專利名稱：7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3，-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其酯，它們的制備方法和它們做為藥物，特別是做為抗病毒活性藥物的用途。
1，8-橋-4-喹諾酮羧酸的抗細(xì)菌作用公開(kāi)于EP-A-253235。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其酯、水合物和鹽
式中R1代表1-哌啶基或下式基團(tuán)
式中A代表式-NR7基團(tuán)，氧原子或-CH-2基團(tuán)其中R7代表氫或直鏈或支鏈的不超過(guò)6個(gè)碳原子的烷基或被羥基或苯基取代的該烷基，R5和R6是相同的或不同的基團(tuán)，意指氫、環(huán)己基、苯基或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基，R2代表氫;或代表不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈全氟烷基;或代表不超過(guò)6個(gè)碳原子的直鏈/支鏈的烷基或被苯基、羥基、鹵素、或最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基取代的該烷基;或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基或被囟素或不超過(guò)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基單取代的這些基團(tuán);
R3代表氫、苯基、三氟甲基、不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟甲基或羥甲基，R4代表氫或不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
假如適合，以異構(gòu)體形式存在，但不包括9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸和它的3-及4-甲基-1-哌嗪基衍生物，9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和它的2-甲基衍生物。
本發(fā)明化合物的生理上可接受鹽是本發(fā)明的物質(zhì)與無(wú)機(jī)酸、羧酸或硫酸形成的鹽。例如，特別好的鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸形成的鹽。
生理上可接受的鹽也可以是本發(fā)明化合物的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和胍鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物及其水合物和鹽是如下定義的化合物，適當(dāng)時(shí)以異構(gòu)體存在，式中R1代表1-哌啶基或下式基團(tuán)
式中A代表-NR77基團(tuán)，氧原子或-CH2-基團(tuán)其中R7代表氫或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基或被羥基或苯基取代的該烷基，R5和R6是相同的或不同的氫、環(huán)己基、苯基或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基，R2代表氫，或代表不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈全氟烷基;或代表不超過(guò)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或被苯基、羥基、氟、氯或最多2個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基取代的該烷基;或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，或被氟、氯、溴或最多3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基單取代的這些基團(tuán);
R3代表氫、苯基、三氟甲基、不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟甲基或羥基甲基，R4代表氫或不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物及其水合物、鹽是如下定義的化合物，適當(dāng)時(shí)以異構(gòu)體形式存在式中R′代表1-哌啶基，或下式基團(tuán)
式中A代表式-NR7基團(tuán)，氧原子或-CH2-基團(tuán)。
其中R7代表氫或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基或被羥基或苯基取代的該烷基，R5和R6是相同的或不同的基團(tuán)，意指氫、環(huán)己基、苯基或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基，
R2代表氫;或代表不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈全氟烷基;或代表不超過(guò)5個(gè)碳原子的直鏈/支鏈的烷基或被苯基、羥基、氟、氯、甲氧基、乙氧基或甲硫基取代的該烷基;或代表苯基、吡啶基或呋喃基，或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基單取代的這些基團(tuán);
R3代表氫、苯基、三氟甲基、不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟甲基或羥甲基，R4代表氫原子或不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基另外還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于[A]通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)化合物在堿存在下，在保護(hù)性氣氛和惰性溶劑中反應(yīng)，通式(Ⅱ)為
式中R2和R3具上述意義，R4具上述意義，但代表氫原子較好，和T代表鹵素，氟較好，通式(Ⅲ)為
式中R′具上述意義，或[B]當(dāng)R2和R3代表氫原子時(shí)，先將通式(Ⅳ)的醛與通式(Ⅲ)或通式(Ⅲa)化合物，最好與通式(Ⅲa)化合物，在堿存在下反應(yīng)，瞬時(shí)環(huán)化，按常規(guī)方法除去保護(hù)性基團(tuán)，然后根據(jù)希望的R4，按常規(guī)方法酯化或水解。通式(Ⅳ)為
R4具上述意義，但代表氫較好，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)為
式中R′具上述意義，和W具R′的上述意義，但是其中有一個(gè)環(huán)氨官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，被甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基保護(hù)較好，本發(fā)明方法可通過(guò)以下反應(yīng)式的舉例來(lái)予以說(shuō)明。
本
發(fā)明內(nèi)容
中的保護(hù)基團(tuán)是來(lái)源于肽化學(xué)的基團(tuán)，例如苯甲氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基或異丁氧基羰基。甲氧基羰基和乙氧基羰基較好。
所有制備過(guò)程的適當(dāng)溶劑是在反應(yīng)條件下不變化的常規(guī)惰性溶劑。較好的包括有機(jī)溶劑醚類(lèi)，例如二乙醚、乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃;或碳?xì)浠衔?，如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或礦物油餾分;或鹵代碳?xì)浠铮缍燃淄?、氯仿、四氯化?或二甲基亞砜;N，N-二甲基甲酰胺;六甲基磷酰胺;四氫噻吩砜;乙酸乙酯;吡啶;三乙胺;N-甲基吡咯烷;苯甲醚或甲基吡啶。也可以使用上述的混合溶劑。二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺較好。
適當(dāng)?shù)膲A是常規(guī)的堿性化合物。較好的包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，吡啶，三乙胺，二異丙基乙基胺或N-甲基哌啶，或二環(huán)脒類(lèi)，如1，5-二氮雜二環(huán)[3，4，0]-壬-5-烯(DBN)、1，5-二氮雜二環(huán)[3，4，0]-十一-5-烯(BBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[3，4，0]-十一-5-烯(BBU)、或DABCO。三乙胺，二異丙基乙基胺和DABCO較好。
一般地，相對(duì)于相應(yīng)的1mol的羧酸，堿的用量為1mol至3mol，1至1.5mol較好。
通常反應(yīng)方法[A]和[B]于+0℃至+150℃進(jìn)行，+0℃至+120℃較好。
一般地，該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。但，該反應(yīng)也可在減壓或加壓的條件下進(jìn)行(如于0.5-5巴)。
水解的適當(dāng)?shù)娜軇┦撬蛩统Ｒ?guī)有機(jī)溶劑的混合物。較好的有機(jī)溶劑包括醇類(lèi)如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或醚類(lèi)如四氫呋喃或二氧六環(huán);或二甲基甲酰胺;或二甲基亞砜;或乙酸。使用甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇之類(lèi)的醇特別好。
用酸進(jìn)行水解反應(yīng)，例如鹽酸，乙酸，氫溴酸，甲磺酸，硫酸或高氯酸。
通常水解反應(yīng)于0℃-130℃進(jìn)行，20℃至110℃反應(yīng)較好。
一般地，水解反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。但，也可在減壓或加壓條件下進(jìn)行(如0.5至5巴)。
當(dāng)進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于1mol相應(yīng)的酯，通常酸的用量是1至3mol，1至1.5mol較好。用反應(yīng)物的摩爾量特別好。
叔丁酯的水解一般用酸，如鹽酸或三氟乙酸，在上述溶劑之一和/或水或它們的混合物，最好是二氧六環(huán)或四氫呋喃存在下進(jìn)行。
通過(guò)將常規(guī)方法，即在催化劑的存在下，在適當(dāng)?shù)纳鲜鋈軇┲恢袑⑺岷拖鄳?yīng)的醇反應(yīng)進(jìn)行酸的酯化反應(yīng)。
使用的催化劑是無(wú)機(jī)酸如硫酸，或無(wú)機(jī)酰氯如亞硫酰氯。
一般地，相對(duì)于1mol反應(yīng)物，催化劑用量0.01至1mol，0.5至0.5mol較好。
通過(guò)文獻(xiàn)[Houben-Weyl，"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemistry)，Synthese von Peptiden(Peptide synthesis)II，4th Edition，vol.15/1，15/2，Georg Thieme Verlag]的方法消除氨基保護(hù)基團(tuán)，用苯甲醚-三氟乙酸較好。
通式(Ⅱ)的化合物已知于文獻(xiàn)[與EP 253，235 A1聯(lián)接;J.Hetercocycl.J.Chem.28，1067(1991)]或是新化合物，通過(guò)通式(Ⅴ)
(式中R8代表C1至C4烷基)，和通式(Ⅵ)的α-鹵代羰基化合物反應(yīng)制得，
式中R2和R3具上述意義;B代表鹵素，溴較好。
反應(yīng)在上述的溶劑和堿中進(jìn)行，在二甲基甲酰胺和碳酸中進(jìn)行較好，或通過(guò)將通式(Ⅶ)的化合物
(式中，R8具上述意義，R9代表C1至C4烷氧基)與通式(Ⅷ)的化合物反應(yīng)制得，
式中R3具上述意義;R10代表氫原子或C1至C4烷基，反應(yīng)在上述溶劑之一中進(jìn)行，乙醇較好，并且必要時(shí)在上述胺的存在下進(jìn)行，然后用二甲氧基乙烷和氫化鈉將其轉(zhuǎn)化為通式(Ⅸ)的化合物，
式中R8，R3和R10具上述意義，根據(jù)常規(guī)方法，用臭氧氧化打開(kāi)雙鍵給出羰基，最后進(jìn)行如上述的環(huán)化反應(yīng)，在上述R2和R3的其它取代基的情況下，根據(jù)常規(guī)方法改變所述反應(yīng)。
與通式(Ⅷ)的化合物的反應(yīng)在常壓，-20℃至+30℃溫度范圍內(nèi)，最好在0℃至室溫進(jìn)行。
一般地，臭氧氧化反應(yīng)在保護(hù)性氣體保護(hù)下，于-78℃，甲醇/二氯甲烷的混合溶劑中進(jìn)行。通式(Ⅶ)和(Ⅷ)在有些情況下是已知的，或可根據(jù)常規(guī)方法制得。
通式(Ⅸ)的化合物大多數(shù)是新的，且可根據(jù)上述方法制得。
通式(Ⅴ)和(Ⅵ)是已知的或可根據(jù)已知方法制得(參見(jiàn)EP-A-253，235)。
通式(Ⅲ)和(Ⅲa)也是已知的，在某些情況下可購(gòu)得或能通過(guò)常規(guī)方法制得。
通式(Ⅳ)的醛本身是已知的或可根據(jù)文獻(xiàn)公布的方法制得[EP-A-253，234]。
本發(fā)明化合物還顯示意外的有用的藥學(xué)作用譜。驚人的是，它們適用于病毒引起的疾病的治療。
通式(Ⅱ)的中間體也顯示此作用譜。
在乙型肝炎病毒DNA感染肝腫瘤細(xì)胞(HEP G2.2.15)中進(jìn)行藥物活性測(cè)定。根據(jù)文獻(xiàn)[Sells，M.A.;Chen.M.L.，Acs，G.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.pp1005-1009，Vol.84(1987)]描述的HBV檢測(cè)系統(tǒng)，測(cè)定得下列實(shí)例的結(jié)果已轉(zhuǎn)化的肝腫瘤細(xì)胞(HEP G2.2.15)與各種濃度的相應(yīng)化合物一起培養(yǎng)。根據(jù)本發(fā)明，已轉(zhuǎn)化的肝腫瘤細(xì)胞數(shù)(HEP G2.2.15)與化合物濃度呈線性，顯示上清液病毒性的HBV-DNA的減少和HBs Ag水平的下降。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物導(dǎo)致肝炎病毒復(fù)制中間體的減少。在PEG沉淀之后，測(cè)定細(xì)胞組織上清液HBV-DNa的濃度。這是通過(guò)用非放射性標(biāo)記的HBV基團(tuán)組的DNA標(biāo)本測(cè)定的[Pauly，P.1982，Ph.D.Thesis，University of Gottingen，F(xiàn).R.G.;Kochel et al.，1990，EMBL，Accession No.X 51790]。同時(shí)，通過(guò)商業(yè)上可行的Elisa測(cè)試的手段，測(cè)定對(duì)HBs Ag形成的作用。IC50值是在上述測(cè)試條件下，上清液HBV-DNA50%抑制率的物質(zhì)濃度。
表A制備例號(hào) IC50(μM) SI1 0.1 >10033 0.5 >2038 5 ～539 0.1 >10016 5 ～20有時(shí)，本發(fā)明化合物的細(xì)胞病毒效應(yīng)可通過(guò)結(jié)晶紫染色法或放射活性標(biāo)記的胸腺嘧啶脫氧核苷與細(xì)胞DNA聯(lián)合檢測(cè)。
通過(guò)HEL和MEF細(xì)胞的培養(yǎng)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)其它細(xì)胞的作用。250μM濃度以下不影響細(xì)胞的活性。
根據(jù)本發(fā)明，化合物適用的范圍是例如可導(dǎo)致肝炎的急性和慢性病毒感染，如肝炎病毒感染;甲型和乙型肝炎病毒，巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒和HIV引起的病毒感染。對(duì)漫性和急性乙型肝炎病毒感染的治療特別有效。
本發(fā)明包括藥物制劑，除含無(wú)毒性、惰性可供藥用的載體外，還含有一個(gè)或多個(gè)的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的化合物，或者含有一個(gè)或多個(gè)通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的活性化合物，本發(fā)明還包括上述制劑的生產(chǎn)方法。
在上述制劑中，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物含量為總混合物的0.1至99.5%(重量)，0.5至95%(重量)較好。
上述藥物制劑也可以除包含通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物之外還包含其它藥學(xué)活性化合物。
上述的藥物制劑可通過(guò)常規(guī)的已知方法進(jìn)行，例如將一種或多種活性化合物與一種或多種載體混合。
一般地，已證實(shí)了本發(fā)明的活性化合物，當(dāng)每日用藥量為體重的0.5至500mg/Kg，最好1至100mg/Kg時(shí)，對(duì)人及動(dòng)物均有藥效。假如用適當(dāng)?shù)臄?shù)個(gè)單劑量，可獲得理想結(jié)果，單劑量含有效化合物或化合物占體重的大約1至80mg/Kg，1至30mg/Kg較好。但，也可能偏離上述的劑量，這取決于治療病體的狀況和體重，病癥的性狀和程度，制劑的形式、給藥的方式和給藥的周期或間隔時(shí)間。
原料化合物實(shí)例19，10-二氟-2-(2-甲氧基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
將0.7g(2.58mmol)的6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯，0.892g(6.45mmol)的碳酸鉀和1.183g(5.16mmol)的2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮于40ml的DMF中，氬氣保護(hù)下，于90℃加熱6小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用二氯甲烷溶解用50ml×31N鹽酸洗滌，合并有機(jī)層，水洗二次，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝10G∶1)層析，甲苯重結(jié)晶純化。
產(chǎn)量300mg(產(chǎn)率2.9%)m.p.＞230℃實(shí)例29，10-二氟-7-氧代-2-(2-丙基)-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
將2.0g(7.38mmol)乙基6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸酯氬氣保護(hù)下，混浮于50ml DMF中。加入2.55g(18.44mmol)碳酸鉀和2.43g(14.75mmol)1-溴-3-甲基-2-丁酮的10ml DMF溶液，于90℃加熱8小時(shí)。冷卻并倒入冰水中，產(chǎn)生沉淀，抽濾，水洗，然后用石油醚洗滌，真空干燥。通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液二氯甲烷∶甲醇二100∶1.5)純化，獲得1.5g(產(chǎn)率61%)的標(biāo)題化合物。
m.p.170℃。
實(shí)例32-叔丁基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
將2.55g(18.44mmol)碳酸鉀和2.64g(14.75mmol)的1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮在氬氣保護(hù)下，加入到2.0g(7.38mmol)6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯的100ml DMF溶液中，于90℃加熱混合物4小時(shí)。真空除去溶劑，固體與水?dāng)嚢璨⒊闉V。液相用二氯甲烷萃取，萃取液通過(guò)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。沮產(chǎn)品通過(guò)硅膠(洗脫液二氯甲烷∶甲醇＝100∶1.5)純化。三氯化碳重結(jié)晶。
產(chǎn)量1.24g(產(chǎn)率48%)m.p.185℃
實(shí)例Ⅳ2-(4-氯苯基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
類(lèi)似于實(shí)例1，獲得標(biāo)題化合物M.P.213℃實(shí)例59，10-二氟-2(4-甲氧基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
將1.9g(7mmol)6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯，3.2g(14mmol)2-溴-4′-甲氧基苯乙酮和2.43g(18mmol)碳酸鉀于14ml DMF中，在90℃加熱6小時(shí)，真空蒸去溶劑，殘余物與水?dāng)嚢?。通過(guò)柱層柱純化粗產(chǎn)品。
產(chǎn)量2.48g(產(chǎn)率89%)M.P.214℃實(shí)例62-(叔丁基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將2ml乙酸，1.3ml水和0.17ml硫酸加入到393mg(1.12mmol)得自實(shí)例Ⅲ的化合物中，該混合物回流2小時(shí)。冷卻之后，加少量水，過(guò)濾得固體。用水洗。干燥，氯仿重結(jié)晶。
產(chǎn)量230mg(產(chǎn)率64%)M.P.＞230℃實(shí)例79，10-二氟-2-(2-甲氧基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將9ml乙酸，6ml水和0.8ml硫酸加入到得自實(shí)例1的500mg(1.25mmol)的化合物中，回流該混合物3小時(shí)。冷卻之后，過(guò)濾得固體并水洗。真空干燥得一產(chǎn)物。
產(chǎn)量450mg(產(chǎn)率97%)M.P.＞230℃用類(lèi)似于實(shí)例6和7的步驟制得表Ⅰ所列化合物;
表1
表Ⅰ
實(shí)例 R2R3M.p.℃8 -C6H4-p-Cl H >3009 -C6H4-p-OCH3H >30010 -CH(CH3)2H >230實(shí)例1110-(4-丁氧基羰基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羰酸
在3.0ml二異丙基乙基胺和2.5ml DMSO的混合物中，加入500mg(1.75mmol)6，7，8-三氟-1-呋喃基甲基-4-氧-4H-喹啉-3-羧酸和652mg(3.50mmol)1-丁氧基羰基-哌嗪，回流4小時(shí)。冷卻之后，乙醚溶解混合物，除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯和甲醇研制。
產(chǎn)量282mg(產(chǎn)率37%)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝6.93 and 7.10(2d，J＝5 Hz;each 1H，2-H and 3-H);7.45(d，J＝12.5 Hz;1H，8-H);8.75(s，1H，5-H).
實(shí)例126，7，8-三氟-(1-(1′-甲基-乙基)-2-丙基)-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯
于4.55(14.2mmol)3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟-苯甲?；?丙烯酸乙酯和4.95ml(28.4mmol)異丙基乙基胺的20ml乙醇溶液中，于0℃逐滴加入1.41g(14.2mmol)3-氨基-4-甲基-1-戊烯的20ml乙醇溶液。于室溫1.5小時(shí)之后，真空濃縮混合物，殘余物于水相和二氯甲烷相中分配，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，再次濃縮。殘留物溶解于20ml無(wú)水二甲氧基乙烷，于0℃逐滴加入倒含552mg(18.3mmol)的鈉的氫化物(80%濃度)的45ml無(wú)水二甲氧基乙烷。于0℃1小時(shí)之后，加入4ml冰醋酸，濃縮混合物，殘余物于二氯甲烷和水中分配。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，濃縮，用硅膠層析，甲苯/乙酸乙酯洗脫。
產(chǎn)量3.35g(67%);
M.P.65-67℃。
實(shí)例136，7，8-三氟-4-氧代-1-(1-苯基-3-丙基)-4H-喹啉-3-羧酸乙酯
通過(guò)類(lèi)似于實(shí)例12的步驟，從3-氨基-3-苯基-1-丙烯制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率36%;
M.P.120℃.
實(shí)例141-(1-乙基-2-丙基)-6，7，8-三氟-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例12的步驟，由3-氨基-1-戊烯制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率50%;
M.P.90℃實(shí)例159，10-二氟-3-(1-甲基-乙基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-羧酸乙酯
于-78℃，將臭氧通入3.35g(9.5mmol)得自于實(shí)例12的化合物的85ml甲醇和21ml二氯甲烷溶液中，直至溶液顏色變蘭。用氮?dú)獬ミ^(guò)多的臭氧，加入7.5ml二甲基硫，讓混合物溫度回到室溫，真空濃縮5小時(shí)。殘余物溶解于50ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，用1.31g(9.5mmol)碳酸鉀處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入5ml冰醋酸和500ml的水，產(chǎn)生的沉淀過(guò)濾，水洗，真空干燥。
產(chǎn)量2.50g(79%)1H-NMR(DMSO-d6)1.19(d，J＝7 Hz;3′-CH3)，1.28(t，J＝7 Hz;3H，6′-CH3)，2.99(h，J＝7 Hz;1H，3′-H)，4.24(q，J＝7 Hz;2H，6′-CH2)，6.77(s，1H，2-H)，7.56(dd，J＝8 Hz，J＝11 Hz;1H，8-H)，8.36(s;1H，5-H).
實(shí)例163-乙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羰酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例15的步驟，由實(shí)例14的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率69%1H-NMR(DMSO-d6)1.14 and 1.28(2t，J＝7 Hz;each 3H，3′-CH3and 6′-CH3)，4.24(q，J＝7 Hz;2H，6′-CH2)，6.79(s;1H，2-H)，7.55(dd，J＝8 Hz，J＝11 Hz;1H，8-H)，8.28(s;1H，5-H).
實(shí)例179，10-二氟-7-氧代-3-(1-甲基-乙基)-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將2.50g(7.5mmol)實(shí)例15的產(chǎn)物加入到100ml水，110ml冰酯酸和10ml硫酸的混合溶液中，加熱回流4小時(shí)。冷卻之后，加入適量水。產(chǎn)生沉淀，抽濾，真空干燥。
產(chǎn)量1.76g(77%);
M.P.253-255℃。
實(shí)例183-乙基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用類(lèi)似于實(shí)例17的步驟，由實(shí)例16的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率68%;
M.P.246℃。
實(shí)例199，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將11.0g 6，7，8-三氟-1，4-二羥基-4-氧代-1-(1-甲基-2-氧-乙基)-3-喹啉羧酸加入到100ml叔丁醇與4.62g叔丁醇鉀的溶液中，加熱回流3小時(shí)。冷至室溫，加水，酸化，產(chǎn)生沉淀，分離沉淀。
產(chǎn)量8.5g;
M.P.258-260℃。
實(shí)例20
10-(4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
將0.21g 9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸和0.36g乙氧基羰基哌嗪加入到7.5ml二甲亞砜中，120℃加熱3小時(shí)。高真空蒸去揮發(fā)性成分，殘余物與乙醇攪拌。
產(chǎn)量0.22gM.P.290-292℃實(shí)例219，10-二氟-2-(4-甲基-苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例3的步驟，用2-溴-4′-甲基-苯乙酮，獲得0.52g(52%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
M.P.237℃實(shí)例222-乙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例2的步驟，用1-溴-2-丁酮制得0.9g(38%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
M.P.210℃用類(lèi)似于實(shí)例6和7的步驟制得表Ⅱ所列的化合物表Ⅱ
實(shí)例號(hào) R2M.p.℃23 -C2H5>23024 -C6H4-p-CH3>230實(shí)例252-[1，1-二(氟甲基)-乙基]-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例3的步驟，獲得23%產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
M.P.225℃。
實(shí)例262-[1，1-二(氟甲基)-乙基]-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用類(lèi)似于實(shí)例6的步驟，制得產(chǎn)率為85%的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃實(shí)例279，10-二氟-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3，-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例15的步驟，由實(shí)例13的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例289，10-二氟-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用類(lèi)似于實(shí)例27的步驟，由實(shí)例27的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例291-(2-乙基-1-丙基-2-丙烯基)-6，7，8-三氟-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例12的步驟，由3-氨基-2-乙基-1-己烯制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例302-乙基-9，10-二氟-7-氧代-3-丙基-7H-吡啶并-[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例15的步驟，由實(shí)例29的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例311-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-6，7，8-三氟-7-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例12的步驟，用3-氨-2-甲基-1-丁烯制得標(biāo)題化合物。
M.P.122℃。
實(shí)例322-乙基-9，10-二氟-7-氧代-3-丙基-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用類(lèi)似于實(shí)例17的步驟，由實(shí)例30的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
M.P.170℃。
實(shí)例339，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例15的步驟，由實(shí)例31的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
M.P.186℃實(shí)例349，10-二氟-2，3-二甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
用類(lèi)似于實(shí)例的步驟，由實(shí)例33的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例351-(1-(1′，1′-二甲基乙基)-2-丙烯基)-6，7，8-三氟-4-氧代-4H-喹啉-3-羧酸乙酯
用類(lèi)似于實(shí)例12的步驟，由3-氨基-4，4-二甲基-1-戊烯制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例363-(1，1-二甲基-1-乙基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯
按類(lèi)似于實(shí)例15的步驟，由實(shí)例35的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例373-(1，1-二甲基-1-乙基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
按類(lèi)似于實(shí)例17的步驟，由實(shí)例36的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
制備例例12-叔丁基-9-氟-10-(4-甲基-1-，哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸
將100mg(0.31mmol)實(shí)例6的產(chǎn)物，80mg(0.62mmol)的二異丙基-乙氨和93mg(0.93mmol)N-甲基哌嗪加入到2ml純的二甲亞砜中，于氬氣保護(hù)下，140℃加熱3小時(shí)。冷卻之后，加水適量，攪拌，過(guò)濾，水洗，真空干燥。
產(chǎn)量88mg(產(chǎn)率70%);
M.P.＞230℃例29-氟-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將130mg(0.30mmol)的實(shí)例11的的產(chǎn)物，1ml苯甲醚和10ml三氟乙酸的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物與適量乙醚混合，過(guò)濾。固體溶解于水，用乙酸鈉調(diào)節(jié)至PH5，通過(guò)RP-18層析，水/乙腈/乙酸洗脫。
產(chǎn)量35mg(產(chǎn)率35%)1H-NMR(CF3CO2D)δ＝7.02，(s;2H，2-H and 3-H);7.88(d，J＝11 Hz;1H，8-H);8.37(s;1H，5-H).
例39-氟-10(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將1.0g(3.5mmol)-6，7，8-三氟-1-甲?；谆?4-氧-4H-喹啉-3-羧酸和0.7g(7.0mmol)2-甲基哌嗪加入到5ml二甲基甲砜和6ml二異丙基乙胺的混合液中，加熱回流4小時(shí)。冷卻之后，與適量乙醚混合，濾去溶液，用乙酸乙酯和乙酸研制殘余物。為了純化，殘余物溶解于水，通過(guò)RP-18層析，水/乙腈/乙酸洗脫。
產(chǎn)量25mg(產(chǎn)率2%)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.96(d，J＝6 Hz;3H，CH3);6.94 and 7.08(2d，J＝5 Hz;each 1H，2-H and 3-H);7.42(d，J＝12.5 Hz;1H，8-H);8.72(s;1H，5-H).
例410-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
按例3步驟，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率15%1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.30(d，J＝6 Hz;3H，CH3);6.98 and 7.13(2d，J＝5 Hz;each 1H，2-H and 3-H);7.48(d，J＝13 H;，1H，8-H);8.76(s;1H，5-H).
例510-(4-乙基-1-哌嗪基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將300mg(1.075mmoo)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸懸浮于8ml二甲亞砜中，加入139.8mg(1.075mmoo)1-乙基-哌嗪和240.8mg(2.15mmol)DABCO，于100℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)完全后，高真空蒸去溶劑，殘余物懸浮于異丙醇中，過(guò)濾得一固體，干燥。
產(chǎn)量354mg(產(chǎn)率85%)按類(lèi)似于例1-5的步驟，制得表1，2，3，4，5和6所列的化合物，在酯(R4≠H)的情況下，直接用相應(yīng)后者的酯反應(yīng)
表1
例號(hào) R5R6R7M.p.℃ 產(chǎn)率(%)6 H H -CH2-C6H5237 827 H H -(CH2)2-OH 183 838 H H H3C-CH(OH)-CH2- 238 649 H H -CH(C6H5)-CH3210 5010 H -C6H5H 242 3711 H -C6H11H 195 5312 -H3C -H3C H >250 7313 H -C2H5H 170 3914 H -C(CH3)3H 145 31表2
例號(hào) R5R6M.p.℃ 產(chǎn)率(%)15 -CH3-CH3>251 5116 H H >265 83
例號(hào) R5R6R7R' M.p.℃ 產(chǎn)率(%)18 H H -CH3o-OCH3>230 2319 H H H o-OCH3>230 2520 -CH3-CH3H o-OCH3>230 9621 H H -CH3H22 H H H H23 -CH3H H m-CH3>230 41
表5
例號(hào) R2R4R5R6R7類(lèi)似于例 M.p.℃ 產(chǎn)率(%)24 -C(CH3)3-C2H5-CH3H H 1 110 7025 -C(CH3)3-C2H5H H -CH31 160 5726 -CH(CH3)2-C2H5H H -CH31 103 5527 -CH(CH3)2H H H -CH31 >230 5028 -CH(CH3)2H -CH3H H 1 >230 1729 -CH(CH3)2H -CH3-CH3H 1 >230 25
例342-叔丁基-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
類(lèi)似于例1，用2，6-二甲基哌嗪制得96mg(產(chǎn)率54%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃例352-叔丁基-9-氟-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
類(lèi)似于例1，用2-甲基-吡嗪制得72mg(產(chǎn)率58%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃例362-叔丁基-9-氟-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
類(lèi)似于例1，用哌嗪制得90mg(產(chǎn)率37%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃例3710-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-(4-氯苯基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯鹽酸鹽
將0.4g(1mmol)2-(4-氯苯基)-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯，0.31g(1.6mmol)3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷(和0.22g(2mmol)1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷加入到10ml N-甲基吡咯烷酮溶液中，于140℃加熱2小時(shí)。混合物懸浮于水中，濾取粗產(chǎn)物。通過(guò)柱層析純化。0.4g的產(chǎn)物與3.7ml甲醇和3.7ml的濃鹽酸混合液攪拌2小時(shí)。高真空蒸去溶劑，殘余物與異丙醇攪拌。
產(chǎn)量0.23gM.P.271℃(分解)。
例3810-(3-氨基-1-吡咯烷基)-9-氟-2-(4-甲氧苯基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯鹽酸鹽
類(lèi)似于例37，由9，10-二氟-2-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-羧酸乙酯制得標(biāo)題化合物。
M.P.250℃(分解)按類(lèi)似于例5，37和38的步驟制得表7所列的化合物表7
按圖中給出的例子的步驟制得表8所列的化合物表8
例號(hào) R2R5R6R7類(lèi)似于例 M.p.℃ 產(chǎn)率(%)40 -CH(CH3) H H H 1 >230 4441 -C2H5H H H 1 >230 4342 -C2H5-CH3H H 1 >230 4743 -C2H5-CH3-CH3H 1 >230 7544 -C2H5H H -CH31 >230 35例459-氟-3-(1-甲基-乙基)-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-7H-哌啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將307mg(1.0mmol)例17的產(chǎn)物，5ml二甲基亞砜，1.7ml二異丙基乙按類(lèi)似于例45的步驟制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率25%。
按類(lèi)似于例45的步驟，制得表9所列的化合物表9
例號(hào) R3R5R7產(chǎn)率 (%)48 -CH(CH3)2-CH3H 5549 -C2H5H H 5850 -C2H5-CH3H 43以上化合物有1H-NMR圖譜數(shù)據(jù)。
按類(lèi)似于例1步驟，制得表10所列的化合物
基胺和172mg(2.0ml)哌嗪加熱回流4小時(shí)。冷卻之后，加入50ml乙醚，抽濾得沉淀，乙醚洗滌，真空干燥。
產(chǎn)量298mg(80%)。
例463-乙基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
按類(lèi)似于例45的步驟制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率23%例473-乙基-9-氟-10-(N-嗎啉基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
表10
例532-(1，1-二(氟甲基)-1-乙基]-10-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽
將200mg(0.56mmol)例26的產(chǎn)物，145mg(1.12mmol)異丙基乙基胺和1.92mg(1.68mmol)2，6-二甲基哌嗪加入到2ml無(wú)水二甲亞砜中，于140℃加熱4小時(shí)。冷卻后，與15ml乙醚混懸，抽濾得一沉淀，乙醚洗滌。固體物溶解于1.5ml濃鹽酸中，加75ml乙醇，混合物攪拌過(guò)夜。抽濾得一產(chǎn)物，高真空干燥。獲得51mg(產(chǎn)率19%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃。
例542-[1，1-二(氟甲基)-1-乙基]-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽
按類(lèi)似于例53的步驟，獲得標(biāo)題化合物89mg(產(chǎn)率34%)。
M.P.＞230℃。
例559-氟-2-甲基-10(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸
將200mg(0.72mmol)按EP253235例13的類(lèi)似方法制備的起始原料，懸浮于6ml二甲基亞砜、174mg(1.43mmol)二異丙基乙胺和215mg(2.15mmol)2-甲基哌嗪混合液中，氬氣保護(hù)下，于140℃加熱5小時(shí)。冷卻之后，真空除去二甲亞砜。殘余物懸浮于適量水中，調(diào)節(jié)PH3。抽濾得一沉淀，真空干燥，獲得97mg(產(chǎn)率38%)標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃。
按類(lèi)似于例1的步驟，制得表11所列的化合物表11
例號(hào) R5R6R7M.p.℃ 產(chǎn)率(%)56 -CH3-CH3H >230 6457 -CH3H H >230 50
按類(lèi)似于例45的步驟，制得表12所列的化合物
表12
例782-叔丁基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽
將5.5g(13.71mmol)例1的產(chǎn)物溶解于57ml濃鹽酸中。加入1.6升乙醇，攪拌混合液過(guò)液。抽濾沉淀物，高真空干燥。
產(chǎn)量4.2g(產(chǎn)率70%);
M.P.＞230℃。
權(quán)利要求
1.如下通式的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物和它們水合物、鹽，
式中R1代表1-哌啶基或下式基團(tuán)
A代表式-NR7基團(tuán)，氧原子或-CH2-基團(tuán)其中R7代表氫或直鏈或支鏈的不超過(guò)6個(gè)碳原子的烷基或被羥基或苯基取代的該烷基，R5和R6是相同的或不同的基團(tuán)，意指氫、環(huán)己基、苯基或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基，R2代表氫；或代表不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈全氟烷基；或代表不超過(guò)6個(gè)碳原子的直鏈/支鏈的烷基或被苯基、羥基、鹵素、或最多3個(gè)碳原子的直或支鏈烷氧基或烷硫基取代的該烷基；或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基或被鹵素或不超過(guò)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基單取代的這些基團(tuán)；R3代表氫、苯基、三氟甲基、不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟甲基或羥甲基，R4代表氫或不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它以消旋或光學(xué)異構(gòu)體的形式存在，但不包括9-氟-3-甲基-10-(1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸和它的3-及4-甲基-1-哌嗪基衍生物，9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及它的2-甲基衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪羧酸衍生物，式中R1代表氟，1-哌嗪基或下式基團(tuán)
式中A代表式-NR7基團(tuán)，氧原子或-CH2-基團(tuán)其中R7代表氫或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基或被羥基或苯基取代的該烷基，R5和R6是相同的或不同的基團(tuán)，意指氫、環(huán)己基、苯基或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基，R2代表氫，或代表不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈全氟烷基;或代表不超過(guò)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或被苯基、羥基、氟、氯或最多2個(gè)碳原子的烷氧基或烷硫基取代的該烷基;或代表苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，或被氟、氯、溴或最多3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基單取代的這些基團(tuán);R3代表氫、苯基、三氟甲基、不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟甲基或羥甲基，R4代表氫或不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物R1代表1-哌啶基，或下式基團(tuán)
式中A代表式-NR7基團(tuán)，氧原子或-CH2-基團(tuán)，其中R7代表氫或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基或被羥基或苯基取代的該烷基，R5和R6是相同的或不同的基團(tuán)，意指氫、環(huán)己基、苯基或直鏈或支鏈的不超過(guò)4個(gè)碳原子的烷基，R2代表氫;或代表不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈全氟烷基;或代表不超過(guò)5個(gè)碳原子的直鏈/支鏈的烷基或被苯基、羥基、氟、氯、甲氧基、乙氧基或甲硫基取代的該烷基;或代表苯基、吡啶基或呋喃基，或被氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基單取代的這些基團(tuán);R3代表氫、苯基、三氟甲基、不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、氟甲基或羥甲基，R4代表氫原子或不超過(guò)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
4.權(quán)利要求1的7-氧-7H吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的制備方法，其特征在于[A]通式(Ⅱ)的化合物
(式中，R2，R3和R4具上述意義;T代表鹵素)與通式(Ⅲ)的化合物式中，R′具上述意義，在保護(hù)性氣體中，在堿的存在下在惰性溶劑中反應(yīng)，或[B]當(dāng)R2和R3代表氫時(shí)，通式(Ⅳ)的醛
(式中，R4具上述意義)也與通式(Ⅲ)或(Ⅲa)的化合物在堿存在下，惰性溶劑中瞬時(shí)環(huán)合，按常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)，然后根據(jù)期望的R4，按常規(guī)方法進(jìn)行酸化反應(yīng)或水解反應(yīng)，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)為式中，R1具上述意義和W具R′的上述意義，但是其中有一個(gè)環(huán)氨基官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
5.用權(quán)利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物控制疾病。
6.用權(quán)利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物控制病毒感染。
7.用權(quán)利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物控制肝炎。
8.包含權(quán)利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的藥物。
9.包含權(quán)利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的抗病毒藥物。
10.將權(quán)利要求1至3的7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于藥物生產(chǎn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯，它們的制備方法和作為藥物，特別是抗病毒活性藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D498/04GK1079744SQ9310407
公開(kāi)日1993年12月22日 申請(qǐng)日期1993年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月2日
發(fā)明者S·施奈德, S·巴特爾, M·盧佩特, M·施里瓦, T·J·舒爾茲, R·努曼 申請(qǐng)人:拜爾公司