專(zhuān)利名稱(chēng)：制備膦基-烴基viii族金屬絡(luò)合物及含有這些絡(luò)合物的抗腫瘤組合物方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的雙〔雙〔二苯基膦基)烴基〕和雙〔二苯基膦基-二苯腫基〕烴基〕Ⅷ族金屬化合物。這些金屬化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性，含有抑制腫瘤生長(zhǎng)數(shù)量的這些化合物的新的藥物組合物和通過(guò)給染有腫瘤細(xì)胞的一群動(dòng)物服用抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)量的這些化合物來(lái)尋求腫瘤細(xì)胞對(duì)這些化合物敏感的方法。
八族過(guò)渡金屬絡(luò)合物，特別是二氯化二氨鉑及它用于治療幾種類(lèi)型癌癥，也就是睪丸和卵巢癌的用處在下面書(shū)中描述-M.J.Clare and P.C IIydes，Metal Ions in Biological Systems，Vol.11-II.Sigel Edit，Marcel Dckker，New York(1980)，1-62 and-S.Haghighi and C.A.Mc Auliffe.Rev.Inorg.Chem，3，291-351(1981)。
已對(duì)順二氯化二氮鉑有關(guān)的金屬氨絡(luò)合物做了進(jìn)一步研究。上面提到的組合物在老鼠上幾個(gè)抗腫瘤試驗(yàn)系統(tǒng)中沒(méi)顯示出活性或與活性鉑化合物相比顯示出較低活性。
不含氮配位基系統(tǒng)的金屬絡(luò)合物很少研究，除了后面提到的膦基-烴基IB族金屬絡(luò)合物外，這一族中的金屬絡(luò)合物沒(méi)有顯出明顯的抗腫瘤活性〔S，Haghighi and C.A.Mc Auliffe，Rev.Inorg，Chem.3，219-351(1981)。
目前仍然非常需要治療癌癥的化學(xué)治療方法。
上述類(lèi)型的化學(xué)治療法應(yīng)對(duì)抗某些腫瘤顯示出高活性或?qū)箯V譜的腫瘤顯出活性。更重要的是這樣的化合物對(duì)于存在的抗腫瘤化學(xué)療法有阻斷抗藥性存在的能力。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)式1的藥物活性化合物，其中D1＝D2＝磷或D2＝砷，D1＝磷A＝(CH2)2，(CH2)3或順-CH＝CH;
X1＝X2(如果二者都存在的話(huà))＝鹵基或硝酸基或X+1X2＝過(guò)氧化基。
Y(如存在)＝囟化物，硝酸鹽，高氯酸鹽，triflate或四囟代高鐵酸鹽(Ⅲ)n＝0，1或2;
M＝Fe(Ⅱ)，F(xiàn)e(Ⅲ)，Co(Ⅱ)，Rh(Ⅰ)，Rh(Ⅲ)，Ir(Ⅰ)，Ir(Ⅲ)，Ni(Ⅱ)和Pd(Ⅱ)。
所說(shuō)的氮原子游離的金屬絡(luò)合物顯示了重要抗腫瘤活性。它們對(duì)P388淋巴細(xì)胞白血病和B16黑素瘤顯示出非常好作用。特別對(duì)B16黑素瘤的高活性是明顯的。
發(fā)現(xiàn)的活性特別奇怪，因?yàn)榇蠖鄶?shù)化合物是陽(yáng)離子發(fā)生物和相應(yīng)的陽(yáng)離子發(fā)生物氨-鉑絡(luò)合物。而這些絡(luò)合物已知是沒(méi)抗腫瘤活性。
有關(guān)的文獻(xiàn)參考。Nelson et al.，J.Chem.Soc.，Dalton trans.，1778(1975)，介紹雙〔順-1，2-雙(二苯基-膦基乙烯〕二氯鐵(Ⅱ)和雙〔順1，2-雙(二苯基-膦基)乙烯〕二氯鐵(Ⅲ)四氯代高鐵酸鹽(Ⅲ)。Sacconi et al.，Inorg.Chem.，20，3423(1981)，介紹了上面提到的鐵(Ⅱ)絡(luò)合物的X-射線(xiàn)結(jié)晶結(jié)構(gòu)。Chatt et al.，J.Chem.Soc.，5504(1961)，披露雙(1，2-雙(二苯基-膦基)乙烷〕溴鈷(Ⅱ)溴化物。Sacco et al.Gazz.Chim.Ital.，93，687(1963)，披露幾個(gè)雙〔1，2-雙(二苯基-膦基)乙烷〕鈷(Ⅱ)絡(luò)合物(其它之中的，溴化物，碘化物，高氯酸鹽，硝酸鹽)和雙〔1，2-雙(二苯基膦基)-乙烷〕鎳(Ⅱ)二高氯酸鹽。Schmid et al.，Z.Naturforsch.，20b 1008(1965)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕氯鈷(Ⅱ)氯化物。Sacco et al.，J.Chem.Soc.，3274(1964)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕銠(Ⅰ)氯化物和它的高氯酸鹽和四苯硼酸鹽相似物。Arnold et al.，Chem，Phys，Lett.，19，546(1973)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕二氯銠(Ⅲ)氯化物。Hieber et al.，Chem.Ber.，99，2607(1966)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕銥(Ⅰ)氯化物，Sacco et al，J.Chem.Soc.Chem.Comm.，589(1966)，披露了幾個(gè)雙〔1，2-雙(二苯基膦基乙烷)〕銥(Ⅰ)絡(luò)合物(氯化物，溴化物，碘化物，高氯酸鹽)和雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕過(guò)氧化銥(Ⅲ)高氯酸鹽。上面這個(gè)化合物由G.Rouschias et al;J，Chem.Soc.，Dalton Trans.，2531(1974)做了更詳細(xì)介紹。Chatt et al;J.Chem.Soc.，2537(1962)，披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鎳(Ⅱ)二硝酸鹽和雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(Ⅱ)二溴化物。Feltham et al.，J.Chem.Soc.，4587(1964)披露了雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(Ⅱ)二高氯酸鹽。Westland，J.Chem Soc.A.，3060(1965)中披露了幾個(gè)雙〔1，2-雙(二苯基膦基)乙烷〕鈀(Ⅱ)絡(luò)合物(氯化物，溴化物，碘化物，高氯酸鹽)。struck et al，J.Med.Chem.，9，414(1966)披露了1，2-雙〔二苯基膦基〕乙烷的細(xì)胞毒素活性，此化合物通常用做起始物質(zhì)來(lái)制備大多數(shù)藥物組合物的活性成份和主題發(fā)明的治療方法。
前面提到的參考資料沒(méi)有一個(gè)披露或建議為藥物組合物或目前發(fā)明的治療方法。
在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0151046(申請(qǐng)日期31.01.1985)Hill，Johoson和Mirabelli披露了應(yīng)用〔a-未位-雙(二取代膦基)-烴〕二金(Ⅰ)，二金(Ⅲ)，二銀(Ⅰ)和二銅(Ⅰ)的衍生物來(lái)治療腫瘤的抗腫瘤藥物組合物和化合物。
在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0164970(申請(qǐng)日期31.05.1985)中Berners-Price，Mirabelli，Johoson和Sadier進(jìn)一步披露了藥物組合物，這些組合物是含有〔雙〔雙(二苯基膦基)烴〕-，〔雙〔雙(二乙基膦基)烴〕-和雙〔(二苯基膦基-二乙基膦基)烴〕，金(Ⅰ)，銀(Ⅰ)和銅(Ⅰ)絡(luò)合物或三-〔雙(二苯基膦基)乙烷〕二銅(Ⅰ)絡(luò)合物。
可是，在這些參考資料中一些Ⅷ族金屬絡(luò)合物沒(méi)有介紹或提出，它們會(huì)顯示出細(xì)胞毒素或任何其它的藥物活性。
不是所有組合物落在通式1中都是可以的。例如化合物〔Ni Cl(diphos)2〕+Cl-就不能合成。(見(jiàn)R.Morassi和A.Dei，Inorg.Chim.Acta，6，314(1972)〕。
進(jìn)一步觀(guān)察，由于對(duì)熟悉配位化學(xué)的人們眾所周知的原因，一些結(jié)合物是不能存在的，例如當(dāng)金屬是鈀(Ⅱ)并且陰離子是Cl-時(shí)，有一個(gè)4-配位并且X1和X2不能存在。當(dāng)陰離子是Br-時(shí)，1X和1Y能存在(5-配位)，當(dāng)陰離子是1時(shí)，2X存在并Y不能存在(6-配位)，當(dāng)陰離子是Cl O-4時(shí)X不能存在并且可有兩個(gè)Y(4-配位)。然而，對(duì)于在這個(gè)技術(shù)領(lǐng)域熟悉的人來(lái)說(shuō)可能性是明顯的。
說(shuō)明書(shū)本發(fā)明尤其提供了式1化合物，其中D1＝D2＝磷或D1＝磷并且D2＝腫;
A＝(CH2)2或順-CH＝CH或(CH2)2X1＝X2(如二者都存在的話(huà))＝囟基或硝酸基或X+1X-2過(guò)氧化基;
Y(如存在)＝囟代物，硝酸鹽，高氯酸鹽，triflate或四囟代高鐵酸鹽(Ⅲ);
n＝0，1或2，M＝Fe(Ⅱ)，F(xiàn)e(Ⅲ)，Co(Ⅱ)，Rh(Ⅰ)，Rh(Ⅲ)，Ir(Ⅰ)，Ir(Ⅲ)，Ni(Ⅱ)或Pd(Ⅱ);規(guī)定當(dāng)M＝Fe(Ⅱ)時(shí)，D1＝D2＝磷，A＝順-CH＝CH，X1＝X2＝囟基并且n＝0;進(jìn)一步規(guī)定當(dāng)M＝Fe(Ⅲ)時(shí)，D1＝D2＝磷，A＝順-CH＝CH，X1＝X2＝囟基并且Y＝四囟代高鐵酸鹽(Ⅲ);進(jìn)一步規(guī)定當(dāng)M＝Co(Ⅱ)時(shí)，D1＝D2＝磷或D1＝磷并且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝囟基或硝酸基，n＝1并且Y＝囟代物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate或n＝2并且Y＝高氯酸鹽或triflate;進(jìn)一步規(guī)定當(dāng)M＝Rh(Ⅰ)或Ir(Ⅰ)，D1＝D2＝磷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，n＝1且Y＝氯化物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate或X＝溴或碘且n＝0;進(jìn)一步規(guī)定當(dāng)M＝Rh(Ⅲ)或Ir(Ⅲ)時(shí)，D1＝D2＝磷或D1＝磷且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝X2＝囟基或X1+X2＝過(guò)氧化基，n＝1且Y＝囟代物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate;進(jìn)一步規(guī)定當(dāng)M＝Ni(Ⅱ)時(shí)，D1＝D2＝磷或D1＝磷且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝溴基或碘基，n＝1且Y＝溴化物，碘化物，硝酸鹽或triflate或n＝2且Y＝硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate;進(jìn)一步規(guī)定當(dāng)M＝Pd(Ⅱ)時(shí)，D1＝D2＝磷或D1＝磷且D2＝砷，A＝(CH2)2或順-CH＝CH，X1＝X2＝碘基且n＝0，或X1＝溴基，n＝1且Y＝溴化物，硝酸鹽，高氯酸鹽或triflate，n＝2，Y＝氯化物，硝酸鹽，高氯酸鹽，triflate。上面提到形式的活性化合物既是已知的也是對(duì)于熟悉這個(gè)領(lǐng)域的人來(lái)講能通過(guò)容易實(shí)現(xiàn)的方法制備的。除非規(guī)定其它的，制備這些化合物必需的起始物的工業(yè)來(lái)源是易得的。1，2-雙(二苯基膦基)乙烷定義為diphos1，1-二苯膦基-2-二苯胂基乙烷為arphos且順-1，2-雙(二苯膦基)乙烯為dppen。制備鐵(Ⅱ)絡(luò)合物，2摩爾當(dāng)量dppen和1摩爾當(dāng)量左右鐵(Ⅱ)囟代物在乙醇中將溫度升到回流溫度反應(yīng)。鐵(Ⅲ)絡(luò)合物可通過(guò)將1摩爾當(dāng)量deppn和1摩爾當(dāng)量鐵(Ⅲ)囟化物在乙醇和丙酮的混合物中在70℃下反應(yīng)制備。
制取鈷(Ⅱ)絡(luò)合物，2摩爾當(dāng)量的合適配合體和1摩爾當(dāng)量的合適鈷(Ⅱ)鹽反應(yīng)，選擇提供期望的共價(jià)鍵合的無(wú)機(jī)基團(tuán)X和陰離子(Y);反應(yīng)在乙醇中回流溫度下(X＝Y(jié)＝囟代物)或在丙酮中室溫下(例如X＝Y(jié)＝硝酸鹽且Y＝二高氯酸鹽)進(jìn)行。
制備銠(Ⅰ)絡(luò)合物，對(duì)于熟悉這個(gè)領(lǐng)域的人有幾個(gè)方法可實(shí)現(xiàn)，例子通過(guò)首先從(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物，乙酰丙酮和氫氧化鉀在乙醚中在-70℃至室溫合成起始物(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)銠(Ⅰ)乙酰醋酸鹽;然后1摩爾當(dāng)量此產(chǎn)物在四氫呋喃中沸騰溫度下和1摩爾當(dāng)量的70%高氯酸和2摩爾當(dāng)量的合適的配位基(diphos或dppen)反應(yīng)獲得帶有Y＝高氯酸鹽的絡(luò)合物。帶有Y＝triflate的銠(Ⅰ)絡(luò)合物通過(guò)1摩爾當(dāng)量的(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物和2摩爾當(dāng)量的銀triflate在丙酮中，形成的氯化銀除去后，再和2摩爾當(dāng)量的合適配位基(diphos或dppen)反應(yīng)制備。
獲取銠(Ⅲ)和銥(Ⅲ)絡(luò)合物，1摩爾當(dāng)量的銠(Ⅲ)或銥(Ⅲ)囟代物在乙醇中回流溫度下和2摩爾當(dāng)量的合適配位基反應(yīng)，這個(gè)反應(yīng)提供了帶有X1＝X2＝Y(jié)＝囟代物的化合物，這些化合物可轉(zhuǎn)變成帶有X1＝X2＝囟基且Y＝高氯酸鹽的絡(luò)合物是通過(guò)溶解它們?cè)谝掖己退幕旌衔镏?，緊接用過(guò)量高氯酸鈉處理。
銥(Ⅰ)絡(luò)合物可通過(guò)熟悉這個(gè)領(lǐng)域的人們熟知的方法制備。例如在苯中回流溫度下4摩爾當(dāng)量的合適配位基(diphos或dppen)和1摩爾當(dāng)量的(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)氯化銥(Ⅰ)二聚物混合;這樣獲得帶有Y＝氯化物的化合物能轉(zhuǎn)變成相似物，例如通過(guò)溶解它們?cè)诩状贾腥缓笥眠^(guò)量高氯酸鈉沉淀能得到Y(jié)＝高氯酸鹽的化合物。
銥(Ⅰ)和銠(Ⅰ)絡(luò)合物都可通過(guò)和空氣-氧氣在室溫下二氯甲烷中反應(yīng)轉(zhuǎn)變成帶有X1+X2＝過(guò)氧化基的金屬(Ⅲ)相似物。
制備鎳(Ⅱ)絡(luò)合物，2摩爾當(dāng)量的適宜配位基和1摩爾當(dāng)量適宜的鎳(Ⅱ)鹽反應(yīng)，反應(yīng)在乙醇和水的混合物中沸騰溫度下(X＝Y(jié)＝囟基，而不是氯基或Y＝二硝酸鹽)或在丙酮中室溫下(Y＝二高氯酸鹽)進(jìn)行。
帶有Y＝二氯化物的鈀(Ⅱ)絡(luò)合物通過(guò)雙-(乙腈)二氯化鈀(Ⅱ)和1摩爾當(dāng)量的合適配位基在苯中回流溫度下反應(yīng)，然后通過(guò)和類(lèi)似當(dāng)量的配位基在二甲基甲酰胺80℃下反應(yīng)來(lái)制備。這個(gè)化合物能轉(zhuǎn)變成相似物。例如通過(guò)溶解它在乙醇和水的混合物中，然后用過(guò)量稀高氯酸沉淀得到帶有Y＝高氯酸鹽的化合物，還可通過(guò)溶解它在乙醇和水的混合物中，然后在室溫下將此溶液加到水中含過(guò)量碘化鈉的溶液中，得到帶有X1+X2＝碘化物的相似物。
此發(fā)明也涉及到藥物組合物，其特征在于有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)量的活性成份和惰性劑，藥物可接受的載體或稀釋劑，其中所說(shuō)的組合物通常用于抑制對(duì)活性成份敏感的動(dòng)物腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，其中活性成份是上面提到形式的化合物。
體外細(xì)胞毒性金屬絡(luò)合物細(xì)胞毒的活性是在體外用于B16-F10鼠黑色素瘤細(xì)胞和HCT-116人體結(jié)腸癌細(xì)胞來(lái)評(píng)價(jià)的。B16-F10細(xì)胞株是保持在含有Earle鹽(Gibco)的Eagle最低必需培養(yǎng)基(MEM)里。培養(yǎng)基中有2毫摩爾L-谷氨酰胺，2.06毫摩爾丙酮酸鈉，胰島素(0.26單位/毫升)，青霉素/鏈霉素(分別為100單位/毫升和100μg/毫升，MEM非必需氨基酸(0.6%，Gibco)和10%胎牛血清(Hyclone)。Hc T-116細(xì)胞在Mc Co Y’s5 A培養(yǎng)基中生長(zhǎng)(改進(jìn)型，Gibco)，培養(yǎng)基中有2毫摩爾L-谷氨酰胺，0.12毫摩爾L-絲氨酸，0.17毫摩爾天門(mén)冬酰胺，1.5毫摩爾丙酮酸鈉，MEM必需氨基酸(0.625%，Gibco)，MEM非必需氨基酸(0.67%，Gibco)，含維生素MEM(0.6%，Gibco)胎牛血清(10%，Hyclone)和青霉素/鏈霉素(分別為100單位/毫升和100 μg/毫升。兩種細(xì)胞株都在37℃含5% CO2高濕度恒溫箱中孵育。
對(duì)數(shù)增長(zhǎng)的細(xì)胞通過(guò)適度的胰酶消化獲取，每4000個(gè)細(xì)胞加到一個(gè)96個(gè)孔微量滴度板的每一個(gè)孔槽中。此板在37℃5% CO2孵箱中過(guò)夜，允許細(xì)胞附著到板上。然后細(xì)胞用金屬絡(luò)合物或氯氨鉑處理并孵育72小時(shí)。將板顛倒并搖動(dòng)移走培養(yǎng)基，藥物和分離的細(xì)胞。加入10%福爾馬林磷酸鹽緩沖液，固定細(xì)胞10分鐘。將固著劑移走，培養(yǎng)皿空氣干燥，用0.0075%結(jié)晶紫染色15分鐘，洗滌兩次然后空氣干燥，染料用0.2ml/摩爾濃度Aco H/EtoH(1∶1)溶解與光密度測(cè)定用一種Dynatech M R600微量滴度盤(pán)讀數(shù)器。IC50根據(jù)吸收數(shù)據(jù)的線(xiàn)性回歸分析計(jì)算。
幾種化合物在體外細(xì)胞毒性的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
抗鼠白血病活性所有金屬絡(luò)合物都做了對(duì)P388鼠白血病的抗腫瘤活性試驗(yàn)。選擇的化合物也做了L1210鼠白血病抗腫瘤活性試驗(yàn)和L1210鼠白血病細(xì)胞亞株對(duì)二氯二氨絡(luò)鉑(L1210∶DDP)的抗藥性試驗(yàn)。20克重的CDF1小鼠腹膜內(nèi)接種106個(gè)P388白血病細(xì)胞，L1210白血病或L1210∶DPP白血病的腹水細(xì)胞，此試驗(yàn)根據(jù)已用的試驗(yàn)系統(tǒng)。在整個(gè)試驗(yàn)方法中給藥開(kāi)始日是緊接著移植腫瘤。絡(luò)合物以各種不同劑量腹膜內(nèi)注射。
每一劑量組用4到6只小鼠，這些鼠當(dāng)天用絡(luò)合物僅治療一次。每一實(shí)驗(yàn)均包括一組10只用鹽水治療的對(duì)照鼠。在每一實(shí)驗(yàn)中包括用二氯二氨鉑治療的陽(yáng)性對(duì)照組。鼠在治療前稱(chēng)重，然后5或6天再稱(chēng)重，它們平均重量的變化用于測(cè)量毒性。每天觀(guān)察動(dòng)物的死亡率30天為一實(shí)驗(yàn)周期。
抗腫瘤活性根據(jù)% T/C測(cè)定，T/C%是藥物治療組存活時(shí)間與鹽水治療組存活時(shí)間比乘100。帶有P388白血病細(xì)胞用鹽水治療的小鼠存活時(shí)間中位數(shù)通常為9天。帶有L1210和L1210/DDP白血病細(xì)胞存活時(shí)間為7天。一種絡(luò)合物如果能產(chǎn)生≥125的T/C百分率，被認(rèn)為具有活性。
表Ⅱ和Ⅱa最廣泛概括了對(duì)鼠白血病抗腫瘤活性化合物的評(píng)價(jià)。對(duì)每一化合物列出的是獲得的最大T/C%和產(chǎn)生這種效應(yīng)的劑量。
抗B16黑素瘤活性幾種金屬絡(luò)合物對(duì)B16黑素瘤的抗腫瘤活性的附加評(píng)價(jià)。BOF小鼠，每組10只，腹膜內(nèi)接種0.5ml 10%(W∶V)B16黑素瘤的漿糊。移植后一天開(kāi)始用金屬絡(luò)合物腹膜內(nèi)治療，每天進(jìn)行共持續(xù)九天。每一化合物試驗(yàn)4到5個(gè)劑量。每次實(shí)驗(yàn)包括鹽水治療對(duì)照組和二氯二氨鉑治療組。每天觀(guān)察鼠的存活數(shù)，60天為一實(shí)驗(yàn)周期。鹽水治療對(duì)照組顯示小鼠存活時(shí)間的中位數(shù)為20～26天。
藥物治療小鼠的存活時(shí)間中位數(shù)與對(duì)照相比較(%T/C)用作抗腫瘤活性的一種測(cè)量。如果一個(gè)絡(luò)合物產(chǎn)生≥125%T/C，那么就認(rèn)為它具有活性。
金屬絡(luò)合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果概括在表Ⅲ中，表Ⅲ列舉的每一絡(luò)合物取得的最大%T/C和產(chǎn)生此效應(yīng)的劑量。
藥物制備為了體外細(xì)胞毒性的研究，藥物依靠它們的溶解度溶解或懸浮在0.9%氯化鈉溶液里。偶爾用5%葡萄糖水溶液或10%DMSO0.9%氯化鈉溶液。制備用于體內(nèi)治療的化合物通過(guò)加少量Tween80，將化合物溶解或懸浮在水里。
實(shí)例下面的實(shí)例描述了組合物中化合物的化學(xué)制備和本發(fā)明的方法且并不限制在極小的范圍。所有的反應(yīng)都是在干燥氮?dú)庵羞M(jìn)行。1，2-雙(二苯基膦基)乙烷定義為diphos，1-二苯膦基-2-二苯胂乙烷定義為arphos且順1，2-雙(二苯磷基)乙烯定義為dppen。
實(shí)例1具有式8的雙[順-1，2-雙(二苯膦基)乙烯]二氯化鐵(Ⅱ)。
將30ml乙醇中熱過(guò)濾(70℃)的無(wú)水氯化鐵Ⅱ(0.2536g，2mmol)溶液加到在60ml乙醇里沸騰的dppen(1.584g，4mmol)溶液中，反應(yīng)的懸浮液在沸騰溫度攪拌1小時(shí)，冷卻到室溫后，產(chǎn)物濾出，用乙醇和乙醚洗滌，然后在50℃真空干燥。
產(chǎn)量1.74g黃色固體(95.1%重量)溶點(diǎn)275°～278℃分析(重量%)理論值C67.92 H4.79 Cl7.72試驗(yàn)值C68.00 H4.99 Cl7.71實(shí)例2具有式20的雙[順-1，2-雙(二苯膦基)乙烯]二氯化鐵(Ⅲ)四氯代高鐵酸鹽(Ⅲ)。
15ml氯化鐵(Ⅲ)(0.4866g，3mmol)甲醇溶液在70℃加到含dppen(1.485g，3.75mmol)的15ml丙酮和15ml甲醇的混合物中。得到的綠色懸浮液在70℃攪拌1小時(shí)然后冷卻到室溫。放置過(guò)夜后，濾出產(chǎn)物，產(chǎn)物用甲醇、苯、乙醚洗滌，然后在50℃真空干燥。
產(chǎn)量1.56g綠色固體(93.4%按重量計(jì))溶點(diǎn)200°～202℃
分析(%按重量計(jì))理論值C55.89 H3.94 Cl19.05試驗(yàn)值C56.79 H4.23 Cl18.85實(shí)例3具有式14的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]溴鈷(Ⅱ)溴化物。
含溴化鈷(Ⅱ)六水合物(1.2g，3.673mmol)的10ml甲醇溶液加到含diphos(3g，7.5376mmol)的50ml甲醇懸浮液中。得到黑棕綠色懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在沸騰溫度下攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾幾乎清澈的溶液然后蒸發(fā)。殘?jiān)盟弦掖?1∶3)重結(jié)晶然后在60℃真空干燥。
產(chǎn)量2.65g黑綠色固體(按重量計(jì)，71.6%)溶點(diǎn)120°～125℃分析(按重量計(jì)%)理論值(+2乙醇)C60.72 H5.42 Cl14.44實(shí)驗(yàn)值C60.89 H5.29 Cl14.17實(shí)例4具有式4的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]硝酸鈷(Ⅱ)。
硝酸鈷(Ⅱ)鹽六水合物(0.518g，2mmol)的20ml丙酮溶液伴隨攪拌滴加到含diphos(1.99g，5mmol)的40ml丙酮懸浮液中，費(fèi)時(shí)15分鐘。得到清亮的棕色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后濃縮到20ml。加入大約100ml乙醚，過(guò)濾形成的棕色沉淀，然后用乙醚洗滌。產(chǎn)物用丙酮重結(jié)晶然后在60℃真空干燥。
產(chǎn)量1.21g黑棕色固體(62.1%按重量計(jì))熔點(diǎn)138°～140℃。
分析(按重量計(jì)%)理論值C63.16 H4.96 N2.83 O10.53實(shí)驗(yàn)值C63.42 H5.46 N2.56 O10.65實(shí)例5具有式16的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈷(Ⅱ)二高氯酸鹽。
鈷(Ⅱ)高氯酸鹽六水合物(1.5g，4.1mmol)的40ml丙酮溶液伴隨攪拌滴加到含diphos(4.1g，10.3mmol)的80ml丙酮懸浮液中，費(fèi)時(shí)15分鐘。得到的黃色懸浮液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后產(chǎn)物濾出，用丙酮洗滌產(chǎn)物然后在100℃真空干燥產(chǎn)物。
產(chǎn)量4.25g黃色固體(按重量計(jì)98.4%)熔點(diǎn)235°～240℃。
分析(按重量計(jì)%)理論值C59.21 H4.56 Cl6.73實(shí)驗(yàn)值C59.31 H4.67 Cl6.56實(shí)例6具有式21的雙[1-二苯膦基-2-二苯砷乙烷]鈷(Ⅱ)二高氯酸鹽。
此名稱(chēng)產(chǎn)物的制備和例5命名的產(chǎn)物在方式上相似，原料為鈷(Ⅱ)高氯酸鹽六水合物(0.732g，2mmol)和arphos(1.77g，4mmol)。
產(chǎn)量0.53g黃色固體(23.2%按重量計(jì))熔點(diǎn)±225℃(分解)分析(按重量計(jì)%)理論值(+0.5水)C54.23 H4.29 Cl6.16實(shí)驗(yàn)值C54.19 H4.26 Cl6.13實(shí)例7具有式9的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]銠(Ⅰ)triflate。
15ml銀(Ⅰ)triflate(1.02g，3.97mmol)的丙酮溶液伴隨著攪拌滴加到(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物(0.9856g，2mmol)的10ml丙酮懸浮液中，費(fèi)時(shí)10分鐘，在暗處攪拌2小時(shí)后，濾出形成的氯化銀(Ⅰ)然后用丙酮洗滌。然后diphos(3.58g，9mmol)的15ml丙酮液加到濾液中，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后體積濃縮到15ml。滴加60ml乙醚，然后得到的懸浮液在+3℃貯存過(guò)夜。產(chǎn)物濾出，用乙醚洗滌，然后在真空干燥。
產(chǎn)量3.96g黃色固體(95%按重量計(jì))熔點(diǎn)225°～230℃分析(按重量計(jì)%)
理論值C60.69 H4.58 S3.06 F5.44 P11.83實(shí)驗(yàn)值C60.49 H4.73 S2.93 F5.31 P10.99實(shí)例8具有式10的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]銠(Ⅰ)高氯酸鹽。
3.35ml乙酰丙酮(3.255g，32.55mmol)加到(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)氯化銠(Ⅰ)二聚物(8.2g，16.27mmol)的90ml乙醚懸浮液中，然后懸浮液冷卻到-80℃，然后用30分鐘伴隨攪拌滴加19ml氫氧化鉀(5.478g，97.65mmol)水溶液。不加冷卻繼續(xù)攪拌直到到達(dá)室溫，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入25ml水和200ml苯。得到的有機(jī)層產(chǎn)生8.4g黃色固體(83.3%，按重量計(jì))＝(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)乙酰丙酮銠(Ⅰ)。
將上面制備(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)乙酰丙酮銠(Ⅰ)(0.62g，2.02mmol)溶液和在15ml四氫呋喃中70%的高氯酸(0.287g，2mmol)加到含drphos(1.67g，4.2mmol)的10ml四氫呋喃中。得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)然后在沸騰溫度攪拌2小時(shí)。冷卻后體積減少到10ml，在-20℃貯存過(guò)夜，然后產(chǎn)物濾出，用乙醚洗滌，用二氯甲烷/四氫呋喃重結(jié)晶然后在50℃真空干燥。
產(chǎn)量1.68g桔黃色固體(84%按重量計(jì))熔點(diǎn)282℃分析(按重量計(jì)%)理論值C62.51 H4.81 Cl3.55 O6.41
實(shí)驗(yàn)值C62.43 H4.83 Cl3.57 O6.22實(shí)例9具有式17的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化銠(Ⅲ)。
將Diphos(3.016g，7.5756mmol)伴隨攪拌分批加到氯化銠(Ⅲ)三水化合物(0.8g，3.0388mmol)的65ml乙醇沸騰溶液中。得到的棕色懸浮液在沸騰溫度下攪拌3小時(shí)。然后幾乎清亮的溶液用活性炭處理，然后熱過(guò)濾;溶液體積減少到15ml，然后慢慢加入乙醚，然后冷卻到+3℃得到產(chǎn)物。產(chǎn)物濾出，用乙醚洗滌，然后產(chǎn)物在真空中干燥。
產(chǎn)量1.37g黃色固體(44.9%按重量計(jì))熔點(diǎn)265°～270℃分析(按重量計(jì)%)理論值(+3乙醇)C60.88 H5.77 Cl9.30 O4.20實(shí)驗(yàn)值C60.64 H5.68 Cl9.06 O3.68實(shí)例10具有式15的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化銠(Ⅲ)高氯酸鹽。
高氯酸鈉-水合物(1.07g，7.597mmol)溶在5ml水中伴隨攪拌滴加到例9命名產(chǎn)物(1.527g，1.519mmol)的沸騰溶液中，費(fèi)時(shí)10分鐘，例9命名的產(chǎn)物溶在50ml乙醇和25ml水的混合物中。得到的懸浮液在+5℃過(guò)夜保存;然后產(chǎn)物濾出，用乙醇和水洗滌，用二氯甲烷/四氫呋喃重結(jié)晶，在90℃真空中干燥。
產(chǎn)量1.0g黃色固體(61.7%按重量計(jì))理論值C58.36 H4.49 Cl9.95實(shí)驗(yàn)值C58.15 H5.13 Cl9.75實(shí)例11具有式23的雙[1-二苯膦基-2-二苯胂]二氯化銠(Ⅲ)。
此命名的產(chǎn)物與例9中命名的產(chǎn)物制備方法相似，只是必需在沸騰溫度攪拌15小時(shí)。原料為arphos(3.32g，7.5mmol)和氯化銠(Ⅲ)triflate(0.79g，3.0mmol)。
產(chǎn)率2.7g黃色固體(82.3%按重量計(jì)算)熔點(diǎn)265°～270℃(分解)分析(按重量計(jì)%)理論值(+1.5水)C55.71 H4.59 Cl9.49實(shí)驗(yàn)值C55.67 H4.54 Cl9.04實(shí)例12具有式18的雙-[1-二苯膦基-2-二苯胂乙烷]二氯化銠(Ⅲ)高氯酸鹽。
溶在5ml水中的高氯酸鈉-水合物(0.7g，5mmol)伴隨攪拌滴加到實(shí)例11命名產(chǎn)物(1.0g，0.914mmol)的沸騰溶液中，費(fèi)時(shí)10分鐘，例11的命名產(chǎn)物溶在100ml乙醇中。得到的懸浮液在+5℃保存過(guò)夜;然后濾出產(chǎn)物，用水完全洗滌，然后用乙醇和乙醚洗，然后在真空干燥。
產(chǎn)量0.72g暗黃色固體(67.9%按重量計(jì))熔點(diǎn)＞310℃(分解)分析(按重量計(jì)%)理論值(+1水)C53.11 H4.29 Cl9.04 O6.80實(shí)驗(yàn)值C52.90 H4.42 C18.57 O6.42實(shí)例13具有式13的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]高氯酸銥(Ⅰ)。
Diphos(1.26g，3.16mmol)加到溶在10ml苯中的(順，順-1，5-環(huán)辛二烯)氯化銥(Ⅰ)二聚物(0.506g，0.754mmol)的溶液中。得到的懸浮液在沸騰溫度攪拌3小時(shí)。冷卻到室溫后，懸浮液在+60℃保存過(guò)夜。然后濾出桔色固體，用苯洗滌，然后溶解在30ml乙醇中。加入高氯酸鈉，水合物(0.96g，6.838mmol)，得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后在-20℃保存過(guò)夜。濾出產(chǎn)物，用乙醇和水洗滌，用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶，然后在100℃真空干燥。
產(chǎn)量1.12g桔色固體(68.7%按重量計(jì))熔點(diǎn)215°～220℃分析(按重量計(jì)%)理論值C57.37 H4.41 Cl3.26 O5.88
實(shí)驗(yàn)值C57.50 H4.73 Cl3.28 O6.09實(shí)例14具有式22的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]過(guò)氧化基高氯酸銥(Ⅲ)。
溶在25ml二氯甲烷中例13命名的產(chǎn)物溶液(2.44g，2.2468mmol)在空氣中巨烈攪拌1小時(shí)，然后加入75ml乙醇，然后得到的溶液緩慢蒸發(fā)到10ml，濾出沉淀的產(chǎn)物，用乙醇洗滌，在80℃真空干燥。
產(chǎn)量1.9g淺-桔色固體(75.7%按重量計(jì))熔點(diǎn)230°～235℃(分解)分析(按重量計(jì)%)理論值C55.73 H4.29 Cl3.17 O8.57 P11.83實(shí)驗(yàn)值C55.79 H4.26 Cl3.16 O8.84 P10.97實(shí)例15具有式5的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鎳(Ⅱ)二硝酸鹽。
將Diphos(4.0g，10.05mmol)加到硝酸鎳(Ⅱ)六水合物(1.45g，4.99mmol)溶液中，硝酸鎳(Ⅱ)六水合物溶在50ml乙醇中。得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著在沸騰溫度攪拌0.5小時(shí)。然后將水加到沸騰的懸浮液直到大多數(shù)固體溶解，然后溶液熱過(guò)濾，再后冷卻到-20℃。濾出沉淀的產(chǎn)物，然后用乙醚洗滌，用水合乙醇重結(jié)晶兩次，在90℃真空干燥。
產(chǎn)量1.0g桔色固體(20.5%按重量計(jì))熔點(diǎn)217°～230℃分析(按重量計(jì)%)理論值C63.76 H4.91 N2.91實(shí)驗(yàn)值C63.33 H5.03 N2.79實(shí)例16具有式19的雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]高氯酸鎳(Ⅱ)。
將溶在20ml丙酮中的高氯酸鎳(Ⅱ)六水合物(0.731g，2mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在40ml丙酮中的diphos(1.633g，4.1mmol)懸浮液中，費(fèi)時(shí)30分鐘。得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后濾出產(chǎn)物，用丙酮洗滌產(chǎn)物，然后在真空干燥產(chǎn)物。
產(chǎn)量1.87g黃色固體(88.6%按重量計(jì))熔點(diǎn)248℃分析結(jié)果(重量百分比)理論值C59.23 H4.59 Cl6.73實(shí)驗(yàn)值C59.22 H4.74 Cl6.47實(shí)例17具有式2的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二氯化鈀(Ⅱ)。
溶在25ml苯中的diphos(1.83g，4.6mmol)和雙(乙腈)二氯化鈀(Ⅱ)(1.17g，4.51mmol)的懸浮液在沸騰溫度攪拌3小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)懸浮液，然后殘?jiān)枚谆柞０芬颐阎亟Y(jié)晶。然后將重結(jié)晶產(chǎn)物在80℃溶在二甲基甲酰胺。然后加入diphos(1.63g，4.095mmol)。將此混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入乙醚，然后濾出沉淀，用乙醚洗滌，然后用二甲基甲酰胺重結(jié)晶。
產(chǎn)量2.06g白色固體(47%重量百分比)熔點(diǎn)283°～300℃分析結(jié)晶(重量百分比)理論值C64.06 H4.96 Cl7.27實(shí)驗(yàn)值C63.7 H5.0 Cl6.91實(shí)例18具有式11的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二碘化鈀(Ⅱ)。
溶在25ml乙醇和5ml水混合物中的例17中命名的產(chǎn)物(1.46g，1.5mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在20ml水中的碘化鈉(7.495g，50mmol)溶液中，費(fèi)時(shí)10分鐘。得到懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濾出產(chǎn)物，用水洗滌，然后在300ml水∶乙醇(1∶1)中沸騰0.5小時(shí)，冷卻后，懸浮液在+3℃保存過(guò)夜;濾出產(chǎn)物，用水、乙醇和乙醚洗滌，在100℃真空干燥。
產(chǎn)量1.22g淺黃色固體(70.5%按重量計(jì))熔點(diǎn)281.5°～284.5℃分析結(jié)果(重量%)理論值C53.97 H4.15 I21.95
實(shí)驗(yàn)值C53.32 H4.21 I21.29實(shí)例19具有式12的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二高氯酸鈀(Ⅱ)。
將溶在25ml水中的高氯酸(1.44g，10mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在20ml乙醇和5ml水混合物中例17中命名的產(chǎn)物(0.97g，1mmol)溶液中，費(fèi)時(shí)10分鐘。得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后濾出產(chǎn)物，用水洗滌，在100℃真空干燥。
產(chǎn)量0.83g白黃色固體(75重量%)熔點(diǎn)328°～333℃(分解)分析結(jié)果(重量%)理論值(+1水)C55.75 H4.47 Cl6.33實(shí)驗(yàn)值C55.5 H4.7 Cl6.3實(shí)例20具有式3的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]二硝酸鈀(Ⅱ)。
溶在5ml水中的硝酸鉀(1.26g，2.59mmol)溶液伴隨攪拌滴加到溶在50ml溫水中例17命名產(chǎn)物的(1.26g，2.59mmol)的溶液中，時(shí)間大約2分鐘。得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后濾出產(chǎn)物，用水洗滌，在100℃真空干燥。
產(chǎn)量0.75g白色固體(59.5重量%)熔點(diǎn)270°～280℃(分解)
分析結(jié)果(重量%)理論值C60.80 H4.68 N2.73 O9.35實(shí)驗(yàn)值C60.56 H4.57 N2.47 O9.11實(shí)例21具有式7的雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]溴化鈀(Ⅱ)。
Diphos(2.0g，5.025mmol)和溶在50ml乙醇的氯化鈀(Ⅱ)(0.455g，2.566mmol)在回流下沸騰10分鐘。然后得到的溶液冷卻，然后用15分鐘伴隨攪拌滴加過(guò)量水合的溴化鈉。得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濾出產(chǎn)物，用水洗滌產(chǎn)物，然后用水合乙醇重結(jié)晶，在真空干燥產(chǎn)物。
產(chǎn)量1.30g非常淺黃色固體(48.2重量%)熔點(diǎn)大約240℃(分解)分析結(jié)果(重量%)理論值C58.26 H4.61 Br14.91實(shí)驗(yàn)值C58.32 H4.75 Br14.61實(shí)例22具有式6的雙[順-1，2-雙[二苯膦基)乙烷]二氯化鈀(Ⅱ)。
Dppen(1.584g，4mmol)和溶在50ml乙醇的氯化鈀(Ⅱ)(0.3546g，2mmol)在回流下沸騰0.5小時(shí)，得到的幾乎清亮的溶液過(guò)夜，然后將溶液體積減少到15ml。此溶液在-20℃保存過(guò)夜，然后濾出結(jié)晶的產(chǎn)物，用乙醇和乙醚洗滌產(chǎn)物，在90℃真空干燥產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.65g奶油色固體(33.7重量%)熔點(diǎn)＞320℃(分解)分析結(jié)果(重量%)理論值(+2水)C62.07 H4.78 Cl7.05實(shí)驗(yàn)值C62.43 H4.73 Cl7.05實(shí)例23進(jìn)行體外細(xì)胞毒性研究的化合物根據(jù)它們的溶解度溶解或懸浮在0.9%氯化鈉溶液中。有時(shí)用5%葡萄糖水溶液或10%DMSO0.9%氯化鈉溶液。用于體內(nèi)治療的化合物通過(guò)加入少量Tween80溶解或懸浮在水中制備。
。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法，
其中D=膦，陰離子=高氯酸根，M=Rh(Ⅲ)，其特征在于在乙醇中，將1，2-雙(二苯膦基)乙烷與氯化銠(Ⅲ)三水合物反應(yīng)，然后往其中加入高氯酸鈉-水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備上式化合物的方法，其中D＝膦，陰離子＝高氯酸根，M＝R
文檔編號(hào)A61K31/66GK1069275SQ9210405
公開(kāi)日1993年2月24日 申請(qǐng)日期1992年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1985年10月25日
發(fā)明者蒂默爾·克拉斯, 米尼馬·哈曼·安尼, 舒里格·約翰·埃伯哈德 申請(qǐng)人:荷蘭應(yīng)用科學(xué)研究組織