R2之一是低級烷氧基，另一是式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是氫原子，取代或非取代的級烷基，取代或非取代的低級烷氧基，取代或未取代的氨基，羥基或吡啶基羰基。
4.如權(quán)利要求1、2和3之一的化合物，其特征在于，其中雙鍵為E構(gòu)型。
5.如權(quán)利要求1、2、3和4之一的化合物，其特征在于，其中環(huán)A是3，4，5-三低級烷氧基苯基基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求1、2、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是1)氫原子，2)低級烷基基團(tuán)，它可任意被1到3個選自羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，二低級烷基氨基，苯基和含氮六員雜環(huán)的基團(tuán)取代，3)低級烷氧基基團(tuán)，它可任意被選自低級烷氧基和苯基的基團(tuán)取代，4)氨基基團(tuán)，它可任意被低級烷基基團(tuán)取代，5)羥基基團(tuán)，或6)吡啶基羰基基團(tuán)。
7.如權(quán)利要求6的化合物，其特征在于，其中含氮六員雜環(huán)基團(tuán)是吡啶基或嗎啉代基團(tuán)，而芳烷氧基羰基是苯基低級烷氧基羰基基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求1、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是1)氫原子，2)低級烷基基團(tuán)，它可任意被1到3個選自羥基，低級烷氧基，羧基，苯基和含氮六員雜環(huán)的基團(tuán)取代，3)低級烷氧基基團(tuán)，它可任意被選自低級烷氧基和苯基的基團(tuán)取代，4)氨基基團(tuán)，它可任意被低級烷基基團(tuán)取代，5)羥基基團(tuán)，或6)吡啶基羰基基團(tuán)。
9.如權(quán)利要求8的化合物，其特征在于，其中含氮六員雜環(huán)基團(tuán)是吡啶基或嗎啉代基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是氫原子，低級烷基，低級烷氧基，羥基低級烷基，嗎啉代低級烷基或吡啶基羰基基團(tuán)。
11.如權(quán)利要求1、2、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是氫原子。
12.如權(quán)利要求1、2、4、5、6、7和10之一的化合物，其特征在于，其中的鹽是藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
13.3-[(E)-亞芐基]-4-[(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基]-2，5-吡咯烷二酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
14.(E)-2-[(E)-3，4，5-三甲氧基亞芐基]-3-氨基甲?；?4-苯基-三丁烯酸甲酯或其鹽。
15.(3E，4E)-1-甲氧基-3-亞芐基-4-(3，4，5-三甲氧基亞芐基)-2，5-吡咯烷二酮或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
16.一種藥物組合物，包括有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽及藥學(xué)上認(rèn)可的載體或稀釋劑。
17.制備式[Ⅰ-a]的丁烯衍生物的方法
其中環(huán)A是三低級烷氧基苯基，R11和R21之一是低級烷氧基，另一是式-NHR3的基團(tuán)，其中R3是氫原子，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的低級烷氧基，取代或未取代的氨基，羥基或比啶基或其鹽，其特征在于，包括處理式[Ⅱ]的化合物與式[Ⅲ]的氨化合物縮合
其中R12和R22之一是低級烷氧基，另一是羥基，以及環(huán)A定義同前，或其鹽或反應(yīng)衍生物，其中R3定義同前，如果必要，接著將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。
18.一種制備式[Ⅰ-A]的丁二烯衍生物的方法
其中環(huán)A是三低級烷氧基苯基，R3是氫原子，取代或非取代的低級烷基，取代或非取代的低級烷氧基，取代或非取代的氨基，羥基或吡啶基羰基，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，將式[Ⅰ-a]的化合物進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，
其中R11和R21之一是低級烷氧基而另一基團(tuán)是式-NHR3的基團(tuán)，環(huán)A和R3定義同前，如果需要，然后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
19.一種制備式[Ⅰ-C]的丁二烯衍生物的方法
其中環(huán)A是三低級烷氧基苯基，R31是取代的或非取代的低級烷基，取代的或非取代的低級烷氧基，取代的或非取代的氨基或吡啶基羰基，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，包括處理式[Ⅰ-B]的化合物與式[Ⅳ]的化合物縮合反應(yīng)
其中環(huán)A定義同前，其中X1是活性基團(tuán)，以及R31定義同前，如果需要，可然后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
20.一種制備[Ⅰ-D]的丁二烯衍生物的方法
其中環(huán)A是三低級烷氧基苯基，R4是取代的或未取代的低級烷基，或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，其特征在于，它包括處理式[Ⅰ-b]的化合物與式[Ⅴ]的化合物進(jìn)行縮合和分子內(nèi)部成環(huán)反應(yīng)
其中R13和R23之一是低級烷氧基，另一是式-NHOH的基團(tuán)，以及環(huán)A定義同前，其中X2是活性基團(tuán)，R4定義同前，如果需要，然后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽。
21.式[Ⅱ]和丁烯酸酯
其中環(huán)A是烷氧基苯基，R12和R22之一是低級烷氧基，另一是羥基，或其鹽。
全文摘要
新穎的式[I]化合物。其中環(huán)A，R
文檔編號A61K31/215GK1078720SQ9310352
公開日1993年11月24日 申請日期1993年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月26日
發(fā)明者巖崎為雄, 西谷喬, 大谷章雄, 稻益正德 申請人:田邊制藥株式會社