專利名稱：四唑衍生物與醫(yī)藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下面的通式〔Ⅰ〕表示的四唑衍生物及其藥理學(xué)上
〔其中，A為-(O)m-(CH(R4)n-(R4為氫或烷基，m、n為0或1);B為氧或-S(O)p-(P為0-2);R1為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代烷基或羥基;R2為有取代或無取代的烷基、鏈烯基或芳烷基;R8為氫、低級(jí)烷氧基或鹵素;R9為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰氧基、鹵素、硝基、羥基;R10為氫或低級(jí)烷基〕。
本發(fā)明的化合物具有抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎癥作用，作為改善支氣管哮喘、蕁麻疹、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎等變態(tài)反應(yīng)性癥狀，治療心血管障礙、腦血管障礙、炎癥、關(guān)節(jié)炎等的藥物而頗有用。
目前認(rèn)為，各種化學(xué)傳遞物質(zhì)從肺及其它組織游離出來，引起支氣管、肺血管等的平滑肌收縮，皮膚血管通透性增高等，使機(jī)體組織受損，從而產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)性哮喘、特異反應(yīng)性疾病等。
在這樣的化學(xué)傳遞物質(zhì)中，組織胺和慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)最受重視。近年來闡明了SRS-A的本質(zhì)為白三烯肽LTC4、LTD4和LTB4，并對(duì)這些白三烯(LT)所具有的豐富多彩的生理作用及其與病理狀態(tài)的關(guān)系作了廣泛研究。在起源上，花生四烯酸由脂肪加氧酶催化生成的代謝物SRS-A，作為這樣一種物質(zhì)，即它與以支氣管哮喘為首的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性疾病的危象或難治化有關(guān)的物質(zhì)，其作用受到了重視。
從LT4和LTD4使土撥鼠和人等的摘出氣管強(qiáng)烈收縮，還在體外促進(jìn)氣道的粘液分泌這樣的事實(shí)，使人注意到它們特別與支氣管哮喘有關(guān)。
即使在實(shí)際的疾病狀態(tài)，從支氣管炎等患者的痰中，也檢出了在生理上可產(chǎn)生影響的濃度的LT。在支氣管哮喘的小兒上，也有報(bào)告表示LTC4血中水平與癥狀嚴(yán)重程度非常相關(guān)。
此外，還提示除了哮喘之外，LT還與變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和皮膚病等，更在心肌梗塞等缺血性疾病、心臟過敏性紫癜、內(nèi)毒素性休克、牛皮癬等疾病有關(guān)。
因此，能抑制SRS-A產(chǎn)生或拮抗SRS-A的藥物的開發(fā)引起了人們的注意。
例如，已經(jīng)知道FPL-55712、SKF-104353、WY-45911、ONO-1078等為LT拮抗劑。然而，迄今尚無市售〔Tohn H.Musser et al.，New development concerning Leukotriene Antagonists.Agents and Ac-tions，18(3/4)332(1986)，Drugs of the Future，13(4)317(1988)〕。
特開昭-198652號(hào)公報(bào)中記載了與本發(fā)明化合物近似的一組化合物及其化合物中一部分具有拮抗5α-還原酶作用的化合物。在該專利申請(qǐng)說明書中，若根據(jù)權(quán)利要求的范圍，則也可認(rèn)為它將表示本發(fā)明化合物，然而該說明書無一處具體地揭示具有四唑基的化合物。而且，在該說明書中也無提示本發(fā)明化合物以四唑基為特征所具有的藥理作用的記述。況且，本發(fā)明化合物完全沒有5α-還原酶拮抗作用是明確的。
本發(fā)明者為了獲得具有抑制SRS-A生成或拮抗SRS-A作用，比以往所知的抗變態(tài)反應(yīng)劑、抗炎劑在有效性、安全性、持續(xù)上更好的化合物而進(jìn)行了研究。因而，本發(fā)明的目的在于獲得具有好的抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎癥作用的新型化合物。
本發(fā)明的要點(diǎn)在于以通式〔Ⅰ〕表示的化合物的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明涉及的化合物為文獻(xiàn)未記載的新型化合物，并且顯示如下將述的良好藥理作用、生物利用度和持續(xù)性，同時(shí)毒性低，作為醫(yī)藥品是有用的。
下面對(duì)以通式〔Ⅰ〕表示的本發(fā)明化合物進(jìn)行詳述。
在通式〔Ⅰ〕中，以R1表示的鹵素可為氯、氟、溴或碘;低級(jí)烷基以碳原子數(shù)為1-4的直鏈或支鏈為佳，例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等;低級(jí)烷氧基以碳原子數(shù)為1-4個(gè)的直鏈或支鏈為佳，例如可為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等;鹵代烷基以在碳原子數(shù)為1-4的直鏈或支鏈烷基上有一個(gè)以上氟、氯、溴或碘取代的為佳，例如可為三氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-三氟乙基、3-三氟丙基、4-三氟丁基等。
以R2表示的烷基以碳原子數(shù)1-10為佳，在上述的基團(tuán)上增加，例如可為戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基等;鏈烯基以直鏈或支鏈、碳原子數(shù)2-10為佳，例如可為乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基等;芳烷基以碳原子數(shù)7-12為佳，例如可為芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基等;烷基的取代基可為-COOR3[R3為氫或無取代的或以-CON(R6)(R7)(R6、R7相同或不同地，表示氫或低級(jí)烷基)取代的碳原子數(shù)為1-6的烷基〕、羥基、-CON(R6)R7(R6、R7相同或不同、表示氫或低級(jí)烷基。)或雜環(huán)，這樣的雜環(huán)可為例如無取代或鹵素取代的喹啉、四唑等。
以R4表示的烷基可為在上述R1中列舉的烷基。
以R8表示的低級(jí)烷氧基可為在上述R1中列舉的烷氧基;鹵素可為上述R1中例舉的鹵素。
以R9表示的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素可分別為上述R中列舉的烷基、烷氧基、鹵素;低級(jí)酰氧基以碳原子數(shù)為2-5的直鏈或支鏈基為佳，例如己酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基等。
以R10表示的低級(jí)烷基可為上述R1中例舉的低級(jí)烷基。
作為鹽，除鈉鹽、鈣鹽等堿金屬鹽或堿土金屬鹽之外，可列舉有機(jī)胺鹽、氨基酸鹽或銨鹽等。
本發(fā)明化合物可由例如下面的方法進(jìn)行制備。
其中，A、B、R1、R2、R8、R9、R10如前所述。
A法將苯胺衍生物〔Ⅱ〕與苯甲酸衍生物〔Ⅲ〕或〔Ⅲ〕的反應(yīng)性衍生物進(jìn)行反應(yīng)，可制備〔Ⅰ〕。
此?；磻?yīng)可以其自身公知的方法進(jìn)行。
例如，可采用將〔Ⅲ〕的反應(yīng)性衍生物如苯甲酰鹵衍生物(如苯甲酰氯衍生物、苯甲酰溴衍生物等)、低級(jí)烷基酯或活性酯(如對(duì)硝基苯酯、對(duì)硝基芐酯、對(duì)氯苯酯等)、咪唑酮或混合酸酐(例如低級(jí)烷基碳酸酐、低級(jí)烷基磷酸酐)等適宜地進(jìn)行反應(yīng)的方法，或用縮合劑將〔Ⅱ〕與〔Ⅲ〕直接結(jié)合的方法。
當(dāng)使用苯甲酰鹵衍生物時(shí)，通常在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，在有或無有機(jī)堿存在的情況下，在-5℃-120℃溫度下，將苯甲酰鹵衍生物與〔Ⅱ〕進(jìn)行反應(yīng)。
作為溶劑，可用諸如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類溶劑;二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類溶劑;苯、甲苯、二甲苯等烴類溶劑;N，N-二甲基甲酰胺等非質(zhì)子性溶劑;或這些溶劑的混合物等。
作為有機(jī)堿，可用諸如吡啶、三乙胺、三丁胺、二甲基苯胺等第三級(jí)有機(jī)堿等。
反應(yīng)時(shí)間因原料和使用的堿、溶劑的種類等而異，通常以30分鐘-12小時(shí)為宜。
苯甲酰鹵衍生物和堿的用量，通常以對(duì)應(yīng)于(mol)〔Ⅱ〕使用1-3倍mol為宜。
使用縮合劑進(jìn)行直接結(jié)合時(shí)，通常在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中、縮合劑的存在下，在-20-80℃，使〔Ⅱ〕和〔Ⅲ〕反應(yīng)。作為溶劑可使用以上所述的。
作為縮合劑，可用諸如雙環(huán)己基碳化二亞胺等碳化二亞胺類、碘化2-氯-N-甲基吡啶或碘化2-甲磺酰氧-N-甲基吡啶等四級(jí)吡啶鹽、二苯基磷酰迭氮化合物、二乙基磷酰氰化物或三苯基膦和四氯化碳等。
反應(yīng)時(shí)間因原料和使用的縮合劑、溶劑的種類等而異，通常以30分鐘-12小時(shí)為宜。
〔Ⅲ〕和縮合劑的用量，通常以對(duì)應(yīng)于1mol〔Ⅱ〕使用1-3倍mol為宜。
B法通過將含氰基化合物〔Ⅳ〕與迭氮酸或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，可制備〔Ⅰ〕
作為迭氮酸的鹽，可用諸如迭氮鈉、迭氮鉀、迭氮鋰等迭氮酸與堿金屬的鹽，迭氮鈣、迭氮鎂等迭氮酸與堿土金屬的鹽，或迭氮鋁、迭氮錫等迭氮酸與能成鹽的其它金屬形成的鹽，或與四甲基鈲鹽迭氮化物之類有機(jī)堿形成的鹽。
作為本發(fā)明的迭氮酸的鹽，除單獨(dú)使用這些鹽以外，還可在迭氮酸的堿金屬鹽(如迭氮鈉)和路易斯酸(如氯化鋁、氯化錫、氯化鋅、氯化鈦、BF3-乙醚等)、銨鹽(如氯化銨、氯化二正丁胺、氯化苯胺、氯化四甲胺等)、磺酸類(如乙基磺酸)、堿金屬鹵化物(如氯化鋰)或胺鹽(如鹽酸三乙胺、鹽酸吡啶等)的存在下，在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中，在0-200℃溫度下使它們起反應(yīng)，從而制備〔Ⅰ〕。
作為溶劑，可使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮等非質(zhì)子性溶劑，四氫呋喃、二噁烷、甲基溶纖素、乙基溶纖素等醚類，苯、甲苯、石油醚等烴類。
迭氮化物的用量，對(duì)應(yīng)于1mol〔Ⅳ〕，為等mol-10倍mol。反應(yīng)時(shí)間因原料和使用的鹽、溶劑的種類等而異，通常為30分鐘-48小時(shí)。
當(dāng)按上面所述得到的化合物為酯的時(shí)候(R3＝烷基)，通過加水分解，可得到R3為氫的目的化合物。此加水分解反應(yīng)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，甲醇、乙醇等醇類，乙二醇、2-甲氧基乙醇等乙二醇類，四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚類，丙酮、丁酮等酮類，水或它們的混合物)中，在0-100℃溫度條件下，用堿經(jīng)30分鐘乃至5小時(shí)的反應(yīng)，可容易地進(jìn)行。
作為堿，可使用氫氧化鈉，氫氧化鉀、氫氧化鋰等氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽。堿的用量，對(duì)應(yīng)于1mol酯為2-6mol，較好地為3-4mol。
按本方法生成的羧酸(R3＝H)根據(jù)需要可轉(zhuǎn)變?yōu)轷?R3＝烷基)。該酯化反應(yīng)，可按其自身公知的酯化法，例如，將重氮甲烷、醇與酸(如鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸等)或氯化亞硫酰與醇進(jìn)行反應(yīng)。
以上述方法得到的〔Ⅰ〕進(jìn)一步與按常法得到的藥理學(xué)上容許的有機(jī)胺類、堿金屬的氫氧化物或氨等混合，以加熱等自身公知的方法進(jìn)行反應(yīng)，可得到對(duì)應(yīng)于化合物〔Ⅰ〕的有機(jī)胺鹽、氨基酸鹽、堿金屬鹽或氨鹽。
例如，要得到堿金屬鹽時(shí)，可在醇或含水的醇中，將由上述方法制得的化合物與氫氧化鈉等加熱，使其形成鹽。
硫原子的氧化反應(yīng)，可按其自身公知的方法來進(jìn)行。
氧化劑可用諸如過苯甲酸、臭氧、苯基三氯碘、過氧化氫、偏過碘酸鈉、次氯酸鈉等，尤以間氯過苯甲酸為佳。對(duì)于化合物〔Ⅰ〕(P＝0)，通常在用1當(dāng)量氧化劑時(shí)，可得到亞砜(P＝1)，在用2當(dāng)量或2當(dāng)量以上氧化劑時(shí)，可得到砜(P＝2)。
反應(yīng)通常在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等惰性溶劑中，在-30-60℃溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間對(duì)亞砜而言為3分鐘至3小時(shí)，對(duì)砜而言為約1-48小時(shí)。
本發(fā)明化合物中，也存在具有不對(duì)稱碳原子的化合物，而各光學(xué)異構(gòu)體及其混合物均包含在本發(fā)明中。從如上所述得到的混合物，利用其酸性，用光學(xué)活性堿(番木鱉堿、奎寧、α-甲基芐胺等)按其自身公知的方法進(jìn)行化學(xué)分割，或以預(yù)先調(diào)制的光學(xué)活性化合物〔Ⅱ〕-〔Ⅳ〕作原料，可得到光學(xué)異構(gòu)體。
這樣制得的目的化合物〔Ⅰ〕，用其自身公知的手段，如濃縮、液性變換、轉(zhuǎn)溶、溶劑提取、結(jié)晶化、分餾、層析等，可進(jìn)行分離精制。
起始原料〔Ⅱ〕和〔Ⅳ〕等可按參考例進(jìn)行制備。
將本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥品使用時(shí)，可給包括人在內(nèi)的動(dòng)物投與本發(fā)明化合物本身或在醫(yī)藥上容許的無毒且惰性的載體中含本發(fā)明化合物0.01-99.5%(以0.5%-90%為佳)的醫(yī)藥組合物。
作為載體，可使用一種以上固體、半固體或液體狀稀釋劑、填充劑及其它處方用佐劑。醫(yī)藥組合物以投藥單位形態(tài)投與為好。本發(fā)明醫(yī)藥組合物可經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，經(jīng)口給藥、組織內(nèi)給藥、局部給藥(滴鼻、點(diǎn)眼等)或經(jīng)直腸給藥。當(dāng)然是以適合這些投藥方法的劑型來投藥，以經(jīng)口或吸入給藥為佳。
抗變態(tài)反應(yīng)藥，抗炎藥的用量，在對(duì)年齡、體重等患者的狀態(tài)、給藥途徑、疾病性質(zhì)與程度等加以考慮的基礎(chǔ)上加以確定為好。通常對(duì)于成人來說，在口服時(shí)，本發(fā)明有效成分量在每天每人1-1000mg的范圍內(nèi)，以每人1-100mg為佳，在吸入給藥時(shí)，為0.01-100mg的范圍。根據(jù)情況，低于此量也已足夠，反之，有時(shí)也會(huì)需要高于此用量。每天也可分2-3次給藥。
口服可用固體或液體的劑量單位，例如粉劑、散劑、片劑、糖衣劑、膠囊劑、顆粒劑、懸浮劑、水劑、糖漿劑、滴劑、舌下片劑等。
粉劑是將活性物質(zhì)研成適當(dāng)?shù)募?xì)度而制成的。散劑是將活性物質(zhì)研成適當(dāng)?shù)募?xì)度，然后和其它同樣研細(xì)的醫(yī)藥用載體如淀粉、甘露糖醇之類可食性碳水化合物等混合起來而制成，按照需要，也可混入矯味劑、防腐劑、分散劑、著色劑、香料等。
膠囊劑是這樣制成的先如上所述形成粉末，按粉劑、散劑或片劑項(xiàng)下所述制粒，再將顆?；奈锪咸钊胫T如明膠膠囊之類膠囊外皮中。將潤滑劑、流動(dòng)劑等，如膠狀的二氧化硅，滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，固態(tài)的聚乙二醇，混合到粉末狀的含藥物料中，然后即可充填膠囊。若添加崩解劑、增溶劑等，如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣鹽、低置換度羥丙基纖維素、クロスカルメロ-スナトリウム、羧基淀粉鈉、碳酸鈣和碳酸鈉、膠囊劑被攝取時(shí)的醫(yī)學(xué)有效性可得到改善。
將本品的細(xì)粉懸浮分散到聚乙二醇、甘油、表面活性劑中，用明膠溥膜將其包裹，即可成為軟膠囊劑。
片劑是這樣制備的制粉末混合物，制顆粒(碎渣)，接著加崩解劑或潤滑劑，然后壓片。粉末混合物是將適當(dāng)粉末化的物質(zhì)與上述稀釋劑、基質(zhì)等混合，按照需要也可合并使用粘結(jié)劑(如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)、緩釋劑(如石臘、蠟、硬化蓖麻油等)、再吸收劑(如四級(jí)鹽)、吸附劑(如膨潤土、高嶺土、磷酸二鉀鹽等)。粉末混合物可先用粘結(jié)劑，如糖漿、淀粉糊、阿拉伯樹膠、纖維素溶液等高分子物質(zhì)溶液濕潤，接著強(qiáng)制過篩使成顆粒。也可代替這樣的將粉末轉(zhuǎn)變成顆粒，而將原先裝入壓片機(jī)后，得到的不完整形狀的碎渣破碎成為顆粒。
如此制成的顆粒經(jīng)添加潤滑劑硬酯酸、硬酯酸鹽、滑石、礦物油等，可防止相互粘著。然后將這樣潤滑化的混合物壓片。
在這樣制成的胚片上可包上薄膜和糖衣等。
藥物也可不經(jīng)上述顆?；?、碎渣化工序，而與流動(dòng)性惰性載體混合后，直接壓片。還可采用涂復(fù)從蟲膠的密閉包膜而來的透明或半透明保護(hù)包衣，糖和高分子材料的包衣及從蠟而來的上光包衣。
其它口服劑型，例如溶液劑、糖漿劑，酏劑等也可制成一定量該制劑含一定量藥物的劑量單位形式。糖漿劑是將化合物溶解在適當(dāng)?shù)南阄端芤褐卸瞥傻模齽┦怯脽o毒的醇類載體制成的。懸濁劑是以化合物分散在無毒載體中的形式處方的。根據(jù)需要，還可以添加增溶劑、乳化劑(如乙氧基化異硬脂酰醇類、聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酯類)、防腐劑、矯味劑(如薄荷油、糖精)等。
如有必要，也可將口服劑量單位處方微膠囊化。該處方還可通過包衣、埋入高分子、蠟等中間而延長作用時(shí)間和產(chǎn)生持續(xù)釋放。
組織內(nèi)給藥，可以采用皮下、肌肉或靜脈注射的液體劑量單位形式，如溶液和懸浮液的劑型來進(jìn)行。這些劑型是將一定量的化合物懸浮或溶解在適合注射目的的無毒液狀載體如水性或油性溶劑中，然后將此懸浮液或溶液滅菌而制成。或者，也可將一定量的化合物裝入小瓶，然后將該小瓶與其中內(nèi)容物一起滅菌并密閉。為了在給藥前，進(jìn)行溶解或混合，除了粉末或凍結(jié)干燥的有效成分外，還可預(yù)先準(zhǔn)備好小瓶和載體。為使注射液等滲，也可添加無毒的鹽和鹽溶液等。此外，也可并用穩(wěn)定劑、防腐劑、乳化劑之類。直腸給藥可采用將化合物和低融點(diǎn)的在水中可溶或不溶的固體如聚乙二醇、可可脂、高級(jí)酯類(如棕櫚酸肉豆蔻酯)及其混合物混合而成的栓劑。
吸入給藥除使用蒸氣吸入器方法之外，也可采用如耐壓容器或噴霧器的噴霧劑劑型來進(jìn)行。
使用噴霧器時(shí)，可將本發(fā)明化合物溶解在水、生理鹽水、含水醇類水性溶劑或油性溶劑中，裝入噴霧器中，由吸入空氣，在咽喉或鼻腔形成霧狀而應(yīng)用。按照需要，也可配合增溶劑等佐劑。每次的給藥量，可由調(diào)整氣流的操作來決定。
使用耐壓容器時(shí)，可用二相系、三相系(二液層系、乳化系)或懸浮系的液化氣體噴射劑或壓縮氣體噴射劑劑型，在咽喉或鼻腔中以霧狀、泡沫狀、噴射流、糊狀形式而應(yīng)用。噴射劑每次的給予量通過使用計(jì)量供應(yīng)閥而確定。
下面揭示與本發(fā)明化合物有關(guān)的參考例、實(shí)施例、試驗(yàn)劑及本發(fā)明醫(yī)藥的制備例，對(duì)本發(fā)明加以更詳細(xì)的說明。
參考例12-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯胺工序1 3-(2-硝基苯氧基)苯甲醚將3-甲氧基苯酚19.9g和氫氧化鉀9.1g加入150ml二甲亞砜中，加熱到70-80℃成均勻的溶液。在此溶液中加入2-氯硝基苯21.1g，于100℃下攪拌4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液后以乙醚萃取。乙醚層用10%氫氧化鈉溶液、再用飽和食鹽水洗凈。用硫酸鎂干燥后蒸去乙醚，得到淡黃色固體目的物31.9g。
工序2 3-(2-硝基苯氧基)苯醚將3-(2-硝基苯氧基)苯甲醚28.8g和鹽酸吡啶68g的混合物加熱到160-170℃成均勻的溶液，然后在195-205℃下加熱攪拌1小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層水洗干燥后，濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析，以氯仿洗脫，得到淡褐色油狀目的物23.8g。
工序3 2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸乙酯將3-(2-硝基苯氧基)苯酚8.0g和2-溴丙酸乙酯7.5g溶于120ml丙酮中，加入碳酸鉀7.2g，加熱回流5小時(shí)。冷后濾去不溶物，濃縮濾液，得到淡褐色油狀目的物11.6g。
工序4 2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸將2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸乙酯6.7g溶于100ml乙醇，加入氫氧化鈉1.6g的10ml水溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸去乙醇后用水稀釋，加入鹽酸使呈酸性，用氯仿萃取。將氯仿層干燥后，濃縮，得到淡黃色油狀目的物6.2g。
工序5 2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酰胺將2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酸6.15g和三乙胺4.2g溶于100ml二氯甲烷中，于0℃下滴加甲酸乙酯2.5g。滴加完畢后在同一溫度下攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)液倒入用冰冷卻的氨氣飽和二氯甲烷(120ml)溶液中，此后升溫至室溫，攪拌30分鐘。將二氯甲烷層水洗二次后干燥、濃縮，所得殘留物從甲醇和異丙醚結(jié)晶析出，得目的物3.3g。
工序6 2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙腈將2-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙酰胺4.55g懸浮于12ml吡啶和35ml二噁烷的混合液中，在冰冷攪拌下，滴加三氟乙酸3.6g。滴加后在同一溫度下攪拌30分鐘，然后加入冰水，用乙醚萃取。將乙醚層用稀鹽酸、再用碳酸氫鈉溶液洗凈后，干燥、濃縮，得到淡黃色油狀目的物4.3g。
工序7 5-〔1-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕乙基〕-1H-四唑?qū)?-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕丙腈2.0g溶于25mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入迭氮鈉0.92g和氨化銨0.76g，在115℃下加熱攪拌80分鐘。將反應(yīng)混合物倒入含3ml濃鹽酸的冰水中，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層水洗、干燥后，濃縮，得到淡褐色油狀目的物2.4g。
工序8 2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯胺將5-〔1-〔3-(2-硝基苯氧基)苯氧基〕乙基〕-1H-四唑溶于30ml乙醇中，加入鈀炭0.3g，在常溫常壓下催化加氫。反應(yīng)后濾去催化劑，將濾液濃縮，得到褐色油狀目的物2.1g。
按與參考例1同樣的方法制得2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯氧基〕苯胺。
參考例22-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺工序1 3-(2-硝基苯氧基)苯甲腈將3-氰基苯酚5.0g和2-氟硝基苯5.93g溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸鉀8.71g，于100℃下加熱攪拌2小時(shí)。冷卻后在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層水洗三次，干燥后濃縮。將殘留物從二異丙醚結(jié)晶析出，得到淡黃色晶狀目的物9.63g。
工序2 5-〔3-(2-硝基苯氧基)苯基〕-1H-四唑?qū)?-(2-硝基苯氧基)苯甲腈4.0g溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺，加入迭氮鈉2.28g及氯化銨1.88g，在110℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)液中加入稀鹽酸使成酸性，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層水洗二次，干燥后濃縮。殘留物從乙酸乙酯和苯的混合溶劑中結(jié)晶析出，得到淡褐色晶狀目的物3.6g。
工序3 2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺將5-〔3-(2-硝基苯氧基)苯基〕-1H-四唑1.5g溶于18ml乙醇和9mlN，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，加入鈀炭0.3g，在常溫常壓下催化加氫。反應(yīng)后濾去催化劑，將濾液濃縮，得到無色油狀目的物1.3g。
參考例3N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺工序1 2-(2-氨基苯氧基)苯甲腈將2-(2-硝基苯氧基)苯甲腈(按參考例2工序1的方法制備)2.5g溶于乙酸乙酯50ml中，加入鈀炭0.5g，在常溫常壓下催化加氫。反應(yīng)后濾去催化劑，將濾液濃縮所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析，以氯仿洗脫，得無色油狀目的物2.0g。
工序2 N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-己基羥基苯甲酰胺將2-(2-氨基苯氧基)苯甲腈2.0g溶于20ml乙醚中，加入三乙胺2.04g，在冰冷攪拌下滴加溶于5ml乙醚的2.67g4-己基羥基苯甲酰氯溶液。滴加后，在同一溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用稀鹽酸、再用碳酸氫鈉溶液洗凈后，干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯與正己烷混合溶劑洗脫并精制后，從二異丙醚結(jié)晶出來，得到白色晶狀目的物3.05g。
按與參考例3同樣的方法，制得4-〔2-(4-氰基苯氧基)苯基氨基甲?！潮窖趸宜嵋阴?。
參考例4(E)-N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺工序1 2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸乙酯將鄰巰基苯甲酸15.4g溶于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，加入碳酸鉀42g和2-氟硝基苯14.8g，在100℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫度降至室溫后，加入碘乙烷18.7g，在室溫下再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙醚萃取，將乙醚層水洗二次，干燥后濃縮。殘留物從乙醇中結(jié)晶出來，得黃色結(jié)晶狀目的物25.5g。
工序2 2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯將2-(2-(硝基苯硫基)苯甲酸乙酯22.5g懸浮于130ml乙醇中，一次加入將58.7g氯化錫二水合物溶于70ml濃鹽酸和45ml乙醇中的溶液。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在冷卻攪拌下注入10%氫氧化鈉水溶液600ml和乙醚500ml的混合物中。分離出乙醚層，用水、飽和食鹽水洗凈后干燥，蒸去乙醚，得到淡黃色油狀目的化合物20.5g。
工序3 (E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酸將2-(2-氨基苯硫基)苯甲酸乙酯2.1g和三乙胺1.8g溶于30ml二氯甲烷中，在冰冷攪拌下，滴加(E)-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰氯2.2g。在室溫下攪拌10小時(shí)后，蒸去二氯甲烷，在殘留物中加水，用乙醚萃取。乙醚層用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液洗凈并干燥后，蒸去乙醚。將殘留油狀物溶于50ml乙醇，加10%氫氧化鈉水溶液7ml，在水浴上加熱40分鐘。冷卻后用鹽酸調(diào)至酸性，用水稀釋，濾取析出的結(jié)晶，用水、再用乙醚洗凈，得到白色結(jié)晶狀目的物2.8g。
工序4 (E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酰胺將(E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酸2.8g懸浮在40ml苯中，加入N，N'-碳酰二咪唑1.2g，在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻攪拌下，在所得溶液中通入氨氣20分鐘，然后在室溫下放置2小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗凈，得到白色結(jié)晶形目的物2.6g。
工序5 (E)-N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺將(E)-2-〔2-〔4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺基〕苯硫基〕苯甲酰胺2.5g懸浮在5ml吡啶和50ml二噁烷的混合液中，在冰冷攪拌下，滴加無水三氟乙酸2.2g。滴加后在室溫下再攪拌3小時(shí)，然后加入冰水，濾取析出的結(jié)晶，水洗后干燥，得到白色結(jié)晶目的物2.4g。
按與參考例4同樣的方法，制得以下化合物。
N-〔2-(3-氰基甲基苯氧基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基甲基苯氧基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺(E)-N-〔3-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺(E)-N-〔4-甲氧基-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺N-〔3-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)-3-氟苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-戊氧基苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺(E)-N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基-4-(2-己烯基氧代)苯甲酰胺參考例5N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-
己氧基苯甲酰胺工序1 2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸將鄰冷巰基苯甲酸30.8g、2-氟硝基苯28.2g、碳酸鉀69.0g懸浮于300mlN，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下加熱攪拌2小時(shí)。冷卻后加水，鹽酸酸化，濾取析出的結(jié)晶，水洗。用乙酸乙酯溶解結(jié)晶，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液，濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到黃色棱晶狀目的物42.6g。熔點(diǎn)169-171℃。
工序2 2-(2-硝基苯硫基)苯甲酰胺將2-(2-硝基苯硫基)苯甲酸20.0g和氯化亞硫酰40ml懸浮于200ml苯中，加熱回流6小時(shí)。減壓蒸去溶劑和過剩的氯化亞硫酰，則得到黃色結(jié)晶狀2-(2-硝基苯硫基)苯甲酰氯22g。不作進(jìn)一步精制即將此結(jié)晶物溶于200ml乙醚和100ml二氯甲烷的混合物中，在冰冷卻下通入氨氣15分鐘。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，濾取結(jié)晶，水洗，熱乙醇洗滌，得到淡黃色結(jié)晶狀目的物18.4g。熔點(diǎn)166-167℃。
工序3 2-(2-硝基苯硫基)苯甲腈將2-(2-硝基苯硫基)苯甲酰胺8.8g懸浮到12.7g吡啶和80ml二噁烷的混合物中，在冰冷卻下，滴加無水三氟乙酸10.1g，攪拌1小時(shí)。加水，濾取析出的結(jié)晶，經(jīng)水洗、熱乙醇洗滌后干燥，得到黃色結(jié)晶狀目的物7.84g。熔點(diǎn)166-167℃。
工序4 2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈將2-(2-硝基苯硫基)苯甲腈6.6g懸浮于40ml濃鹽酸、60ml甲醇和40mlN，N-二甲基甲酰胺中，一次加入鐵粉8.64g，在60℃下攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚萃取析出物。萃取液用碳酸氫鈉水洗滌，水洗后用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，將殘留物上層析柱(ワユ-グルC200)，用乙酸乙酯-正己烷(1∶4)洗脫，所得結(jié)晶從乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結(jié)晶析出，得到白色結(jié)晶狀目的物4.8g。熔點(diǎn)86-89℃。
工序5- N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺將4-己氧基苯甲酸1.03g溶于2ml二氯甲烷中，加熱回流1小時(shí)。蒸去過剩的二氯甲烷，減壓干燥，得4-己氧基苯甲酰氯。另外，將2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈1.00g和三乙胺0.89g溶于10ml乙醚，在冰冷卻攪拌下，向其中加入溶于5ml乙醚的4-己氧基苯甲酰氯。將混合物攪拌過夜。加水，接著加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取析出物，用硫酸鎂干燥萃取液。蒸去溶劑，殘留物從乙酸乙酯和正己烷的混合物中再結(jié)晶析出，得到白色棱晶狀目的物1.27g。
按與參考例5同樣的方法制得以下化合物(E)-N-〔5-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺N-〔5-氯-2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺參考例64-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基氨基甲?！潮窖趸宜峒柞スば? N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-羥基苯甲酰胺將2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈(在參考例5工序4中制備)2.6g和吡啶2.8g溶于60ml乙醚中，在冰冷攪拌下滴加4-乙酰氧基苯甲酰氯2.7g的乙醚溶液。滴加后在室溫下攪拌10小時(shí)，然后蒸去乙醚，在殘留物中加入乙醇，濾取析出的結(jié)晶，用乙醇洗凈。將此結(jié)晶懸浮在70ml乙醇中，加入10%氫氧化鈉水溶液7ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入濃鹽酸使呈酸性，用水稀釋，濾取析出的結(jié)晶，干燥，得到白色結(jié)晶狀目的物3.3g。
工序2 4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基工序2 4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基氨基甲?！潮窖趸宜峒柞-〔2-(2-氰基苯硫基苯基〕-4-羥基苯甲酰胺1.0g和溴代乙酸乙酯0.49g溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺，加入碳酸鉀0.6g，在室溫下攪拌4小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，濾取析出的結(jié)晶，用水，接著用含水乙醇洗滌，得到白色結(jié)晶目的物1.2g。
以與參考例6同樣的方法制得以下化合物N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(2-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺4-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲?；潮窖趸扯∷嵋阴?-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-戊氧基苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(5-羰基己氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-氰基甲氧基苯甲酰胺2-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲?；潮窖趸潮嵋阴?-甲基-2-〔4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲?；潮窖趸潮嵋阴-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(5-羰基己氧基)苯甲酰胺4-〔4-〔2-(2-氰基苯氧基)苯胺甲?；潮窖趸扯∷嵋阴?-〔4-〔2-(2-氰基苯氧基)苯胺甲?；潮窖趸臣核嵋阴⒖祭?
2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺將2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈(按參考例5工序4制備)2.4g和迭氮鈉3.4g、氯化銨1.7g懸浮于25mlDMF，在110-120℃下加熱攪拌5小時(shí)。冷卻后用水稀釋;加入乙酸使呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液水洗干燥濃縮，殘留物從乙酸乙酯和異丙醚結(jié)晶析出，得到白色粉末狀目的物1.9g。熔點(diǎn)153-156℃。
按與參考例7同樣的方法制得如下化合物5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺5-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺5-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕-5-三氟甲基苯胺5-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺4-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔3-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺4-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺4-甲氧基-2-〔2-(1H-甲唑-5-基)苯硫基〕苯胺4-羥基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺5-羥基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕-N-甲基苯胺參考例8N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺將N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(5-羰基己氧基)苯甲酰胺(按參考例6工序2的方法制備)3.33g懸浮于30ml四氫呋喃30ml中，加入0.31g硼氫化鈉的甲醇溶液，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氯仿，用飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮。將殘留物從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶目的物3.15g。
按與參考例8同樣的方法制得以下化合物N-〔2-(2-氰基苯氧基)苯基〕-4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺。
參考例94-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯在1.51g-4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴?以參考例6工序2的方法制備)的5ml氯仿溶液中，滴加70%間氯過苯甲酸0.87g的20ml氯仿溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯-正己烷中進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶目的物1.3g。熔點(diǎn)128-130℃。
按與參考例9同樣的方法制得以下化合物4-〔4-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯胺甲?；潮窖趸扯∷嵋阴?-〔4-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯胺甲?；潮窖趸臣核嵋阴-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯基〕-4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯基〕-4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺參考例104-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ピ?.51g4-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴?按參考例6工序2的方法制備)的5ml氯仿溶液中，滴加70%間氯過苯甲酸1.73g的30ml氯仿溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。將殘留物從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶出來，得白色結(jié)晶目的物1.51g。熔點(diǎn)131-132℃。
按與參考例10同樣的方法制得以下化合物4-〔4-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯胺甲?；潮窖趸扯∷嵋阴?-〔4-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯胺甲酰基〕苯氧基〕己酸乙酯N-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯基〕-4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺N-〔2-(2-氰基苯亞磺酰)苯基〕-4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺參考例112-(2-氰基苯硫基)苯甲腈(參照例5工序4的產(chǎn)物)的其它制備法將鄰氨基苯硫酚1.25g溶于10mlDMF中，加入碳酸鉀1.38g，預(yù)熱至100℃，加入鄰氯苯甲腈1.45g，在氬氣流和100℃溫度條件下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加冰水，用乙酸乙酯萃取，水洗二次，用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。將殘留物從正己烷-異丙醚中結(jié)晶出來，得白色結(jié)晶目的物1.91g。熔點(diǎn)88-90℃。
按與參考例11同樣的方法制備以下化合物2-(2-氨基苯硫基)-6-氯苯甲腈2-(2-氨基苯硫基)-5-氯苯甲腈2-(2-氨基苯硫基)-6-甲氧基苯甲腈2-(2-氨基苯硫基)-4-甲氧基苯甲腈2-(2-氨基苯硫基)-6-甲基苯甲腈參考例12;3-(2-氨基苯硫基)-2-(1H-四唑-5-基)苯酚將2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺(按參考例7的方法制備)0.6g溶解于1.4M乙基硫醇鈉的N，N-二甲基甲酰胺溶液14ml中，加熱回流6小時(shí)。在反應(yīng)液中加冰水，用稀鹽酸調(diào)至弱酸性，用乙醚萃取。將乙醚層水洗，用硫酸鎂干燥后，濃縮，所得殘留物作硅膠柱層析，用5%甲醇-氯仿洗脫，得白色結(jié)晶目的物0.2g。熔點(diǎn)220-225℃(分解)。
按與參考例12同樣的方法制備以下化合物3-(2-氨基苯硫基)-4-(1H-四唑-5-基)苯酚參考例132-〔2-(甲氨基)苯硫基〕苯甲腈工序1 2-〔2-(三氟乙酰胺基)苯硫基苯甲腈將2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈(按參考例5工序4的方法制備)2.3g和三乙胺1.1g溶于25ml二氯甲烷中，在冰冷攪拌下，滴加無水三氟乙酸2.2g。滴加后在冰冷卻下攪拌2小時(shí)，然后蒸去溶劑，將殘留物從50%含水乙醇中結(jié)晶出，得白色結(jié)晶目的物2.8g。
工序2 2-〔2-(N-甲基-N-三氟乙酰胺基)苯硫基〕苯甲腈將2-〔2-(三氟乙酰胺基)苯硫基〕苯甲腈2.8g溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，加入碘甲烷2.4g，碳酸鉀2.4g，在室溫下攪拌2小時(shí)后，用水稀釋。濾取并水洗析出的結(jié)晶后，用含水乙醇洗滌，得白色結(jié)晶目的物2.8g。
工序3 2-〔2-(甲氨基)苯硫基〕苯甲腈將2-〔2-(N-甲基-N-三氟乙酰胺基)苯硫基〕苯甲腈2.8g懸浮于20ml乙醇中，加入10%氫氧化鈉水溶液4ml，在水浴上加熱5分鐘。放冷后，濾取析出的結(jié)晶，用50%含水乙醇洗滌，得白色結(jié)晶目的物1.8g。
實(shí)施例1
N-〔2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺將2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯胺2.1g和三乙胺2.2g溶于30ml二氯甲烷，在冰冷攪拌下，滴加1.7g4-己氧基苯甲酰氯的苯溶液。在室溫下攪拌一夜后，加熱回流1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入冰水，接著加稀鹽酸使成酸性，分離出二氯甲烷層。用硫酸鎂干燥后，濃縮，將所得油狀物作硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(100∶1)洗脫，得黃色油狀目的物2.2g。核磁共振譜(CDCl3)δ0.7-1.9(14H，m)，3.91(2H，t，J＝6Hz)，5.70(1H，q，J＝7Hz)，6.4-7.3(10H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，8.1-8.4(2H，m)，11(1H，br)實(shí)施例2N-〔2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺鈉鹽將N-〔2-〔3-〔1-(1H-四唑-5-基)乙氧基〕苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺2.0g溶于30ml乙醚中，加入溶有90mg鈉的乙醇溶液后，減壓濃縮至干。在所得的泡沫狀固體中加入異丙醚，將其粉碎，濾取并干燥，得非晶形白色粉末狀鈉鹽1.9g。
元素分析值(按C28H30N5O4·Na·H2O計(jì))理論值(%) C62.10 H5.96 N12.93實(shí)測(cè)值(%) C62.54 H6.57 N13.09實(shí)施例3N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)甲氧基苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺將N-〔2-(3-氨基甲氧基苯氧基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺1.5g溶于15mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入迭氮鈉0.44g和氯化銨0.37g，于105-110℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，加冰水稀釋，用鹽用鹽水調(diào)至酸性，濾取析出物，從甲醇中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶目的化合物1.35g。熔點(diǎn)158-159℃元素分析值(以C27H29N5O4計(jì))理論值(%) C66.51 H6.00 N14.36實(shí)測(cè)值(%) C66.67 H6.20 N14.42實(shí)施例4N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺將N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺1.35g、迭氮鈉0.55g和氯化銨0.46g溶于20mlDMF中，于110-115℃下攪拌5小時(shí)。追加迭氮鈉0.18g、氯化銨0.15g，于110-115℃下再攪拌2小時(shí)。加入冰水，用稀鹽酸中和，濾取析出物，從乙醇中重結(jié)晶，得目的化合物0.95g。熔點(diǎn)156-159℃。
元素分析值(按C30H27N5O4S計(jì))理論值(%) C69.08 H5.22 N13.43實(shí)測(cè)值(%) C68.93 H5.45 N13.32實(shí)施例54-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜峒柞?-〔2-(2-氰基苯硫基)苯胺甲?；潮窖趸宜峒柞?.1g、迭氮鈉0.85g、氯化銨0.7g懸浮于10mlDMF中，在110-120℃下加熱攪拌8小時(shí)。冷卻后，用濃鹽酸調(diào)至酸性，然后用水稀釋，濾取析出物。將此析出物作硅膠柱層析(氯仿→氯仿/乙醇＝50∶1)，得白色結(jié)晶目的化合物0.4g。熔點(diǎn)204-205℃。
元素分析值(以C23H19N5O4S計(jì))理論值(%) C59.86 H4.15 N15.18實(shí)測(cè)值(%) C59.95 H4.23 N15.22
IRcm-1(KBr)3380，3100-2200，1760，1680，1600，1580，1500，1440，1300，1220實(shí)施例64-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜釋?-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜峒柞?.38g懸浮于10ml乙醇中，加入10%氫氧化鈉1ml，在水浴上加熱10分鐘。冷卻后，用濃鹽酸調(diào)至酸性，用水稀釋后，濾取析出物。用水、乙醇，再用乙酸乙酯洗滌，得白色結(jié)晶目的化合物0.32g。熔點(diǎn)252-253℃。
元素分析值(以C22H17N5O4S計(jì))理論值(%) C59.05 H3.83 N15.65實(shí)測(cè)值(%) C58.93 H4.06 N15.43實(shí)施例7N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺將N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺1.20g溶于20mlDMF中，加入迭氮鈉0.36g、氯化銨0.30g，在120℃下攪拌3小時(shí)。每隔3小時(shí)追加等量的迭氮鈉和氯化銨，共二次。用稀鹽酸調(diào)至酸性，濾取結(jié)晶，水洗，溶于氯仿，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。所得結(jié)晶從乙酸乙酯-正己烷中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶目的化合物1.1g。熔點(diǎn)154-156℃。
元素分析值(以C26H27N5O2S計(jì))理論值(%) C65.94 H5.75 N14.79實(shí)測(cè)值(%) C66.01 H6.03 N14.78實(shí)施例8N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺酰〕
苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺在2.5gN-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺的30ml氯仿溶液中，加入80%間氯過苯甲酸1.5g，在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸去溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?氯仿，濾取析出的結(jié)晶。從乙醇-氯仿的混合溶液中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶目的化合物0.67g。熔點(diǎn)206-210℃(分解)。
元素分析值(以C26H27N5O3S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C63.20 H5.61 N14.17實(shí)測(cè)值(%) C63.12 H5.74 N14.25實(shí)施例9N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮交?4-己氧基苯甲酰胺在2.0gN-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺的20ml氯仿溶液中，加入80%間氯過苯甲酸2.0g，在室溫下攪拌20小時(shí)。用氯仿洗滌析出的結(jié)晶，從乙醇-氯仿中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶目的化物1.44g。熔點(diǎn)203-205℃(分解)。
元素分析值(以C26H27N5O4S計(jì))理論值(%) C61.77 H5.38 N13.85實(shí)測(cè)值(%) C61.57 H5.42 N13.67同樣地，制得以下化合物。
實(shí)施例10N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)甲氧基苯氧基〕苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)154-156℃元素分析值(以C28H31N5O4計(jì))理論值(%) C67.05 H6.23 N13.96實(shí)測(cè)值(%) C67.04 H6.46 N13.67
實(shí)施例11N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)172-173℃元素分析值(以C26H27N5O3計(jì))理論值(%) C68.25 H5.95 N15.31實(shí)測(cè)值(%) C68.38 H5.94 N15.34實(shí)施例12N-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)甲基苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)99-104℃元素分析值(以C27H29N5O3計(jì))理論值(%) C68.77 H6.20 N14.85實(shí)測(cè)值(%) C68.75 H6.38 N14.70實(shí)施例13N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)甲基苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)142-143℃元素分析值(以C27H29N5O3計(jì))理論值(%) C68.77 H6.20 N14.85實(shí)測(cè)值(%) C68.76 H6.25 N14.61實(shí)施例14(E)-N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔點(diǎn)154-155℃元素分析值(以C27H27N5O2S計(jì))理論值(%) C66.78 H5.60 N14.42
實(shí)測(cè)值(%) C66.82 H5.54 N14.31實(shí)施例15(E)-N-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔點(diǎn)149-150℃元素分析值(以C27H26ClN5O2S計(jì))理論值(%) C62.36 H5.04 N13.47實(shí)測(cè)值(%) C62.14 H5.49 N13.04實(shí)施例16(E)-N-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔點(diǎn)187-188℃元素分析值(以C27H26ClN5O2S計(jì))理論值(%) C62.36 H5.04 N13.47實(shí)測(cè)值(%) C62.31 H5.08 N13.38實(shí)施例17(E)-N-〔4-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯基〕-4-(2-庚烯基氧代)苯甲酰胺熔點(diǎn)156-158℃元素分析值(以C28H29N5O3S計(jì))理論值(%) C65.22 H5.67 N13.58實(shí)測(cè)值(%) C65.22 H5.64 N13.20實(shí)施例18N-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)145-147℃元素分析值(以C30H26ClN5O2S·1/2H2O計(jì))
理論值(%) C63.76 H4.82 N12.39實(shí)測(cè)值(%) C63.50 H4.75 N12.07實(shí)施例19N-〔3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)175-177℃元素分析值(以C30H26FN5O2S計(jì))理論值(%) C66.77 H4.86 N12.98實(shí)測(cè)值(%) C66.93 H4.89 N12.51實(shí)施例20N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-戊氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)170-171℃元素分析值(以C25H25N5O2S計(jì))理論值(%) C65.34 H5.48 N15.24實(shí)測(cè)值(%) C65.46 H5.49 N15.00實(shí)施例21N-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)191-193℃元素分析值(以C26H26ClN5O2S計(jì))理論值(%) C61.47 H5.16 N13.79實(shí)測(cè)值(%) C61.51 H5.39 N13.69實(shí)施例22N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-庚氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)157-158℃
元素分析值(以C27H29N5O2S計(jì))理論值(%) C66.50 H5.99 N14.36實(shí)測(cè)值(%) C66.66 H5.84 N14.26實(shí)施例23(E)-N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕-4-(2-己烯基氧代)苯甲酰胺熔點(diǎn)177-178℃元素分析值(以C26H25N5O2S計(jì))理論值(%) C66.22 H5.34 N14.85實(shí)測(cè)值(%) C66.39 H5.42 N14.91實(shí)施例24N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯基〕-4-己氧基苯甲酰胺熔點(diǎn)159-161℃元素分析值(以C26H27N5O3計(jì))理論值(%) C68.25 H5.95 N15.31實(shí)測(cè)值(%) C68.55 H6.22 N15.20實(shí)施例25N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)198-200℃元素分析值(以C30H22N6O2S計(jì))理論值(%) C67.91 H4.18 N15.84實(shí)測(cè)值(%) C67.86 H4.49 N15.70實(shí)施例26N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯基〕-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)224-226℃元素分析值(以C30H22N6O3·1/4H2O計(jì))理論值(%) C69.42 H4.37 N16.19實(shí)測(cè)值(%) C69.50 H4.76 N15.82實(shí)施例27N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(7-氯-喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)224-226℃元素分析值(以C30H21ClN6O2S計(jì))理論值(%) C63.77 H3.75 N14.87實(shí)測(cè)值(%) C63.33 H3.77 N14.59實(shí)施例284-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸扯∷崛埸c(diǎn)188℃元素分析值(以C24H21N5O2S計(jì))理論值(%) C60.62 H4.45 N14.73實(shí)測(cè)值(%) C60.65 H4.71 N14.78實(shí)施例29N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)192-193℃元素分析值(以C26H27N5O3S計(jì))理論值(%) C63.78 H5.56 N14.30實(shí)測(cè)值(%) C63.76 H5.51 N14.23實(shí)施例304-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕
苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)123-125℃元素分析值(以C22H17N5O5·1/2H2O計(jì))理論值(%) C59.99 H4.12 N15.90實(shí)測(cè)值(%) C60.23 H4.20 N15.94實(shí)施例316-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸臣核崛埸c(diǎn)185-186℃元素分析值(以C26H25N5O4S計(jì))理論值(%) C62.01 H5.00 N13.91實(shí)測(cè)值(%) C61.97 H4.97 N13.84實(shí)施例324-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸扯∷嵋阴ト埸c(diǎn)173-175℃IRcm-1(KBr)3375，3100-2300，1735，1680，1600，1580，1500，1435，1250實(shí)施例336-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸臣核嵋阴ト埸c(diǎn)137-138℃IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1730，1680，1600，1575，1500，1435，1245實(shí)施例34N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯基〕-4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)174-175℃元素分析值(以C26H27N5O4計(jì))理論值(%) C65.95 H5.75 N14.79實(shí)測(cè)值(%) C66.01 H5.64 N14.91實(shí)施例356-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸臣核崛埸c(diǎn)153-154℃元素分析值(以C26H25N5O5計(jì))理論值(%) C64.32 H5.19 N14.42實(shí)測(cè)值(%) C63.99 H5.22 N14.32實(shí)施例364-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸扯∷崛埸c(diǎn)197-198℃元素分析值(以C24H21N5O5計(jì))理論值(%) C62.74 H4.61 N15.24實(shí)測(cè)值(%) C62.82 H4.75 N15.11實(shí)施例37N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯基〕-4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)142-144℃元素分析值(以C26H27N5O4·1/4H2O計(jì))理論值(%) C65.33 H5.80 N14.65實(shí)測(cè)值(%) C65.39 H5.75 N14.59實(shí)施例38N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
苯基〕-4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)161-163℃元素分析值(以C26H27N5O3S計(jì))理論值(%) C63.78 H5.56 N14.30實(shí)測(cè)值(%) C63.40 H5.56 N14.04實(shí)施例39N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺?！潮交?4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)196-198℃元素分析值(以C26H27N5O4S計(jì))理論值(%) C61.77 H5.38 N13.85實(shí)測(cè)值(%) C61.63 H5.45 N13.87實(shí)施例406-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺?；潮桨芳柞；潮窖趸臣核崛埸c(diǎn)235-236℃(分解)元素分析值(以C26H25N5O5S計(jì))理論值(%) C60.10 H4.85 N13.48實(shí)測(cè)值(%) C59.70 H4.82 N13.24實(shí)施例414-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺?；潮桨芳柞！潮窖趸扯∷崛埸c(diǎn)254-255℃(分解)元素分析值(以C24H21N5O2S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C58.11 H4.37 N14.12實(shí)測(cè)值(%) C58.02 H4.31 N14.20實(shí)施例42
4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺酰基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)272-274℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C56.47 H3.77 N14.97實(shí)測(cè)值(%) C56.45 H3.95 N15.04實(shí)施例43N-〔2-〔2-1H-四唑-5-基)苯亞磺酰基〕苯基〕-4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)195-198℃元素分析值(以C26H27N5O4S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C61.22 H5.43 N13.73實(shí)測(cè)值(%) C61.16 H5.48 N13.76實(shí)施例44N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮交?4-(6-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)182-184℃元素分析值(以C26H27N5O5S計(jì))理論值(%) C59.87 H5.22 N13.43實(shí)測(cè)值(%) C59.76 H5.38 N13.13實(shí)施例456-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮桨芳柞；潮窖趸臣核崛埸c(diǎn)219-221℃元素分析值(以C26H25N5O6S計(jì))理論值(%) C58.31 H4.70 N13.08實(shí)測(cè)值(%) C58.22 H4.69 N12.98
實(shí)施例464-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮桨芳柞；潮窖趸扯∷崛埸c(diǎn)238-239℃(分解)元素分析值(以C24H21N5O6計(jì))理論值(%) C56.80 H4.17 N13.80實(shí)測(cè)值(%) C56.76 H4.08 N14.06實(shí)施例474-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮桨芳柞；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)222-224℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O6S計(jì))理論值(%) C55.11 H3.57 N14.61實(shí)測(cè)值(%) C54.97 H3.55 N14.40實(shí)施例48N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮交?4-(5-羥基己氧基)苯甲酰胺熔點(diǎn)170-171℃元素分析值(以C26H27N5O5S計(jì))理論值(%) C59.87 H5.22 N13.43實(shí)測(cè)值(%) C59.74 H5.35 N13.28實(shí)施例494-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔點(diǎn)268-270℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5計(jì))理論值(%) C61.25 H3.97 N16.23
實(shí)測(cè)值(%) C60.88 H4.33 N15.97實(shí)施例502-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸潮崛埸c(diǎn)207-209℃元素分析值(以C23H19N5O4S計(jì))理論值(%) C59.86 H4.15 N15.18實(shí)測(cè)值(%) C59.61 H4.36 N15.02實(shí)施例512-甲基-2-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸潮崛埸c(diǎn)186-188℃(分解)元素分析值(以C24H21N5O4S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C60.05 H4.51 N14.59實(shí)測(cè)值(%) C60.25 H4.69 N14.28實(shí)施例524-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔點(diǎn)202-203℃元素分析值(以C24H21N5O4S計(jì))理論值(%) C60.62 H4.45 N14.73實(shí)測(cè)值(%) C60.57 H4.53 N14.71實(shí)施例534-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岜ト埸c(diǎn)174-176℃元素分析值(以C25H23N5O4S計(jì))
理論值(%) C61.34 H4.74 N14.31實(shí)測(cè)值(%) C61.56 H4.84 N14.31實(shí)施例544-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岙愇祯ト埸c(diǎn)120-122℃元素分析值(以C27H27N5O4S計(jì))理論值(%) C62.65 H5.26 N13.53實(shí)測(cè)值(%) C62.83 H5.43 N13.62實(shí)施例554-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺?；潮桨芳柞；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)215-216℃(分解)IRcm-1(KBr)3700-2200，1725，1605，1495，1435，1250實(shí)施例564-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮桨芳柞；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)162-163℃IRcm-1(KBr)3700-2200，1740，1680，1600，1500，1315，1220實(shí)施例574-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺酰〕苯胺甲?；潮窖趸扯∷嵋阴ト埸c(diǎn)204-206℃(分解)IRcm-1(KBr)3700-2200，1730，1635，1600，1300，1255實(shí)施例584-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺酰基〕苯胺甲?；潮窖趸扯∷嵋阴ト埸c(diǎn)182-184℃IRcm-1(KBr)3700-2200，3360，1740，1670，1580，1505，1325，1255實(shí)施例596-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯亞磺?；潮桨芳柞；潮窖趸臣核嵋阴ト埸c(diǎn)188-189℃IRcm-1(KBr)3700-2200，1730，1640，1605，1580，1520，1500，1440，1255實(shí)施例606-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯磺?；潮桨芳柞；潮窖趸核嵋阴ト埸c(diǎn)180-181℃IRcm-1(KBr)3700-2200，3360，1725，1670，1605，1580，1505，1320，1255實(shí)施例614-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲酰基〕苯氧基〕丁酸乙酯熔點(diǎn)162-164℃IRcm-1(KBr)3700-2300，3360，1730，1640，1610，1510，1280，1260實(shí)施例626-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸臣核嵋阴ト埸c(diǎn)140-141℃IRcm-1(KBr)3700-2500，3350，2950，1725，1640，1605，1500，1260，1250
實(shí)施例632-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸潮嵋阴ト埸c(diǎn)157-158℃IRcm-1(KBr)3700-2200，3380，1725，1680，1600，1580，1500，1435，1300，1240實(shí)施例642-甲基-2-〔4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸潮嵋阴ト埸c(diǎn)157-158℃IRcm-1(KBr)3700-2200，3350，1720，1640，1600，1490，1470，1255實(shí)施例654-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)206-208℃(分解)IRcm-1(KBr)3700-2200，3420，1750，1625，1605，1505，1450，1220實(shí)施例664-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)162-163℃IRcm-1(KBr)3355，3200-2200，1745，1625，1600，1495，1470，1260，1220實(shí)施例674-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□?-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺5.3g溶于6ml吡啶和80ml二氯甲烷的混合液中，滴加4-氯甲酰苯氧基乙酸丁酯5.4g。攪拌過夜后，蒸去溶劑，將殘留物從含水乙醇中結(jié)晶出來，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得白色結(jié)晶目的物8.1g。
熔點(diǎn)133-135℃元素分析值(以C26H25N5O4S計(jì))理論值(%) C62.01 H5.00 N13.91測(cè)定值(%) C61.98 H5.09 N13.87按與實(shí)施例67同樣的方法制備以下的化合物。
實(shí)施例684-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)206-208℃IRcm-1(KBr)3370，3100-2300，1745，1680，1600，1565，1500，1410，1220實(shí)施例694-〔5-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)195-197℃IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1755，1680，1600，1575，1500，1450，1200實(shí)施例704-〔3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔點(diǎn)208-209℃IRcm-1(KBr)3390，3200-2300，1760，1680，1600，1580，1500，1465，1220
實(shí)施例712-甲氧基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)179-181℃IRcm-1(KBr)3380，3100-2300，1730，1680，1580，1500，1435，1270，1210實(shí)施例724-〔5-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)146-148℃IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1740，1685，1600，1570，1500，1450，1210實(shí)施例734-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕-5-三氟甲基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)190-192℃IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1760，1605，1580，1530，1505，1430，1335實(shí)施例744-〔5-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)177-179℃IRcm-1(KBr)3360，3200-2300，1740，1680，1585，1520，1500，1430，1250實(shí)施例754-〔4-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)161-162℃IRcm-1(KBr)3380，3200-2300，1740，1680，1600，1500，1300，1210實(shí)施例764-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)180-182℃IRcm-1(KBr)3360，3200-2300，1760，1670，1605，1570，1500，1450，1210，1180實(shí)施例773-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)130-133℃IRcm-1(KBr)3370，3200-2200，1740，1675，1575，1525實(shí)施例782-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)145-146℃IRcm-1(KBr)3700-2200，1760，1635，1575，1520實(shí)施例794-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)232-234℃(分解)IRcm-1(KBr)3200-2200，1780，1650，1605，1505實(shí)施例803-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)176-179℃(分解)IRcm-1(KBr)3270，3700-2200，1740，1650，1585實(shí)施例812-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔點(diǎn)97-99℃IRcm-1(KBr)3320，3700-2200，1750，1655，1585，1525實(shí)施例824-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)165-166℃IRcm-1(KBr)3700-2200，1755，1600，1500，1445實(shí)施例834-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)148-149℃IRcm-1(KBr)3380，3200-2200，1750，1670，1605，1580，1520，1500，1435，1300實(shí)施例843-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)88-90℃IRcm-1(KBr)3370，3200-2200，1745，1680，1650，1580，1520，1490，1440，1310，1200實(shí)施例852-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕
苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔點(diǎn)155-157℃IRcm-1(KBr)3450，3200-2200，1755，1635，1600，1580，1520，1490，1420，1315，1205按與實(shí)施例6同樣的方法制得以下化合物。
實(shí)施例864-〔5-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)217-220℃元素分析值(以C22H16ClN5O4S·7/4H2O計(jì))理論值(%) C51.46 H3.83 N13.64測(cè)定值(%) C51.59 H3.97 N13.35實(shí)施例874-〔5-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)244-246℃元素分析值(以C23H19N5O5S計(jì))理論值(%) C57.85 H4.01 N14.67測(cè)定值(%) C57.63 H4.29 N14.37實(shí)施例884-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)250-251℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S計(jì))理論值(%) C59.05 H3.83 N15.65測(cè)定值(%) C59.02 H3.63 N15.45實(shí)施例89
2-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔點(diǎn)257-259℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C58.46 H3.90 N15.50測(cè)定值(%) C58.43 H3.98 N15.49實(shí)施例903-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)214.5-215.5℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S計(jì))理論值(%) C59.05 H3.83 N15.65測(cè)定值(%) C59.13 H3.84 N15.61實(shí)施例914-〔3-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)225-227℃元素分析值(以C22H16FN5O4S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C56.23 H3.54 N14.90測(cè)定值(%) C56.08 H3.84 N14.98實(shí)施例922-甲氧基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)218-220℃元素分析值(以C23H19N5O5S計(jì))理論值(%) C57.85 H4.01 N14.67測(cè)定值(%) C57.72 H4.28 N14.62
實(shí)施例933-〔4-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)233-234℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S計(jì))理論值(%) C59.05 H3.83 N15.65測(cè)定值(%) C58.85 H3.60 N15.60實(shí)施例944-〔5-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)246-247℃元素分析值(以C23H19N5O4S·1/5H2O計(jì))理論值(%) C59.40 H4.20 N15.06測(cè)定值(%) C59.40 H4.11 N15.06實(shí)施例954-〔2-〔3-(1H-四唑-5-基)苯氧基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)179-183℃元素分析值(以C22H17N5O5·1/4H2O計(jì))理論值(%) C60.62 H4.06 N16.07測(cè)定值(%) C60.49 H4.28 N15.77實(shí)施例962-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)191-193℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S計(jì))理論值(%) C59.05 H3.83 N15.65
測(cè)定值(%) C58.84 H3.84 N15.46實(shí)施例974-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基-5-三氟甲基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)275-277℃元素分析值(以C23H16F3N5O4S·7/4H2O計(jì))理論值(%) C50.50 H3.59 N12.80測(cè)定值(%) C50.43 H3.43 N12.83實(shí)施例984-〔5-氟-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)218-220℃元素分析值(以C22H16FN5O4S·1/2H2O計(jì))理論值(%) C55.69 H3.61 N14.76測(cè)定值(%) C55.83 H3.87 N14.71實(shí)施例994-〔4-甲基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔點(diǎn)246-248℃元素分析值(以C23H19N5O4S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C59.28 H4.22 N15.03測(cè)定值(%) C59.25 H4.37 N14.99實(shí)施例1004-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)252-253℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S計(jì))
理論值(%) C59.05 H3.83 N15.65測(cè)定值(%) C58.99 H3.88 N15.55實(shí)施例1013-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)285-288℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S·3/2H2O計(jì))理論值(%) C55.69 H4.25 N14.76測(cè)定值(%) C55.88 H4.00 N15.06實(shí)施例1022-〔2-〔4-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)253-254℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O4S計(jì))理論值(%) C59.05 H3.83 N15.65測(cè)定值(%) C58.98 H3.65 N15.45實(shí)施例103N-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基〕-4-〔(1H-四唑-5-基)甲氧基〕苯甲酰胺將N-〔2-(2-氰基苯硫基)苯基〕-4-氰基甲氧基苯甲酰胺(按參考例6同樣的方法制備)0.77g溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入迭氮鈉0.91g和氯化銨0.27g，在120℃下加熱攪拌7小時(shí)。冷后，用稀鹽酸調(diào)至酸性，濾取析出的結(jié)晶，水洗。將粗結(jié)晶從乙醇中重結(jié)晶，得白色結(jié)晶目的物0.7g。
熔點(diǎn)240-242℃(分解)元素分析值(以C22H17N9O2S計(jì))理論值(%) C56.04 H3.63 N26.74
測(cè)定值(%) C56.20 H3.70 N26.47實(shí)施例1044-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜酦，N-二甲基甲酰基甲酯將4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜?按實(shí)施例6制備)1.2g溶于15mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷攪拌下加入N，N'-碳酰二咪唑0.44g。在冰冷卻下攪拌20分鐘以后，加入N，N-二甲基乙醇酰胺0.42g，攪拌過夜。加入乙酸調(diào)至酸性，然后用水稀釋，濾取析出的結(jié)晶，從N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合溶液中重結(jié)晶，得白色結(jié)晶目的物0.55g。
熔點(diǎn)205-206℃元素分析值(以C26H24N6O5S計(jì))理論值(%) C58.64 H4.54 N15.78測(cè)定值(%) C58.36 H4.70 N15.66按同樣方法制備以下的化合物。
實(shí)施例1054-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜酦，N'-二乙基苯胺甲?；柞ト埸c(diǎn)137-139℃元素分析值(以C28H28N6O5S計(jì))理論值(%) C59.99 H5.03 N14.99測(cè)定值(%) C59.75 H5.19 N14.93實(shí)施例1064-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸阴０穼?-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜?按實(shí)施例6制備)0.63g溶于N，N-二甲基甲酰胺6ml中，加入N，N'-碳酰二咪唑0.24g。室溫下攪拌1小時(shí)后，將此溶液注入28%氨水中，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，加濃鹽酸調(diào)至酸性，濾取析出的結(jié)晶，水洗。將粗結(jié)晶從N，N'-二甲基甲酰胺和乙醇的混合液中重結(jié)晶，得白色結(jié)晶目的物0.52g。
熔點(diǎn)229-231℃(分解)元素分析值(以C22H18N6O3S計(jì))理論值(%) C59.18 H4.06 N18.82測(cè)定值(%) C58.89 H4.11 N18.46同樣地，制得以下化合物。
實(shí)施例107N，N-二乙基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸阴０啡埸c(diǎn)176-178℃元素分析值(以C26H26N6O3S·1/2H2O計(jì))理論值(%) C61.22 H5.34 N16.47測(cè)定值(%) C61.27 H5.38 N16.26實(shí)施例108N，N'-二甲基-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸阴０啡埸c(diǎn)189-190℃元素分析值(以C24H22N6O3S計(jì))理論值(%) C60.75 H4.67 N17.71測(cè)定值(%) C60.97 H4.67 N17.90實(shí)施例1094-〔2-〔3-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯熔點(diǎn)220-222℃
元素分析值(以C24H20ClN5O4S計(jì))理論值(%) C54.83 H3.35 N14.53測(cè)定值(%) C54.97 H3.52 N14.45實(shí)施例1104-〔2-〔4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)156-157℃IRcm-1(KBr)3370，3200-2200，1730，1675，1600，1575，1525，1495，1430實(shí)施例1114-〔2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯熔點(diǎn)216-217℃元素分析值(以C27H27N5O5S計(jì))理論值(%) C60.77 H5.10 N13.12測(cè)定值(%) C60.51 H5.15 N13.06實(shí)施例1124-〔2-〔5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)169-171℃IRcm-1(KBr)3375，3200-2200，1755，1680，1605，1580，1500，1435，1300實(shí)施例1134-〔2-〔3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)150-151℃元素分析值(以C27H27N5O5S計(jì))
IRcm-1(KBr)3375，3200-2200，1750，1680，1605，1580，1500，1435，1300實(shí)施例1142-氯-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴ト埸c(diǎn)208-209℃(分解)元素分析值(以C24H20N5O4S計(jì))理論值(%) C56.53 H3.95 N13.73測(cè)定值(%) C56.34 H4.03 N13.72實(shí)施例1154-〔4-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)152-154℃元素分析值(以C27H27N5O5S計(jì))理論值(%) C60.77 H5.10 N13.12測(cè)定值(%) C60.73 H4.93 N12.99實(shí)施例1164-〔4-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯熔點(diǎn)168-170℃元素分析值(以C26H24ClN5O4S計(jì))理論值(%) C58.04 H4.50 N13.02測(cè)定值(%) C58.06 H4.49 N12.99實(shí)施例1174-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基-N-苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)148-150℃
IRcm-1(KBr)3200-2300，1760，1610，1560，1475，1200，1170實(shí)施例1184-〔2-〔3-羥基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜嵋阴?-(2-氨基苯硫基)-2-(1H-四唑-5-基)苯酚(按參考例12制備)0.63g懸浮于10ml甲苯中，加入0.58g4-氯甲酰苯氧基乙酸乙酯的2ml甲苯溶液中，加熱回流2小時(shí)。蒸去溶劑，將所得的殘留物作硅膠柱層析，用0.5%甲醇-氯仿洗脫，得白色結(jié)晶目的物0.66g。
熔點(diǎn)155-157℃IRcm-1(KBr)3430，3700-2200，1750，1650，1600，1580，1500，1440，1300按與實(shí)施例118同樣的方法制得以下化合物。
實(shí)施例1194-〔4-羥基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸丁酯熔點(diǎn)162-165℃元素分析值(以C26H25N5O5S計(jì))理論值(%) C60.10 H4.85 N13.48測(cè)定值(%) C60.03 H4.80 N13.24實(shí)施例1204-〔5-羥基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜岫□ト埸c(diǎn)207-209℃元素分析值(以C26H25N5O5S·1/2C2H5OH計(jì))理論值(%) C59.77 H5.20 N12.91測(cè)定值(%) C59.81 H5.41 N13.15
實(shí)施例1214-〔2-〔5-羥基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸乙酯質(zhì)量分析(C24H21H5O5S)、M+491按與實(shí)施例6同樣的方法制得以下化合物。
實(shí)施例1224-〔2-〔3-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)245-247℃(分解)元素分析值(以C22H16ClN5O4S計(jì))理論值(%) C54.83 H3.35 N14.53測(cè)定值(%) C54.97 H3.52 N14.45實(shí)施例1234-〔2-〔4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)300℃以上元素分析值(以C22H16ClN5O4S·2H2O計(jì))理論值(%) C51.02 H3.89 N13.52測(cè)定值(%) C51.31 H3.72 N13.85實(shí)施例1244-〔2-〔3-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)255-256℃(分解)元素分析值(以C23H19N5O5S計(jì))理論值(%) C57.85 H4.01 N14.67測(cè)定值(%) C57.80 H4.08 N14.47實(shí)施例125
4-〔2-〔5-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)235-237℃(分解)元素分析值(以C23H19N5O5S計(jì))理論值(%) C57.85 H4.01 N14.67測(cè)定值(%) C57.64 H4.20 N14.55實(shí)施例1264-〔2-〔3-甲基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)230-232℃(分解)元素分析值(以C23H19N5O4S·1/4H2O計(jì))理論值(%) C59.28 H4.22 N15.03測(cè)定值(%) C59.34 H4.20 N14.82實(shí)施例1274-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)118-122℃元素分析值(以C22H16ClN5O4S·5/4H2O計(jì))理論值(%) C52.38 H3.70 N13.88測(cè)定值(%) C52.39 H3.68 N13.93實(shí)施例1282-氯-4-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)252-254℃元素分析值(以C22H16ClN5O4S計(jì))理論值(%) C54.83 H3.35 N14.53測(cè)定值(%) C54.83 H3.48 N14.36
實(shí)施例1294-〔4-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)200℃元素分析值(以C22H16N5O4S·3/4H2O計(jì))理論值(%) C53.34 H3.56 N14.14測(cè)定值(%) C53.34 H3.48 N14.10實(shí)施例1304-〔4-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔點(diǎn)244-246℃元素分析值(以C23H19N5O5S計(jì))理論值(%) C57.85 H4.01 N14.67測(cè)定值(%) C57.79 H4.12 N14.65實(shí)施例1314-〔2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯基-N-甲氨基甲?！潮窖趸宜崛埸c(diǎn)248-250℃元素分析值(以C23H19N5O4S計(jì))理論值(%) C59.86 H4.15 N15.18測(cè)定值(%) C59.95 H4.12 N15.06實(shí)施例1324-〔4-羥基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)228-230℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5S·3/4H2O計(jì))理論值(%) C55.40 H3.91 N14.68
測(cè)定值(%) C55.65 H3.84 N14.57實(shí)施例1334-〔5-羥基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜崛埸c(diǎn)272-275℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5S·1/3H2O計(jì))理論值(%) C56.28 H3.76 N14.92測(cè)定值(%) C56.52 H3.74 N14.64實(shí)施例1344-〔2-〔3-羥基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲酰基〕苯氧基乙酸熔點(diǎn)240-242℃(分解)元素分析值(以C22H17N5O5S計(jì))理論值(%) C57.01 H3.70 N15.11測(cè)定值(%) C56.82 H3.74 N14.92實(shí)施例1354-〔2-〔5-羥基-2-(1H-四唑-5-基)苯硫基〕苯胺甲?；潮窖趸宜豳|(zhì)量分析(C22H17N5O5S) M+463試驗(yàn)例關(guān)于本發(fā)明化合物的代表例，顯示其有用性的藥理試驗(yàn)結(jié)果表示如下。
試驗(yàn)方法1)白三烯D4(LTD4)受體結(jié)合阻斷試驗(yàn)將0.2pmol3H-LTD4和從土拔鼠肺制備的膜碎片100μg于25℃下孵育1小時(shí)后，用玻璃濾器過濾反應(yīng)液。測(cè)定留在玻璃濾器上的膜上結(jié)合的3H-LTD4的放射活性，令此值為總結(jié)合量(total)。
同樣，將100μg膜碎片在0.2pmol3H-LTD4和大量過剩的冷LTD4(0.1nmol)存在下，于25℃下進(jìn)行1小時(shí)孵育，測(cè)定膜上結(jié)合的3H-LTD4的放射活性，令此為非特異性結(jié)合量(non specific bindingNSB)。
由(1)式計(jì)算出特異性結(jié)合的3H-LTD4量(specific bindingSB)。
SB＝total-NSB(1)被試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)LTD4受體結(jié)合的效應(yīng)研究是在測(cè)定總結(jié)合量(total)時(shí)添加被試驗(yàn)物質(zhì)，求得被試驗(yàn)物質(zhì)存在下的結(jié)合量(total')。由(2)式求出阻斷率。
(total-total')/SB×100(2)2)Shulta-Dale(SD)反應(yīng)將用抗牛血清白蛋白(BSA)兔血清被動(dòng)致敏的土撥鼠放血致死，摘取氣管，按高木等的方法制備鎖鏈狀標(biāo)本〔Takagi，K.，Takayanagi，I.and Fujie，K.Chem.Pharm.Bull，6，716-720(1958)〕。
將氣管肌標(biāo)本懸掛在含37℃下保溫的10ml臺(tái)氏(Tyrode)液的Magnus'裝置中，穩(wěn)定以后，測(cè)定由10-5M組織胺引起的收縮。
洗凈并穩(wěn)定后，測(cè)定在被試物質(zhì)和10-5M甲氧芐二胺存在下由抗原引起的收縮。從抗原抗體反應(yīng)引起的收縮對(duì)10-5M組織胺引起的收縮的百分率，求出對(duì)于對(duì)照值的抑制率。
3)對(duì)內(nèi)源性白三烯(LT)引起的實(shí)驗(yàn)性哮喘的作用對(duì)用抗牛血清白蛋白(BSA)兔血清被動(dòng)致敏的土撥鼠靜脈內(nèi)給予甲氧芐二胺(5mg/kg)、心得安(0.1mg/kg)和消炎痛(1mg/kg)，5分鐘后靜脈內(nèi)給予抗原(BSA)，引起的氣管收縮反應(yīng)用Konzett-Rossler法〔Konzett，H.and Rossler，R.Naunyn Schmiedebergs Arch.Exp.Pathol.Pharmak.，195，71-74(1940)〕加以測(cè)定。
將被試物質(zhì)懸浮在0.5%甲基纖維素中，在給抗原前3小時(shí)經(jīng)口給予。將用夾子完全夾閉氣管插管的情況作為100%收縮，求出由抗原抗體反應(yīng)引起的氣管收縮的最大反應(yīng)百分率。
從此值求出被試物質(zhì)對(duì)于對(duì)照值的抑制率。
4)對(duì)實(shí)驗(yàn)性哮喘的作用給用抗青霉噻唑酰牛γ-球蛋白(benzylpenicilloyl-bovine gamma-globulin)土撥鼠血清被動(dòng)致敏的土撥鼠靜脈內(nèi)注射抗原(青霉噻唑酰牛血清白蛋白benzylpenicilloyl-bovine serum albumin)，引起的氣管收縮反應(yīng)由Konzett-Rossler法加以測(cè)定。
將被試物質(zhì)懸浮于0.5%甲基纖維素中，經(jīng)口給予，3小時(shí)后測(cè)定由抗原抗體反應(yīng)引起的氣管收縮反應(yīng)。將用夾子完全夾閉氣管插管的情況作為100%收縮，求出由抗原抗體反應(yīng)引起的氣管收縮的最大反應(yīng)百分率。從此值求出被試物質(zhì)對(duì)于對(duì)照值的抑制率。
結(jié)果列于下表。本發(fā)明化合物的效果明顯。
＊表示在10mg/kg時(shí)的作用(%);＊＊表示在10-5M時(shí)的作用(%);＊＊＊表示在30mg/kg時(shí)的作用;＊＊＊＊表示在0.3mg/kg時(shí)的作用(%);＊＊＊＊＊表示在0.1mg/kg時(shí)的作用(%)。C表示對(duì)照藥(FPL-55712)。
5)急性毒性作用將6周齡的ddy系小鼠禁食24小時(shí)后使用。經(jīng)口給予含實(shí)施例7的本發(fā)明化合物的0.5%甲基纖維素的生理鹽水懸浮液，然后進(jìn)行通常的飼養(yǎng)，在2周內(nèi)觀察一般癥狀及有無死亡例的出現(xiàn)。
結(jié)果，實(shí)施例7的本發(fā)明化合物毒性低，LD50為1g/kg以上。
制劑例1取實(shí)施例6的本發(fā)明化合物2g，與乳糖70g、玉米淀粉30g均勻地混合，然后在其中加入16%羥丙基纖維素25ml，進(jìn)行攪拌、制粒。干燥后，整粒，加入硬脂酸鎂2g、滑石粉2g，混合，用施轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片(處方1片110mg中，實(shí)施例6的本發(fā)明化合物2mg、乳糖70mg、玉米淀粉30mg、羥丙基纖維素4mg、硬脂酸鎂2mg、滑石粉2mg)。
制劑例2與制劑例1同樣地操作，制成1片110mg中含實(shí)施例7的本發(fā)明化合物2mg、乳糖70mg、玉米淀粉30mg、羥丙基纖維素4mg、硬脂酸鎂2mg、滑石粉2mg的片劑。
制劑例3與制劑例1同樣地操作，制成1片110mg中含實(shí)施例67的本發(fā)明化合物2mg、乳糖70mg、玉米淀粉30mg、羥丙基纖維素4mg、硬脂酸鎂2mg、滑石粉2mg的片劑。
制劑例4在實(shí)施例6的本發(fā)明化合物10mg中加入乳糖990mg，均勻混合，制成為含實(shí)施例6的本發(fā)明化合物0.1%的散劑。
制劑例5與制劑例4同樣地，制得含實(shí)施例7的本發(fā)明化合物0.1%的散劑。
制劑例6與制劑例4同樣地，制得含實(shí)施例67的本發(fā)明化合物0.1%的散劑。
權(quán)利要求
1.以如下通式[I]表示的四唑衍生物及其在藥理學(xué)上容許的鹽
其特征在于其中A為-(O)m-(CH(R4))n-(R4為氫或烷基，m、n為0或1)；B為氧或-S(O)p-(P為0-2)；R1為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代烷基或羥基；R2為有取代或無取代的烷基、鏈烯基或芳烷基；R8為氫、低級(jí)烷氧基或鹵素；R9為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰氧基、鹵素、硝基、羥基；R10為氫或低級(jí)烷基。
2.以如下通式〔Ⅰ〕表示的四唑衍生物或其藥理學(xué)上容許的鹽為主要成分的抗變態(tài)反應(yīng)劑。
其特征在于其中A為-(O)m-(CH(R4)n-(R4為氫或烷基，m、n為0或1);B為氧或-S(O)p-(P為0-2);R1為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、鹵代烷基或羥基;R2為有取代或無取代的烷基、鏈烯基或芳烷基;R8為氫、低級(jí)烷氧基或鹵素;R9為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)酰氧基、鹵素、硝基、羥基;R16為氫或低級(jí)烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下列通式[I]表示的化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽其中，A、B、R本發(fā)明中的化合物顯示抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎癥作用，作為支氣管哮喘、變態(tài)反應(yīng)性鼻炎等的治療藥是有用的。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1063687SQ9111120
公開日1992年8月19日 申請(qǐng)日期1991年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月31日
發(fā)明者吉本吉彥, 安福祥二, 卷田吉彥, 井上吉郎, 中丿內(nèi)佳 申請(qǐng)人:日本新藥株式會(huì)社