專利名稱：鎮(zhèn)痛羧酸酰胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羧酸酰胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，這些化合物具有有效的鎮(zhèn)痛和其他藥物活性，本發(fā)明進(jìn)一步涉及這些化合物的制備。
通常，作用于K-受體的鎮(zhèn)痛藥沒有作用于μ-受體的嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的付作用例如成癮，耐藥性和呼吸抑制。此外，作用于K-受體的鎮(zhèn)痛藥對嗎啡沒有交叉抗藥性。因而作用于K-受體的鎮(zhèn)痛藥具有重要的意義，因為沒有表現(xiàn)呼吸抑制的藥劑適用于控制手術(shù)后病人所遭受的疼痛。而且，沒有交叉抗藥性的藥劑在臨床應(yīng)用上是很重要的，例如，對遭受癌癥疼痛的病人，在他們身上已出現(xiàn)對嗎啡和其他拮抗鎮(zhèn)痛藥的耐藥性。
作為例子，1987年8月19日公開的歐洲專利說明書232612公開了作為K-受體促效藥的氮雜環(huán)化合物。這些化合物不具有嗎啡和嗎啡類似物的特性作用，并因而具有作為鎮(zhèn)痛藥的潛在治療效用。歐洲專利說明書232612的概述中的一小類化合物和被認(rèn)為改善了的性質(zhì)在1988年3月16日公開的歐洲專利說明書260041中被披露。
本發(fā)明的目的包括具有藥學(xué)活性，尤其用作鎮(zhèn)痛藥的化合物。進(jìn)一步的目的包括具有鎮(zhèn)痛或其他藥物活性的藥物組合物，以及使用這些化合物鎮(zhèn)痛的方法和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1和R2相同或不同，各自表示氫原子或C1-C6的烷基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子形成雜環(huán);
E表示亞甲基，硫原子，氧原子或任意地被C1-C6烷基或芳烷基所取代的亞氨基;
環(huán)A表示芳環(huán);雜芳環(huán);被至少一個選自組(ⅰ)的取代基所取代的芳環(huán);或被至少一個選自組(ⅰ)的取代基所取代的雜芳環(huán);
所述組(ⅰ)包含鹵原子，C1-C6烷基，鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵代C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，芳基，酰基，硝基和羥基;
R3表示氫原子或C1-C6烷基和R4表示氫原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)的基團(tuán)
(其中每個Ra和Rb表示氫或C1-C3烷基，但須在式(Ⅳ)基團(tuán)中有不多于3個烷基基團(tuán)，m表示1，2或3，Y表示兩個氫原子或氧原子);
條件是當(dāng)E表示亞甲基時，則R3是C1-C6烷基或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán);
鑒于上面提及的歐洲專利說明書232612中公開的內(nèi)容，要排除E表示亞甲基和R3和R4都表示氫原子的化合物。
這樣，本發(fā)明包括通式(Ⅰ)的化合物及其鹽，其中R3是C1-C6烷基和R4是氫原子，或R3和R4共同表示上述式(Ⅳ)基團(tuán);并進(jìn)一步包括式(Ⅰ)化合物，其中E選自硫原子，氧原子，亞氨基和被選自C1-C6烷基和芳烷基的取代基所取代的亞氨基;R3和R4兩者均表示氫原子。
優(yōu)選的實(shí)施方案包括這些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2相同或不同并各是C1-C6烷基，或R1和R2與它們相連接的氮原子共同形成5-或6元雜環(huán);
E選自亞甲基，硫原子和亞氨基;
環(huán)A選自芳環(huán);雜芳環(huán);被至少一個組(ⅱ)取代基所取代的芳環(huán);被至少一個組(ⅱ)取代基所取代的雜芳環(huán);
上述組(ⅱ)是組(ⅰ)的亞組，包含鹵原子，鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基;
R3和R4兩者均表示氫原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)
(其中各Ra和Rb表示氫原子或C1-C3烷基，但須在式(Ⅳ)基團(tuán)中不多于一個烷基，m表示1，或2，Y表示兩個氫原子或氧原子);
更優(yōu)選的實(shí)施方案包括這些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2相同或不同，各是C1-C3烷基，或R1和R2與它們相連接的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)E選自亞甲基和硫原子;
環(huán)A選自芳環(huán);雜芳環(huán);被至少一個選自鹵原子，鹵代C1-C3烷基，C1-C3烷基的取代基所取代的芳環(huán);
R3和R4兩者均表示氫原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)
(其中各Ra和Rb表示氫原子，m表示1，2，Y表示兩個氫原子或者氧原子);
最優(yōu)選的實(shí)施方案包括這些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2與它們相連接的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán);
E選自亞甲基和硫原子;
環(huán)A選自芳環(huán)和被至少一個選自鹵原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳環(huán);
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán);
(其中各Ra和Rb表示氫原子，m表示1，或2，Y表示兩個氫原子或者氧原子);
進(jìn)一步的實(shí)施方案包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽化合物，其中R1和R2與它們相連接的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán);
E選自亞甲基和硫原子;
環(huán)A是被至少一個選自鹵原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳環(huán);
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)
(其中各Ra和Rb表示氫原子，m表示1或2，Y表示兩個氫原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2兩者均表示C1-C3烷基;
E選自亞甲基和硫原子;
環(huán)A選自芳環(huán);被至少一個選自鹵原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳環(huán);
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)
(其中各Ra和Rb表示氫原子，m表示1或2，Y表示兩個氫原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2兩者均表示C1-C3烷基;
E選自亞甲基和硫原子;
環(huán)A是被至少一個選自鹵原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳環(huán);
R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)
(其中各Ra和Rb表示氫原子，m表示1或2，Y表示兩個氫原子或者氧原子);
化合物，其中R1和R2與它們相連結(jié)的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán);
化合物，其中E選自亞甲基和硫原子;
化合物，其中環(huán)A選自芳基和被至少一個選自鹵原子和C1-C3烷基的取代基所取代的芳環(huán);和化合物，其中R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)
(其中各Ra和Rb表示氫原子，m表示1，或2，Y表示兩個氫原子或者氧原子)。
在通式(Ⅰ)中，基團(tuán)R1和R2相同或不同，各表示氫原子，或者直鏈或支鏈C1-C6烷基，優(yōu)選地有1至3個碳原子。合適的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，2-甲基丁基，叔戊基，新戊基，己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，或1，3-二甲基丁基。其中，甲基，乙基，丙基，或異丙基是優(yōu)選的。
或者，R1和R2和它們相連結(jié)的氮原子共同形成雜環(huán)環(huán)，飽和的雜環(huán)環(huán)較好，任意具有另外的雜原子(可以是氧、氮或硫)的5-或6元N-雜環(huán)更好。由這樣的環(huán)表示的合適的雜環(huán)基的例子包括咪唑烷基，六氫噠嗪基，六氫嘧啶基，哌嗪基，六亞甲基亞氨基，1，2-二氮雜環(huán)庚基，1，3-二氮雜環(huán)庚基，高哌嗪基，吡咯基，吖庚因基，噻唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，吖啶基，四氫吖啶基，吡咯烷基，哌啶子基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，異吲哚基，二氫吲哚基或6-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-6-基。雜環(huán)環(huán)可以被直鏈或支鏈C1-C6烷基取代，具有1至3個碳原子的烷基較優(yōu)。例如，6-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-6-基環(huán)可以是1，3，3-三甲基取代，哌嗪環(huán)可以是N-取代，例如用直鏈或支鏈C1-C6烷基取代，具有1至3個碳原子的烷基較優(yōu)，例如甲基，乙基，丙基或異丙基?？梢杂蒖1和R2形成的優(yōu)選的雜環(huán)環(huán)包括吡咯烷，哌啶，N-甲基哌嗪，嗎啉，六亞甲基亞氨基或噻唑烷環(huán)。
由R1和R2與它們相連接的氮原子形成的基團(tuán)的特別優(yōu)選的例子包括一烷基或二烷基取代的氨基，其中的烷基或各烷基含有1至6個，優(yōu)選的是1至3個碳原子，例如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，戊基氨基或己基氨基，其中甲氨基，二甲基氨基，乙氨基，丙氨基，或異丙基氨基是優(yōu)選的。由R1和R2與它們相連接的氮原子共同形成的基的特別優(yōu)選的例子包括雜環(huán)基例如1-吡咯烷基，1-哌啶基(即，哌啶子基)，1-(4-甲基)哌嗪基，1-六亞甲基亞氨基，3-噻唑烷基，或4-嗎啉基(即，嗎啉代)。
符號E表示亞甲基，硫原子，氧原子或亞氨基。亞氨基可以被C1-C6烷基取代，或被在烷基部分有1至4個碳原子、在芳基部分有6或10個碳原子的芳烷基取代。這些亞氨基的取代基的例子包括芐基，苯乙基，1-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，1-萘甲基或2-萘甲基，更優(yōu)選的C7-C9芳烷基如芐基。
優(yōu)選的環(huán)A是芳族環(huán)例如芳環(huán)，如苯環(huán)或萘環(huán)，或任意地與另一個環(huán)稠合的含有1至3個氧雜原子，氮雜原子和/或硫雜原子的5至7元雜芳環(huán)。環(huán)A的雜芳環(huán)例子包括呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，三唑，噻二唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，喹啉，異喹啉，或吖啶環(huán)。優(yōu)選的環(huán)A是苯環(huán)或含1個雜原子的5-或6元雜芳環(huán)，例如噻吩，呋喃或吡啶環(huán)。
環(huán)A可以被一個或多個取代基取代，1至3個取代基較好，通常1至2個取代基，這些取代基屬組(ⅰ)，這樣的取代基可以是鹵原子，例如氟，氯，溴和/或碘原子;直鏈或支鏈C1-C6烷基，通常是對R1或R2所提及的那些基團(tuán)，具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基較優(yōu)，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基;芳基，C6或C10的芳基較優(yōu)，即苯基或萘基;酰基，通常是羧酰基，具有1至6個碳原子的脂族?；^優(yōu)，具有1至4個碳原子更好，例如甲酰基，乙?；?，丙?；?，丁?；?，異丁?；?，戊?；?，異戊?；挛祯；蚣乎；?，其中甲?；?，乙?；?，丙?；□；虍惗□；貏e優(yōu)選;直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，具有1至3個碳原子的較優(yōu)，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基，或己氧基;硝基;鹵代C1-C6烷基或烷氧基，C1-C3烷基或烷氧基較優(yōu)，例如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基，5-氟戊基，6-氟己基，3，3-二氟丙基，3，3，3-三氟丙基，4，4-二氟丁基，4，4，4-三氟丁基，溴甲基，二溴甲基，三氯甲基，1-氯乙基，2-溴乙基，2，2-二溴乙基，2，2，2-三氯乙基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，5-氟戊氧基，6-氟己氧基，3，3-二氟丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基，4，4-二氟丁氧基或4，4，4-三氟丁氧基，其中氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基特別優(yōu)選;羥基;或者直鏈或支鏈C1-C6烷硫基，具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基較優(yōu)，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙基硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊基硫基，異戊基硫基，2-甲基丁基硫基，叔戊硫基，新戊基硫基，己基硫基，4-甲基戊基硫基，3-甲基戊基硫基，2-甲基戊基硫基，3，3-二甲基丁基硫基，2，2-二甲基丁基硫基，1，1-二甲基丁基硫基，1，2-二甲基丁基硫基，2，3-二甲基丁基硫基或1，3-二甲基丁基硫基。
環(huán)A的典型例子包括未取代的芳環(huán)，例如苯環(huán)或萘環(huán);烷基取代的芳環(huán)，例如4-甲基苯，2-甲基苯，3-甲基苯，4-乙基苯，4-丁基苯，2-丙基苯，3-己基苯，2，3-二甲基苯，3，4-二甲基苯，2，5-二甲基苯，2，6-二甲基苯，2，4-二甲基苯，2，3-二乙基苯，3，4-二丙基苯，2，5-二丁基苯，2，6-二戊基苯，2，4-二己基苯，2，3，6-三甲基苯，2，3，4-三甲基苯，3，4，5-三甲基苯，2，5，6-三甲基苯，2，4，6-三甲基苯，2，3，6-三乙基苯，2，3，4-三丙基苯，3，4，5-三丁基苯，2，5，6-三戊基苯，2，4，6-三己基苯，1-甲基-2-萘，2-甲基-1-萘，3-甲基-1-萘，2-乙基-1-萘，1-丁基-2-萘，2-丙基-1-萘，3-己基-1-萘，2，3-二甲基-1-萘，3，8-二甲基-1-萘，4，8-二甲基-1-萘，5，6-二甲基-1-萘，2，4-二甲基-1-萘，2，3-二乙基-1-萘，3，4-二丙基-1-萘，4，5-二丁基-1-萘，5，6-二戊基-1-萘，2，4-二己基-1-萘，2，3，6-三甲基-1-萘，2，3，4-三甲基-1-萘，3，4，5-三甲基-1-萘，4，5，6-三甲基-1-萘，2，4，8-三甲基-1-萘，2，3，6-三乙基-1-萘，2，3，4-三丙基-1-萘，3，4，8-三丁基-1-萘，4，5，6-三戊基-1-萘或2，4，6-三己基-1-萘環(huán);鹵原子取代的芳環(huán)，例如4-氟苯，2-氟苯，3-氟苯，4-溴苯，2-碘苯，3-氯苯，4-氯苯，3，5-二氟苯，2，5-二氟苯，2，5-二碘苯，2，6-二氟苯，2，4-二氟苯，2，3-二氯苯，3，4-二氯苯，2，5-二氯苯，2，6-二氯苯，2，4-二溴苯，2，3，6-三氟苯，2，3，4-三氟苯，3，4，5-三氟苯，2，5，6-三氟苯，2，4，6-三氟苯，2，3，6-三氯苯，2，3，4-三氯苯，3，4，5-三溴苯，2，5，6-三溴苯，2，4，6-三溴苯，1-氟-2-萘，2-氟-1-萘，3-氟-1-萘，2-氯-1-萘，1-氯-2-萘，2-溴-1-萘，3-溴-1-萘，2，3-二氯-1-萘，3，8-二氟-1-萘，4，8-二氟-1-萘，5，6-二氟-1-萘，2，4-二氟-1-萘，2，3-二氯-1-萘，3，4-二氯-1-萘，4，5-二氯-1-萘，5，6-二溴-1-萘，2，4-二溴-1-萘，2，3，6-三氟-1-萘，2，3，4-三氟-1-萘，3，4，5-三氟-1-萘，4，5，6-三氟-1-萘，2，4，8-三氟-1-萘，2，3，6-三氯-1-萘，2，3，4-三氯-萘，3，4，8-三溴-1-萘，4，5，6-三溴-1-萘或2，4，6-三溴-1-萘環(huán);被低級烷氧基取代的芳環(huán)，例如4-甲氧基苯，2-甲氧基苯，3-甲氧基苯，4-乙氧基苯，4-丙氧基苯，2-丁氧基苯，3-乙氧基苯，3，5-二甲氧基苯，2，5-二甲氧基苯，2，5-二丙氧基苯，2，6-二甲氧基苯，2，4-二甲氧基苯，2，3-二乙氧基，3，4-二乙氧基苯，2，5-二乙氧基苯，2，6-二乙氧基苯，2，4-二丙氧基苯，2，3，6-三甲氧基苯，2，3，4-三甲氧基苯，3，4，5-三甲氧基苯，2，5，6-三甲氧基苯，2，4，6-三甲氧基苯，2，3，6-三乙氧基苯，2，3，4-三乙氧基苯，3，4，5-三丙氧基苯，2，5，6-三丙氧基苯，2，4，6-三丙氧基苯，1-甲氧基-2-萘，2-甲氧基-1-萘，3-甲氧基-1-萘，2-乙氧基-1-萘，1-乙氧基-2-萘，2-丙氧基-1-萘，3-丙氧基-1-萘，2，3-二甲氧基-1-萘，3，8-二甲氧基-1-萘，4，8-二甲氧基-1-萘，5，6-二甲氧基-1-萘，2，4-二甲氧基-1-萘，2，3-二甲氧基-1-萘，3，4-二乙氧基-1-萘，4，5-二乙氧基-1-萘，5，6-二丙氧基-1-萘，2，4-二丙氧基-1-萘，2，3，6-三甲氧基-1-萘，2，3，4-三甲氧基-1-萘，3，4，5-三甲氧基-1-萘，4，5，6-三甲氧基-1-萘，2，4，8-三甲氧基-1-萘，2，3，6-三乙氧基-1-萘，2，3，4-三乙氧基-1-萘，3，4，8-三丙氧基-1-萘，4，5，6-三丙氧基-1-萘或2，4，6-三丙氧基-1-萘環(huán);未取代的雜芳環(huán)，例如噻吩環(huán)或呋喃環(huán);被烷基取代的雜芳環(huán)，例如4-甲基噻吩，2-甲基噻吩，3-甲基噻吩，4-乙基噻吩，4-丁基噻吩，2-丙基噻吩，3-己基噻吩，2，3-二甲基噻吩，3，4-二甲基噻吩，2，5-二甲基噻吩，2，4-二甲基噻吩，2，3-二乙基噻吩，3，4-二丙基噻吩，2，5-二丁基噻吩，2，4-二己基噻吩，2，3，4-三甲基噻吩，3，4，5-三甲基噻吩，2，3，4-三丙基噻吩，3，4，5-三丁基噻吩;被鹵原子取代的雜芳環(huán)，例如4-氟噻吩，2-氟噻吩，3-氟噻吩，4-溴噻吩，2-碘噻吩，3-氯噻吩，3，5-二氟噻吩，2，5-二氟噻吩，2，5-二碘噻吩，2，4-二氟噻吩，2，3-二氯噻吩，3，4-二氯噻吩，2，5-二氯噻吩，2，4-二溴噻吩，2，3，4-三氟噻吩，3，4，5-三氟噻吩，2，3，4-三氯噻吩，或3，4，5-三溴噻吩環(huán);被低級烷氧基取代的雜芳環(huán)，例如4-甲氧基噻吩，2-甲氧基噻吩，3-甲氧基噻吩，4-乙氧基噻吩，4-丙氧基噻吩，2-丁氧基噻吩，3-乙氧基噻吩，3，5-二甲氧基噻吩，2，5-二甲氧基噻吩，2，5-二丙氧基噻吩，2，4-二甲氧基噻吩，2，3-二乙氧基噻吩，3，4-二乙氧基噻吩，2，5-二乙氧基噻吩，2，4-二丙氧基噻吩，2，3，4-三甲氧基噻吩，3，4，5-三甲氧基噻吩，2，3，4-三乙氧基噻吩，或3，4，5-三丙氧基噻吩環(huán);被烷硫基取代的芳基，例如4-甲硫基苯，2-甲硫基苯，3-甲硫基苯，4-乙硫基苯，4-丁硫基苯，2-丙硫基苯，或3-己硫基苯環(huán);被烷硫基取代的雜芳環(huán)，例如4-甲硫基噻吩，2-甲硫基噻吩，3-甲硫基噻吩，4-乙硫基噻吩，或4-丁硫基噻吩環(huán);被羥基取代的芳環(huán)，例如4-羥基苯，2-羥基苯，或3-羥基苯環(huán);被羥基取代的雜芳環(huán)，例如4-羥基噻吩，2-羥基噻吩，3-羥基噻吩環(huán);被硝基取代的芳環(huán)，例如4-硝基苯，2-硝基苯，或3-硝基苯環(huán);被硝基取代的雜芳環(huán)，例如4-硝基噻吩，2-硝基噻吩，3-硝基噻吩環(huán)。
環(huán)A的較佳例子包括未取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，或被一個或多個鹵原子(例如氟或氯原子)取代的苯或噻吩環(huán)，被一個或多個C1-C3烷基(例如甲基或乙基)取代的苯或噻吩環(huán)，被C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)取代的苯或噻吩環(huán)，被C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)取代的苯或噻吩環(huán)，被羥基或硝基取代的苯或噻吩環(huán)，或被C1-C3烷硫基(例如甲硫基)取代的苯或噻吩環(huán)。
R3是氫原子或C1-C6烷基，R4是氫原子。在這種情況下，R3是氫原子或C1-C3烷基以及R4是氫原子較優(yōu)，R3和R4兩者均表示氫原子更優(yōu)。另外R3和R4可共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)
(其中各Ra和Rb表示氫原子或C1-C3烷基，但須在式(Ⅳ)中有不多于三個烷基，m表示1，2，或3，Y表示兩個氫原子或者氧原子)。在這種情況下，式(Ⅰ)化合物就是通式(Ⅰa)化合物
在式(Ⅰa)和(Ⅳ)中，Ra和Rb表示氫原子較好，m是1或2較好。
本發(fā)明進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的通式(Ⅰ)化合物的無毒鹽。合適的鹽的例子包括與無機(jī)酸生成的酸加成鹽，無機(jī)酸例如氫鹵酸，如氫氟酸，氫氯酸，氫溴酸或氫碘酸，或硝酸，高氯酸，硫酸，磷酸等酸;與有機(jī)酸生成的酸加成鹽，有機(jī)酸例如低級烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲基磺酸或乙基磺酸，芳基磺酸，如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸，氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸，或有機(jī)羧酸，如富馬酸，琥珀酸，檸檬酸，酒石酸，草酸，扁桃酸，馬來酸或類似的酸。
通式(Ⅰ)的化合物具有一個以上立體異構(gòu)形式，本發(fā)明包括單一的異構(gòu)體及混合物。經(jīng)常有這樣的情況，一種立體異構(gòu)體比另一種更有活性，這可以通過常規(guī)的試驗測定。
本發(fā)明優(yōu)選的異構(gòu)體包括那樣的化合物及其鹽，其中基團(tuán)E是亞甲基，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的構(gòu)型是(S)構(gòu)型;
基團(tuán)E是硫原子，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的構(gòu)型是(R)構(gòu)型;
基團(tuán)E是氧原子，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的構(gòu)型是(R)構(gòu)型;或基團(tuán)E是任意取代了的亞氨基，具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的構(gòu)型，在E是亞氨基和取代基是-CH2NH2時，具有相應(yīng)于(R)構(gòu)型的手性。就后一方面，有較優(yōu)手性的化合物的具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的構(gòu)型的名稱應(yīng)是(R)或(S)，這取決于亞氨基取代基，基團(tuán)R1和基團(tuán)R2的性質(zhì)。
更進(jìn)一步，本發(fā)明的化合物可以溶劑化物狀態(tài)存在，特別是水合物，本發(fā)明延伸到這樣的溶劑化物。
按照本發(fā)明的化合物以下列化合物，它們的鹽，特別是氫氯化物或甲磺酸鹽，以及它們的單一的非對映異構(gòu)體和它們的單一的光學(xué)異構(gòu)體為例說明。
1.1-(1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶2.1-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶3.1-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶4.1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶5.1-(5-硝基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶6.1-(5-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶7.1-(6-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶8.1-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶9.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶10.1-(4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶11.1-(6-羥基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶
12.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉13.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫萘甲酰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉14.1-(5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶15.1-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)-哌啶16.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶17.2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氫4-氧代-1-萘甲?；?哌啶18.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶19.4，5-二氯-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩20.4，5-二氫-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕呋喃21.2-氯-4，5-二氯-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩22.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)哌啶23.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉
24.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉25.4，5-二氫-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代嗎啉-4-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩26.4，5-二氫-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代嗎啉-4-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩27.4，5-二氫-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代嗎啉-4-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕呋喃28.4，5，6，7-四氫-7-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉-4-羰基〕苯并〔b〕噻吩29.4-(2，2-二甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉30.4-(3，4-二氯苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基-甲基)硫代嗎啉31.4-(4-氯苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代噻吩32.4-(4-甲苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉33.4-(4-甲氧基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉34.4-(4-甲硫基苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉35.4-(4-硝基苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉
36.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉37.4-(4-氯苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉38.4-(4-甲苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉39.4-(4-甲氧基苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基-甲基)嗎啉40.4-(4-甲硫基苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉41.4-(4-硝基苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉42.1-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪43.1-(4-氯苯基乙?；?-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪44.4-甲基-1-(4-甲苯基乙酰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪45.1-(4-甲氧基苯基乙?；?-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪46.4-甲基-1-(4-甲硫基苯基乙?；?-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪474-甲基-1-(4-硝基苯基乙?；?-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪
48.4-(4-聯(lián)苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉49.4-(3，4-二氯苯基乙?；?-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉50.4-(3，4-二氯苯基乙?；?-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉51.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩基乙?；?硫代嗎啉52.4-(1-萘基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉53.4-(3-吡啶基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉54.4-(4-聯(lián)苯基乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉55.4-(3，4-二氯苯基乙酰基)-3-(哌啶子基甲基)嗎啉56.4-(3，4-二氯苯基乙?；?-3-(嗎啉代甲基)嗎啉57.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩基乙酰基)嗎啉58.4-(1-萘基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉59.4-(3-吡啶基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉60.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基乙?；?哌嗪
61.4-甲基-1-(1-萘基乙?；?-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪62.4-甲基-1-(3-吡啶基乙?；?-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪63.4-(3，4-二氯苯基乙?；?-3-(二甲氨基甲基)硫代嗎啉64.4-(3，4-二氯苯基乙?；?-3-(二甲氨基甲基)嗎啉65.4-(3，4-二氟苯基乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉66.4-(3，4-二氯苯基乙?；?-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)嗎啉67.4-(1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉68.4-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉69.4-(5-氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉70.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉71.4-(5-異丙基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉72.4-(5-甲基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉
73.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉74.4-(5-甲氧基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉75.4-(5-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉76.4-(5-異丙基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉77.4-(7-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉78.4-(7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉79.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉80.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉81.4-(7-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉82.4-(7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉83.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉84.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基)-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉
85.4-(6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉86.4-(6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉87.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-7-甲基-4-氧代-1-萘甲?；?硫代嗎啉88.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-7-甲基-1-萘甲?；?硫代嗎啉89.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-7-異丙基-4-氧代-1-萘甲?；?硫代嗎啉90.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-7-異丙基-1-萘甲?；?硫代嗎啉91.4-(1，2，3，4-四氫-7-甲基-4-氧代-1-萘甲?；?-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉92.3-(嗎啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-7-甲基-1-萘甲酰基)硫代嗎啉93.3-(嗎啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?硫代嗎啉94.3-(嗎啉代甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?硫代嗎啉95.4-(5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉96.4-(5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硫代嗎啉
97.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(嗎啉代甲基)硫代嗎啉98.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硫代嗎啉99.4-(1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)-硫代嗎啉100.4-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉101.4-(5-氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉102.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉103.4-(6-氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉104.4-(5-甲基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉105.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉106.4-(5-異丙基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉107.4-(5-異丙基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉108.4-(6-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉
109.4-(6-氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉110.4-(6-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉111.4-(6-甲基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉112.4-(6-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉113.4-(5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉114.4-(6-甲氧基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉115.4-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉116.4-(6-異丙基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉117.4-(6-異丙基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉118.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉119.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?硫代嗎啉120.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基)硫代嗎啉
121.4-(6-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉122.4-(6-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉123.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-4-氧代-1-萘甲?；?硫代嗎啉124.3-(哌啶子基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘甲?；?硫代嗎啉125.4-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉126.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉127.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉128.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?嗎啉129.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?嗎啉130.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉131.4-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉132.4-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(二甲氨基甲基)嗎啉
133.4-甲基-1-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪134.1-(1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪135.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代嗎啉136.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?硫代嗎啉137.4-(6-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉138.4-(6-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉139.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-4-氧代-1-萘甲?；?硫代嗎啉140.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-6-甲基-1-萘甲?；?硫代嗎啉141.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-6-異丙基-4-氧代-1-萘甲酰基)硫代嗎啉142.3-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(1，2，3，4-四氫-6-異丙基-1-萘甲?；?硫代嗎啉143.4-(5，6-二氟-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉144.4-(5，6-二氟-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉
145.4-(5，6-二甲基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉146.4-(5，6-二甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉147.4-(6-甲基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉148.4-(6-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉149.4-(6-異丙基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉150.4-(6-異丙基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉151.4-(5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉152.4-(5，6-二甲基-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉153.4-(5，6-二甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉154.4-(5，6-二氟-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉155.4-(5，6-二氟-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉156.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉
157.1-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪158.1-(5-氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪159.4-(5-氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉160.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?哌嗪161.4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基)哌嗪162.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪163.1-(5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪164.1-(6-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪165.1-(1，2，3，4-四氫-6-氯-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪166.1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪167.4-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪168.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪169.1-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪170.4-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(嗎啉代基甲基)嗎啉171.4-(6，7-二氯-4-氧代-1，2，3，4-四氫-1-萘甲?；?-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉172.1-(5-甲硫基)-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉173.1-(5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶174.1-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(嗎啉代甲基)哌啶175.4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙?；?3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉176.4-(5-三氟甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉所列化合物中較優(yōu)的化合物包括以下序號的化合物及其鹽，特別是它們的氫氯化物和異構(gòu)體形式1，2，4，9，10，13，14，16，17，19，20，23，24，25，26，28，30，32，36，38，42，44，49，50，51，55，56，57，60，63，64，65，68，69，70，71，72，73，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，91，95，96，97，98，99，102，104，105，110，111，112，113，118，119，120，121，123，125，126，127，130，131，132，135，136，137，138，139，140，143，144，147，148，151，154，155，156，160，162，164，168，170，171，172，173和175。
所列化合物中更優(yōu)選的化合物包括以下序號的化合物及其鹽，特別是它們的氫氯化物和異構(gòu)體形式9，10，13，14，17，23，30，32，49，63，72，73，79，80，102，105，110，113，118，123，127，130，137，139，144，147，148，151，156，162和171。
所列化合物中最優(yōu)選的化合物包括以下序號的化合物及其鹽，特別是它們的氫氯化物和異構(gòu)體形式9，13，30，72，73，79，80，113，118，151，156和171。
包括其酸加成鹽在內(nèi)的本發(fā)明新的羧酸酰胺衍生物具有有用的藥物效能，例如抗炎和鎮(zhèn)痛活性。
本發(fā)明化合物的藥物活性按照公知的方法測定。
對苯醌誘發(fā)的小鼠扭曲試驗基本上按照Siegmund等人在實(shí)驗生物學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)會論文集(Proceedings of Society for Experimental Biology & Medicine)95 729(1957)中所報導(dǎo)的方法進(jìn)行。
將每只重約20g的雄性ddy小鼠(Japan SLC)分成數(shù)組，每組5-10只，并在試驗前一天開始禁食16小時。將試驗化合物溶于生理鹽水，皮下注射。15分鐘后，每只小鼠腹膜內(nèi)注射0.1ml0.03%的對苯醌。5分鐘后，記錄10分鐘內(nèi)小鼠扭曲反應(yīng)的次數(shù)。而對照組的小鼠，僅注射生理鹽水溶液。扭曲反應(yīng)次數(shù)比對照組扭曲反應(yīng)平均次數(shù)少一半或更多的小鼠被認(rèn)為是有鎮(zhèn)痛效果的小鼠。獲得各種劑量下的鎮(zhèn)痛有效動物數(shù)與動物總數(shù)之比，然后按統(tǒng)計學(xué)方法計算出ED50值(50%有效劑量)。對某些試驗化合物要修改試驗，測定劑量為320μg/Kg的扭曲效應(yīng)。
對受體的親和力按照pasuternak等人(Molecular Pharmacology 11，340(1975))的方法由腦膜制得粗制品。整個腦部取自每只重400至700g的雄性Hartley豚鼠(Japan SLC)并去除小腦。整個腦品中的一份用polytron勻漿器在30份冰冷卻的50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖溶液(pH7.4)中均化，然后在49，000×g離心15分鐘。將沉淀顆粒懸浮于同種緩沖溶液，懸浮液在37℃培養(yǎng)30分鐘，并在49，000×g離心15分鐘。將1份沉淀懸浮于30份緩沖溶液中，并在-80℃保存。在使用前，將懸浮液熔化，用Dounc型勻漿器均化，并稀釋至最終蛋白質(zhì)濃度為0.5mg/ml。
與K-受體的結(jié)合基本上按Magnan等人在Archives of Pharmacology 319，197(1982)中報導(dǎo)的方法進(jìn)行試驗。取0.6nM氚標(biāo)記的乙基氧代環(huán)吖辛因作為標(biāo)記配體，加入100nMDAGO(D-Ala2，MePhe4，Gly-ol5腦菲肽)和10nM DADLE(〔D-Ala2，D-Leu5〕-腦菲肽)以飽和μ-和δ-受體，以測定與腦膜制品的結(jié)合。腦膜制品、標(biāo)記配體、冷配體和試驗化合物于25℃下在1ml三羥甲基氨基甲烷緩沖溶液中培養(yǎng)45分鐘，然后將混合物與5ml冰冷卻的緩沖溶液混合，在減壓下用Watmann GF/B濾紙過濾，洗滌二次。將濾紙放于乳液閃爍器(ACS-Ⅱ)中，使之靜止過夜，用液體閃爍計數(shù)器測量其放射性。試驗化合物與受體的親合力用使標(biāo)記配體的結(jié)合抑制50%時所需的濃度(IC50，nM)來評價。
與μ-受體的結(jié)合按照上文提到的Magnan等人的方法進(jìn)行試驗。用1nM氚標(biāo)記DAGO作標(biāo)記配體，試驗按與上述與K-受體結(jié)合的試驗相類似的方法進(jìn)行。試驗化合物的親合力用IC50評價。
試驗結(jié)果歸納于下表中。結(jié)果表明通式(Ⅰ)的化合物及其酸加成鹽可用作鎮(zhèn)痛劑。
表鎮(zhèn)痛效果 與阿片受體的結(jié)合實(shí)施例苯醌誘發(fā)的扭曲 (IC50,nM)化合物 ED50320μg K μμg/Kg /Kgs.c.
1 6.20 1.75 10682-E11.73 0.90 2324-D13.43 1.40 5312-E2320 258 100004-D2270 366 1000017 5/5 1.1 -36 3.4 2.4 113541-D11.3 0.67 698.2U-50488E 490 2/5 9.92 636鹽酸嗎啡 480 2/5 552 5.1化合物U-50488E是反式-3，4-二氯-N-甲基-N-〔2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基〕苯乙酰胺，見J.Phar-macol.Exp.Ther.(1983)224 7。
本發(fā)明化合物的給藥途徑可以提到的是注射;用片劑、膠囊、粒劑、粉末或糖漿口服;用栓劑通過腸道給藥;或用軟膏、乳膏或膏藥經(jīng)腸胃外給藥。這些變化取決于癥狀，年令，體重及其它因素，對典型的給藥途徑成人每天所用劑量如下注射為0.005mg至10mg;膏藥為0.01-10mg;或口服為0.1mg至100mg。每天的劑量可一次也可分成數(shù)次給藥。
本發(fā)明通式(Ⅰ)的新化合物可用常規(guī)方法合成，如用來合成酰胺的方法，使用已知的起始原料，或使用的由制備已知化合物的類似方法制備的起始原料。
具體地說，是使通式(Ⅱ)的酸
(其中R3、R4和環(huán)A如定義)以衍生物的形式選擇性地與通式(Ⅲ)的胺
(其中R1、R2和E如定義)進(jìn)行反應(yīng)。
例如，在與通式(Ⅲ)的胺的反應(yīng)中使用的通式(Ⅱ)的酸可以是?；u，如酰基氯、?；寤蝓；獾难苌镄问?，這種反應(yīng)可以在堿存在下在惰性溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的堿包括有機(jī)胺，如三乙胺或DBU，或無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸鉀，氫氧化鈉或氫氧化鉀。與此相應(yīng)，主要是根據(jù)選用的堿，溶劑可以是有機(jī)溶劑或含水溶劑。優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷;或醚，如乙醚、四氫呋喃或1，4-二惡烷。優(yōu)選的含水溶劑包括水或含水有機(jī)溶劑。當(dāng)反應(yīng)使用有機(jī)堿或無機(jī)堿，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行時，溫度通常為從-30℃到溶劑的回流溫度，更典型地是從-10℃到室溫。另一方面，當(dāng)反應(yīng)使用無機(jī)堿或有機(jī)堿，在含水溶劑中進(jìn)行時，溫度通常是從-5℃至0℃。根據(jù)反應(yīng)溫度及其它條件的變化，反應(yīng)通常需要30分鐘至3小時。
在合成本發(fā)明化合物的其它實(shí)施例中，與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng)的通式(Ⅱ)的酸還可以用混合酸酐的衍生物形式。這樣的酸酐很容易得到，如在有機(jī)堿存在下，于惰性溶劑中，使酸例如與通式為Hal-COOR5的鹵代甲酸酯(其中R5表示C1-C3烷基，如甲基或乙基，Hal表示鹵原子，如氯或溴原子)反應(yīng)給出混合酸酐。溶劑優(yōu)先選用鹵代烴，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳或氯仿;酰胺，如二甲基甲酰胺;或醚，如乙醚、四氫呋喃或1，4-二噁烷。有機(jī)堿優(yōu)先選用三級胺，如三乙胺、N-甲基嗎啉或有機(jī)胺如吡啶。反應(yīng)最好在-20℃至所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行，通常需要30分鐘到12小時。然后使所得酸酐與通式(Ⅲ)的胺化合物反應(yīng)。通常進(jìn)行此反應(yīng)時不從含有機(jī)堿的溶劑中分離酸酐，但更常用的是用與上述?；u與胺(Ⅲ)的反應(yīng)類似的條件進(jìn)行此反應(yīng)。
在形成酰胺另外的實(shí)施例中，使用用縮合劑的反應(yīng)，如可以使用Mukaiyama反應(yīng)。此反應(yīng)通常在縮合劑，如三苯膦和2，2′-吡啶二硫化物(對Mukaiyama反應(yīng))，或1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下，在惰性溶劑中進(jìn)行。有代表性的溶劑是極性溶劑，例如醚，如四氫呋喃;腈，如乙腈;或酰胺，如二甲基甲酰胺。反應(yīng)一般在-20℃至100℃下進(jìn)行。根據(jù)反應(yīng)溫度不同，反應(yīng)通常需要30分鐘至24小時。
在用來生產(chǎn)通式(Ⅰ)化合物的方法中可采用變化的形式。例如，在與通式(Ⅲ)的胺進(jìn)行的反應(yīng)中，通式(Ⅱ)的酸的衍生物形式可以是相應(yīng)的不飽和酸，這種不飽和酸可以與胺反應(yīng)生成不飽和酰胺，然后將其還原得到式(Ⅰ)化合物。這種方法通?？捎脕砩a(chǎn)R2和R4表示式(Ⅳ)基團(tuán)并如此形成一與環(huán)A稠合的環(huán)的式(Ⅰ)化合物。在這種情況下，原料酸在稠合于環(huán)A的環(huán)上有一雙鍵，這個雙鍵可以在生成酰胺后用常規(guī)方法還原。特別是在制備3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羧基酰胺時，原料酸3-氧代-1-茚-1-羧酸作為反應(yīng)衍生物選擇性地與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng)，然后還原，使茚環(huán)轉(zhuǎn)化為二氫化茚環(huán)。
在生成酰胺的反應(yīng)完成以后，用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中得到通式(Ⅰ)的目的化合物。該化合物可被純化，如用色譜法，或被制成酸加成鹽，如氫氯化物。
一般來說，如果需要，可將通式(Ⅰ)化合物用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理，使之轉(zhuǎn)化成藥理可接受的酸加成鹽。無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸，有機(jī)酸如草酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、檸檬酸、酒石酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸。
由于在分子中存在著不對稱碳原子，通式(Ⅰ)的化合物以非對映異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體的形式存在。如果需要，用常規(guī)分離方法可從異構(gòu)體混合物中分離出化合物(Ⅰ)的一種或多種異構(gòu)體，或用光學(xué)離析的通式(Ⅱ)和/或(Ⅲ)起始原料，通過酰胺的合成得到化合物(Ⅰ)的光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明用下面的非限制性實(shí)施例說明，這些實(shí)施例包括藥學(xué)實(shí)施例和制備實(shí)施例。實(shí)施例中制備的某些化合物是非對映異構(gòu)體，它們的絕對構(gòu)型是未知的。對這些化合物來說，使用了字頭R＊或S＊，表示研究的化合物是外消旋混合物。這樣，(1S＊，2S＊)是指1∶1的(1R，2R)和(1S，2S)的混合物，它與(1R＊，2R＊)相同，與此相應(yīng)，(1R＊，2S＊)是指1∶1的(1R，2S)和(1S，2R)的混合物，與(1S＊，2R＊)相同。
實(shí)施例11-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶氫氯化物將3.5g(21.4mmol)2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氫氯化物(按USP2，684，965的方法合成)加入到85.6ml(85.6mmol)1N氫氧化鈉溶液中，于0℃-5℃冷卻。將混合物攪拌30分鐘，然后在混合物中滴加含有5.63g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯(按Lahiri等人在Indian Chem.Soc.53，1041(1976)中報導(dǎo)的方法制得相應(yīng)的酸，再由相應(yīng)的酸按常規(guī)合成方法制備)的二氯甲烷20ml。將混合物在-5℃攪拌90分鐘，然后在室溫下攪拌3小時。
反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水并用乙醚萃取。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘渣用柱色譜法處理，用乙酸乙酯、三乙胺和乙醇(100∶1∶1)混合溶劑洗脫，得到1.31g目的化合物。將產(chǎn)品溶解于丙酮，與4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液混合，蒸發(fā)，用乙醇、丙酮和乙醚(1∶1∶2)的混合溶劑重結(jié)晶，得到1.24g標(biāo)題化合物，于239-242℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63測量值C55.11;H5.64;N6.39;Cl24.14實(shí)施例21-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物將15ml含有3.13g(11.88mmol)5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯的二氯甲烷溶液在-10℃滴加到含有1g(5.94mmol)(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶和1.82ml(13.07mmol)三乙胺的15ml二氯甲烷溶液中。滴加完成后，將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時，將其傾入冰水并用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到二種旋光異構(gòu)體的混合物。用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)的混合溶劑的中壓液相色譜法處理混合物，得到0.65g(27.7%)一種旋光異構(gòu)體E1(是先洗脫出來的);以及1.0g(42.6%)另一種旋光異構(gòu)體E2(是后洗脫出來的)。
將異構(gòu)體E1溶于丙酮，并與4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液混合。蒸發(fā)后，殘留物用甲醇、丙酮和乙醚的混合溶劑重結(jié)晶得到無色棱晶，在243-244℃熔解(分解)，〔α〕D+36°(C＝0.5，甲醇)。
用同樣的方法得到氫氯化物形式的E2異構(gòu)體，為無色針狀晶體，在194-196℃熔解(分解)，〔α〕D-56°(C＝0.5，甲醇)。
異構(gòu)體E1是1-〔(1S)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，異構(gòu)體E2是1-〔(1R)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
異構(gòu)體E1氫氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63測量值C55.77;H5.88;N6.49;Cl24.65異構(gòu)體E2氫氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值
C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63測量值C55.31;H5.87;N6.48;Cl22.38實(shí)施例31-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物。
按照與實(shí)施例2同樣的方法，由1.25g(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、1.5g三乙胺和1.96g5.6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯得到二種旋光異構(gòu)體的氫氯化物。產(chǎn)品包括0.45g一種旋光異構(gòu)體(E1)的氫氯化物，在248-250℃熔解(分解)，〔α〕D-37°(C＝0.5，甲醇)，和0.38g另一種旋光異構(gòu)體(E2)的氫氯化物，于199-201℃熔解(分解)，〔α〕D+58°(C＝0.5，甲醇)。
異構(gòu)體E1是1-〔(1R)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，異構(gòu)體E2是1-〔(1S)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
異構(gòu)體E1氫氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值
C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63測量值C55.60，H5.78;N6.31;Cl24.49異構(gòu)體E2氫氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63測量值C55.33;H5.90;N6.38;Cl24.55實(shí)施例41-〔(1S＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物和1-〔(1R＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物。
用與實(shí)施例1同樣的方法，由5.0g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氫氯化物、5.3g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和80ml1N氫氧化鈉水溶液制得標(biāo)題化合物。采用使用了乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶劑的中壓液相色譜分離，得到一種非對映異構(gòu)體D10.85g(是先洗出的)，以及另一種非對映異構(gòu)體D2，0.88g(是后洗出的)。用4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液處理，使這些異構(gòu)體都轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氫氯化物，得到0.97g異構(gòu)體D1的氫氯化物，于253-255℃熔解(分解)，和0.83g另一種異構(gòu)體D2的氫氯化物，于228-230℃熔解(分解)。
非對映異構(gòu)體D1是1-〔(1S＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶，非對映異構(gòu)體D2是1-〔(1R＊)-5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(2S＊)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。
非對映異構(gòu)體D1氫氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63測量值C55.48;H5.85;N6.47;Cl24.82非對映異構(gòu)體D2氫氯化物元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63測量值C 53.90;H 6.00;N 6.12;Cl 24.83實(shí)施例5
1-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由1.74g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.21g3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和2.16ml三乙胺得到1.21g標(biāo)題化合物，190-215℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H27ClN2O2計算值C66.19;H7.50;N7.72;Cl9.77測量值C66.00;H7.62;N7.56;Cl9.56實(shí)施例61-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由2.7g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、3.0g5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和2.0g三乙胺得到2.1g標(biāo)題化合物，153-154℃熔解。
元素分析(%)C21H29ClN2O2計算值C66.92;H7.76;N7.43;Cl9.41
測量值C66.69;H7.80;N7.29;Cl9.23實(shí)施例71-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物在-20℃向含有2.1g5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羧酸和1.5ml三乙胺的100ml四氫呋喃溶液滴加1.1ml氯甲酸乙酯，將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，再加入1.7g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶，將混合物再攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入冰水，并用乙醚萃取，萃取物用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法處理，用乙酸乙酯和三乙胺(50∶1)混合溶劑洗脫，得到0.8g標(biāo)題化合物的游離胺。用4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液處理，得到0.6g標(biāo)題化合物，225-230℃熔解。
元素分析(%)C20H26Cl2N2O2計算值C60.46;H6.60;N7.05;Cl17.84測量值C60.19;H6.80;N6.99;Cl17.64實(shí)施例8
1-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氫氯化物、1.35g6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和2.79ml三乙胺得到0.72g標(biāo)題化合物，210-228℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29ClN2O3·1/2H2O計算值C62.75;H7.52;N6.97;Cl8.82測量值C62.51;H7.45;N6.83;Cl9.27實(shí)施例91-(4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由1.18g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.03g4，5-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和1.47ml三乙胺得到0.95g標(biāo)題化合物，148-150℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2計算值C55.63;H5.84;N6.49;Cl24.63
測量值C55.11;H5.64;N6.39;Cl24.14實(shí)施例101-(6-羥基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氫氯化物、1.26g6-羥基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和2.8ml三乙胺得到0.1g標(biāo)題化合物，220-231℃熔解(分解)。
元素分析C20H27ClN2O3計算值C63.40;H7.18;N7.39;Cl9.36測量值C63.60;H7.22;N7.84;Cl10.36實(shí)施例111-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(哌啶子基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例1相同的方法，由1.5g2-(哌啶子基甲基)哌啶二氫氯化物、2.5g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和45ml1N氫氧化鈉水溶液制得1.1g標(biāo)題化合物，240-245℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27Cl3N2O3計算值C54.62;H5.89;N6.07;Cl23.03測量值C54.60;H5.99;N6.00;Cl22.96實(shí)施例121-(1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例1相同的方法，由3.48g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氫氯化物、4.44g1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰氯和63.9ml1N氫氧化鈉水溶液制得4.17g標(biāo)題化合物，239-242℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29ClN2O2計算值C66.92;H7.76;N7.43;Cl9.41測量值C66.34;H7.72;N7.24;Cl9.06實(shí)施例131-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由0.89g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、1.61g6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰氯和11ml三乙胺制得1.5g標(biāo)題化合物，255-257℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27Cl3N2O2計算值C56.58;H6.10;N6.28;Cl23.86測量值C55.86;H6.13;N6.16;Cl23.48實(shí)施例144，5-二氫-6-氧代-4-〔2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由1.68g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.2g4，5-二氫-6-氧代-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-4-碳酰氯和2.09ml三乙胺制得1.02g標(biāo)題化合物，189-218℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H25ClN2O2S·1/2H2O計算值C57.20;H6.68;N7.41;Cl9.38;S8.48測量值C56.91;H6.87;N7.13;Cl9.09;S8.25
實(shí)施例151-(5-硝基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例2相同的方法，由1.21g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二氫氯化物、1.32g5-硝基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯和2.8ml三乙胺得到0.05g標(biāo)題化合物，154-160℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H26ClN3O4計算值C58.89;H6.43;N10.30;Cl8.69測量值C58.59;H6.29;N10.17;Cl8.48實(shí)施例161-(1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物按與實(shí)施例2相同的方法，由2.36g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、2.5g茚-1-碳酰氯和4.88ml三乙胺制得1.4g1-(茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶。在甲醇、水和乙醇(2∶1∶1)混合溶劑中，將該化合物用10%鈀-碳催化還原，還原反應(yīng)完成后，將催化劑濾出。蒸發(fā)溶劑后將殘余物用4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液處理，得到1.05g標(biāo)題化合物，在218-221℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O計算值C69.25;H7.85;N8.08;Cl10.22測量值C69.26;H8.01;N7.60;Cl10.89實(shí)施例174-(3，4-二氯苯乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代嗎啉氫氯化物3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉由相應(yīng)的氫氯化物產(chǎn)生，按照實(shí)施例后面的制備例所述制備。在氮?dú)夥障聦?.49ml三乙胺和1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉溶于50ml二氯甲烷的溶液在劇烈攪拌下冷卻至0℃，在溶液中滴加含有1.44g3，4-二氯苯乙酰氯的5ml二氯甲烷，混合物在3℃下攪拌1小時，接著再在室溫下攪拌4小時。
反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸餾濃縮溶劑。殘余物用柱色譜法通過硅膠純化，從乙酸乙酯和甲醇3∶1混合物洗出的餾分中得到1.39g目的化合物。將產(chǎn)物溶于20ml二氯甲烷并將其與1摩爾當(dāng)量的4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液混合，將混合物濃縮，殘余物用乙醇和丙酮混合物重結(jié)晶，給出標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶，于230-239℃熔解(分解)。
元素分析(%)
C17H23Cl3N2OS計算值C49.83;H5.66;Cl25.95;N6.84;S7.82測量值C49.69;H5.69;Cl25.52;N6.53;S7.55實(shí)施例184-(3，4-二氯苯乙?；?-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例17所述方法，只是用1.64g3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉、3.72ml三乙胺和1.54g3，4-二氯苯乙酰氯，給出0.72g標(biāo)題化合物，268℃熔解(分解)。
元素分析(%)C17H23Cl3N2O2計算值C51.86;H5.89;N7.11;Cl27.01測量值C51.68;H5.97;N7.20;Cl26.73實(shí)施例191-(3，4-二氯苯乙?；?-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氫氯化物用實(shí)施例17所述方法，但用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氫氯化物、2.1ml三乙胺和0.8g3，4-二氯苯乙酰氯，給出1.01g標(biāo)題化合物，在223-227℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H27Cl4N3O·1/2H2O計算值C47.80;H6.24;N9.29;Cl31.36測量值C47.63;H6.06;N9.40;Cl31.40實(shí)施例204-(4-甲基苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-嗎啉氫氯化物在5℃下向1.33g3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉二氫氯化物在30ml二氯甲烷中的溶液加入1.5ml含有0.66g氫氧化鈉的水溶液，混合物經(jīng)劇烈攪拌后，分離有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥。在0.84g4-甲基苯乙酸、0.78ml三乙胺和一滴N-甲基嗎啉于30ml四氫呋喃的溶液中加入含0.55ml氯甲酸乙酯的四氫呋喃溶液，接著在-20至-15℃攪拌20分鐘。然后將前面制得的3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉的二氯甲烷溶液加入到這一攪拌過的混合物中，混合物在同一溫度下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑后，殘余物經(jīng)柱色譜法通過硅膠純化，從乙酸乙酯和甲醇3∶1混合物洗出的餾分中得到0.56g目的產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷，并與1摩爾當(dāng)量的4N氯化氫的1，4-二噁烷中的溶液混合，混合物經(jīng)濃縮，用甲醇和乙醚混合物重結(jié)晶給出標(biāo)題化合物，在131°熔解(分解)。
元素分析(%)C18H27ClN2O2·H2O計算值C60.58;H8.19;N7.85;Cl9.93測量值C61.16;H8.04;N7.78;Cl9.99實(shí)施例214-(4-甲硫基苯乙酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例17所述方法，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、1.38ml三乙胺和1.2g4-甲硫基苯乙酰氯，給出1.38g標(biāo)題化合物，在162-166℃熔解(分解)。
元素分析(%)C18H26ClN2OS2計算值C55.86;H7.03;N7.24;Cl9.16;S16.57測量值C55.48;H6.95;N6.96;Cl8.92;S16.83
實(shí)施例223-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩乙酰基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例17所述方法，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、2.49ml三乙胺和1.03g2-噻吩乙酰氯，給出0.37g標(biāo)題化合物，在204-206℃熔解(分解)。
元素分析(%)C15H23ClN2OS2計算值C51.93;H6.68;N8.07;Cl10.22;S18.48測量值C51.85;H6.66;N8.10;Cl10.43;S18.24實(shí)施例233-(吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-噻吩乙?；?嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例17所述方法，只是用0.88g3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉、2.0ml三乙胺和0.45g2-噻吩乙酰氯，給出0.71g標(biāo)題化合物，在215℃熔解(分解)。
元素分析(%)C15H23ClN2O2S計算值C54.45;H7.01;N8.47;Cl10.71;S9.69測量值
C54.44;H7.08;N8.58;Cl10.72;S9.61實(shí)施例241-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氫氯化物在氮?dú)夥罩?，劇烈攪拌下，?.0g4-甲基2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氫氯化物在150ml二氯甲烷的懸浮液中加入4.3ml三乙胺，攪拌20分鐘后，混合物在冰鹽浴中冷卻至-10℃，再滴加含有1.9g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯的二氯甲烷50ml。反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1.5小時，接著再在室溫下攪拌2.5小時，并將其傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。所得含水混合物用乙醚萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無水硫酸鎂干燥并蒸去溶劑。殘余物用柱色譜法通過硅膠純化，由乙酸乙酯和三乙胺的10∶3混合物洗出的餾分中得到1.60g目的化合物。在溶于二氯甲烷的產(chǎn)物溶液中加入2摩爾當(dāng)量的4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液，濃縮混合物。殘余物用乙醇和丙酮混合物重結(jié)晶，給出標(biāo)題化合物，在250°-255℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H27Cl4N3O2·1/2H2O計算值C 48.80;H 5.73;N 8.54;Cl 28.81測量值C 49.20;H 5.73;N 8.54;Cl 29.05
實(shí)施例254-甲基-1-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24的步驟，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氫氯化物、2.1ml三乙胺和0.75g5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.84g標(biāo)題化合物，在220-223℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H31Cl2N3O2·1/2H2O計算值C 57.66;H 7.37;N 9.61;Cl 16.21測量值C 57.86;H 7.42;N 9.32;Cl 16.07實(shí)施例264-甲基-1-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用3.21g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氫氯化物、6.9ml三乙胺和4.5g3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出1.45g標(biāo)題化合物，在252-255℃熔解(分解)。
元素分析(%)C20H29Cl2N3O2·1/2H2O計算值
C 56.74;H 7.14;N 9.92;Cl 16.75測量值C 56.57;H 7.25;N 9.69;Cl 16.56實(shí)施例271-(5.6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用1.67g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氫氯化物、3.6ml三乙胺和1.5g5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出1.54g標(biāo)題化合物，在245-250℃熔解。
元素分析(%)C20H20Cl4N3O·1/2H2O計算值C 50.23;H 6.32;N 8.79;Cl 29.65測量值C 50.09;H 6.23;N 8.74;Cl 29.56實(shí)施例281-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰基)-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氫氯化物、2.1ml三乙胺和1.0g6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰氯。給出0.97g標(biāo)題化合物，在275-278℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H29Cl4N3O2·1/2H2O計算值C 49.82;H 5.97;N 8.30;Cl 28.01測量值C 50.12;H 5.83;N 8.32;Cl 27.90實(shí)施例291-(6-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-4-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪二氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用1.0g1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪三氫氯化物、2.1ml三乙胺和0.87g6-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰氯，給出0.92g標(biāo)題化合物，在268-274℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H30Cl3N3O2計算值C 54.50;H 6.53;N 9.08;Cl 22.98測量值C 54.68;H 6.36;N 9.01;Cl 22.64實(shí)施例30
實(shí)施例304-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.88g3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉、2.0ml三乙胺和1.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.66g標(biāo)題化合物，在250-257℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O3·H2O計算值C 50.51;H 5.58;N 6.20;Cl 23.50測量值C 50.43;H 5.58;N 6.27;Cl 23.72實(shí)施例314-(3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.86g3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉、1.96ml三乙胺和0.89g3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.35g標(biāo)題化合物，在260-265℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H25ClN2O3計算值
C 62.54;H 6.91;N 7.68;Cl 9.72測量值C 62.26;H 7.02;N 7.73;Cl 9.75實(shí)施例324-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基甲基)嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.89g3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉、2.2ml三乙胺和0.83g5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.23g標(biāo)題化合物，在225-230℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O3計算值C 63.40;H 7.18;N 7.39;Cl 9.36測量值C 63.50;H 7.09;N 7.40;Cl 9.49實(shí)施例334-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.89g3-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉、2.0ml三乙胺和0.91g5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.83g標(biāo)題化合物，在220-229℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H24Cl2N2O3計算值C 57.15;H 6.06;N 7.02;Cl 17.76測量值C 56.90;H 6.01;N 7.00;Cl 17.55實(shí)施例344-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(嗎啉代甲基)嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用1.25g3-(嗎啉代甲基)嗎啉、2.67ml三乙胺和1.11g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.7g標(biāo)題化合物，在210-216℃熔解(分解)。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O4計算值C 50.74;H 5.15;N 6.23;Cl 23.65測量值C 50.43;H 5.04;N 6.16;Cl 23.40實(shí)施例354-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(二甲氨基甲基)嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.90g3-二甲氨基甲基嗎啉、2.3ml三乙胺和1.03g5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出1.03g標(biāo)題化合物，在230-240℃熔解。
元素分析(%)C17H22Cl2N2O3計算值C 54.70;H 5.94;N 7.50;Cl 19.00測量值C 54.36;H 6.26;N 7.28;Cl 19.21實(shí)施例364-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.6g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、0.6g三乙胺和1.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.39g標(biāo)題化合物，在215-223℃熔解。
元素分析(%)C19H23Cl3N2O2S·H2O計算值C 48.74;H 5.34;N 5.99;S 6.85測量值
C 48.46;H 5.34;N 5.90;S 7.02實(shí)施例374-(5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.92g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、1.64ml三乙胺和1.66g5-甲基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出1.35g標(biāo)題化合物，在232-234℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O2S計算值C 60.82;H 6.89;N 7.09;Cl 8.97;S 8.11測量值C 60.57;H 6.77;N 7.06;Cl 8.69;S 8.38實(shí)施例384-(5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用3.7g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、3.42ml三乙胺和4.56g5-氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出2.8g標(biāo)題化合物，在200-205℃熔解(分解)。
元素分析(%)
C19H24Cl2N2O2S計算值C 54.94;H 5.82;N 6.74;Cl 17.07;S 7.72測量值C 54.99;H 6.02;N 6.65;Cl 16.82;S 7.63實(shí)施例394-(6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.97g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、1.39ml三乙胺和1.23g6-甲氧基-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.9g標(biāo)題化合物，在225-233℃熔解。
元素分析(%)C20H27ClN2O3S計算值C 58.45;H 6.62;N 6.82;Cl 8.63;S 7.80測量值C 58.55;H 6.85;N 6.59;Cl 8.50;S 7.62實(shí)施例404，5-二氫-6-氧代-4-〔3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉-1-羰基〕-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.96g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、1.39ml三乙胺和1.0g4，5-二氫-6-氧代-6H-環(huán)戊二烯并〔b〕噻吩-4-碳酰氯，給出0.5g標(biāo)題化合物，在204-223℃熔解。
元素分析(%)C17H23ClN2O2S2·1/2H2O計算值C 51.57;H 6.11;N 7.07;Cl 8.95;S 16.19測量值C 51.71;H6.09;N 7.08;Cl 8.76;S 16.30實(shí)施例414-〔(1S＊)-5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物，和4-〔(1R＊)-5.6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.72g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、0.8ml三乙胺和1.08g5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出非對映異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，將它們用中壓下的柱色譜法，使用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶劑進(jìn)行分離，在先洗出物中得到0.57g非對映異構(gòu)體D1，在后洗出物中得到0.19g非對映異構(gòu)體D2。每個非對映異構(gòu)體分別轉(zhuǎn)化或非對映異構(gòu)體D1的氫氯化物，在220-230℃熔解，以及非對映異構(gòu)體D2的氫氯化物，在230-242℃熔解。
非對映異構(gòu)體D1是4-〔(1S＊)-5.6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉，以及非對映異構(gòu)體D2是4-〔(1R＊)-5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基〕-(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉。
非對映異構(gòu)體D1氫氯化物元素分析(%)C19H25Cl3N2OS計算值C 52.36;H 5.78;N 6.43;Cl 24.40;S 7.36測量值C 52.25;H 5.70;N 6.50;Cl 24.61;S 7.35非對映異構(gòu)體D2氫氯化物元素分析(%)C19H25Cl3N2OS計算值C 52.36;H 5.78;N 6.43;Cl 24.40;S 7.36測量值C 52.28;H 5.70;N 6.60;Cl 24.52;S 7.29實(shí)施例424-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用0.9g3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉、1.0g三乙胺和1.5g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，給出0.45g標(biāo)題化合物，在146-155℃熔解。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O2S·H2O計算值C 49.80;H 5.60;N 5.81;Cl 22.07;S 6.65測量值C 49.54;H 5.57;N 5.81;Cl 22.35;S 6.70實(shí)施例434-〔(1S＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物，和4-〔(1R＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物按照與實(shí)施例24相同的方法，把由3.7g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、3.4ml三乙胺和5.5g6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰氯制備的反應(yīng)產(chǎn)物用中壓下的柱色譜法，使用乙酸乙酯和三乙胺(100∶1)混合溶劑進(jìn)行分離，由先洗出的餾分中得到非對映異構(gòu)體D1(1.9g)，從后洗出的餾分中得到非對映異構(gòu)體D2(2.8g)。每個異構(gòu)體分別轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體D1氫氯化物，在263-264℃熔解，和非對映異構(gòu)體D2氫氯化物，在264-265℃熔解。
非對映異構(gòu)體D1是4-〔(1S＊)-6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物，非對映異構(gòu)體D2是4-〔(1R＊)-6.7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?(3S＊)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物。
非對映異構(gòu)體D1氫氯化物元素分析(%)C20H25N2O2Cl3S計算值C 51.79;H 5.43;N 6.04;Cl 22.93;S 6.91測量值C 51.57;H 5.70;N 5.90;Cl 23.02;S 6.85非對映異構(gòu)體D2氫氯化物元素分析(%)C20H25N2O2Cl3S計算值C 51.79;H 5.43;N 6.04;Cl 22.93;S 6.91測量值C 51.79;H 5.69;N 6.05;Cl 22.86;S 6.86實(shí)施例444-(6-氯-1，2，3，4-四氯-4-氧代-1-萘甲酰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用1.0g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉、1.38ml三乙胺和1.5g6-氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰氯，給出1.76g標(biāo)題化合物，在195-200℃熔解。
元素分析(%)C20H26N2O2Cl2S·H2O計算值C 53.69;H 6.30;N 6.26;Cl 15.85;S 7.17測量值C 53.72;H 6.04;N 6.28;Cl 15.58;S 7.07實(shí)施例454-(6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲?；?-3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉氫氯化物重復(fù)實(shí)施例24所述步驟，只是用2.0g3-(哌啶子基甲基)硫代嗎啉、2.2ml三乙胺和3.52g6，7-二氯-1，2，3，4-四氫-4-氧代-1-萘甲酰氯，給出3.67g標(biāo)題化合物，在245-254℃熔解(分解)。
元素分析(%)C21H27N2O2Cl3S計算值C 52.78;H 5.70;N 5.86;Cl 22.26;S 6.71測量值C 53.00;H 6.01;N 5.60;Cl 21.93;S 6.47
實(shí)施例464-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉在-10℃下將3.0g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羧酸氯化物的二氯甲烷溶液(15ml)滴加到15ml(3R)-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉(1g)和三乙胺(2ml)的二氯甲烷溶液中。反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時，并傾于冰水中?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，然后，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，給出二種光學(xué)異構(gòu)體的混合物。用中壓液相色譜處理混合物，用乙酸乙酯和三乙胺混合溶劑(100∶1)洗脫，得到第一餾分，0.8g光學(xué)異構(gòu)體E1(油狀)和第二餾分，1.0g光學(xué)異構(gòu)體E2(油狀)，異構(gòu)體E1是(1S)異構(gòu)體，異構(gòu)體E2是(1R)異構(gòu)體。
實(shí)施例471-(5.6-二氯-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例1相同的方法，由1.18g2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶和1.87g5，6-二氯-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯得到0.51g標(biāo)題化合物，在245-250℃熔解。
元素分析(%)C20H27Cl3N2O計算值C 57.50;H 6.51;N 6.70;Cl 25.46
測量值C 57.25;H 6.58;N 6.62;Cl 25.25實(shí)施例481-(5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-羰基)-2-(嗎啉代甲基)哌啶氫氯化物用與實(shí)施例1相同的方法，由0.93g2-(嗎啉代甲基)哌啶和1.00g5，6-二氯-3-氧代-1，2-二氫化茚-1-碳酰氯，得到0.85g標(biāo)題化合物，在235-240℃熔解。
元素分析(%)C20H25Cl3N2O3計算值C 53.65;H 5.63;N 6.26;Cl 23.75測量值C 53.47;H 5.72;N 6.31;Cl 23.57實(shí)施例494-〔2-(3，4-二氯苯基)丙酰基〕-3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉氫氯化物用與實(shí)施例1相同的方法，由1.86g3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉和2.4g2-(3，4-二氯苯基)丙酰氯，得到0.71g標(biāo)題化合物，在224-230℃熔解。
元素分析(%)C18H25Cl3N2OS
計算值C 51.00;H 5.90;N 6.61;Cl 25.15;S 7.56測量值C 51.18;H 6.05;N 6.60;Cl 25.57;S 7.22藥物實(shí)施例膠囊將實(shí)施例36的化合物(1mg)研磨成化合物與乳糖之比為1∶50，所得粉末再一次研磨成粉末與乳糖之比為1∶20，得到粉末A。
將100mg粉末A與0.5mg硬脂酸鎂裝入膠囊(NO.5)。
制備實(shí)施例3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉二氫氯化物a).4-(叔丁氧羰基)硫代嗎啉-3-羧酸在0℃下將三乙胺(23.6ml)加入DL-硫代嗎啉-3-羧酸(5g)于40ml1，4-二噁烷和水的1∶1混合物中。然后加入二叔丁基碳酸氫酯(8.16g)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，反應(yīng)溶液的PH值用飽和檸檬酸溶液調(diào)節(jié)到4，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，給出6.0g(71%)4-(叔丁氧羰基)硫代嗎啉-3-羧酸。
b).3-(吡咯烷-1-羰基)硫代嗎啉在0℃下，于氮?dú)饬飨?，?.0g4-(叔丁氧羰基)硫代嗎啉-3-羧酸在100ml四氫呋喃的溶液中加入三乙胺(3.1ml)。接著再加入吡咯烷(2.0ml)在10ml四氫呋喃中的溶液。把混合物攪拌1小時以后，在混合物中加入3.6g氰基磷酸乙酯在10ml四氫呋喃中的溶液，并把混合物攪拌5小時。在反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮溶劑。殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到4.61g(74%)4-(叔丁氧羰基)-3-(吡咯烷-1-羰基)硫代嗎啉。
把4-(叔丁氧羰基)-3-(吡咯烷-1-羰基)硫代嗎啉(3.2g)溶于50ml甲醇。加入4N氯化氫的1，4-二噁烷溶液(13.1ml)，濃縮溶液使之產(chǎn)生白色結(jié)晶。把這些結(jié)晶用乙醇和乙醚重結(jié)晶給出2.47g(96%)3-(吡咯烷-1-羰基)硫代嗎啉-氫氯化物。
在2.47g3-(吡咯烷-1-羰基)硫代嗎啉-氫氯化物和20ml二氯甲烷的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(12.5ml)，萃取有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸出溶劑得到1.75g(83%)3-(吡咯烷-1-羰基)硫代嗎啉。
C).3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉二氫氯化物在冰冷卻下，于氮?dú)饬髦校?.0g氫化鋰鋁和100ml四氫呋喃的混合物中滴加1.6g3-(吡咯烷-1-羰基)-硫代嗎啉在200ml四氫呋喃中的溶液，過量的氫化鋰鋁用15g硫酸鈉+水合物分解。用二氯甲烷經(jīng)硅藻土(Celite)過濾。減壓濃縮溶劑給出1.37g(93%)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉。
把260mg3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉和5ml1，4-二噁烷的混合物用150μl4N-氯化氫的1，4-二噁烷溶液處理。減壓蒸出溶劑，生成354mg(98%)3-(吡咯烷-1-基甲基)硫代嗎啉二氫氯化物，在218-220℃熔解。
元素分析(%)C9H20N2SCl2計算值C 41.70;H 7.78;N 10.80;S 12.37;Cl 27.35測量值C 41.57;H 8.04;N 10.61;S 12.25;Cl 27.30
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，
其中R1和R2相同或不同，各表示氫原子或C1-C6烷基，或R1和R2和與它們相連接的氮原子共同形成雜環(huán)基環(huán)。E表示亞氨基、或被從C1-C6烷基和芳烷基中選出的一個取代基取代的亞氨基。環(huán)A表示芳香基環(huán)；雜芳基環(huán)或被組(i)的至少一個取代基取代的芳香基環(huán)；或被組(i)的至少一個取代基取代的雜芳基環(huán)。所說的組(i)的取代基包括有鹵原子、C1-C6烷基、鹵代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳香基、?；?、硝基、和羥基；R3表示氫原子或C1-C6烷基，R4表示表示氫原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)式中Ra和Rb各表示氫或C1-C3烷基，但其條件是在式(Ⅳ)基團(tuán)中有不多于三個烷基，m表示1、2或3，而Y表示兩個氫原子或一個氧原子；該方法包括使通式(Ⅱ)的酸
其中R3，R4和環(huán)A的定義如上與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng)
其中R1，R2和E定義如上，式(Ⅱ)酸可任意選擇地是衍生物的形式，如果需要，將通式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2相同或不相同，而且各表示C1-C6烷基，或者R1和R2和與它們相連接的氮原子共同形成5-元或6-元雜環(huán);E表示亞氨基;環(huán)A表示芳香基環(huán);雜芳基環(huán);被組(ⅱ)的至少一個取代基取代的芳香基環(huán);或被組(ⅱ)的至少一個取代基取代的雜芳基環(huán);所說的組(ⅱ)是組(ⅰ)的子集合并包括鹵原子、鹵代C1-C6烷基、和C1-C6烷基;以及R3和R4兩者均表示氫原子，或R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)式中Ra和Rb各表示氫或C1-C3烷基，但其條件是在式(Ⅳ)基團(tuán)中有不多于一個烷基，m表示1或2，而Y表示兩個氫原子或一個氧原子;
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2和與它們相連結(jié)的氮原子共同形成吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán);
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)A表示芳香基環(huán)或被從鹵原子和C1-C3烷基中選出的至少一個取代基取代的芳香基環(huán);
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4共同表示式(Ⅳ)基團(tuán)式中Ra和Rb各表示氫原子，m表示1或2，而Y表示兩個氫原子或一個氧原子。
6.按照權(quán)利要求1-5中任何一個的方法，其中E基團(tuán)是任意選擇地取代的亞氨基，以及具有-CH2NR1R2取代基的碳原子的構(gòu)型具有相應(yīng)于(R)構(gòu)型的手性在這種情況下其中E是亞氨基而取代基則是-CH2NH2。
7.按照權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的方法，其中通式(Ⅱ)的酸是以酰鹵或混合酸酐的這種酸衍生物的形式使用的。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其中通式(Ⅱ)的酸是以酰鹵或混合酸酐的這種酸衍生物的形式使用的。
9.按照權(quán)利要求1-5的任一權(quán)利要求的方法，其中應(yīng)用縮合劑使通式(Ⅱ)的酸與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng)。
10.按照權(quán)利要求6的方法，其中應(yīng)用縮合劑使通式(Ⅱ)的酸與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng)。
11.按照權(quán)利要求1-5任一權(quán)利要求的方法，其中的通式(Ⅱ)的酸是以不飽和酸這種衍生物形式使用的，在與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng)后再將其還原。
12.按照權(quán)利要求6的方法，其中的通式(Ⅱ)的酸是以不飽和酸這種衍生物形式使用的，在與通式(Ⅲ)的胺反應(yīng)后再將其還原。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的鎮(zhèn)痛化合物的制備方法。其中E、R該方法包括使通式(II)的酸與通式(III)的胺反應(yīng)。式中E、R如果需要，可將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
文檔編號C07D279/12GK1079740SQ93103740
公開日1993年12月22日 申請日期1993年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月24日
發(fā)明者寺田敦祐, 飯義夫, 和智一之, 藤林玄二 申請人:三共株式會社