專利名稱：藥用的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并嗪-6-甲酸類及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及已知的7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸類及其酯作為抗病毒活性藥物的用途。
本發(fā)明采用的化合物是已知的(參見EP-A-253，235)，它們或者作為抗病毒的活性化合物，或者作為制備所述活性化合物的中間體。
本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)下列化合物具有很強(qiáng)的抗病毒活性，因此適合用于戰(zhàn)勝病毒性疾病，尤其是B型肝炎，所述化合物是9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯;
9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9，10-二氟-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯;
9，10-二氟-7-氧代2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;和6，7-二氟-9-氧代-9H-環(huán)己烷并〔1，2-b〕吡啶并〔1′，2′，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-10-甲酸乙酯。
用于戰(zhàn)勝病毒性疾病，特別是B型肝炎的優(yōu)選化合物是9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯;
9，10-二氟-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯;和9，10-二氟-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸。
用于戰(zhàn)勝病毒性疾病，特別是B型肝炎的特別優(yōu)選的化合物是9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;
9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;和9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯。
上面列出的本發(fā)明化合物可按EP-A-253，235中公開的方法制備。
活性的證明是在用B型肝炎病毒DNA轉(zhuǎn)染的肝細(xì)胞瘤細(xì)胞(HEP G2.2.15)中進(jìn)行的。用下述文獻(xiàn)中描述的HBV試驗系統(tǒng)得到了下列實例的結(jié)果[Sells，M.A.;Chen，M.L.，Acs，G.，Proc.Natl.Acad.Sci.USApp.1005-1009，vol.84(1987)]將轉(zhuǎn)染的肝細(xì)胞瘤細(xì)胞(HEP G2.2.15)與不同濃度的具體化合物一起孵化。如同可證明HBsAg的濃度降低一樣，通過用本發(fā)明化合物處理轉(zhuǎn)染的肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系HEP G2.2.15，可證明在上清液中出現(xiàn)病毒專一的HBV DNA，用PEG沉淀后測定細(xì)胞培養(yǎng)的上清液中HBV DNA的含量。應(yīng)用未放射標(biāo)記的HBV基因組的DNA樣品影響上述的測定。參見下述文獻(xiàn)[Pauly，P.，1982，Ph.D.thesis，University of G
ttingen，F(xiàn).R.G.;K
chel et al.，1990，EMBL，Accession No.X 51790].
已觀察到細(xì)胞外HBV-DNA減少和HBV專一的復(fù)制中間體的數(shù)量降低。同時用商購的Elisa試驗可證明對HBsAg形成的影響。IC50值涉及底物的濃度，該濃度在上述試驗條件下產(chǎn)生上清液中HBV DNA濃度的50%抑制。
表A
同時，通過用結(jié)晶紫染色或通過將放射標(biāo)記的胸苷摻入細(xì)胞的DNA中，可進(jìn)行可能存在的本發(fā)明化合物的任何細(xì)胞毒作用的測定。
通過與HEL細(xì)胞和MEF細(xì)胞一起孵化可試驗本發(fā)明化合物對其它細(xì)胞的影響。在高達(dá)250μM濃度下未觀察到對這些細(xì)胞活力的影響。
作為本發(fā)明可應(yīng)用的化合物的適應(yīng)癥范圍的實例，可提及的是可導(dǎo)致肝炎的急性和慢性病毒感染(如肝炎病毒感染)的治療;以及皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型、巨細(xì)胞病毒、水痘一帶皰疹病毒和HIV的病毒感染的治療。
特別優(yōu)選的是對慢性B型肝炎病毒感染的治療和急性B型肝炎病毒感染的治療。
本發(fā)明包括含有一種或多種本發(fā)明化合物及無毒的、藥學(xué)上適用的惰性賦形劑或由它們構(gòu)成的藥物制劑，及制備這些藥物制劑的方法。
在上述的藥物制劑中，本發(fā)明的活性化合物最好以占混合物總重量的約0.1-99.5%，優(yōu)選約0.5-99.5%的量存在。
除本發(fā)明化合物外，上述的藥物制劑還可含有其它藥用活性化合物。
按常規(guī)方法，例如將活性成分與賦形劑混合，可進(jìn)行上述藥物制劑的生產(chǎn)。
為了達(dá)到理想的結(jié)果，通常已發(fā)現(xiàn)在人和獸藥中，最好以每24小時約0.5至500mg/Kg體重，優(yōu)選1至100mg/Kg體重的總量，分?jǐn)?shù)個單劑量施用本發(fā)明活性化合物。每一單劑量最好含活性化合物約1-80mg/Kg體重，特別是1-30mg/Kg體重。然而，必要時可偏離上述的劑量，具體地取決于病人的情況和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、制劑的類型和給藥方式、以及給藥的時間和間隔。
原料化合物實施例Ⅰ3-(1，1-二甲氧基-2-丙氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-丙烯酸乙酯
將6.4g3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-丙烯酸乙酯加入8ml乙醇中，在冰冷卻下滴入1-氨基丙炔醛縮二甲醇(2.6g)的乙醇(15ml)溶液，升至室溫，攪拌2小時，真空濃縮。得8g油。
實施例Ⅱ1-(1，1-二甲氧基-2-丙基)-4-氧代-6，7，8-三氟-4H-喹啉-3-甲酸乙酯
將64g實施例Ⅰ的粗產(chǎn)物和24gK2CO3于370mlDMF中在140℃加熱4小時后倒于冰上，沉淀溶入CH2CL2中，洗有機(jī)相，用Na2SO4干燥，真空濃縮后得50g油性固體，用乙醚洗純化。得42g產(chǎn)物，m.p.125-126℃。
實施例Ⅲ4-氧代-1-(1-氧代-2-丙基)-6，7，8-三氟-4H-喹啉-3-甲酸
將4.4g實施例Ⅱ產(chǎn)物與15ml乙酸、13ml水和1.3ml硫酸一起于140℃加熱4小時，冷至室溫后加水，分離沉淀出的固體。產(chǎn)物3.0g;m.p.188-190℃(分解)。
實施例Ⅳ2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-3-(2，2-二甲氧基-乙氨基)-丙烯酸乙酯
按類似于實施例Ⅰ的方法，將3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-丙烯酸乙酯與氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)，得標(biāo)題化合物(油)。
實施例Ⅴ1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氧代-6，7，8-三氟-4H-喹啉-3-甲酸乙酯
按類似于實施例Ⅱ的反應(yīng)，進(jìn)行實施例Ⅳ產(chǎn)物的環(huán)化，得標(biāo)題化合物，m.p.104-106℃。
實施例Ⅵ1，4-二氫-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-6，7，8-三氟-4H-喹啉-3-甲酸
按類似于實施例Ⅲ的方法，水解實施例Ⅴ的產(chǎn)物，得標(biāo)題化合物，m.p.220-222℃。
制備實例實施例19，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸
將2.2g實施例Ⅲ產(chǎn)物和0.6gNaOH在20ml水和20ml乙醇中的混合物一起沸騰4小時，冷至室溫，用稀鹽酸酸化，分離得到的固體，得1.8g產(chǎn)物，m.p.248-250℃(分解)。
實施例29-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸
將1.6g實施例1產(chǎn)物和2.9gN-甲基哌嗪于20mlDMSO中在140℃加熱2.5小時，冷卻后高真空濃縮，殘余物與水混合，分離出沉淀，于50℃真空干燥，得0.4g產(chǎn)物，m.p.262-263℃(分解)。
按類似于實施例2的方法，制備了表1中所列的化合物。
實施例59-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸
將2.85g4-氧代-1-(2-氧代乙基)-6，7，8-三氟-4H-喹啉-3-甲酸和5.0gN-甲基哌嗪在30mlDMSO中于140℃加熱2.5小時，然后高真空除去所有的揮發(fā)物，殘余物在攪拌下與乙腈混合，分離出固體，干燥，得2.6g產(chǎn)物，m.p.＞300℃。
實施例69，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯
將5g 6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉甲酸乙酯、3.5g氯代丙酮和6.6gK2CO3在40mlDMF中于90℃加熱10小時，冷卻，真空除去所有揮發(fā)物，殘余物與水一起攪拌，分離出固體，干燥，于DMF中重結(jié)晶，得3.4g產(chǎn)物，m.p.229-230℃。
實施例79，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸
按類似于實施例6的方法，得到標(biāo)題化合物，2.4g，m.p.＞300℃。
實施例89-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸
將2.4g實施例7產(chǎn)物和4.3gN-甲基哌嗪在25mlDMSO中于140℃加熱2.5小時，真空除去所有揮發(fā)物，殘余物用水一起攪拌，分離固體，干燥，得1.3g產(chǎn)物，m.p.255-256℃(分解)。
實施例99，10-二氟-7-氧代2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯
將5g6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉甲酸乙酯、5.9gω-氯代乙酰苯和6.6gK2CO3在40mlDMF中于90℃加熱10小時，然后真空濃縮，殘余物與水一起攪拌，分離固體，于DMF中重結(jié)晶，得2.4g產(chǎn)物，m.p.251-252℃。
實施例109，10-二氟-7-氧代2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸
將1.9g實施例9產(chǎn)物、6ml乙酸、4ml水和0.5ml硫酸沸騰4小時，用水稀釋，分離出固體，得1.7g產(chǎn)物，m.p.＞300℃。
實施例116，7-二氟-9-氧代-9H-環(huán)己烷并〔1，2-b〕吡啶并〔1′，2′，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-10-甲酸乙酯
將5g6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉甲酸乙酯、5g2-氯代環(huán)己酮和6.6gK2CO3在40mlDMF中于90℃加熱10小時后真空濃縮，殘余物溶入水中，用CH2CL2提取，有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮，殘余物通過柱色譜(硅膠;洗脫液甲苯/乙酸乙酯1∶1)分離，得0.6g產(chǎn)物，m.p.198-208℃。
權(quán)利要求
1.戰(zhàn)勝病毒性疾病的下列化合物9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸乙酯；9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；9-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；9，10-二氟-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸乙酯；9，10-二氟-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸；和6，7-二氟-9-氧代-9H-環(huán)己烷并[1，2-b]吡啶并[1′，2′，3-de]-[1，4]苯并噁嗪-10-甲酸乙酯。
2.戰(zhàn)勝病毒性疾病的下列化合物9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;9-氟-2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯;9，10-二氟-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯;和9，10-二氟-7-氧代-2-苯基-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸。
3.戰(zhàn)勝病毒性疾病的下列化合物9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;9-氟-3-甲基-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸;和9，10-二氟-2-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸乙酯。
4.權(quán)利要求1至3的化合物，用于戰(zhàn)勝B型肝炎。
5.權(quán)利要求1至3的化合物用于制備抗病毒藥物。
6.權(quán)利要求1至3的化合物用于制備戰(zhàn)勝B型肝炎的藥物。
7.含有至少一種權(quán)利要求1至3的化合物的抗病毒劑。
8.含有至少一種權(quán)利要求1至3的化合物以戰(zhàn)勝B型肝炎的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及將已知的7-氧代-7H-吡啶并(1，2，3-de)-(1，4)苯并嗪-6-甲酸類及其酯用作抗病毒活性藥物。
文檔編號A61K31/535GK1077886SQ9310350
公開日1993年11月3日 申請日期1993年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月2日
發(fā)明者R·努曼 申請人:拜爾公司