專利名稱：：作為ccr3受體液體的氨基-烷基-酰胺衍生物的制作方法作為CCR3受體液體的氨基-烷基-酰胺衍生物本發(fā)明涉及通式(I)的CCR3受體配體(其有利地是拮抗劑)以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體、包含其的藥物組合物、通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的應(yīng)用和通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的制備。趨化因子是分泌的低分子量(8-12kDa)多肽，由于它的白細(xì)胞吸引(趨化)作用，其在免疫過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。其通過(guò)屬于G蛋白偶聯(lián)受體族的趨化因子受體來(lái)發(fā)揮其作用。許多炎癥細(xì)胞，如嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞都表達(dá)CC趨化因子受體3(CCR3受體)，但是發(fā)現(xiàn)其在嗜酸性細(xì)胞的表面上的存在量最大。CCR3受體配體屬于C-C趨化因子族。其具有許多選擇性和非選擇性配體。選擇性配體有嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子-2和最近發(fā)現(xiàn)的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子-3。非選擇性配體有RANTES、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-2、MCP-3、MCP-4)和巨噬細(xì)胞抑制劑蛋白(MIP-1)。在長(zhǎng)時(shí)間來(lái)已知的描述最充分的CCR3配體是嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。該嗜酸粒細(xì)胞趨化因子通過(guò)CCR3受體的活化選擇性吸引嗜酸性細(xì)胞。在變應(yīng)原激發(fā)前，測(cè)得哮喘患者支氣管-肺泡灌洗液中的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子水平提高了67%。在激發(fā)作用下，發(fā)現(xiàn)呼吸道的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞有2.4倍的增力口。在肺中，在許多細(xì)胞中都產(chǎn)生嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。在變應(yīng)原響應(yīng)后，最重要的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子源是上皮細(xì)胞，但是肺的成纖維細(xì)胞、呼吸道的平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、以及嗜酸性細(xì)胞本身也產(chǎn)生大量的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。最初，數(shù)據(jù)表明僅在嗜酸性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CCR3受體(BertrandCP，PonathPD"ExpertOpinInvestigDrugs.2000年1月；9(1):43-52.)，但是，在表達(dá)鐠的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其它炎性細(xì)胞也包含CCR3受體，盡管含量較少(EisnerJ，EscherSE，F(xiàn)orssmannU.，Allergy.2004年12月；59(12):1243-58.)。因此，CCR3拮抗劑具有更廣泛的作用，其活性并不僅限于嗜酸性細(xì)胞并且因此認(rèn)為其在哮喘、變應(yīng)性和炎性疾病的治療中是更有價(jià)值和更有效的靶點(diǎn)。根據(jù)上面的觀察結(jié)果，CCR3拮抗劑可能在一些病癥的治療中具有重要的預(yù)防和治療作用，其中在所述病癥中，CCR3受體在該疾病的發(fā)展中起一定的作用。這些疾病的特征在于白細(xì)胞功能(活化、趨化性)紊亂，其中有許多慢性炎性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、濕疹、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病。迄今為止，在文獻(xiàn)中所公開(kāi)的CCR3拮抗劑都是脲-、硫脲衍生物(WO01/0卯88、WO02/05卯81)和/或包含飽和環(huán)狀氨基的化合物(WO00/35451、US6,605,623、WO01/98270、WO03/004487、WO03/018556、WO2004/028530、WO00/53600、WO00/35876、WO01/64216、WO02/50064、WO02/102775、GB2373186、WO03/082291、WO2004/004731、WO2004/058702、WO2004/085423)。本發(fā)明涉及一種新型結(jié)構(gòu)的化合物，開(kāi)鏈的氨基-烷基-酰胺衍生物，這些化合物的代表是有效的CCR3受體拮抗劑。從治療應(yīng)用的角度來(lái)看，重要的是該分子不與其它CCR受體亞型結(jié)合或僅在十分高的濃度下才與其它CCR受體亞型結(jié)合。我們的目標(biāo)是制備具有高拮抗活性并同時(shí)對(duì)CCR3受體具有選擇性(即與其它CCR受體相比，其在低得多的濃度下抑制CCR3受體)的化合物。另一個(gè)目標(biāo)是該新化合物具有確保其可作為藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性值。另一個(gè)目標(biāo)是該化合物由于其良好的腸吸收而可以被口服應(yīng)用。我們發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中Ar1表示任選地被囟素原子取代的苯基；X和Y獨(dú)立地表示任選地^f皮一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d-4烷基取代的直鏈Cw亞烷基；Z表示價(jià)鍵或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d-4烷基所取代的直鏈C2_4亞烷基或直鏈C2_4亞鏈烯基；R1和RM蟲(chóng)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C^烷基；Ar2表示苯基、噻吩基或呋喃基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈d，4烷氧基、羥基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d-4烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、d—2亞烷二氧基、卣素原子的取代基所取代；包含一、二或三個(gè)氮原子、或兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈CL4烷氧基、由素原子、硝基、氰基、羧基、任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈Cw烷基、鹵素原子或千氧基取代的苯基、氧代基團(tuán)、^議1()1111基團(tuán)、-<:0~1^1111基團(tuán)、-80^議1()1111基團(tuán)的取代基所取代，其中R"和R"獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或支鏈d.4烷基、C^環(huán)烷基、芐基，或者R"和RU與氮原子一起形成一種通式(a)的基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R12和R13表示氫原子或直鏈或支鏈烷基，A表示亞曱基、氧原子、硫原子、-NR"-基團(tuán)，其中R"表示氫原子、直鏈或支鏈Cw烷基、C^6環(huán)烷基或爺基，q表示O、1、2、3，r表示l、2，o表示O、1，s表示O、1;這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物(benzologues)，其中其苯環(huán)可任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自卣素原子、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈d-4炕氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、d-2亞烷二氧基、羥基、磺?；?、^11101111基團(tuán)、-CONR1^11基團(tuán)、-S02NR"RU基團(tuán)的取代基所取代；或者與包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)稠合的包含一、二或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈d—4烷基、直鏈或支鏈C^烷氧基、卣素原子、氰基、羧基、羥基、^111()1111基團(tuán)、-CONNOR11基團(tuán)、_80^111()1111基團(tuán)的取代基所取代。上面取代基的詳細(xì)含義如下C"烷基表示1-4個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈脂族基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。d-4亞烷基表示-(CH2)n-基團(tuán)，其中n的值是l、2、3或4，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基。<:2_4亞鏈烯基表示包含1個(gè)雙鍵的亞鏈烯基，例如-CH-CH-或CH2-CH-CH-基團(tuán)。Cw烷氧基表示其中烷基的含義如上面所定義的-O-烷基，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。d_2亞烷二氧基表示其中亞烷基的含義如上面所定義的-o-亞烷基-o-基團(tuán)，如亞曱二氧基、亞乙二氧基。鹵素原子表示氯、氟、碘或溴原子。包含一、二或三個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)指的是不飽和、飽和或部分飽和的雜環(huán)，例如p比咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三哇、1，2，4-三唑、吡啶、嘧啶、逸嚷、吡溱、1，2，4-三溱、1，3，5-三溱、1，2，3-三喚、吡咯烷、咪唑烷、[1，2，4三唑烷、哌咬、哌溱、2-咪唑啉環(huán)。包含一個(gè)氮原子和一個(gè)氧或硫原子的5-或6-元雜環(huán)指的是不飽和、飽和或部分飽和的雜環(huán)，例如嚅唑、異嗝唑、蓉唑、異瘞唑、1，2-嗜嚷、1，3-嗜溱、1，4-嚅嗪、1，2-瘞溱、1，3-瘞噪、1,4-瘞溱、哺唑烷、瘞唑烷、嗎啉、硫代嗎啉、2-瘞唑啉、2-嚅唑啉環(huán)。包含兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子的雜環(huán)例如可以是哺二唑環(huán)。苯并類似物指的是與苯環(huán)稠合的衍生物，例如吲咮、苯并嚅唑、苯并瘞峻、苯并咪唑、會(huì)啉、會(huì)唑啉、奮鬼啉。與包含一或兩個(gè)氣原子的6-元雜環(huán)稠合的包含一、二或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6-元雜環(huán)的4汙生物例如可以是噢唑并吡啶、三哇并p比咬、瘞峻并嘧咬、噶哇并p比咬、9H-嘌呤、3H-咪唑并吡咬。通式(a)的基團(tuán)優(yōu)選地表示吡咯烷-l-基、派咬-l-基、哌嚷-l-基、4-甲基哌溱-l-基或嗎啉-4-基。通式(I)化合物的鹽指的是用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿形成的鹽。有利的是與可藥用的酸例如鹽酸、硫酸、乙磺酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸和堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇胺形成的鹽。在純化和分離過(guò)程中形成的鹽，有利地是與四氟硼酸和高氯酸形成的鹽也是本發(fā)明的主題。溶劑化物指的是與各種溶劑，例如與水或乙醇形成的溶劑化物。異構(gòu)體指的是結(jié)構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可以是平衡中的互變異構(gòu)形式或分離的穩(wěn)變異構(gòu)體，其也是本發(fā)明的主題。通式(I)的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此其可以是光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及其包括外消旋物在內(nèi)的混合物也是本發(fā)明的主題。一組優(yōu)選的通式(I)的化合物由如下化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物所組成，其中Ar1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代的苯基；X和Y獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d-4烷基取代的直鏈Q(jìng)—4亞烷基；Z表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基取代的直鏈C2-4亞烷基或C2—4亞鏈烯基；R1和R2獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈Cw烷基；Ar2表示苯基；任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈Cw烷基取代的包含一、二或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)^^原子的5-或6-元雜環(huán)；這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物，其中其苯環(huán)可任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素原子、直鏈或支鏈C"烷基、氨基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈d_4烷基取代的氨基的取代基所取代；或者與包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)稠合的包含兩個(gè)或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈Cw烷氧基、囟素原子、-<:(^1^°1111基團(tuán)、-NR"R"基團(tuán)的取代基所取代，其中R"和R"的含義如上面所定義。尤其優(yōu)選的是下面的化合物3-(苯并噻唑-2-基)l-N-P-[(3，4-二氯節(jié)基)(甲基)氨基l丙基}丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(曱基)氨基]丙基}-3-(6-甲基苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-(3-(3，4-二氯千基)(甲基)氨基丙基}-3-(6-曱基苯并嚅唑-2-基)丙酰胺，3-(lH-苯并咪唑-2-基)-N-P-[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氨基l丙基〉丙酰胺，]\-{3-[(3,4-二氯節(jié)基)(甲基)氨基丙基}-3-苯基丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(曱基)氨基丙基H-(7-曱基-[l，2，4I三唑并l，5-a吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(甲基)氨基丙基^3-(5-二甲基氨基噻唑并[5,4-d，密咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基l丙基)-3-(5-二甲基氨基噻唑并[5，4-b吡淀-2-基)丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基l丙基)-3-(5-異丙基氨基噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-{[l-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)-3-(5-甲基氨基[1，3噻唑并[5，4仲比咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[[l-(3,4-二氯苯基)乙基D(甲基)氨基l丙基)-3-(5-甲基氨基l，3噻唑并[5，4-b]吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[l-(3，4-二氯苯基)乙基)(曱基)氨基丙基)-3-(5-哌啶-l-基[l，3噻唑并[5,4-b吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基l)(甲基)氨基l丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3塞唑并[5,4-W吡啶-2-基)丙酰胺，]\畫(3-{[1-(3，4-二氯苯基)乙基氨基}丙基)-3-(5-哌啶-1-基[1，3噻唑并[5,4-blp比-定-2-基)丙酰胺，N-(3-Ul-(3，4-二氯苯基)乙基l氨基)丙基)-3-(5-吡咯烷-l-基[l，3]噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)丙酰胺，N-(3-([l-(3，4-二氯苯基)乙基氨基》丙基)-3-(5-嗎啉-4-基[l，3噻唑并[5，4-b]p比咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(異丙基)氨基丙基卜3-(5-嗎啉-4-基l，3]噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺，]\-{3-[(3，4-二氯芐基)(叔-丁基)氨基1丙基}-3-(5-嗎啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-bl吡咬-2-基)丙酰胺；以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物。本發(fā)明還涉及包含通式(I)的化合物或其異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的藥物制劑，其優(yōu)選地是口服制劑，但是也可以是可吸入、胃腸外和經(jīng)皮制劑，并且也形成了本發(fā)明的一個(gè)主題。上面的藥物制劑可以是固體或液體制劑，例如片劑、小丸、膠嚢、貼劑、溶液、混懸液或乳劑。在固體制劑中，首選片劑和膠嚢。上面的藥物制劑可以通過(guò)應(yīng)用常規(guī)賦形劑和技術(shù)操作來(lái)進(jìn)行制備。本發(fā)明通式(I)的化合物可用于治療其中CCR3受體在疾病的發(fā)展中起一定作用的病癥。本發(fā)明的化合物可有利地用于治療諸如哞喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、濕滲、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病之類的疾病。本發(fā)明的另一個(gè)主題是通式(I)的化合物用于治療上述病癥的應(yīng)用。根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及患者的性別和體重，建議的日劑量是l-100mg活'1"生纟且分。本發(fā)明的另一個(gè)主題是其中Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ai"2具有上面所定義的含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的制備。圖1表示了一種用于制備通式(I)的化合物的方法(方法a，)。o丄乂Y、/R2/W,/Y\人/Ar2IHR1OR1R2(III)(II)(I)圖1在本發(fā)明的方法a.)中，將其中Ar1、X、Y、1^和112的含義如上面所定義的通式(III)的二氨基化合物與其中A一和Z的含義如上面所定義，W表示卣素原子、羥基、-0(<^.4烷基)-基團(tuán)或其中Z和Ar"具有上面所定義的含義的-OCO-Z-A一-基團(tuán)的通式(II)的羧酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)，并且如果需要的話，用已知的方法將由此獲得的通式(I)化合物的取代基轉(zhuǎn)化成式(I)中定義的另一種取代基和/或?qū)⑺玫耐ㄊ?I)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物，或者將其從其鹽或溶劑化物形式中釋放出來(lái)和/或?qū)⑵洳鸱殖善涔鈱W(xué)活性異構(gòu)體，或者將其光學(xué)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成外消旋化合物并且如果需要的話，將其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體彼此分離。在本發(fā)明方法a.)的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用成酰氯試劑，優(yōu)選用亞硫酰氯將其中W表示羥基的通式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成酰氯，然后將其在室溫或反應(yīng)混合物的回流溫度下與通式(III)的胺在惰性溶劑(例如卣代烴，如二氯曱烷、氯仿或乙酸乙酯)中在存在堿(例如三乙胺)的情況下或者在吡啶中進(jìn)行反應(yīng)。一種優(yōu)選的方法是將通式(II)的酸在存在活化劑的情況下與通式(III)的胺進(jìn)行反應(yīng)。羧酸的活化可以通過(guò)例如借助新戊酰氯(M.T.Leplawy:Tetrahedron1960，11,39)、氯甲酸乙酯(T.Wieland:J.LiebigsAnn.Chem.1951，572，190)、氯甲酸異丁酯(J.R.Vaughan:JACS.1951,73，3547)或二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(R.Arshady:J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,1981，529或D.Hudson:J.Org.Chem.1988，53，617)，在惰性溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈)中在存在結(jié)合酸的叔胺例如三乙胺、N-曱基嗎啉的情況下在-10。C至25。C的溫度下制備混合酸酐中間體來(lái)進(jìn)行。還可以通過(guò)使用羰基二咪唑(H.A.Staab:Lieb.Aim.Chem:1957，609，75)在惰性溶劑中(優(yōu)選地在二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈或其混合物中)來(lái)進(jìn)行活化。還可以在惰性溶劑中用苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷-l-基錟六氟磷酸鹽(PyBOP)來(lái)進(jìn)行活化(J.Corte:TetrahedronLett.31，1990，205)。如果通式(II)的化合物是一種羧酸酯(在這種情況中，在所述結(jié)構(gòu)式中，W表示-O(Cw烷基))，則該反應(yīng)優(yōu)選在150。C下在不使用溶劑的情況下在,熔化情況下進(jìn)行。本發(fā)明通式(I)的化合物可以用圖2中所示的方法來(lái)進(jìn)行制備(方法b.)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>圖2根據(jù)方法b.)，將其中Ar1、X和W具有上面所定義的含義的通式(VI)的化合物I(VI)與其中Y、R2、A一和Z的含義如上面所定義且Hal表示卣素原子的通式(XVII)的卣素化合物進(jìn)行反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>并且如果需要的話，用已知的方法將由此獲得的通式(I)化合物的取代基轉(zhuǎn)化成式(I)中定義的另一種取代基和/或?qū)⑺玫耐ㄊ?I)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物，或者將其從其鹽或溶劑化物形式中釋放出來(lái)和/或?qū)⑵洳鸱殖善涔鈱W(xué)活性異構(gòu)體，或者將其光學(xué)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成外消旋化合物并且如果需要的話，將其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體彼此分離。在本發(fā)明方法b.)的一種優(yōu)選的方法中，通式(VI)的胺和通式(XVII)的卣素化合物的反應(yīng)是在惰性溶劑，優(yōu)選二氯曱烷中，在存在作為酸粘合劑的有機(jī)堿的情況下進(jìn)行的。將通式(I)的外消旋化合物拆分成其對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)取代基R1、W和Y的性質(zhì)，可以用不同的方法來(lái)制備通式(III)的起始的二胺。圖3表示了其中112=氫原子，￥=1,3-亞丙基、1-曱基亞丙基、2-甲基亞丙基或1，4-亞丁基(116和R卩獨(dú)立地表示氫原子或甲基，p是0或l)并且Ar1和X的含義如上面所定義的通式(III)的胺的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>圖3物(醛類或酮類)通過(guò)用通式(VII)的胺在醇介質(zhì)中在存在氰基硼氫化鈉的情況下進(jìn)行還原胺化(HolzgrabeU.:Arch.Pharm.1987，320，7，647-654)或者通過(guò)催化氫化(ElslagerE.F.:J.Med.Chem.1981，24,2，140-145)、或者在含水的醇介質(zhì)中使用硼氬化鈉(SimigGy.:J.Chem.SocPerkinTrans.1.1992,13，1613-16)進(jìn)行還原胺化來(lái)制備。通式(VII)的化合物是通過(guò)商業(yè)途徑獲得的。通式(VHI)的醛是通過(guò)商業(yè)途徑獲得的或者可以用文獻(xiàn)中已知的方法來(lái)進(jìn)行制備。通式(IV)的化合物可以通過(guò)文獻(xiàn)中類似的方法由通式(VI)的胺用通式(V)的烯烴-氰化物來(lái)進(jìn)行制備(KingM.等人JACS.1946，68，1468，或Surrey等人JACS.1956，78,2573)。通式(V)的氰化物是通過(guò)商業(yè)途徑獲得的。通式(III)的二胺可以用文獻(xiàn)中類似的方法，通過(guò)在醇或己烷溶液中在存在氨和阮內(nèi)鎳或銠催化劑的情況下，在給定的情況中在加壓下通過(guò)通式(IV)的氰化物的催化氫化來(lái)獲得(Shapiro等人JACS.1959，81，3083-84，和RoufosL:J.Med.Chem,1996，39，7，1514)。其中Y表示亞乙基、W表示氫原子并且A一和X的含義如上面所定義的通式(III)的胺可以如圖4所示的那樣，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>圖4用文獻(xiàn)中的類似方法，由通式(VI)的胺和2-溴乙基胺在熱水溶液中來(lái)制備的(Arz.Forsch.1975，25，1853-58)。圖5表示了其中W表示氫原子、Y表示3-曱基亞丙基并且A—和X的含義如上面所定義的通式(III)的胺的制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(III)圖5通式(XI)的化合物是通過(guò)Mannich縮合由通式(VI)的胺和低聚甲醛以及丙酮來(lái)獲得的。與文獻(xiàn)中的方法相似，該反應(yīng)可以在異丙醇中在回流條件下進(jìn)行(JACS.1959，81,2214-18)。通式(X)的肟是用文獻(xiàn)中的類似方法，由通式(IX)的化合物和羥基胺在異丙醇水溶液中來(lái)進(jìn)行制備的(JACS.1959，81，2214-18)。通式(III)的胺是用文獻(xiàn)中的類似方法由通式(X)的將通過(guò)在存在阮內(nèi)鎳催化劑的情況下在氨的乙醇溶液中進(jìn)行催化氫化來(lái)進(jìn)行制備的。圖6示范了其中W和I^表示甲基并且Ar1、X和Y的含義如上面所定義的通式(III)的胺的制備。圖6通式(III)的化合物可以通過(guò)將商業(yè)獲得的通式(XI)的卣化物與通式(XII)的N，N，-二甲基氨基烷基化合物在惰性溶劑中，優(yōu)選地在乙腈中在存在結(jié)合酸的有機(jī)胺的情況下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>根據(jù)X基團(tuán)的性質(zhì)，可以用不同的方法來(lái)制備通式(VIII)的氧代化合物。其中X表示1，3-亞丙基并且Ar1的含義如上面所定義的通式(VIII)的中間體可以用文獻(xiàn)中的類似方法(J.Org.Chem.2002,67，25,8758-8763)，如圖7中所示的那樣由適宜的通式(XIII)的醇通過(guò)用氯甲酸吡咬錯(cuò)在惰性溶劑，優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行氧化來(lái)獲得。A,、OH+Cr2o3~^A,O(xm)(vm)圖7其中X;CH2-CH2-CH(CH3)-并且Ar1的含義如上面所定義的通式(VIII)的中間體可以如圖8中所示的那樣，用與文獻(xiàn)中的方法相似的方法(Powel等人JACS.2004，126，25，7788-89)，(XI)(v川)圖8通過(guò)將商業(yè)獲得的通式(XI)的節(jié)基氯和戊烷-2，4-二酮在醇溶液中在回流條件下在存在碳酸鉀的情況下進(jìn)行加熱來(lái)制備。通式(II)的羧酸以及其酯是通過(guò)商業(yè)途徑獲得的或者可以用文獻(xiàn)中已知的方法來(lái)進(jìn)行制備。苯并噻唑-2-基丙酸可以由適宜取代的2-巰基苯胺與琥珀酸酐，通過(guò)在甲苯中在回流條件下進(jìn)行加熱來(lái)合成(Babitschew等人Ukr.Khim.Zh.22，1956，211，CA1957，37399)。苯并嗜唑-2-基丙酸是由適宜取代的2-幾基苯胺，與苯并噻唑-2-基丙酸的制備相似地來(lái)進(jìn)行制備的。苯并咪唑-2-基丙酸可以由適宜取代的1，2-二氨基苯與琥珀酸酐來(lái)獲得(Anderlini等人.Gazz.China.Ital,24，I"1894，141或Lettre等人.Chem.Ber.84，1951，719)。噻唑并[5，4-d嗜咬-2-基丙酸可以用文獻(xiàn)中的類似方法由適宜取代的5-氨基嘧咬-4-硫醇通過(guò)與琥珀酸一起在高溫(100。C-210。C)下熔化來(lái)進(jìn)行制備(M.Ishidate:Chem.Pharm.Bull.8，1960,131)。該反應(yīng)常常分兩步進(jìn)行，在第一步中，僅形成N-(4-巰基-5-基)琥珀酸，在稀鹽酸溶液中煮沸時(shí)，其給出了環(huán)閉合產(chǎn)物。噻唑并[5，4-W吡啶-2-基丙酸可以與噻唑并[5，4-dl嘧啶-2-基丙酸的制備類似地，由適宜取代的3-氨基吡咬-2-硫醇通過(guò)與琥珀酸一起在高溫(100。C-210。C)下熔化來(lái)進(jìn)行制備。3-苯并嗜唑-2-基丙烯酸是如文獻(xiàn)中聽(tīng)述的那樣，由適宜取代的2-氨基苯酚通過(guò)與馬來(lái)酸一起在100°C-210°C下進(jìn)行加熱來(lái)制備的(Ried等人.Chem.Ber.89，1956，2578)?？梢匀鐖D9中所示的那樣獲得3-[l，2，4三唑并[l，5-a吡啶-2-基丙酸西旨。圖9其中R"表示卣素原子或C^烷基的通式(XVI)的2-氨基吡咬衍生物可以由2-氯吡，定和丙胺在存在吡咬氯7jC合物(chlorohydrate)的情況下來(lái)進(jìn)行制備。該化合物和o-曱^t酰基羥基胺產(chǎn)生了通式(xv)的l-氨基-2-亞氨基-2H-吡啶甲苯磺酸鹽，將其與琥珀酸乙酯反應(yīng)，得到通式(XIV)的3-[1,2，4三唑并[1，5-a吡啶-2-基丙酸酯。形成通式(II)化合物的較小的一組的通式(IIa)的化合物是新的并且因此也是本發(fā)明的主題，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(lla)其中在該式中，Ar"表示1，2，4-三唑并[l，5-a吡啶或噻唑并[5，4-b吡啶，其任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈Ch4烷基、直鏈或支鏈d，4烷氧基、羥基、-NR^R11基團(tuán)、-CONRMrU基固、_80^111°1111基團(tuán)所取代，其中RW和R"的含義如上面所定義；Z表示l，3-亞丙基；并且W的定義如上所述。通式(XVII)的中間體可以用圖10中所示的方法來(lái)獲得。入Q力2(xvm)(||)1",(XVII)圖10用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明更進(jìn)一步的細(xì)節(jié)進(jìn)行說(shuō)明，但是本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氨基丙基卜3-(5-異丙基氨基-噻唑并[5，4-b]吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X表示亞甲基，Ri表示甲基，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-異丙基氨基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基。a.)3-(5-異丙基氨基漆唑并[5，4-b吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽a/1.)N-(^異丙基氨基-2-巰基吡咬-3-基)琥珀酰胺將0.5g(2.73mmol)3-氨基-6-異丙基氨基吡啶-2-硫醇溶解于10ml曱苯中，在攪拌的情況下向該溶液中加入0.28g(2.8mmol)琥珀酸酐并將該混合物在回流下加熱1小時(shí)。蒸餾掉甲苯，通過(guò)用乙醚處理使殘余物結(jié)晶，濾出結(jié)晶并用乙醚對(duì)其進(jìn)行洗滌。得到0.5g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=284(C12H17N303S283.35)a/2)3-(S-異丙基氨基塞唑并[5，4_b吡咬-2_基)丙酸鹽酸鹽將0.5g(1.7mmol)N-(6-異丙基氨基-2-巰基吡咬-3-基)琥珀酰胺溶解!于10mllO。/。鹽酸中并將該溶液煮沸IO分鐘。在蒸發(fā)后，得到0.47g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+]=266(C12H15N302S265.34)b.)N-(334-二氯爺基)-N-(甲基)丙-l，3-二胺將加g(82.3mmol)3_[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氨基丙腈在室溫下在存在阮內(nèi)鎳催化劑的情況下在乙醇氨溶液(IOOml)中進(jìn)行氫化。在除去溶劑后，得到20g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC/MS[MH+]=247(CuH^ChNz247.17)c.)N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基丙基卜3-(5-異丙基氨基-噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺將0.28g(0.93mmol)3-(5-異丙基氨基塞唑并[5，4-b]吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽溶解于8ml無(wú)水二曱基甲酰胺中，向其中加入0.18g(1.12mmol)N，N-羰基-二咪唑，將該混合物在室溫下攪拌l小時(shí)，然后向其中滴加0.23g(0.96mmol)位于1ml二曱基曱酰胺中的N-(3，4-二氯節(jié)基)-N-(甲基)丙-l，3-二胺并將其繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到冰-水中并用1N氫氧化鈉溶液將其堿化，用3xl0ml乙醚進(jìn)行萃取，將所合并的醚相用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)，并用柱色鐠對(duì)其進(jìn)行純化，用氯仿-甲醇100:1、100:2和100:5混合物洗脫，得到100mg油狀物形式的標(biāo)題化合物,LC-MS[MH+]=494(C23H29Cl2N5OS494，49)。實(shí)施例2-21表l中的化合物是根據(jù)實(shí)施例1所述的方法來(lái)進(jìn)行制備的。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>18.269-70。C19.2H104-105°C20.2[MH+=56021.2H[MH+1=480實(shí)施例22N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基l丙基)-3-苯基丙酰胺在通式(I)中，Ar1表示3，4-二氯苯基，X表示亞曱基，Ri表示曱基，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示苯基。a.)N-(3-溴丙基)-3-苯基丙酰胺將0.44g(2mmol)3-溴丙胺氫溴酸鹽溶解于0.16g(4mmol)氫氧化鈉在4ml水的溶液中并在水-水冷卻的情況下，向其中加入0.34g(2mmol)苯基丙酰氯。將該混合物在冷卻下攪拌l小時(shí)并在室溫下攪拌5小時(shí)。將所得的晶體濾出并用水進(jìn)行洗滌，得到標(biāo)題化合物。LC-MS[MHl=271(C12H16BrNO270.17)b.)N-(3-[(3，4-二氯千基)(曱基)氨基]丙基}-3-苯基丙酰胺向0.28g(1.5mmol)(3，4-二氯千基)(曱基)胺在3ml二氯甲烷中的溶液中力口入0.2ml(1.5mmol)三乙胺并向其中滴加0.4g(1.5mmol)N-(3畫溴丙基)-3-苯基丙酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。除去溶劑，向?qū)堄辔镏屑尤胨鸵宜嵋阴ゲ⒃摶旌衔镉?x15ml乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并將其真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=379(C20H24Cl2N2O379.33)3-苯并塞唑-2-基-N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(甲基)氨基丙基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X表示亞曱基，W表示甲基，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示苯并噻唑-2-基。將0.2g(1mmol)3-苯并噻唑-2-基丙酸溶解于5ml氯仿中并向其中加入0.11ml(1mmol)N-甲基嗎啉。將該混合物冷卻至-10。C，向該混合物中加入0.095ml(1mmol)氯甲酸乙酯并在攪拌15分鐘后，向其中加入0.3g(1.2mM)位于3ml氯仿中的N-(3，4-二氯節(jié)基)-N-(甲基)丙烷-l，3-二胺。將其在冷卻下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將該溶液用水，然后用5%硫酸氫鉀溶液洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)并用柱色語(yǔ)對(duì)其進(jìn)行純化，得到70mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MSMH+=436(C21H23Cl2N3OS436,41)。實(shí)施例24-26表2.化合物是根據(jù)實(shí)施例23中所述的方法來(lái)進(jìn)行制備的表2<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例27N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基丙基)-3-(7-乙基氨基-[l，2，41三唑并[l，5-a吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A—表示3，4-二氯苯基，X表示亞甲基，W表示甲基，R"表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示3-(7-乙基氨基-[l,2，41三唑并[l，5-a]吡咬-2-基)。a.)(2-氯吡咬-4-基)(乙基)-胺向5.7g(36mmol)2-氯-4-硝基吡咬在100ml乙醇中的溶液中加入11.8ml(180mmol)乙基胺。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，蒸發(fā)，向?qū)堄辔镏屑尤?0ml2N氫氧化鈉溶液和10ml水并將該混合物用2xl5ml二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將其真空蒸發(fā)，得到5.5g晶體形式的標(biāo)題化合物。Mp:55-57°Cb.)(2-氨基吡啶-4-基)(乙基)胺向5.3g(34mmol)(2-氯吡啶-4-基)(乙基)胺在75ml吡淀中的溶液中滴加28ml25。/。氯化氫的乙醚溶液。將該溶液在回流下加熱80小時(shí)，然后加入22.4ml丙胺并將其繼續(xù)加熱2.5小時(shí)。除去溶劑，向殘余物中加入25ml40%氫氧化鈉溶液和25ml乙醇，將沉淀出來(lái)的晶體材料濾出，用乙醇洗滌。將母液蒸發(fā)，將殘余的油狀物用柱色語(yǔ)進(jìn)行純化，用乙酸乙酯-曱醇-氫氧化銨250:20:5混合物作為洗脫劑。得到3.8g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MSMH+-138(C7HnN3137.185)。c.)N4-乙基-!2-亞氨基吡啶-l,4(2H)-二胺甲苯磺酸鹽在冰-水冷卻的情況下，將5.8g(31.2mmol)O-甲笨晴?；?羥基胺在100ml二氯甲烷中的溶液滴加到3.6g(26mmol)(2-氨基吡咬-4-基)(乙基)胺在25ml二氯甲烷中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在冷卻下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將沉淀濾出，用二氯曱烷洗滌。得到4.9g標(biāo)題化合物。Mp.:220-222。Cd.)3-(7-乙基氨基-[l，2，4三唑并)l，5-a吡啶-2-基j丙酸乙酯向4.2g(13mmol)N4-乙基-2-亞氨基吡啶-l，4(2H)-二胺曱苯磺酸鹽在65ml乙醇中的溶液中加入9g(65mmol)無(wú)水碳酸鉀和10.8ml(65mmol)琥珀酸乙西旨。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱8小時(shí)，然后向其中加入130ml水并將該混合物用3x40ml二氯甲烷進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將其真空蒸發(fā)。向殘余的油狀物中加入100ml石油醚，將沉淀出來(lái)的晶體濾出并用柱色鐠對(duì)其進(jìn)行純化。將所得的油狀物質(zhì)在石油醚-乙醚9:1混合物中結(jié)晶，將晶體濾出。得到1.17g標(biāo)題化合物。Mp.:147-149°C。e.)N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基丙基)-3-(7-乙基氨基[l，2，4三唑并[l，5-a吡啶-2-基)丙酰胺將0.52g(2mmol)3-(7-乙基氨基[l，2，4三唑并[l，5-a吡啶-2-基-丙酸乙酯和0.5g(2mmol)N-(3，4-二氯千基)-N-(甲基)丙烷-l,3-二胺的混合物在IO(TC下加熱42小時(shí)。在冷卻后，將所得的油狀物用柱色語(yǔ)進(jìn)行純化，用氯仿-甲醇混合物作為洗脫劑。得到95mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC掘[MH+=463(C22H28C12N60463.410)。實(shí)施例28-35表3中的化合物是根據(jù)實(shí)施例27所述的方法來(lái)進(jìn)行制備的。表3實(shí)施例nAr2Mp(。C)[MH+<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例36N-(3-([l-(3，4-二氯苯基)乙基氨基)丙基)-3-(5-甲基氨基[l，3噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)丙酰胺在通式(I)中，Ap表示3，4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，W表示氫原子，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，八12表示5-曱基氨基[l，3噻唑并[5，4-b吡啶-2-基a.)3-(5-曱基氨基[l，31噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例l.a.)中所述的操作，由3.76g(24.22mmol)3-氨基-6-曱基氨基吡咬-2-硫醇開(kāi)始，得到4.9g標(biāo)題化合物。Mp:202-204°C。b.)N-l-(3，4-二氯苯基)乙基-丙-l，3-二胺b/1.)[l-(3，4-二氯苯基)乙基胺在室溫下，在攪拌的情況下，向5g(26.45mmol)3，4-二氯-苯乙酮在66ml甲醇中的溶液中加入25.4g(0.33mol)醋酸銨和1.2g(19.1mmol)氰基硼氫化鈉并將其繼續(xù)攪拌24小時(shí)。在水-水冷卻的情況下將該反應(yīng)混合物傾倒到15ml5N鹽酸溶液中，然后用2xl5ml乙醚對(duì)其進(jìn)行萃取。將該酸性溶液堿化至pH9，將該水溶液用3x20ml二氯甲烷進(jìn)行萃取，用硫酸納進(jìn)行干燥，濾出，真空蒸發(fā)。由此得到2.7g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC畫MS[MH+]=l卯(C8H9C12N190.072)。b/2.)3'-{[1-(3，4-二氯苯基)乙基1氨基}丙腈在冰-水冷卻的情況下向i.ig(5.8mmol)[l-(3，4-二氯苯基)乙基胺在11ml無(wú)水甲醇中的溶液中加入0.4ml(6mmol)丙烯腈，然后將其在室溫下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將該溶液真空蒸發(fā)，得到1.2g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=243(CnHuCWz243.136)。b.)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基-丙-l，3-二胺向1.2g(4.94mmol)3'-{[1-(3，4-二氯苯基)乙基氨基}丙腈在20ml甲醇中的溶液中加入10ml25%氫氧化銨溶液并將其在存在阮內(nèi)鎳催化劑的情況下在30巴的壓力下在室溫下，然后在35。C下進(jìn)行氫化。將該溶液真空蒸發(fā)，得到l.lg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=247(CuHmCTO247.167)。c.)N-(3-([l-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基)丙基)-3-(5-甲基氨基[l，3噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺將0.5g(2,02mmol)3-5-(甲基氨基)[l，3噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽溶解于15ml無(wú)水二甲基曱酰胺中，向該溶液中加入0.35g(2.16mmol)N，N-羰基二咪唑和0.3ml(2.15mmol)三乙胺并將其在室溫下攪拌1小時(shí)。然后向其中滴加0.55g(2.01mmol)]\[-[1-(3，4-二氯苯基)乙基-丙-1，3-二胺在5ml二曱基甲酰胺中的溶液并將其再攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到水-水中并用1N氫氧化鈉溶液進(jìn)行堿化，然后用3x10ml乙醚進(jìn)4亍萃取，將所合并的乙醚溶液用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)并用柱色i普對(duì)其進(jìn)行純化，用極性逐漸增加的氯仿-甲醇100:1、100:2、100:5混合物作為洗脫劑。由此得到100mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=466(C21H25Cl2N5OS466,435)。實(shí)施例37^{3-[[1-(3，4-二氯苯基)乙基)(曱基)氨基丙基}-3-(5-曱基氨基[1，31噻唑并5,4-b]吡梵-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A—表示3,4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，W表示甲基，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-甲基氨基l，31噻唑并5，4-b吡啶-2-基。a.)3-(5-甲基氨基[l，3]噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽才艮據(jù)實(shí)施例l.a.)所述的操作，由3.76g(24.22mmol)3-氨基-6-甲基氨基吡淀-2-硫醇開(kāi)始，得到4.9g標(biāo)題化合物。Mp:202-204。C。b.)N-l-(3，4-二氯苯基)乙基l-N-曱基丙-l，3-二胺b/1.)l-(3，4-二氯苯基)乙基曱基胺在室溫下，在攪拌的情況下，將40ml乙醇和6.4ml25。/。鹽酸的乙醇溶液加入到16ml33%甲胺的乙醇溶液中，然后向其中加入4g(21.16mmol)3，4-二氯苯乙酮。在冷卻下加入2.64g(42mmol)氰基硼氫化鈉并將其攪拌24小時(shí)。將沉淀出來(lái)的晶體濾出，將該乙醇母液真空蒸發(fā)，在加入水后，將該反應(yīng)混合物用2N鹽酸溶液酸化至pH3，然后用2x15ml乙醚對(duì)其進(jìn)行萃取。將該酸性溶液堿化至pH9，將該水溶液用3x20ml二氯曱烷進(jìn)行萃取，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，濾出，真空蒸發(fā)，得到3,3g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MSMH+1=204(C9HUC12N204,099)。b/2.)3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基(甲基)氨基丙腈在冰-水冷卻的情況下，向3.3g(16.2mmol)[l-(3，4-二氯苯基)乙基]甲基胺在33ml無(wú)水甲醇中的溶液中加入1.1ml(16.7mmol)丙烯腈，然后將其在室溫下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將該溶液真空蒸發(fā)，得到3.9g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=257(C12H14C12N2257,163)。b.)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-曱基丙-l，3-二胺向1.9g(7.4mmol)3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基](曱基)氨基丙腈在20ml甲醇中的溶液中加入20ml25%氫氧化銨溶液并將其在存在阮內(nèi)鎳催化劑的情況下在30巴壓力下在45。C下進(jìn)行氫化。將該溶液真空蒸發(fā)，得到1.9g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=261(C12H18C12N2261,2)。c.)N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基)(甲基)氨基l丙基)-3-(5-甲基氨基[l，31噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)丙酰胺將0.5g(1.91mmol)3-(5-甲基氨基噻唑并[5,4-6吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽溶解于10ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，向其中加入0.34g(2.1mmol)N，N-羰基二咪唑并將其在室溫下攪拌l小時(shí)。然后，向其中加入0.52g(1.9mmol)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基-N-曱基丙-l，3-二胺在15ml二甲基甲酰胺和0.3ml(2.15mmol)三乙胺中的溶液并將其繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到水-水中并用1N氫氧化鈉溶液對(duì)其進(jìn)行堿化，然后用3x10ml乙醚對(duì)其進(jìn)行萃取，將所合并的醚溶液用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)并用柱色鐠對(duì)其進(jìn)行純化，用極性逐漸增加的氯仿-甲醇100:1、100:2、100:5混合物作為洗脫劑。由此得到100mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC畫MS[MH+=480(C22H27C12N5OS480,461)。實(shí)施例38]\-{3-[(3，4-二氯苯基)乙基(甲基)氨基丙基}-3-(5-環(huán)丙基氨基[1，3噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，W表示曱基，R"表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-環(huán)丙基氨基[l,3噻唑并[5，4-bl吡咬-2-基a.)3-(5-環(huán)丙基氨基[l，3噻唑并5，4-b吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例l.a.)所述的操作，由0.2g(1.1mmol)3-氨基-6-環(huán)丙基氨基吡淀-2-硫醇開(kāi)始，得到0.2g標(biāo)題化合物。Mp:198-200。C。b.)N-(3-[(3，4-二氯苯基)乙基(甲基)氨基I丙基)-3-(5-環(huán)丙基氨基[l,31-噻唑并[5，4-b他咬-2-基)丙酰胺根據(jù)實(shí)施例37所述的操作，由0.22g(0.67mmol)3-(5-環(huán)丙基氨基[1，3瘞唑并[5，4-b吡夂-2-基)丙酸鹽酸鹽開(kāi)始并將其與0.18g(0.69mmol)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基-N-甲基丙-l，3-二胺進(jìn)行反應(yīng)，得到50mg白色晶體形式的標(biāo)題化合物。Mp:150-152'C。實(shí)施例39N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基l)(甲基)氨基丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3]噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，W表示甲基，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-哌啶-l-基[l，3噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。a.)3-(5-哌咬-l-基[l，3噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽a/1.)N-(4-哌啶-l-基-2-巰基吡啶-3-基)琥珀酰胺將0.5g(2.39mmol)3-氨基-6-哌啶-l-基吡啶-2-硫醇溶解于15ml曱苯中并在攪拌的情況下向其中加入0.24g(2.4mmol)琥珀酸肝并將其煮沸1小時(shí)。蒸餾掉甲苯，將殘余物用乙醚結(jié)晶，濾出，用乙醚進(jìn)行洗滌。由此得到0.7g標(biāo)題化合物，將其在不進(jìn)行干燥的情況下用于下面的反應(yīng)。LC-MSMH+畫292(C14H17N302S291,35)a.)3-(5-哌咬-l-基[l,3]噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽將0.7gN-(4-派咬-l-基-2-巰基吡咬-3-基)琥珀酰胺溶解于17ml10%鹽酸中并將該溶液煮沸45分鐘。將沉淀出來(lái)的結(jié)晶產(chǎn)物濾出，用水進(jìn)行洗滌，得到0.62g標(biāo)題化合物。Mp:214-216。C。b.)N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基)(曱基)氨基丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1,3噻唑并[5，4-b]吡咬-2-基)丙酰胺將0.4g(1.22mmol)3-(5-哌咬-l-基[l，3嚷唑并[5，4-W吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽溶解于10ml無(wú)水二甲基曱酰胺中并向其中加入0.24g(1.48mmol)N，N-羰基二咪唑并將其在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，向其中滴加包含0.42ml(3mmol)三乙胺的0.34g(1.3mmol)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基-N-甲基丙-1，3-二胺0艮據(jù)實(shí)施例37制得的)在61111二甲基曱酰胺中的溶液并將其繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到冰-水中并用1N氫氧化鈉溶液對(duì)其進(jìn)行堿化，然后用3x10ml乙醚對(duì)其進(jìn)行萃取，將所合并的醚溶液用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)并用柱色鐠對(duì)其進(jìn)行純化，用氯仿-甲醇98:2混合物作為洗脫劑。由此得到0.21mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=534(C26H33Cl2NsOS534,553)。實(shí)施例40N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基)(甲基)氨基丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1,3噻唑并[5，4-b]p比咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A/表示3，4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，W表示甲基，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-吡咯烷-l-基[l，3噻唑并[5，4-b吡啶-2-基。a.)3-(5-吡咯烷-l-基[l，3噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例39中所述的方法，由1.6g(7.36mmol)3-氨基-6-吡咯烷-1-基吡啶-2-硫醇開(kāi)始，得到2g晶體形式的標(biāo)題化合物。Mp:258-259。C。b.)N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基)(甲基)氨基丙基}-3-(5-吡咯烷-1-基[1，3噻唑并[5，4-bp比咬-2-基)丙酰胺根據(jù)實(shí)施例39.中所述的方法，由0.4g(1.27mmol)3-(5-吡咯烷-l-基[1,3漆唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽和0.3g(1.15mmol)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基-N-曱基丙-l，3-二胺開(kāi)始，得到0.2g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=520(C25H31Cl2N5OS520,526)。實(shí)施例41N-(3-Ul-(3，4-二氯苯基)乙基氨基)丙基)-3-(5-哌啶-l-基[l，3噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，W表示氫原子，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，厶1"2表示5-哌啶-l-基[l，3I噻唑并[5，4-b吡啶-2-基。將0.44g(1.22mmol)3-(5-哌咬-l-基[l，31噢唑并[5，4-bl吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽溶解于10ml無(wú)水二曱基甲酰胺中，向其中加入0.24g(1.48mmol)N，N-羰基二咪唑并將其在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，向其中滴加包含0.4ml(2.87mmol)三乙胺的0.3g(1.23mmol)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基畫丙畫l，3-二胺(根據(jù)實(shí)施例36制得的)在6ml二甲基曱酰胺中的溶液并將其繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到冰-水中并用1N氫氧化鈉對(duì)其進(jìn)行堿化，然后用3x10ml乙醚對(duì)其進(jìn)行萃取，將所合并的醚溶液用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)并用柱色謙對(duì)其進(jìn)行純化。由此得到0.13g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MSMH+=520(C2SH31Cl2NsOS520,526)。實(shí)施例42N-(3-([l-(3，4-二氯苯基)乙基]氨基！丙基)-3-(5-吡咯烷-l-基[l，3噻唑并[5，4畫bj吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3,4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，！^表示氫原子，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-吡咯烷-l-基[l，3噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。根據(jù)實(shí)施例41中所述的操作，由0.4g(1.27mmol)3-(5-吡咯烷-l-基[1，3塞唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽和0.3g(1.21mmol)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基-丙-l，3-二胺開(kāi)始，得到0.13g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=506(C24H29Cl2N5OS506,449)。實(shí)施例43N-(3-Ul-(3，4-二氯苯基)乙基氨基)丙基)-3-(5-嗎啉-4-基[l，3噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X表示-CH(CH3)-基團(tuán)，W表示氫原子，112表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-嗎啉-4-基[l，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基。根據(jù)實(shí)施例41中所述的操作，由0.36g(1mmol)3-(5-嗎啉-4-基[1，3噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽和0.24g(1mmol)N-[l-(3，4-二氯苯基)乙基-丙-l，3-二胺開(kāi)始，得到45mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=522(C24H29C12NS02S522,498)。實(shí)施例44N-(3-[(3,4-二氯芐基)(異丙基)氨基丙基)-3-(5-嗎啉-4-基[l，3噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X表示亞甲基，Ri表示異丙基，W表示氫原子，Y表示l,3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-嗎啉-4-基[1，3噻唑并[5，4-bl吡咬-2-基。a.)N-(3，4-二氯爺基)-N-異丙基丙-l，3-二胺a/1.)(3，4-二氯節(jié)基)異丙基胺將2g(11.43mmol)3，4-二氯苯曱醛溶解于7ml曱醇中并在室溫下在攪拌的情況下加入1.3g(22.86mmol)異丙胺。將該反應(yīng)混合物加熱至0°C并在保持溫度為0。C的情況下分成數(shù)份向其中加入0.22g(5.8mmol)硼氫化鈉。在加入后，將其繼續(xù)在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)掉曱醇，向殘余物中加入8ml水并用3x20ml二氯曱烷對(duì)其進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用10ml水進(jìn)行洗涂，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，濾出，真空蒸發(fā)。在用柱色鐠進(jìn)行純化后，得到0.96g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+I-218(C1QH13C12N218.126)。a/2.)3-[l-(3，4-二氯芐基)(異丙基)氨基l丙腈在冰-水冷卻的情況下向o.2g(0"2mmol)(3，4-二氯千基)異丙基胺在lml無(wú)水曱醇中的溶液中加入0.09ml(1.38mmol)丙烯腈，然后將其在室溫下繼續(xù)攪拌48小時(shí)。在真空蒸發(fā)后，得到0.28g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=271(C13H16C12N2271,189)。a.)N-(3，4-二氯節(jié)基)-N-異丙基丙-l，3-二胺向0.25g(0.91mmol)3-[l-(3，4-二氯爺基)(異丙基)氨基丙腈在144ml甲醇中的溶液中加入36ml25%氫氧化銨溶液并將其在存在阮內(nèi)鎳催化劑的情況下在30巴的壓力下在H-CUBETHALES裝置中在45。C下進(jìn)行氫化。將該溶液真空蒸發(fā)，由此得到0.28g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=275(C13H20C12N2275.221)。b.)]\-{3-[1-(3，4-二氯芐基)(異丙基)氨基1丙基}-3-(5-嗎啉-4-基[1，3噻唑并[5，4-bp比p定-2-基)丙酰胺將0.3g(0.91mmol)3-(5-嗎啉-4-基[l，3噻唑并[5，4-bl吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽溶解于7ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，向其中加入0.24g(1.37mmol)N，N-羰基二咪唑并將其在室溫下攪拌1小時(shí)，然后向其中滴加0.25g(0.91mmol)N-(3，4-二氯節(jié)基)-N-異丙基丙-l，3-二胺在3ml二曱基甲酰胺和0.25ml(1.82mmol)三乙胺中的溶液并將其繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到冰-水中并用1N氫氧化鈉對(duì)其進(jìn)行堿化，然后用3x10ml乙醚對(duì)其進(jìn)行萃取。將所合并的醚溶液用水洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，真空蒸發(fā)并用柱色"i瞽對(duì)其進(jìn)行純化，用氯仿進(jìn)行洗脫。由此得到140mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=550(C26H33a2N502S550.552)。實(shí)施例45N-(3-[(3,4-二氯節(jié)基)(叔-丁基)氨基丙基)-3-(5-嗎啉-4-基[l，31噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺在通式(I)中，A一表示3，4-二氯苯基，X表示亞曱基，W表示叔-丁基，W表示氫原子，Y表示l，3-亞丙基，Z表示亞乙基，A一表示5-嗎啉-4-基[1，3噢唑并[5，4-b]吡咬-2-基。a.)N-(3，4-二氯節(jié)基)-N-(叔-丁基)丙-l，3-二胺a/1.)N-(3，4-二氯千基)-2-曱基丙-2-胺根據(jù)實(shí)施例44中所述的操作，由2g(11.43mmol)3，4-二氯苯甲醛開(kāi)始，將其與2.4ml(22.86mmol)叔-丁基胺進(jìn)行反應(yīng)，得到1.63g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MSMH+=232(CnH15Cl2N232.152)。a/2.)3-[l-(3，4-二氯芐基)(叔-丁基)氨基l丙腈根據(jù)實(shí)施例44中所述的方法，將1.63g(7.02mmol)N-(3，4-二氯節(jié)基)-2-甲基丙-2-胺和0.92ml(14mmol)丙烯腈進(jìn)行反應(yīng)，得到1.5g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MS[MH+=285(C14H18C12N2285,216)。a.)N-(3，4-二氯千基)-N-(叔-丁基)丙-l，3-二胺根據(jù)實(shí)施例44中所述的方法對(duì)0.92g(3.23mmol)3-[l-(3，4-二氯節(jié)基)(叔-丁基)氨基l丙腈進(jìn)行氫化，由此得到0.8g油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC-MSMH+=289(C14H22C12N2289.248)。b.)N-(3-[(3，4-二氯芐基)(叔-丁基)l氨基I丙基}-3-(5-嗎啉-4-基1，31噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)丙酰胺才艮據(jù)實(shí)施例44所述的操作，由0.3g(0.91mmol)3-(5-嗎啉-4-基[1，3瘞唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酸鹽酸鹽和0.26g(0.91mmol)N-(3，4-二氯千基)-N-(叔-丁基)丙-l，3-二胺開(kāi)始，得到440mg油狀物形式的標(biāo)題化合物。LC畫MSMH+I=564(C27H35C12NS02S564.578)。實(shí)施例46用已知的方法制備下面組成的片劑活性組分40mg乳糖35mgAvicel:21mg交聯(lián)聚維酮3mg硬脂酸鎂1mg實(shí)施例47A.)人重組CCR3受體(hr-CCR3)結(jié)合試驗(yàn)用在表達(dá)hCCR3受體的重組K562和RBL2H3細(xì)胞上進(jìn)行的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定了通式(I)化合物的CCR3受體拮抗作用。為了進(jìn)行試驗(yàn)，使用用放射性碘1251(2200Ci/mmol)標(biāo)記的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。在該試驗(yàn)中，將200000個(gè)細(xì)胞在存在0.11nM1251-嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的情況下進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)37'C下60分鐘。試驗(yàn)緩沖液的組成RPMI-1640培養(yǎng)基，pH=7.6(GIBCO)，[包含80mgCHAPS,500BSA(無(wú)蛋白酶)，100mg明膠，3ml25mM位于100mlRPMI中的HEPES。將試驗(yàn)化合物溶解于DMSO中，將儲(chǔ)備溶液用試驗(yàn)緩沖液稀釋。最終的DMSO濃度不高于1%。該試驗(yàn)是在深孔板中進(jìn)行的。將這些細(xì)胞用試驗(yàn)化合物培養(yǎng)15分鐘，然后加入進(jìn)行了標(biāo)記的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子。在存在200nM未標(biāo)記的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的情況下測(cè)定非特異性結(jié)合。在培養(yǎng)l小時(shí)后，加入500nl包含0.5MNaCl溶液的水冷的試驗(yàn)緩沖液。通過(guò)在板式離心機(jī)(JUAN)中在3600g下離心6分鐘來(lái)終止該反應(yīng)。通過(guò)將該板在倒置位置旋轉(zhuǎn)來(lái)傾倒出上清液。用薄紙吸去剩余的小滴。為了溶解，向該小丸中加入200ji10.5MNaOH溶液。使其在室溫下溶解1小時(shí)后，在y計(jì)數(shù)器(1470Wizard,Wallac)上對(duì)150^1溶解的溶液中的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。該溶液的放射性與細(xì)胞的受體數(shù)、結(jié)合的1251-嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的量和所試驗(yàn)拮抗劑的活性直接成比例。以總結(jié)合和非特異性結(jié)合之間的差的形式來(lái)計(jì)算特異性結(jié)合。由特異性結(jié)合和存在拮抗劑分子時(shí)測(cè)得的結(jié)合來(lái)計(jì)算化合物的活性。用ICso值來(lái)表征化合物的活性。B.)hCCR3-RBL和hCCR3K562細(xì)胞中Ca"動(dòng)員的研究將HCCR3-K562和hCCR3-RBL2H3細(xì)胞以40000個(gè)細(xì)胞/孔(微量培養(yǎng)板的一個(gè)孔中的細(xì)胞數(shù)目)的密度培養(yǎng)24小時(shí)。用鈣指示劑染料(CalciumPlus試驗(yàn)試劑盒，分子裝置)對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行洗滌和負(fù)載。在進(jìn)行負(fù)載的同時(shí)，將這些細(xì)胞在存在染料的情況下培養(yǎng)60分鐘。所述染料是熒光鈣指示劑，其靈敏地指示細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。細(xì)胞內(nèi)鉤濃度與樣品的焚光信號(hào)直接成比例。該實(shí)驗(yàn)是在BMGNOVOSTAR裝置中在激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波下進(jìn)行的。在該實(shí)驗(yàn)中所用的選擇性激動(dòng)劑是嗜酸粒細(xì)胞趨化因子嗜酸粒細(xì)胞趨化因子-2嗜酸粒細(xì)胞趨化因子-3RANTES在加入所述選擇性激動(dòng)劑后，這些細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)釣濃度顯著增加，可以在熒光信號(hào)的幫助下對(duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在該實(shí)驗(yàn)中，所用激動(dòng)劑的濃度是與可達(dá)到的最大信號(hào)相比，引起75%鈣信號(hào)的濃度。在激動(dòng)劑處理前15分鐘加入拮抗劑。在該過(guò)程進(jìn)行期間，對(duì)熒光信號(hào)的變化監(jiān)測(cè)30秒。將加入激動(dòng)劑后最大信號(hào)的強(qiáng)度與加入相同激動(dòng)劑但是不存在抑制劑情況下獲得的鈣信號(hào)進(jìn)行比較。用ICs。值來(lái)表征化合物的活性。根據(jù)試驗(yàn)A和B，發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物有生物學(xué)活性。最有效的化合物是如權(quán)利要求2所述的通式(I)的化合物，其形成了如權(quán)利要求1所述通式(I)化合物的一個(gè)較小的組。其ICso值范圍為0.5nM至500nM。在這些化合物中，尤其優(yōu)選的分子具有0.5nM至15nM的ICso值。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物，id="icf0001"file="S2006800348579C00011.gif"wi="71"he="42"top="50"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Ar1表示任選地被鹵素原子取代的苯基；X和Y獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基取代的直鏈C1-4亞烷基；Z表示價(jià)鍵或任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基所取代的直鏈C2-4亞烷基或直鏈C2-4亞鏈烯基；R1和R2獨(dú)立地表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；Ar2表示苯基、噻吩基或呋喃基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基、氨基、被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈C1-4烷基取代的氨基、三氟甲基、氰基、C1-2亞烷二氧基、鹵素原子的取代基所取代；包含一、二或三個(gè)氮原子、或兩個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、鹵素原子或芐氧基取代的苯基、氧代基團(tuán)、-NR10R11基團(tuán)、-CONR10R11基團(tuán)、-SO2NR10R11基團(tuán)的取代基所取代，其中R10和R11獨(dú)立地表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基，或者R10和R11與氮原子一起形成一種通式(a)的基團(tuán)，id="icf0002"file="S2006800348579C00021.gif"wi="62"he="26"top="24"left="78"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R12和R13表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基，A表示亞甲基、氧原子、硫原子、-NR14-基團(tuán)，其中R14表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基或芐基，q表示0、1、2、3，r表示1、2，o表示0、1，s表示0、1；這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物，其中其苯環(huán)可任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、C1-2亞烷二氧基、羥基、磺?；?、-NR10R11基團(tuán)、-CONR10R11基團(tuán)、-SO2NR10R11基團(tuán)的取代基所取代；或者與包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)稠合的包含一、二或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的5-或6-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、-NR10R11基團(tuán)、-CONR10R11基團(tuán)、-SO2NR10R11基團(tuán)的取代基所取代。2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物，其中Ar1表示任選地被一個(gè)或多個(gè)囟素原子取代的苯基；X和Y獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈烷基取代的直鏈C"亞烷基；Z表示任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基取代的直鏈Q(jìng)m亞烷基或C2_4亞鏈烯基；R1和R2獨(dú)立地表示氬原子或直鏈或支鏈d_4烷基；Ar2表示苯基；任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈d.4烷基取代的包含一、二或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)^^原子的5-或6-元雜環(huán)；這些5-或6-元雜環(huán)的苯并類似物，其中其苯環(huán)可任選地進(jìn)一步^L一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素原子、直鏈或支鏈d—4烷基、氨基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈Cw烷基取代的氨基的取代基所取代；或者與包含一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)稠合的包含兩個(gè)或三個(gè)氮原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子、或一個(gè)氮原子和一個(gè)-危原子的5-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈d—4烷基、直鏈或支鏈Cw烷氧基、卣素原子、-CONR10R11基團(tuán)、-NRWr11基團(tuán)的取代基所取代，其中R1Q和R11的含義如權(quán)利要求1所定義。3.如權(quán)利要求l-2所述的化合物，選自3-(苯并噻唑-2-基)l-N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基丙基}丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(甲基)氨基丙基}-3-(6-曱基苯并噻唑-2-基)-丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氨基I丙基}-3-(6-甲基苯并嗜、唑-2-基)丙酰胺，3-(lH-苯并咪唑-2-基)-N-(3-[(3，4-二氯千基)(曱基)氨基]丙基〉丙酰胺，N-{3-[(3，4-二氯節(jié)基)(曱基)氨基丙基}-3-苯基丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(甲基)氨基l丙基)-3-(7-曱基-[l，2,4]三唑并l，5-a吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(曱基)氨基丙基)-3-(5-二甲基氨基噻唑并[5,4-d嘧咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[(3，4-二氯芐基)(曱基)氨基j丙基}-3-(5-二曱基氨基噻唑并5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[(3,4-二氯芐基)(曱基)氨基l丙基)-3-(5-異丙基氨基噻唑并[5，4-b吡淀-2-基)丙酰胺，N畫(3-([l-(3+二氯苯基)乙基l氨基}丙基)-3-(5-曱基氨基[l，3噻唑并[5，4-b吡淀-2-基)丙酰胺，^{3-[[1-(3，4-二氯苯基)乙基)(曱基)氨基丙基}-3-(5-甲基氨基[1，3噻唑并[5,4-b]吡咬-2-基)丙酰胺，N國(guó)(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基)(曱基)氨基丙基}-3-(5-哌啶-1-基[1，3噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-[[l-(3，4-二氯苯基)乙基l)(甲基)氨基丙基)-3-(5-吡咯烷-l-基[1，3]^唑并[5，4-b]吡咬-2-基)丙酰胺，]\-(3-{[1-(3，4-二氯苯基)乙基氨基}丙基)-3-(5-哌啶-1-基1，3]噻唑并[5，4-bl吡咬-2-基)丙酰胺，N-(3-([l-(3，4-二氯苯基)乙基氨基}丙基)-3-(5-吡咯烷-l-基[l,3噻唑并[5，4-b]吡咬-2-基)丙酰胺，]\-(3-{[1-(3,4-二氯苯基)乙基氨基}丙基)-3-(5-嗎啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡咬-2-基)丙酰胺，]\-{3-[(3，4-二氯芐基)(異丙基)1氨基丙基}-3-(5-嗎啉-4-基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺，]\-{3-[(3，4-二氯芐基)(叔-丁基)]氨基丙基}-3-(5-嗎啉-4-基1，31噻唑并[5，4-b吡咬-2-基)丙酰胺；以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物。4.制備其中Ar1、X、Y、Z、R1、W和A一具有權(quán)利要求1中所定義的含義的通式(I)化合物的方法，其特征在于，a.)將其中Ar1、X、Y、W和I^的含義如權(quán)利要求1中所定義的通式(III)的二氨基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(III)與其中Ai^和Z的含義如權(quán)利要求l中所定義且W表示囟素原子、羥基、-0(d-4烷基)基團(tuán)或其中A一和Z的含義如權(quán)利要求1中所定義的-OCO-Z-A一基團(tuán)的通式(II)的羧酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II)或者b.)將其中Ar1、X和W的含義如權(quán)利要求1中所定義的通式(VI)的氨基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)與其中Y、R2、A一和Z的含義如權(quán)利要求1中所定義的通式(XVII)的卣素化合物進(jìn)4于反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(XVII)并且如果需要的話，用已知的方法將由此獲得的通式(I)化合物的取代基轉(zhuǎn)化成式(I)中定義的另一種取代基和/或?qū)⑺玫耐ㄊ?I)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物，或者將其從其鹽或溶劑化物形式中釋放出來(lái)和/或?qū)⑵洳鸱殖善涔鈱W(xué)活性異構(gòu)體，或者將其光學(xué)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成外消旋化合物并且如果需要的話，將其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體彼此分離。5.如權(quán)利要求43.)所述的方法，其特征在于就通式(II)的化合物而言，使用適宜的羧酸酰氯。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于該反應(yīng)是在存在有機(jī)堿的情況下進(jìn)行的。7.如權(quán)利要求4a,)所述的方法，其特征在于就通式(II)的化合物而言，將適宜的羧酸與通式(III)的胺在存在活化劑的情況下進(jìn)行反應(yīng)。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于就活化劑而言，使用二環(huán)己基碳二亞胺、新戊酰氯、氯曱酸乙酯、氯甲酸異丁酯、羰基二咪唑、苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷-l-基鎮(zhèn)六氟磷酸鹽。9.藥物制劑，其特征在于其包含一種或多種其中Ar1、X、Y、Z、R1、R2和A一具有權(quán)利要求l中所定義的含義的通式(I)的化合物和/或其鹽、溶劑化物或異構(gòu)體以及其鹽或溶劑化物和一種或多種制藥工業(yè)中所用的賦形劑。10.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，就活性組分而言，其包含一種或多種如權(quán)利要求3所述的化合物。11.其中Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2具有權(quán)利要求1所定義的含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物用于制備治療其中CCR3受體在疾病的發(fā)展中起一定作用的病癥的藥物中的應(yīng)用。12.如權(quán)利要求ll所述的其中Ar1、X、Y、Z、R1、R2和Ar2具有權(quán)利要求1所定義的含義的通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體以及其鹽和溶劑化物的應(yīng)用，用于制備治療選自哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、濕滲、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病的病癥的藥物。13.—種治療或預(yù)防受體CCR3在其中起作用的疾病在患者中發(fā)展的方法，其包括給所述患者施用藥物有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疾病是哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、濕滲、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、多發(fā)性^/f匕、克羅恩病、HIV-感染和與AIDS有關(guān)的疾病。15.形成了通式(II)的一個(gè)較小組的通式(IIa)的化合物，其中A,表示1，2，4-三唑并[l，5-a吡啶或噻唑并[5，4-b吡啶，其任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈Cw烷基、直鏈或支鏈C^烷氧基、羥基、^111^11基團(tuán)、-(:(^111(^11基團(tuán)、-802111()1111基團(tuán)所取代，其中R"和R"的含義如權(quán)刮要求l中所定義；Z表示l，3-亞丙基；并且W的含義如權(quán)利要求4中所定義。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的CCR3受體配體(其有利地是拮抗劑)以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體、包含其的藥物組合物、通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的應(yīng)用、通式(I)的化合物以及其鹽、溶劑化物和異構(gòu)體的制備以及通式(IIa)的新中間體。文檔編號(hào)C07C233/35GK101268038SQ200680034857公開(kāi)日2008年9月17日申請(qǐng)日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日發(fā)明者A·帕普內(nèi)貝爾,E·沃爾茨,E·米庫(kù)什,E·舒尚,G·弗爾蘭茲,J·瓦爾格內(nèi)塞賴迪,K·烏爾班-紹寶,L·T·納吉,M·瓦爾高,P·奧勞尼,S·巴托里,V·鮑爾塔內(nèi)博多爾,Z·卡布依申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司