專利名稱：新的3-環(huán)烷基丙酰胺，它們的互變異構(gòu)體及其鹽類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是一種制備相應(yīng)于如下通式(Ⅰ)的新的3-環(huán)烷基丙酰胺的方法。
其中-R1表示含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，-R2表示氫原子，含有1-3個(gè)碳原子的烷基，-R3、R4、R5、R6和R7可以相同也可以不同，表示氫原子，鹵素原子，含有1-6個(gè)碳原子的淺型或帶支鏈的烷基，含有1-6個(gè)碳原子的線型或帶支鏈的烷氧基，含有1-6個(gè)碳原子的烷硫基、-(CH2)m-CF3、-O-(CH2)m-CF3，-S-(CH2)m-CF3基團(tuán)(其中m表示0-3的整數(shù))，-CF2-Hal，-OCF2-Hal，
-O(CF2)n-CF-Hal3-CF3基團(tuán)(其中n代表1-3整數(shù)，Hal1和Hal2(可以相同也可以不同)以及Hal和Hal3表示鹵原子，或者R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)表示硝基，疊氮基，睛基，-CO-R'基(其中R'表示羥基，含1-3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)，或R3和R4一起形成-O-CH2-O-基，它們的互變異構(gòu)體形式，以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類。
在通式(Ⅰ)及下面所述的基團(tuán)中-含3-6個(gè)碳原子環(huán)烷基意指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基;
-含1-3個(gè)碳原子烷基意指甲基，乙基，丙基，異丙基;
-含1-6個(gè)碳原子烷基優(yōu)先地意指甲基，乙基，丙基，異丙基，線型或支鏈的丁基，線型或支鏈的戊基，線型或支鏈的己基;
-含1-6個(gè)碳原子烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，線型或支鏈的丁氧基，線型或支鏈的戊氧基，線型或支鏈的己氧基;
-含1-6個(gè)碳原子的烷硫基的例子有甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙基硫基，線型或支鏈的丁硫基，線型或支鏈的戊硫基，線型或支鏈的己硫基，-鹵素原子最好為氟，氯，溴或碘原子。
與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿加成的鹽類的例子可以是與諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等無(wú)機(jī)堿生成的鹽類或銨鹽。有機(jī)堿中可以提及的有甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羥基甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，吡
啉，二環(huán)己胺，嗎啉，芐胺，普魯卡因，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，N-甲基葡糖胺。
根據(jù)本發(fā)明的方法制得的產(chǎn)品中，可以特別提及的是相應(yīng)于上述通式(Ⅰ)的衍生物及其鹽類，其特征在于在所述的通式(Ⅰ)中的R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)表示氫原子，氟、氯、溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，一溴二氟甲氧基，乙?；u羰基，甲氧基羰基，硝基，疊氮基，腈基或R4或R5一起形成-O-CH2-O-基，R2表示氫原子，或甲基，R1的意義已經(jīng)指明，以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類。
后者中，這里可特別提及的相應(yīng)于上述通式(Ⅰ)的衍生物的特征在于所說(shuō)的通式(Ⅰ)中，R1表示環(huán)丙基，R2表示氫原子或甲基，R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)表示氫原子，氟、氯或碘原子、甲基，三氟甲基或硝基，以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類。
后者中，這里更特別地選用的為如下名稱的通式(Ⅰ)的衍生物-1-(4-硝基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(4-氰基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丁基-2-氧代丙腈，-1-(4-氰基-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類。
本發(fā)明的方法之特征在于將如下通式(Ⅱ)的產(chǎn)品
(其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意義已經(jīng)指出)與如下通式(Ⅲ)的酸或該酸的官能衍生物
反應(yīng)，以獲得如下通式(Ⅳ)的產(chǎn)品
(其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意義已經(jīng)指出)然后，如果需要的話，后者在諸如咪唑催化劑的存在下繼續(xù)與氫化鈉反應(yīng)，然后與如下通式(Ⅴ)的產(chǎn)品
(其中Hal表示鹵素原子，R1的意義已經(jīng)指出)進(jìn)行反應(yīng)，以獲得通式(Ⅰ)的相應(yīng)的產(chǎn)品，可將其分離，并且如果需要可成鹽。
在實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選條件中，上述的制備方法的特征在于-通式(Ⅱ)的產(chǎn)品與通式(Ⅲ)的酸或該酸的官能衍生物的反應(yīng)是在二異丙基碳化二亞胺或二環(huán)己基碳化二亞胺(在諸如四氫呋喃或二氯甲烷等無(wú)水有機(jī)溶劑中)的存在下進(jìn)行的，-通式(Ⅲ)的酸的官能衍生物，例如可以是通過(guò)氰基乙酸作用在五氯化磷上現(xiàn)場(chǎng)制得的氰基乙酰氯化物;
-通式(Ⅳ)的產(chǎn)品與氫化鈉的反應(yīng)是在諸如四氫呋喃的無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
通式(Ⅰ)的產(chǎn)品具有酸的特性。通式(Ⅰ)產(chǎn)品的加成鹽類，通過(guò)大約符合化學(xué)計(jì)算比例的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與所說(shuō)的通式(Ⅰ)產(chǎn)品相反應(yīng)而便利地制得。該鹽可以與相應(yīng)的酸不加分離地制得。
根據(jù)本發(fā)明的方法而獲得的產(chǎn)品具有非常有用的藥理學(xué)特性。已知的有特別顯著的抗發(fā)炎活性。一方面，它抑制由刺激引起的發(fā)炎現(xiàn)象，另一方面，它通過(guò)特別的抗原以及通過(guò)防止免疫細(xì)胞的活化而抑制脫敏性反應(yīng)。
這些性能將在實(shí)施例部分進(jìn)一步舉例說(shuō)明。
這些性能使得相應(yīng)于分子式(Ⅰ)的新的3-環(huán)烷基丙酰胺，以及它們與藥理學(xué)上可接受的堿的加成鹽類可以作為藥物用。
根據(jù)本發(fā)明的藥物之中，值得注意的藥物之特征在于它們是由相應(yīng)于通式(Ⅰ)的新的3-環(huán)烷基丙酰胺以及它們與藥理學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類組成的，其中R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)代表氫原子，氟、氯、溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，一溴二氟甲氧基，乙酰基，羥基羰基，甲氧基羰基，硝基，疊氮基或腈基，或R4和R5一起形成-O-CH2-O-基，R2代表氫原子或甲基R1的意義已經(jīng)指出。
根據(jù)本發(fā)明的藥物之中，相應(yīng)于上述通式(Ⅰ)的化合物中特別值得提到的是其中R1代表環(huán)丙基基團(tuán)，R2代表氫原子或甲基，R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)代表氫原子，氟、氯或碘原子，甲基，三氟甲基或硝基，以及它們與藥理學(xué)上可以接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選藥物之中，特別值得提到的有-1-(4-硝基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(4-氰基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丁基-2-氧代丙腈，-1-(4-氰基-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，以及它們與藥理學(xué)上可以接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類。
這些藥物找到了它們的用途，例如應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和免疫或非免疫源的慢性發(fā)炎疾病(例如抗移值，宿主疾病，移植術(shù)，眼色素層炎等等)。
使用劑量的變化，根據(jù)所用的產(chǎn)品，其治療目的及上述的作用，例如可以通過(guò)口服每天0.1mg到200mg達(dá)到。
通式(Ⅰ)的化合物，以及它們的藥理學(xué)上可接受的與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類可以用于制備含有它們作為活性主份的藥物組合物。
作為藥物，相應(yīng)于通式(Ⅰ)的衍生物和它們與藥理學(xué)上可接受的堿的加成鹽類，可根據(jù)其打算的消化或腸胃外路線的應(yīng)用而摻合到藥物組合物中。
這些藥物組合物，例如可以是固體或液體的，可以存在于目前應(yīng)用于人類醫(yī)藥中的藥物形式中，例如普通或糖衣的或普通片劑、膠囊、囊劑、粒劑、栓劑、注射劑。它們可用通常的方法制備。該活性組份可與通常應(yīng)用于這些藥物組合物中的賦形劑一起摻合，其例子有滑石粉，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂肪酸鎂，可可酯，含水或無(wú)水的載體，動(dòng)物或植物源脂肪物質(zhì)，石蠟衍生物，二元醇類，各種濕潤(rùn)劑，分散劑或乳化劑，保存劑。
作為本發(fā)明的方法的中間產(chǎn)品而獲得的如下通式(Ⅳ)的產(chǎn)品是新的化合物;
其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意義如上所述，尤其是其中R3，R6和R7代表氫原子，R4代表甲基和R5的意義如上所述只是氯原子或甲基除外。
它們可根據(jù)A.Nohara，T.Ishiguro等人在J.Med.Chem.(1985)28(5)，559-566中所述的按如下示圖的相類似的操作方法而制得
在該方法開(kāi)始時(shí)使用的通式(Ⅱ)的產(chǎn)品為公知的產(chǎn)品或者可根據(jù)本專業(yè)技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的由相應(yīng)的硝基苯胺重氮化作用及隨后的還原作用而制得。
所用的硝基苯胺例如可根據(jù)TP.Sura等人在Synthetic Communications(1988)18(16-17)2161-5中所述的而制得。
通式(Ⅱ)的某些苯胺可根據(jù)歐洲專利EP206951或通過(guò)公知的相應(yīng)的硝基苯還原而制得。
某些硝基苯為新的，可按照后述實(shí)施例而制得。
下面將給出非限制性的實(shí)施例。
實(shí)施例11-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈步驟A4-三氟甲基氰基乙酰苯胺。
將8.6g氰基乙酸和13.5cm3的4(三氟甲基)苯胺溶解在100cm3的四氫呋喃中，將16.4cm3的二異丙基碳化二亞胺在攪拌和未冷卻的條件下在10分鐘內(nèi)加入完畢。在添加期間溫度由20℃到60℃不等;該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)掉溶劑，其剩余物加入100cm3乙醇中，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，接著過(guò)濾，用乙醇，二氯甲烷和己烷洗滌。在60℃下減壓干燥3小時(shí)，獲得所需的產(chǎn)品18.85g。
M.P.＝195-196℃步驟B1-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
將0.88克氫化鈉加入到3克步驟A所獲得的產(chǎn)品在100cm3四氫呋喃的懸浮液中，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將1.30cm3環(huán)丙烷羰基氯化物在10分鐘內(nèi)添加進(jìn)去，并在環(huán)境溫度下將混合物攪拌16小時(shí)。加入1cm3水，攪拌10分鐘，接著用2N鹽酸酸化，并用醋酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。剩余物在15cm3二氯甲烷中加熱，并用醚稀釋，得到2.72克所需的產(chǎn)品。
M.P.＝212-213℃從適當(dāng)?shù)幕衔镏?，根?jù)上述操作方法進(jìn)行操作，制得如下例子的產(chǎn)品實(shí)施例21-(3-氯苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例31-(4-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丁基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例41-(4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)戊基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例51-(4-氟化苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例61-(4-氯化苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例71-(4-溴化苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例81-(4-碘化苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例91-(4-三氟甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例101-(4-硝基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例111-(3，4-二氯苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
步驟A4'-碘化氰基乙酰苯胺在攪拌的同時(shí)整個(gè)地保持在環(huán)境的溫度下，將14.41g氰基乙酸在2分鐘內(nèi)加入到含有35.25g五氯化磷在250cm3二氯甲烷的懸浮液中。整個(gè)在回液下加熱30分鐘，在氮?dú)庀聰嚢?分鐘，加入24.75g4-碘化苯胺并在回流下連續(xù)加熱2小時(shí)，接著冷卻并注入300cm3水中。攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，其剩余物加入碳酸氫鈉水溶液中，過(guò)濾，其固體剩余物用水洗滌，再用乙醇洗滌，最后在60℃下減壓干燥，得到29.51g所需的產(chǎn)品。
M.P.＝216-218℃。
步驟B1-(4-碘化苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈按照實(shí)施例1步驟B中所指出的操作，使用步驟A中所制得的4′-碘化氰鹽乙酰苯胺，制得所需要的產(chǎn)品。
實(shí)施例121-(4-溴-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
步驟A4-溴-3-甲基氰基乙酰苯胺。
將0.457g氰基乙酸和1g4-溴-3-甲基苯胺溶于30cm3二氯甲烷中，再將在5cm3二氯甲烷中的1.135g二環(huán)己基碳化二亞胺于40℃攪拌下在2分鐘內(nèi)加入。在添加期間溫度保持在40℃以上。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并過(guò)濾掉二環(huán)己脲，蒸發(fā)掉溶劑，剩余物用含增量乙酸乙酯的二氯甲烷進(jìn)行洗脫而進(jìn)行色譜分析。得到得率為87%的所需產(chǎn)品。
步驟B1-(4-溴-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
在氮?dú)鈿夥障卤３謹(jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)，將催化劑量咪唑加入到12cm3四氫呋喃中的上述所獲得的300mg產(chǎn)品的溶液中。在環(huán)境溫度下，加入626mg氫化鈉并攪拌15分鐘。在環(huán)境溫度下，在3分鐘內(nèi)加入124mg環(huán)丙烷羰基氯化物并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)傾倒入到冰冷卻水中，用鹽酸(1M)酸化至PH＝2，攪拌1分鐘，將生成的沉淀物過(guò)濾，用水洗滌，再用醚洗滌，最后得到收率為88.3%的所需的產(chǎn)品。
實(shí)施例131-(3，4-亞甲基二氧代苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
步驟A3，4-亞甲基二氧代乙酰苯胺攪拌的同時(shí)保持在環(huán)境溫度下，將279mg氰基乙酸在1分鐘內(nèi)加入到在10cm3二氯甲烷中含685mg五氯化磷的懸浮液中。整個(gè)在回流下加熱30分鐘，在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘，加入300mg3，4-亞甲基二氧代苯胺，而后在回流下加熱10分鐘，冷卻至環(huán)境溫度之后，將混合物傾倒入10cm3水中。攪拌30分鐘，接著過(guò)濾，用水洗滌，再用醚和乙酸乙酯洗滌，獲得330mg所需的產(chǎn)品。
步驟B1-(3，4-亞甲基二氧代苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
使用步驟A中制得的3，4-亞甲基二氧代氰基乙酰苯胺，按照實(shí)施例1步驟B的操作步驟，制得了所需的產(chǎn)品。
按照上述的操作方法，用合適的化合物開(kāi)始操作，制備如下例子的產(chǎn)品實(shí)施例142-氰基-3-環(huán)丙基-3-氧代-N-甲基-N-(4-氯代苯基)丙腈。
實(shí)施例151-(4-氯-2-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例161-(3，4-二氟苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例171-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例181-(4-氰基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例191-(3，5-二氯苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例201-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例211-(3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例221-(4-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例231-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例241-(苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例251-(3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例261-(4-碘-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例271-(4-氟-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例281-(4-氰基-3-甲基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例291-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例301-(3-甲基-4-硝基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例311-(4-叔-丁基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例321-(3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例331-(4-三氟甲硫基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例341-(4-甲氧基氨基甲酰基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例351-(4-乙酰基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例361-(3，4-二甲氧基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例371-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例381-(4-甲硫基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例391-(3-乙基-4-硝基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例402-氰基-3-環(huán)丙基-3-氧-N-甲基-N-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)丙酰胺。
實(shí)施例411-(4-溴二氟甲氧基-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例422-氰基-3-環(huán)丙基-3-氧-N-甲基-N-(4-氰基苯基)丙酰胺。
實(shí)施例432-氰基-3-環(huán)丙基-3-氧-N-甲基-N-(4-硝基苯基)丙酰胺。
實(shí)施例441-(3-甲基-4-三氟甲氧基苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例451-(3-甲基-4-五氟乙基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例462-氰基-3-環(huán)丙基-3-氧-N-甲基-N-(4-溴-3-甲基苯基)丙酰胺。
實(shí)施例471-(4-氯-3-乙基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
實(shí)施例481-(4-羧苯基氨基甲酰基)-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
在實(shí)施例41的開(kāi)始步驟使用的1-(溴二氟甲氧基)-2-甲基-4-胺基苯的制備。
將0.92g鈉溶解在30cm3乙醇中，然后加入6g2-甲基-4-硝基苯酚。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，然后加入苯。將該鈉鹽加入到含24cm3二甲基甲酰胺，30cm3二溴二氟甲烷和少量乙硫醇(作為催化劑)的混合物中。在70℃下將混合物加熱10小時(shí)，然后傾入冰中并用乙酸乙酯萃取。該萃取物用0.5M氫氧化鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，干燥并在減壓下蒸掉溶劑。在硅石上色層分離之后(洗脫液乙酸乙酯-己烷4-96)，獲得0.20g1-(二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯和3.35g1-(溴二氟甲氧基)-2-甲基-4-氨基苯，將其在載于活性碳上的鈀存在下氫化而獲得所需的產(chǎn)品。
在實(shí)施例44開(kāi)始步驟使用的2-甲基-4-氨基-1-三氟甲氧基苯的制備。
在密封燒瓶中在175℃下將0.3g1-(溴二氟甲氧基)-2-甲基-4-硝基苯，0.120g三氟化銻和0.02g五氯化銻(作為催化劑)加熱4小時(shí)。用醚稀釋該混合物，用水洗滌，干燥并在減壓下蒸掉溶劑;制得0.13g2-甲基-4-硝基-1-三氟甲氧基苯，將其在載于活性碳上的鈀的存在下氫化而獲得所需的產(chǎn)品。
在實(shí)施例45開(kāi)始步驟使用的2-甲基-4-氨基-1-五氟乙基苯在密封容器中在氬氣氛下將2.36g1-碘-2-甲基-4-硝基苯和2.2g銅粉(參見(jiàn)Org.Synthesis Coll.Vol.Ⅱ(1948)445，用水洗滌，再用丙酮洗滌并在減壓下干燥)在10cm3的二甲基甲酰胺中混合在一起。將混合物冷卻至-60℃并加入11.5g五氟乙基碘化物。在160℃，在3.5巴壓力下攪拌16小時(shí)，接著在冰中冷卻至環(huán)境溫度。將混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥并在減壓下蒸掉溶劑。在硅石上色層分離之后(洗脫液帶有2～3%二氯甲烷的戊烷)得到1.5g2-甲基-4-硝基-1-五氟乙基苯，將其在鈀存在下氫化而獲得所需的產(chǎn)品。
實(shí)施例491-(4-氰基-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈。
光譜分析，微量分析結(jié)果，收率和熔點(diǎn)在下列表中給出。

實(shí)施例50制備相應(yīng)于下列分子式的片劑-實(shí)施例1的化合物……20mg加工片劑用賦形劑足夠量……150mg(賦形劑說(shuō)明乳糖，淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂)。
實(shí)施例51制備相應(yīng)于下列分子式的片劑-實(shí)施例2的化合物……20mg加工片劑用賦形劑足夠量……150mg(賦形劑說(shuō)明乳糖，淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂)。
藥理學(xué)活性生化試驗(yàn)方法。
試驗(yàn)1角叉菜膠大鼠爪的水腫(PO-R)給一組大鼠(n＝6-12，雄性CFHB，重量范圍160-180g口服試驗(yàn)化合物或?qū)Ρ让浇橘|(zhì)之后1個(gè)小時(shí)，向其右后腳墊注射1mg溶解于0.2ml鹽水中的角叉菜膠。反側(cè)爪接受對(duì)照鹽水注射。爪的水腫反應(yīng)估計(jì)遲3個(gè)小時(shí)。
試驗(yàn)2滯后型超敏感小鼠爪的水腫(DTH-M)一組小鼠(n＝8-10，雄性CD-1，重量范圍25-30g)經(jīng)皮下注射1mg甲基化牛血清清蛋白(MBSA)在0.2ml容積的鹽水/弗氏完全佐劑(FCA)乳液而致敏。負(fù)對(duì)照組接受鹽水/FCA乳液注射。在致敏之后第七天，DTH爪水腫反應(yīng)估計(jì)為右后爪墊注射0.1mgMBSA(在0.5ml容積鹽水中)之后24小時(shí)。反側(cè)爪接受對(duì)照鹽水注射。該試驗(yàn)化合物或?qū)φ彰浇橘|(zhì)，在第4，第5和第6天每天口服一次，在第7天每天口服二次，一次在注射MB-SA之前1小時(shí)，另一次在注射MBSA之后6小時(shí)。
試驗(yàn)3滯后型超敏感大鼠爪的水腫(DTH-R)一組大鼠(n＝8-12，雄性CFHB，重量范圍160-180g)，經(jīng)皮下尾基注射0.1ml容積的FCA。負(fù)對(duì)照組接受弗氏不完全佐劑注射。在致敏之后第七天，DTH爪水腫反應(yīng)估計(jì)為右后爪型注射0.4mg結(jié)核絲桿菌提取抗原(在0.2ml容積的鹽水中)后24小時(shí)。反側(cè)爪接受對(duì)照鹽水注射。
試驗(yàn)化合物在第4，第5和第6天每天口服一次，而在第7天每天口服二次，一次在抗原注射之前1小時(shí)，另一次在抗原注射之后6小時(shí)。
這些試驗(yàn)結(jié)果列于表Ⅱ中。
所給劑量單位為mg/kgP.O
權(quán)利要求
1.一種制備相應(yīng)于如下通式(Ⅰ)的新的3-環(huán)烷基丙酰胺的方法
其中-R1表示含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，-R2表示氫原子，含有1-3個(gè)碳原子的烷基，-R3，R4，R5，R6和R7可以相同也可以不同，表示氫原子，鹵素原子，含有1-6個(gè)碳原子的線型或帶支鏈的烷基，含有1-6個(gè)碳原子的線型或帶支鏈的烷氧基，含有1-6個(gè)碳原子的烷硫基，-(CH2)m-CF3，-O-(CH2)m-CF3，-S-(CH2)m-CF3(其中m表示0-3的整數(shù))，-CF2-Hal，-OCF2-Hal，
或-O(CF2)n-CF-Hal3-CF3，其中n代表1-3整數(shù)，Hal1和Hal2(可以相同也可以不同)以及Hal和Hal3表示鹵原子，或者R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)表示硝基，疊氮基，腈基，-CO-R’基(其中R’表示羥基，含1-3個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)或R4和5一起形成-O-CH2-O-基，它們的互變異構(gòu)體形式，以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類，該方法的特征在于將如下通式(Ⅱ)的產(chǎn)品
(其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意義已經(jīng)指出)與如下通式(Ⅲ)的酸或該酸的官能衍生物
反應(yīng)，以獲得如下通式(Ⅳ)的產(chǎn)品
(其中R2，R3，R4，R5，R6和R7的意義已經(jīng)指出)然后，如果需要的話，后者在諸如咪唑催化劑的存在下繼續(xù)與氫化鈉反應(yīng)，然后與如下通式(Ⅴ)的產(chǎn)品(其中Hal表示鹵素原子，R1的意義已經(jīng)指出)進(jìn)行反應(yīng)，以獲得通式(Ⅰ)的相應(yīng)的產(chǎn)品，可將其分離，并且如果需要可成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于-通式(Ⅱ)的產(chǎn)品與通式(Ⅲ)的酸或該酸的官能衍生物的反應(yīng)是在二異丙基碳化二亞胺或二環(huán)己基碳化二亞胺(在諸如四氫呋喃或二氯甲烷等無(wú)水有機(jī)溶劑中)的存在下進(jìn)行的，-通式(Ⅲ)的酸的官能衍生物，例如可以是通過(guò)氰基乙酸作用在五氯化磷上現(xiàn)場(chǎng)制得的氰基乙酰氯化物，-通式(Ⅳ)的產(chǎn)品與氫化鈉的反應(yīng)是在諸如四氫呋喃無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于使用通式(Ⅱ)的化合物作為原材料，其中R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)表示氫原子，氟，氯，溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，一溴二氟甲氧基，乙?；?，羥基羰基，甲氧基羰基，硝基，疊氮基，腈基，或者R4和R5一起形成-O-CH2-O-基，R2表示氫原子或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于使用通式(Ⅱ)作為原材料，其中R2表示氫原子或甲基，R3，R4，R5，R6和R7(相同或不同)表示氫原子，氟、氯或碘原子，甲基，三氟甲基或硝基，以及通式(Ⅴ)的化合物(其中R1表示環(huán)丙基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于通式(Ⅱ)和(Ⅴ)的化合物是這樣選擇的，它們可制備如下名稱的任一種通式(Ⅰ)的產(chǎn)品-1-(4-硝基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(4-氰基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，-1-(3-甲基-4-三氟甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丁基-2-氧代丙腈，-1-(4-氰基-3-甲基苯基氨基甲?；?-2-環(huán)丙基-2-氧代丙腈，以及它們與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的加成鹽類。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備如通式(I)化合物式中R
文檔編號(hào)A61P37/00GK1064482SQ9111113
公開(kāi)日1992年9月16日 申請(qǐng)日期1991年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月30日
發(fā)明者P·T·漢布爾頓, C·J·R·赫奇科克, D·P·凱, E·A·郭, W·R·塔利 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司