專利名稱：2β，19-亞基橋甾體作為芳香化酶抑制劑的制作方法
雌激素，雌酮和雌二醇參與許多生理過(guò)程。某些酶可調(diào)節(jié)這些激素的形成。芳香化酶是雄激素，睪酮和雄烯二醇不可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?、雌二醇和雌酮的限速酶。因此做為芳香化酶抑制劑的化合物可調(diào)節(jié)或抑制雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，在臨床上雌激素水平增高的情況下具有治療價(jià)值。
本發(fā)明涉及到做為甾體類芳香化酶抑制劑的2，19一亞乙基橋甾體化合物，其有關(guān)的中間體，其做為芳香化酶抑制劑的應(yīng)用，及其制備方法。具體講，本發(fā)明的化合物由下式的結(jié)構(gòu)表示
其中 代表單或雙鍵;
R為H，＝CH2，＝O或-OH;
R1為＝O，-OH，或-O-(C1-4烷酰基);
R2，R3和R4單獨(dú)為H或C1-4烷基;
X為＝0，＝CH2，-OH，或-O-(C1-4烷?；?上述的C1-4烷基可以是，例如甲基、乙基和丙基。上述的C1-4烷酰基可以是，例如甲?；?、乙?；⒈；投□；?。在X、R和R1為單價(jià)基團(tuán)的情況下，這些基團(tuán)相對(duì)于甾體分子取β-構(gòu)象而同一位置上所加的氫相對(duì)于甾體分子取α構(gòu)象。連結(jié)R2，R3和R4的波狀線表明那些基團(tuán)在環(huán)位上可以取任意一種立體化學(xué)構(gòu)象或是氫。由虛線表示的雙鍵，限定于同一碳原子上不能同時(shí)具有兩個(gè)雙鍵，只有在4-位有雙鍵時(shí)，6-位才可能具有雙鍵。另外，化合物在4-位或5-位必須含有至少一個(gè)雙鍵。
在說(shuō)明本發(fā)明的化合物時(shí)，其通常稱為2β，19-亞乙基橋甾體，類似的術(shù)語(yǔ)在后面用于命名本發(fā)明的具體化合物。該術(shù)語(yǔ)表明在兩個(gè)不同碳原子上各含有一個(gè)游離價(jià)鍵的二碳鏈，其與通常的甾體分體分子的2-和19-位相接。用于與2-位相連的β型表示該橋接于β-面上。
下列為本發(fā)明中一些具體化合物2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮2β，19-(亞乙基)雄-4，6-二烯-3，17-二酮;
2β，19-(亞乙基)雄-5-烯-3β，17β-二酮;
2β，19-(亞乙基)雄-5-烯-3β，17β-二醇二乙酸酯;
2β，19-亞乙基-6-亞甲基雄-4-烯-3，17-二酮;
2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，6，17-三酮;
2β，19-亞乙基-6β-羥基-雄-4-烯-3，17-三酮;
2β，19-亞乙基-19-亞甲基雄-4-烯-3，17-二酮;
將19-位具有適宜的離去基團(tuán)的19-取代的甾體進(jìn)行內(nèi)環(huán)化，可得到本發(fā)明的化合物。具體講，本發(fā)明的化合物可通過(guò)將具有下列結(jié)構(gòu)的甾體
(其中R2，R3，和R4如前述定義，Z為離去基團(tuán))與強(qiáng)堿在惰性溶劑中，在冷卻條件下反應(yīng)進(jìn)行制備。該反應(yīng)優(yōu)選的堿為六甲基二硅疊氮鋰，而優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃。Z可以是任意易得到的離去基團(tuán)，盡管優(yōu)選磺酸酯基，而4-甲苯磺酸酯最為優(yōu)選。
所述的方法給出具有相同甾核的具有2β，19-亞乙基橋的產(chǎn)物。該化合物可用于制備本發(fā)明其它化合物。具體講，進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化將以下述的化合物2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮進(jìn)行說(shuō)明，這些轉(zhuǎn)化也可應(yīng)用于其它類似的化合物。
因此，用氯醌在叔丁醇中處理2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮得到相應(yīng)的4，6-二烯，而2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮和甲醛乙縮醛的反應(yīng)得到相應(yīng)的6-亞甲基化合物。在后一轉(zhuǎn)化中，試劑如對(duì)甲苯磺酸，強(qiáng)礦物酸，酸性離子交換樹(shù)脂，或優(yōu)選，磷酰氯與甲醛二甲基或二乙基乙縮醛最為適宜。
如果將2β，19-(亞乙基)-雄-4烯-3，17-二酮在乙醇中用硼氫化鈉還原，得到相應(yīng)的△4-3β，17β-二醇。為得到△-3β，17β一二醇，需先將2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的3-乙酰氧-3，5-二烯。該轉(zhuǎn)變可通過(guò)將二酮用乙酐在催化劑量的酸如對(duì)甲苯磺酸存在下處理，隨后加吡啶完成，該轉(zhuǎn)變也可以通過(guò)二酮與過(guò)量的乙酐和催化劑量的70%高氯酸水溶液反應(yīng)，以乙酸乙酯為溶劑，隨后用碳酸鈉中和完成。隨后將3-乙酰氧-3，5-二烯在乙醇中于-15℃用硼氫化鈣處理，得到所需的△5一二醇.隨后用酸酐如乙酐處理二醇得到相應(yīng)的二乙酸酯。
當(dāng)2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮與過(guò)量的乙二醇在催仳劑量酸如甲磺酸存在下反應(yīng)，得到雙鍵移至5-位的相應(yīng)的3，17-雙亞乙基縮酮。用間氯過(guò)苯甲酸在二氯甲烷中于0℃使5-烯氧化，得到相應(yīng)的5，6-環(huán)氧化物。該環(huán)氧化物與高氯酸在四氫呋喃水溶液中反應(yīng)，得到5，6一二醇，同時(shí)，除去縮酮得到游離的3，17一二酮，用Jones試劑氧化二醇，得到相應(yīng)的5-羥基-6-酮(實(shí)際上，5-羥基-3，6，17一三酮)，其隨后用對(duì)甲苯磺酸脫氫，得到△4-3，6，17-三酮。
上述所得到的最初的雙縮酮也可用于不同的合成中，因此，其可在叔丁醇和二氯甲烷中用0.15%高氯酸水溶液進(jìn)行選擇性水解，得到相應(yīng)的17-酮。隨后將17-酮在乙醇中于0℃用過(guò)量的硼氫化鈉還原，得到相應(yīng)的17β羥基化合物。用鹽酸水溶液處理該醇，除去3-縮酮保護(hù)基，得到游離的3-酮。另外，也可以用三(叔丁氧基)氫化鋰鋁選擇性還原3，17一二酮，得到3-酮-17β-羥基化合物。隨后該3-酮與亞甲基三苯基正膦反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-亞甲基-17-羥基化合物。其隨后用Jones試劑氧化，得到所需的3-亞甲基-17-酮。
上述的制備2β，19一(亞乙基)雄-4-烯-3，17一二酮的具體反應(yīng)物可以由3，3，17，17一雙(亞乙基二氧)雄-5-烯-19-醛通過(guò)下列的一系列反應(yīng)得到。利用Wittig反應(yīng)使化合物在19-位加上二碳鏈。具體講，是將上述的19-醛用三乙基磷酰乙酸酯和強(qiáng)堿，如六甲基二硅疊氮鉀在惰性溶劑，如四氫呋喃中處理。反應(yīng)可進(jìn)一步在環(huán)狀聚醚如18-冠-6醚存在下在惰性氣體中進(jìn)行?；亓骷訜崾狗磻?yīng)完成。另外，用磷酰乙酸酯和堿反復(fù)處理，可確保反應(yīng)完成。該反應(yīng)的具體產(chǎn)物為19-氧被19-[(乙氧羰基)亞甲基]取代的化合物。
將化合物在甲醇中用鎂處理可使側(cè)鏈上的雙鍵選擇性地還原，還可發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移，還原物為3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]-雄-5-烯。用氧化物還原劑如氫化鋰鋁在惰性溶劑如乙醚中還原酯基，得到相應(yīng)的19-(2-羥乙基)化合物，其隨后與適宜的試劑如對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶中反應(yīng)，得到相應(yīng)的酯。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法可引入其它離去基團(tuán)。亞乙基縮酮基隨后按標(biāo)準(zhǔn)方法除去，例如在丙酮中用對(duì)甲苯磺酸處理，可得到所需的3，17-二酮中間體。
R4為C1-4烷基的化合物的中間體可用前述的一些相同的中間體得到。因此，19-[(甲氧羰基)甲基]化合物可用二異丁基鋁氫化物在甲苯中還原，得到3，3，17，17-雙-(亞乙基二氧)-19-(2-氧乙基)雄-5-烯。另外，該19-(2-氧乙基)化合物可通過(guò)將相應(yīng)的19-(2-羥乙基)化合物用草酰氯和二甲基亞砜，隨后是三乙基胺氧化而得到。該氧代化合物隨后與適宜的烷基鋰或烷基格氏試劑在四氫呋喃中反應(yīng)，得到相應(yīng)的19-(2-烷基-2-羥乙基)化合物。該醇隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對(duì)甲苯磺酸酯，并按前述方法除去亞乙基縮酮保護(hù)基。
本發(fā)明的化合物為芳香化酶抑制劑。作為芳香化酶抑制劑，其可用于治療血雌激素過(guò)高。該類化合物可用于控制雌激素水平異常增高。包括相對(duì)穩(wěn)定的水平增高和由于循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌功能引起的波動(dòng)性升高。女性男性均可被治療，但男性雌激素水平增高者明顯低于女性雌激素水平高者，這些化化合物也可用做抗生肓劑，防止女性排孵或植入，或減少男性的交配行為，這種行為需要腦芳香化。這些化合物還可以治療男子?jì)D性型乳房，雌性激素水平過(guò)高引起的男性不育癥，和血雌激素過(guò)多，其可以導(dǎo)致心肌梗塞。這些化合物也用于治療乳癌及其各種雌激素誘導(dǎo)和或雌激素刺激的腫瘤及增生組織綜合癥，為得到其所需的效果，本發(fā)明的化合物可以口服給藥，或非胃腸道給藥，例如靜脈，腹膜內(nèi)，肌內(nèi)，或皮下給藥，包括將活性成分直接注射到需要治療的病人的組織或腫瘤部位。這類病人指溫血?jiǎng)游?，如，哺乳類如人，靈長(zhǎng)類，牛、狗、貓、馬、羊、小鼠、大鼠和豬。這些化合物還能以藥物制劑的形式給藥，也能結(jié)合于緩釋給藥裝置中。所給化合物的藥量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，且可以是任意有效劑量。根據(jù)治療的病人，治療的情況。，給藥方式，所給的化合物的有效劑量范圍為每天0.01-150mg/kg體重，優(yōu)選每天約0.1-50mg/kg體重。
口服給藥時(shí)，化合物可制成固體或液體制劑，如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、溶液劑，懸浮劑或乳劑。固體單劑型可以是膠囊劑，即在常規(guī)明膠類膠囊中含有活性化合物和載體，如，潤(rùn)滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另外，本發(fā)明的活性化合物還可用常規(guī)片劑基質(zhì)如乳糖，蔗糖和玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉，藻酸和潤(rùn)滑劑如硬酯酸或硬酯酸鎂合用制片。
非胃腸道給藥時(shí)，化合物以溶液或懸浮液注射劑型給藥，即將化合物溶于或分散于藥用稀釋劑與藥用載體中，其可以是含或不含表面活性劑及其藥用助劑的無(wú)菌液體，如油包水基質(zhì)。上述的可用于這些制劑中的油包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成的油，例如花生油，豆油，及礦物油。通常，水，生理鹽水，葡萄糖水溶液，及有關(guān)的糖溶液，乙醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇為優(yōu)選的液體載體，特別是用于注射液。
該類化合物也可通過(guò)經(jīng)皮貼片，局部注射或植入劑的形式給藥。其可使藥物緩慢釋放活性成分?；钚猿煞挚蓧喝胄⊥杌蛐A柱體中，植入皮下或肌內(nèi)，做為局部注射劑或植入劑，植入劑可使用惰性材料如，生物降解性聚合物，和合成硅酮，如Dow Corning公司生產(chǎn)的硅橡膠SilasticR。其它有關(guān)由適宜藥物載體形成的制劑和制劑工藝的資料見(jiàn)教科書(shū)，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。
下面說(shuō)明具體的藥物劑型，適于口服給藥，可用于本發(fā)明中，片劑(a)2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮 75g(b)乳糖 1.216kg(c)玉米淀粉 0.3kg將活性成分，乳糖和玉米淀粉混合物均勻，，用10%淀粉糊制粒，干燥到溫度約為2.5%，過(guò)12號(hào)篩，加入下列成分并混合;
(a)硬脂酸鎂 0.015kg(b)玉米淀粉qs，ad 1.725kg在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓片，使每片重0.115g。
軟明膠膠囊(a)2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17一二酮 0.25kg(b)聚乙氧基醚80 0.25kg(c)玉米油qs，ad 25.0kg混合并填充于50，000軟明膠膠囊中。
本發(fā)明化合物的芳香化酶抑制活性通過(guò)類似于美國(guó)專利4，322，416中所述的實(shí)驗(yàn)室的方法，和Johmston等人發(fā)表的方法(Endocrinology115，776，1984)和Burkhart等人發(fā)表的方法(Steroids45357，1985)證實(shí)。
在該測(cè)定中，抑制劑在測(cè)定活性前在高基質(zhì)水平條件下用酶預(yù)培養(yǎng)，時(shí)間相關(guān)性的酶活性的降低可通過(guò)抑制的優(yōu)選方法中的不可逆性結(jié)合表示。
在時(shí)間相關(guān)性測(cè)定中，將含有一定量酶抑制劑的前述的能提供的測(cè)定濃度通常在1nm和10/um之間的100/ul測(cè)定緩沖液加到含有600/ulNADPH引發(fā)系統(tǒng)的35ml離心試管中，加入700/ul芳香酶制劑，通常每ml測(cè)定緩沖液含300-800/ug微粒體蛋白，開(kāi)始預(yù)培養(yǎng)。這些制劑用蝸流混合器混合，在25℃培養(yǎng)0，5，10或20分鐘。隨后，在測(cè)定緩沖液中加100/ul含有1β-3H雄烯二酮的雄烯二酮(-6.8/um)，使基質(zhì)的測(cè)定濃度(0.55/um)至少為雄烯二酮的Km(0.04/um)的十倍?；旌虾?，在加氯仿終止前，繼續(xù)培養(yǎng)10分鐘。通過(guò)閃爍法測(cè)定水相的放射活性。每個(gè)濃度的抑制劑在各預(yù)培養(yǎng)期間的酶活性以相對(duì)于“0”分鐘的百分比進(jìn)行計(jì)算。對(duì)照置于100%，因此百分酶抑制性以百分比表示(100%減去抑制劑存在時(shí)的百分酶活性)。
對(duì)于時(shí)間依賴性測(cè)定，利用Kitz-Wilson曲線進(jìn)行酶動(dòng)力學(xué)分析。根據(jù)這些分析可估計(jì)失活的表現(xiàn)Ki，它表示達(dá)到二分之一最大酶抑速率時(shí)所需的抑制劑濃度，可測(cè)定酶失活的假一級(jí)速率常數(shù)(Kcat)和無(wú)限抑制劑濃度的半抑制時(shí)間(C50)。比值Kcat/Ki(抑活)給出一個(gè)指數(shù)，其隨著酶抑制效率的增加和抑制劑對(duì)酶活性部位親和力的增加而增大。應(yīng)用該試驗(yàn)，下列化合物2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮可得到下列的結(jié)果Ki(nM)＝23.9τ50(min)＝0.87Kcat/Ki＝557.710下列實(shí)例用于說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)例1在充氬氣條件下，往攪拌著的含有三乙基磷酰乙酸酯(3.06ml，15.44mmole)和18-冠-6-醚(1，4，7，10，13，16一六氧環(huán)十八烷，5.44g，20.59mmole)的四氫呋喃(100ml)溶液中，加六甲基二硅疊氮鉀(30.88ml，0.5M的甲苯溶液，15.44mmole)，5分鐘后，加3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)雄-5-烯-19-醛(2.00g，5.15mmole)，反應(yīng)物攪拌30分鐘后，加熱至回流，回流89小時(shí)后，冷至室溫。在另一燒瓶中，在充氬氣條件下，往攪拌的含有三乙基磷酰乙酸酯(0.15ml，2.57mmole)和18-冠-6醚(0.68g，2.57mmole)的四氫呋喃(20ml)溶液中，加六甲基二硅疊氮鉀(5.14ml的0.5M甲苯溶液，2.57mmole)，5分鐘后，該溶液用轉(zhuǎn)移針加至反應(yīng)物中，反應(yīng)物再加熱回流46小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)物濃縮至原體積的約1/3，傾入乙醚(250ml)/飽和氯化鉀水溶液(250ml)中，層分離后，另用50ml乙醚提取水層，合并的有機(jī)相用飽和碳酸鉀水溶液洗(2×250ml)，干燥(Na2So4)并濃縮。閃式層析(6×15cm硅膠柱)，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脫，得到3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19[(乙氧羰基)亞甲基]雄-5-烯(2.10g，89%)，為白色泡沫狀。
1H NMR(CDCl3)δ6.93(d，1H，J＝15.9Hz，α，β unsaturated vinyl)，5.78(d，1H，J＝15.9Hz，α，β unsaturated vinyl)，5.62-5.68(m，1H，vinyl)，4.16-4.27(m，2H，OCH2)，3.79-4.02(m，8H，2x OCH2CH2O)，1.31(t，J＝7.2Hz，CH3)，0.72(s，3H，18-CH3).
IR(KBr)3434，2976，2944，2876，1718，1642，1306，1288，1180，1104，1042cm-1.
MS(CI，CH4)m/z(rel intensity)459(MH+，100)，413(20)，397(14)，99(14).
實(shí)例2含鎂屑(4.77g，0.20mole)的甲醇(100ml)加一小塊碘晶體處理，待腿色且氣體明顯產(chǎn)生后，加含有3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-[(乙基羰基)亞甲基]-雄-5-烯(1.80g，13.92mmole)的四氫呋喃(10ml)溶液。先用水浴后用冰浴調(diào)整反應(yīng)溫度，待鎂屑全部消失后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將反應(yīng)物濃縮至原體積的1/4。往濃縮液中加乙醚(250ml)/H2O(300ml)，緩慢加1N鹽酸(約300ml)，不斷攪拌至水層的PH為4-5，層分離后，往水層中再加乙醚(200ml)。加1N鹽酸(約100ml)使水層酸化至PH2-3，再將層分離后，合并的有機(jī)相先用0.5N鹽酸(2×100ml)后用鹽水(100ml)洗，干燥(Na2So4)濃縮得到偏白色泡沫狀物(1.63g)，HNMR譜表明其為40∶60的3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]雄-5-烯和反應(yīng)物的甲酯的混合物。將上述步驟重復(fù)進(jìn)行3次，得到含反應(yīng)物的甲酯低于5%的粗產(chǎn)品。閃式層析(5×12cm硅膠柱)，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脫，得到白色泡沫狀的3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]-雄-5-烯(1.10g，63%)。
1H NMR(CDCl3)δ5.53-5.61(m，1H，vinyl)，3.81-4.04(m，8H，2x OCH2CH2O)，3.67(s，3H，OCH3)，0.89(s，3H，18-CH3).
IR(KBr)3438，2948，2876，1738，1634，1436，1380，1308，1104，1044cm-1.
MS(CI，CH4)m/z(rel intensity)447(MH+，100)，415(12)，385(20)99(12).MS(EI)m/z(rel intensity)446(M+，28)，99(100).
實(shí)例3在充氬條件下，往冰浴冷卻的不斷攪拌著的含有3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-[(甲氧羰基)甲基]雄-5-烯(1.04g，2.33mmole)的無(wú)水乙醚(30ml)中，加氫化鋰鋁(0.13g，3.49mmole)，一小時(shí)后，其用水(0.1ml)，再用1N的氫氧化鈉(0.1ml)，最后用水(0.3ml)處理，上清液傾出，并濃縮得到粗產(chǎn)品。閃式層析(5×10ml硅膠柱)，用乙酸乙酯/己烷(60∶40)洗脫，得到3，317，17-雙(亞乙基二氧)-19-(2-羥乙基)雄-5-烯(0.90g，93%)，為白色泡沫狀物。
HRESC25H39O5的計(jì)算值(MH+)＝419.2797;
實(shí)測(cè)值MH+＝419.2775;誤差＝-5.2ppm。
1HNMR(CDCl3)δ5.51-5.57(m，1H，vinyl)，3.82-4.03(m，8H，2x OCH2CH2O)3.53-3.64(m，2H，CH2O)，0.90(s，3H，18-CH3).
IR(KBr)3440，2944，2874，1632，1378，1308，1104，1048cm-1.
MS(CI，CH4)m/z(rel intensity)420(27)，419(MH+，100)，418(12)，417(22)，357(30)，99(12).
實(shí)例4在亥氬氣條件下，往攪拌著的3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-(2-羥乙基)雄-5-烯(0.42g，1.00mmole)的吡啶(10ml)溶液中，加對(duì)甲苯磺酰氯(0.29g，1.50mmole)。3.5小時(shí)后，反應(yīng)物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物加乙醚(60ml)/水(60ml)。層分離后，水相再用乙醚(30ml)提取，合并的有機(jī)相用1N鹽酸(30ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)，鹽水(30ml)洗，干燥(Na2SO4)，濃縮。得到粗產(chǎn)物。閃式層析(5×12cm硅膠柱)，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脫，得到白色泡沫狀的3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-[2-(4-甲苯磺酸氧)乙基]雄-5-烯(0.34g，60%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80 and 7.36(pr d，4H，aryl)，5.49-5.53(m，1H，vinyl)，3.81-4.03(m，10H，2x OCH2CH2OandCH2O)，2.46(s，3H，aryl CH3)，0.83(s，3H，18-CH3).
MS(CI，CH4)m/z(rel intensity)574(22)，573(MH+，60)，419(21)，402(26)，401(100)，400(16)，399(28)，357(21)，339(21)，217(23)，173(43)，93(17).
實(shí)例5往攪拌的含有3，3，17，17-雙(亞乙基二氧)-19-[2-(4-甲苯磺酰氧)乙基]雄-5-烯(0.67g，1.17mmloe)的丙酮(25ml)溶液中，加對(duì)甲苯磺酸單水合物(44mg，0.23mmloe)。24小時(shí)后，反應(yīng)物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物溶于二氧甲烷(3ml)中，并裝柱，閃式層析(4×12cm硅膠柱)，用乙酸乙酯/己烷(65∶35)洗脫，得到白色泡沫狀的19-[2-(4-甲苯橫酰氧)乙基]雄-4-烯-3，17-二酮(0.46g，81%)。
1H NMR(CDCl3)δ7.79and7.35(pr d，4H，J＝8.1Hz，aryl)，5.87(s，1H，vinyl)，4.03(t，2H，J＝5.5Hz，CH2O)，2.46(s，3H，aryl-CH3)，0.92(s，3H，18-CH3).
IR(KBr)3444，2946，2858，1738，1670，1618，1358，1188，1176cm-1.
MS(CI，CH4)m/z(rel intensity)485(MH+，100)，331(17)，313(17).
實(shí)例6在充氬氣條件下，往冷至-78℃的攪拌含有六甲基二硅疊氮鋰(1.50ml的1.0M的四氫呋喃溶液，1.50mmole)的四氫呋喃(15ml)中滴加冷至-78℃的含有19-[2-(4-甲苯磺酰氧)乙基]雄-4-烯-3，17-二酮(242mg，0.50mmole)的四氫呋喃(10ml)溶液，在-78℃反應(yīng)40分鐘后，反應(yīng)物緩慢溫至室溫(約2小時(shí))。室溫下1小時(shí)后，反應(yīng)物傾入0.5N鹽酸(60ml)中，用二氯甲烷(60ml)，又30ml)提取，合并的有機(jī)相用0.5N鹽酸(60ml)，1/2飽和的碳酸氫鈉水溶液(60ml)，鹽水(50ml)洗，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到粗產(chǎn)物。閃式層析(2×15cm硅膠柱)，用乙酸乙酯/乙烷(45∶55)洗脫，得到白色固體的2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17一二酮(96mg，62%);mp＝180-183℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.02(s，1H，vinyl)，0.91(s，3H，18-CH3).
13C NMR(CDCl3)δ220.4，202.6，167.1，128.1，52.1，51.1，47.4，43.1，40.3，38.8，35.7，34.6，32.2，31.4，29.9，27.3，25.3，21.7，20.1，18.8，13.6.
IR(KBr)3454，2922，2858，1740，1658，1610，1450，1220cm-1.
MS(CI，CH4)m/z(rel intensity)313(MH+，100)，295(18).
該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)例72β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17一二酮(1mmole)與含有1.3mmoles的三(叔丁氧)氫化鋰鋁(以1m的四氫呋喃溶液使用)的8ml四氫呋喃溶液在0℃反應(yīng)45分鐘，反應(yīng)物加水終止反應(yīng)，隨后用10%鹽酸酸化，所得到的混合物用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用碳酸氫鈉和鹽水洗，隨后用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，層析得到純的2β，19-(亞乙基)-17β-羥基雄-4-烯-3-酮。
實(shí)例8往2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17一二酮的叔丁醇溶液中，加氯醌(1.2當(dāng)量)，混合物回流3小時(shí)，冷卻，隨后濃縮，殘余物加至氯仿中，用水，NaOH溶液和鹽水洗，干燥并濃縮，層析后，得到2β，19-(亞乙基)-雄-4，6-二烯-3，17-二酮。
實(shí)例9含有甲醛二甲基乙縮醛和磷酰氯的醋酸鈉無(wú)水氯仿懸浮液回流攪拌1小時(shí)，加2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-二酮后，混合物在2.5小時(shí)內(nèi)滴加磷酰氯，么應(yīng)物隨后回流攪拌適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。懸浮液冷卻，并在猛烈攪拌下，滴加飽和碳酸鈉水溶液至水層的PH變?yōu)閴A性，分離出有機(jī)層，用鹽水洗，濃縮并純化后，得到產(chǎn)物6-亞甲基-2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17一二酮。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法
其中－代表單或雙鍵；R為H，=CH2=O，或OH；R1為=O，-OH，或-O-(C1-4烷?；?R2，R3和R4單獨(dú)為H或C1-4烷基；X為=O，=CH2，-OH，或-O-(C1-4烷?；?該方法包括將下式的化合物
(其中R2，R3和R4同上定義，Z為離去基團(tuán))與強(qiáng)堿在惰性溶劑下并在冷卻條件下反應(yīng)；得到下式的化合物，
隨后可任意進(jìn)行下列反應(yīng)(a)與氯醌在叔丁醇中反應(yīng)，生成相應(yīng)的4，6-二烯；(b)與甲醛乙縮醛反應(yīng)，生成相應(yīng)的6-亞甲基化合物；(c)用硼氫化鈉還原，生成相應(yīng)的3β，17β-二醇；(d)與乙酐反應(yīng)，生成相應(yīng)的3-乙酰氧-3，5-二烯，隨后用硼氫化鈣在乙醇中于-15℃處理，生成相應(yīng)的△5-3β，17β-二醇。(e)(d)中得到的二醇與適宜的酸酐反應(yīng)，生成相誚的二酯；(f)在催化劑量的酸存在下，與過(guò)量的乙二醇反應(yīng)，生成相應(yīng)的△5-3，5-雙亞乙基縮酮，隨后與間氯過(guò)苯甲酸在二氯甲烷中于0℃反應(yīng)，生成相應(yīng)的5，6-環(huán)氧化物，隨后再與高氯酸在四氫呋喃水溶液中反應(yīng)，生成5，6-二羥基-3，17-二酮，隨后用Jones試劑氧化，用對(duì)甲苯磺酸脫水，生成△4-3，6，17-三酮；(g)在催化劑量的酸存在下，與過(guò)量的乙二醇反應(yīng)，生成相應(yīng)的△5-3，5-雙亞乙基縮酮，隨后用0.15%高氯酸水溶液在叔丁醇和二氯甲烷中進(jìn)行選擇性水解，得到相應(yīng)的17-酮。隨后用過(guò)量的硼氫化鈉在乙醇中還原17-酮，得到17β-羥基化合物，然后用鹽酸水溶液處理，除去3-縮酮保護(hù)基，得到游離的3-酮，(h)用三一(叔丁氧)氫化鋁還原，得到3-氧代-17β-羥基化合物；(i)(g)或(h)中得到的3-酮與亞甲基三苯基正膦反應(yīng)，生成相應(yīng)的3-亞甲基-17-羥基化合物，隨后，與Jones試劑反應(yīng)，生成3-亞甲基-17-酮。
2.權(quán)利要求1的方法，制備下式的化合物
其中R2，R3和R4單獨(dú)為H或C1-4烷基，其包括將下式的化合物
(其中R2，R3和R4同前定義，Z為離去基團(tuán))與強(qiáng)堿在惰性溶劑中并在冷卻下反應(yīng)，
3.權(quán)利要求1的方法，制備2β，19-(亞乙基)雄-4-烯-3，17-二酮，其包括將19-[2-(4-甲苯磺酰氧)乙基]雄-4-烯-3，17-二酮與六甲基二硅疊氮鋰反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及到2-和19-位接有亞乙基橋的一組雄激素化合物。這些化合物用作芳香化酶抑制劑。其可通過(guò)用強(qiáng)堿使19-[2-(4-甲苯磺酰氧乙基]雄-4-烯-3，17-二酮環(huán)化進(jìn)行制備。
文檔編號(hào)A61P15/18GK1061974SQ9111125
公開(kāi)日1992年6月17日 申請(qǐng)日期1991年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月30日
發(fā)明者瓊·奧尼爾·約思通, 諾通·鮑爾·皮特, 約瑟·鮑爾·博哈特 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司