專利名稱：：對(duì)gaba-b-受體具有親合性的2-羥基-丙酸衍生物和3-羥基-苯并呋喃-2-酮衍生物的制作方法對(duì)GABA-B-受體具有親合性的2-羥基-丙酸衍生物和3-羥基-苯并呋喃-2-酮衍生物本發(fā)明涉及式I化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1是H、羥基、d—6-烷氧基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地是H或Ci—6-坑基;R2是H、羥基或F;或R1和R2—起是-O-或-NH-而與它們所連接的碳原子形成5元雜環(huán)；Rs是叔丁基、l，l-二曱基丙基或芳基；R4是H;R5是d有烷基或d_6-囟烷基；R6是H、羥基或d—6-烷基；除了(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮。式I化合物及其鹽的令人注意的是有價(jià)值的治療性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)GABAB受體具有活性。Y-氛基丁酸(GABA)是含量最豐富的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，不僅可以活化離子型GABAA/C受體而且還可以活化代謝型GABAB受體(Hill和Bowery，Nature,290，149-152，1981)。存在于哺乳動(dòng)物大腦大部分區(qū)域的突觸前末梢和突觸后神經(jīng)元上的GABAB受體參與了抑制性突觸傳遞的微調(diào)過(guò)程。突觸前GABAB受體通過(guò)調(diào)節(jié)高壓活化的Ca"通道(P/Q-和N-型)抑制多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。突觸后GABAB受體活化G-蛋白偶聯(lián)的內(nèi)向整流K+(GIRK)通道并且調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(Billinton等人，TrendsNeurosci.，24，277-282，2001;Bowery等人，Pharmacol.Rev"54，247-264，2002)。由于GABAB受體關(guān)鍵性調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的活性，因此GABAb受體配體可能在治療焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥和認(rèn)知障礙中具有潛在治療作用(Vacher和Bettler，Curr.Drug.Target,CNSNeurol.Disord.2，248-259,2003;Bettler等人，PhysiolRev.84，835-867，2004)。另外，已經(jīng)確定GABAB受體在器官中存在，所述的器官例如脾、肺、肝、腸、胃、食管和膀胱(Calver等人，Neuroscience，100，155-170，2000;Schwarz等人，JBiolChem275，32174-32181，2000;Uezono等人，JPharmacolSci,94，211-213，2004)。因此，GABAB受體配體也可能在外周神經(jīng)系統(tǒng)中具有潛在的治療應(yīng)用。天然的GABAB受體具有包括兩種類型的亞單位(GABABR1和GABABR2亞單位)的雜聚體結(jié)構(gòu)(Kaupmann等人，Nature,386，239-246，1997;Nature,396，683-687，1998)。GABABR1和R2的結(jié)構(gòu)顯示它們屬于被稱為第3家族的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。其它第3家族GPCR的成員包括代謝型谷氨酸受體(mGhil-8)、鈣敏受體、犁鼻受體、信息素受體和推定的味覺(jué)受體(Pin等人，Pharmaco.Ther.98，325-354，2003)。第3家族受體(包括GABAB受體)的特征在于兩個(gè)顯著分離的拓樸結(jié)構(gòu)域一個(gè)特別長(zhǎng)的細(xì)胞外氨基末端結(jié)構(gòu)域(ATD，500-600個(gè)g酸)，它包含用于與激動(dòng)劑結(jié)合的捕蠅夾構(gòu)件(orthosteric位點(diǎn))(Galvez等人，J.Biol.Chem.，275，41166-41174，2000)，以及參與受體活化和G-蛋白偶聯(lián)的7TM螺旋片段加上細(xì)胞內(nèi)羧基末端結(jié)構(gòu)域。激動(dòng)劑在GABABR1R2雜二聚體中對(duì)受體活化的機(jī)制在GPCR中是唯一的。在雜聚體中，僅GABABR1亞單位與GABA結(jié)合，而GABABR2負(fù)責(zé)G-蛋白的偶聯(lián)和活化(Havlickova等人，Mol.Pharmacol.62，343-350，2002;Kniazeff等人,J.Neurosci"22，7352-7361，2002)。Schuler等人，Neuron,31，47-58，2001已經(jīng)證實(shí)GABABR1敲除(KO)的小鼠顯示自發(fā)性發(fā)作和痛覺(jué)過(guò)敏。這些KO小鼠喪失了所有生化和電子生理學(xué)的GABAB響應(yīng)。令人感興趣的是，GABArRIKO小鼠在兩種焦慮模型即明暗箱(減少在明箱中的時(shí)間)和爬梯試驗(yàn)(后腿站立和爬的次數(shù)減少)中顯得更加焦慮。它們顯示被動(dòng)回避行為模型的顯著受損，表明記憶過(guò)程受損。GABArR1ko還顯示在新環(huán)境中的運(yùn)動(dòng)過(guò)度和活動(dòng)過(guò)強(qiáng)的增加。Gassmaim等人，JNeurosci.24,6086-6097，2004顯示GABABR2KO小鼠患有自發(fā)性發(fā)作、痛覺(jué)過(guò)敏、運(yùn)動(dòng)過(guò)度活性和嚴(yán)重記憶損傷，其結(jié)果與GABABRlKO小鼠相當(dāng)。另外，在GABABR2KO小鼠中觀察到了焦慮和抑郁行為的改變(Mombereau等人，Neuror印ort，16，307-310，2005)。因此，雜聚體GABABR1R2受體負(fù)責(zé)這些表型。GABABR1基因位于染色體6p21.3，該染色體屬于HLA第I類，所述區(qū)域與精神分裂癥、癲癇和誦讀困難有關(guān)(Peters等人，Neurogenetics,2，47-54，1998)。已經(jīng)在GABABR1基因中發(fā)現(xiàn)五種單核苷酸多態(tài)性(SNP);即A-"MG(啟動(dòng)區(qū))、C1(MWG(內(nèi)含子9)、Ser-491-Ser(T至C，外顯子12)、Phe-659-Phe(A至G、外顯子16)和A33795G(3，-UTR)。最近報(bào)道了GABArR1基因的A-7265G多態(tài)性與精神分裂癥(Zai等人，EurNeuropsychopharmacol15，347-52，2005)和強(qiáng)迫癥(OCD)(Zai等人，AmJMedGenetBNeuropsychiatrGenet134，25-29，2005)有關(guān)。巴氯芬(Lioresaie，P-氯苯基GABA)是選擇性GABAB受體激動(dòng)劑，對(duì)天然受體的EC50=210nM，它是唯一的配體，自1972年起在臨床研究中用于治療患者脊髓損傷后的痙攣和骨骼肌僵化、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腦癱。采用巴氯芬和GABAB受體激動(dòng)劑進(jìn)行的大部分臨床前和臨床研究均用于治療神經(jīng)病性疼痛和減輕與可卡因和尼古丁有關(guān)的上癮(Misgeld等人，Prog.Neurobiol.46，423-462，1995;Enna等人，LifeSci，62，1525-1530,1998;McCarson和Enim，Neuropharmacology,38，1767-1773，1999;Brebner等人,Neuropharmacology,38,1797-1804，1999;Paterson等人，Psychopharmacology，172，179-186,2004;Paterson等人,Neuropsychopharmacology,30,119-128，2005)。在驚恐癥患者中，巴氯芬顯示出在減少驚恐發(fā)作次數(shù)和減輕用Hamilton焦慮評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、Zung焦慮評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和Katz-R緊張亞標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的焦慮癥狀中顯著有效(Breslow等人，Am.J.Psychiatry,146,353-356，1989)。在對(duì)少數(shù)患有慢性、戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)性創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的老兵進(jìn)行的研究中，發(fā)現(xiàn)巴氯芬也非常有效并且具有良好的耐受性治療。4吏得PTSD的總體癥狀得到顯著改善，最顯著的是回避、情感麻木和過(guò)度反應(yīng)癥狀，并且減輕了伴隨的焦慮和抑郁(Drake等人，Ann.Pharmacother.37,1177-1181，2003)。在臨床前研究中，巴氯芬可以在大鼠PPI精神病模型中逆轉(zhuǎn)由地佐環(huán)平誘導(dǎo)的聽(tīng)刺激驚跳反射前脈沖抑制(PPI)的減輕，但不能逆轉(zhuǎn)阿樸嗎啡誘導(dǎo)的聽(tīng)刺激驚跳反射前脈沖抑制(PPI)的減輕(Bortolato等人，Psychopharmacology，171，322-330,2004)。因此，GABAB受體激動(dòng)劑具有潛在的精神障礙的藥理學(xué)治療作用。由于PNS中GABAb受體的存在，巴氯芬的臨床前研究和臨床研究已經(jīng)說(shuō)明了GABAB受體激動(dòng)劑對(duì)于膀胱功能障礙、腸和肺障礙例如膀胱過(guò)于活躍(膀胱功能是在緊張GABAB的控制下)、胃食管反流病和胃灼熱、咳嗽和津喘具有治療潛力(Bolser等人，BrJPharmacol,113，1344-1348,1994;Dicpinigaitis等人,JClinPharmacol,38，364-367，1998;Dicpinigaitis等人，ArchPhysMedRehabil，81,921-923,2000;Cange等人，AlimentPharmacolTher,16,869-873，2002;Lehmann等人，EurJPharmacol,448，67-70，2002;Pehrson等人，JUrol,168，2700-2705，2002;Sanger等人，AutonAutacoidPharmacol,22,147-154，2002;Symonds等人，EurJPharmacol,470，95-97，2003;Piqueras等人，BrJPharmacol,142，1038-48，2004)。不幸的是，巴氯芬具有大量副作用，包括較差的血腦屏障穿透力、非常短的作用期和較窄的治療窗(肌肉放松、鎮(zhèn)靜和耐受性)，這些限制了其應(yīng)用。Urwyler等人，Mol.Pharmacol"60,963-971，2001凈艮道了一類新的被稱作正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的GABAb受體配體，CGP7930[2，6-二叔丁基-4-(3-羥基-2，2-二甲基-丙l^)-酚和它的醛類似物CGP13501。這些配體本身并不會(huì)作用于GABAb受體，而是必須與內(nèi)源性GABA—^作用，它們提高GABA對(duì)GABAbR1R2的效力和最大效能(Pin等人，Mol.Pharmacol,60，881-884,2001)。令人感興趣的是，由CGP7930作用引起的GABA作用的增強(qiáng)進(jìn)一步在基于體內(nèi)機(jī)制的實(shí)例中確證，其中用CGP7930的預(yù)處理引起巴氯芬誘導(dǎo)的DBA小鼠正位反射損失的增強(qiáng)；該合并的作用可以被GABAB拮抗劑阻斷(Carai等人，EurJPharmacol,504，213-216，2004)。最近對(duì)CGP7930的研究(Binet等人，JBiolChem.，279，29085-29091，2004)顯示這種正向調(diào)節(jié)劑直接活化GABABR2亞單位的七種跨膜結(jié)構(gòu)域(7TMD)。Mombereau等人，Neuropsychopharmacology,1-13，2004最近報(bào)道了在焦慮的明暗箱和高架零迷宮試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，用GABAB受體正向調(diào)節(jié)劑GS39783(N，N-二環(huán)戊基-2-曱基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺)(Urwyler等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，307，322-330，2003)進(jìn)行的急性和慢性治療的抗焦慮作用。在用GS39783(10mg/kg，口服，每日一次)進(jìn)行慢性治療(21天)后沒(méi)有觀察到耐受性。由于在不存在GABA時(shí)，GABAB增強(qiáng)劑對(duì)受體活性沒(méi)有作用，但確實(shí)能夠提高GABAB受體與內(nèi)源性GABA的別構(gòu)親和力，所以，預(yù)期這些配體與巴氯芬相比應(yīng)該具有改善的副作用。的確，與巴氯芬相比，以0.1-200mg/kg口服施用時(shí)，GS39783對(duì)自發(fā)的運(yùn)動(dòng)性、rotarod、體溫和牽引試驗(yàn)沒(méi)有作用，而巴氯芬在2.5-15mg/kg口服施用時(shí)便出現(xiàn)這些副作用。通過(guò)小鼠和大鼠4皮動(dòng)回避行為試驗(yàn)評(píng)價(jià)，GS39783對(duì)認(rèn)知能力沒(méi)有任何作用。另外，GS39783在高架十字迷宮(大鼠)、高架零迷宮(小鼠和大鼠)和壓力誘導(dǎo)的高熱(小鼠)試驗(yàn)才莫型中顯示出抗焦慮樣作用。因此，GS39783代表了一類沒(méi)有巴氯芬或苯并二氮雜萆的相關(guān)副作用的新的抗焦慮藥物(Cryan等人，JPharmacolExpTher.,310，952-963，2004)。CGP7930和GS39783的臨床前研究顯示這兩種化合物可以有效減少大鼠對(duì)可卡因的自行施用(Smith等人，Psychopharmacology，173，105-111，2004)。對(duì)正向調(diào)節(jié)劑CGP7930用于治療胃食管反流病(GERD)進(jìn)行了臨床前研究并且發(fā)現(xiàn)是有效的(WO03/090731，GABAB受體正向調(diào)節(jié)劑在胃腸障礙中的用途)。已經(jīng)報(bào)道了其它第3家族GPCR的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括mGlul受體(Knoflach等人，Proc.Natl.Acad.Sci"USA，98，13402-13407,2001;Wichmaim等人，F(xiàn)armaco，57,989-992，2002)、釣敏受體(NPSR-467和NPSR國(guó)568)(Hammerland等人，Mol.Pharmacol.,53，1083-1088，1998)(US6，313，146)、mGlu2受體[LY487379，N-(4-(2-甲氧基苯氧基)-苯基誦N-(2,2，2-三氟乙基磺?；?-吡咬-3-基甲基胺及其類似物)(WO01/56990，谷氨酸受體增效劑)和mGlu5受體(CPPHA，N-(4-氯-2-[(l，3-二氧代-l，3-二氬-2H-異P引哚-2-基)甲基]苯基)-2-羥基苯曱酰胺)(0，Brien等人，J.Pharmaco.Exp.Ther.,27,Jan.27,2004)。令人感興趣的是，已經(jīng)證實(shí)這些正向調(diào)節(jié)劑與位于7TMD區(qū)域內(nèi)的新的別構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，從而通過(guò)穩(wěn)定7TMD區(qū)域的活化狀態(tài)來(lái)增強(qiáng)激動(dòng)劑的親和性(Knoflach等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA98，13402-13407，2001;Schaffhauser等人，Mol.Pharmacol.，64，798-810，2003)。另夕卜，由于它們的別構(gòu)作用方式，NPSR-467、NPSR-568(Tecalcet)和相關(guān)的化合物代表了進(jìn)入臨床試驗(yàn)的第一類正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。SensiparTM(Ca+敏受體增效劑，來(lái)自Amgen-NPS的cinacalcet)是FDA于2004年批準(zhǔn)的第一個(gè)GPCR正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。Dyachenko,V.I等人，在Stericeffectsoforthosubstituentsinreactionsofphenolsandphenolateswithpolyfluoroketones(在酚和酚鹽與聚氟酉同的反應(yīng)中鄰位取代的空間效應(yīng))，IzvestiyaAkademiiNaukSSSR,SeriyaKhimicheskaya(1989)，(4)，923-8已經(jīng)公開了(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3畫三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮。但是，Dyachenko,V.I等人屬于純化學(xué)文獻(xiàn)并且既沒(méi)有講授又沒(méi)有表明所述化合物可以具有GABAB受體活性。本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用酸加成鹽，式I化合物及其鹽的制備，包含式I化合物或其可藥用i^a成鹽的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是式I化合物或(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟曱基-3H-苯并呋喃-2-酮及其可接受的酸加成鹽在制備用于控制或預(yù)防疾病、特別是先前涉及的類型的疾病和障礙的藥物中的用途，所述的疾病和障礙例如焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥、i人知障礙、痙攣和骨骼M/f畺化、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腦癱、神經(jīng)病性疼痛和與可卡因和尼古丁有關(guān)的上癮、精神病、驚恐癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、膀胱功能障礙、腸和肺障礙例如膀胱過(guò)于活躍、胃食管反流病和胃灼熱、咳嗽和哮喘。應(yīng)用以下用于本發(fā)明描述的通用術(shù)語(yǔ)的定義，無(wú)論該術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基，，指的是選自任選取代的苯基或萘基的一價(jià)環(huán)芳族烴基團(tuán)。芳基的取代基包括但不限于卣素、羥基、d—7-烷基、d卞烷氧基、C^-g烷基、d卞囟烷氧基以及下文實(shí)例中以實(shí)例的方式特別描述的那些基團(tuán)。"C^-烷基"表示包含1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直碳鏈或支碳鏈基團(tuán)。此類基團(tuán)的實(shí)例是曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基以及下文實(shí)例中特別描述的那些基團(tuán)。"C^-鹵烷基"表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的上文定義的d—6-烷基。C^-鹵烷基的實(shí)例包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)C1、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文實(shí)例中特別描述的那些基團(tuán)。優(yōu)選的d-6-卣烷基是二氟-或三氟-曱基或乙基。"Q—6-烷氧基"表示其中烷基如上文定義并且烷基通過(guò)氧原子連接的基團(tuán)。優(yōu)選的d(烷氧基是MeO-和Et-O以及下文實(shí)例中特別描述的那些基團(tuán)。"羥基"表示一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)-OH基團(tuán)。表達(dá)"W和W—起是-0-或-NH-而與它們所連接的碳原子形成5元雜環(huán)"指的是下式基團(tuán)中的任何一個(gè)術(shù)語(yǔ)"可藥用^口成鹽"包括與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的鹽，所述的酸包括但不限于鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是那些式I化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽，其中Ri是H、羥基、d-6-烷氧基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地是H或R2是H、羥基或F;W是叔丁基、l，l-二甲基丙基或芳基；R4是H;R5是Cw烷基或d.6-囟烷基；R6是H、羥基或Cw烷基；例如以下化合物(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-2-羥基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸；(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-2-羥基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸，鈉鹽；(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸甲酯；和(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸。式I化合物還包括本發(fā)明式I-a化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R"是叔丁基、l，l-二甲基丙基或芳基；R4是H;R5是Cw烷基或d.6-卣烷基；R6是H、羥基或(^.6-烷基；除了(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮，例如以下化合物(R，S)-5-叔丁基-3-羥基-7-苯基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(S)-(-)-5,7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(1^)-7-叔丁基-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R，S)-5，7-二-(l，l-二甲基-丙基)-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R)-(+)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R，S)-5，7-二叔丁基-3，4-二羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；和(R，S)-;叔丁基-5-乙基-3_羥基_3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-:2-酮。式I化合物還包括本發(fā)明式I-b化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rs是叔丁基、l，l-二甲基丙基或芳基；R4是H;R5是d—6-烷基或d—6-卣烷基；R6是H、羥基或Cw-烷基；例如(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-l，3-二氬-吲哚-2-酮。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法，所述的方法如下在某些實(shí)施方案中，制備式I化合物的本發(fā)明方法包括將式II化合物與式CFsCOCOR1化合物反應(yīng)的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>以獲得式I化合物，其中R1是d-6-烷氧基，R2是OH并且R3至R6如上文定義的。在某些實(shí)施方案中，制備式I化合物的本發(fā)明方法包括將式III化合物與式CFsCOCOR1化合物反應(yīng)的步驟，III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在式III化合物中X是Br或I，以獲得式I化合物，其中R1是d_6-烷氡基并且R2至R6如上文定義的。在某些實(shí)施方案中，制備式I-a化合物的本發(fā)明方法包括將式I化合物環(huán)化為式I-a化合物的反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在式I化合物中，Ri是C^-烷氧基并且I^是OH，在式I-a化合物中112至116如上文定義的。在某些實(shí)施方案中，制備式I化合物的本發(fā)明方法包括將式I化合物中是d-6-烷氧基的R1基團(tuán)水解的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>以獲得式I化合物，其中R1是羥基并且R2至116如上文定義的。本發(fā)明也包括式I、I-a或I-b化合物，無(wú)論在何處其根據(jù)上述方法制備。以下通用流程圖1至3進(jìn)一步說(shuō)明了制備本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方案。在這些流程圖中，除非另外說(shuō)明，所有的原料、結(jié)構(gòu)單元和中間體是可商購(gòu)的。另外，仍然是在這些流程圖中并且除非另外說(shuō)明W至I^如上文定義的。流程圖1nI-1I-aa.BuLi(l當(dāng)量)，THF,-70°至20°或TMSONa(l當(dāng)量)，DCEb.GaCl3(l當(dāng)量)，DCE,-10°至80。，15分鐘c.CF3COCOR、R'-d.6-烷IL&)(1當(dāng)量)，DCE,0°-20°，2-4小時(shí)d.DCE,80°,2-16小時(shí)步驟a-d:優(yōu)化G.Casiraghi，G.Sartori,G.Casnati，F(xiàn).Bigi，JCSPerkinTransactions1(1972-1999)1983，1649-1651的方法。首先在四氬咬喃(THF)中用正丁基鋰制備起始酚的鋰鹽，然后用1,2-二氯乙烷代替溶劑四氫呋喃。反應(yīng)不能在甲苯中進(jìn)行。可選擇的是，直接在1，2-二氯乙烷中用三曱M烷醇鈉制備起始酚的鈉鹽，但M應(yīng)通常不可應(yīng)用并且得到不同的區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物(regioisomericproduct).然后加入路易斯酸、氯化鎵(III)或氯化鋁(III)。隨后進(jìn)行短暫加熱形成路易斯酸與酚鹽的*物并且LiCl沉淀。將該#物與三氟丙酮酸甲酯在0°C至環(huán)境溫度下反應(yīng)并且通過(guò)在回流下加熱2至16小時(shí)將中間體原位環(huán)化。流程圖2HII1-2x=Br,!e.Mg(l當(dāng)量)，THF,回流，1-24小時(shí)f.CFjCOCOR1,其中R'是Q-6-烷lL^，(1當(dāng)量)，THF，-70°至0。(反加入)g.1NNaOH(2當(dāng)量)，二，惡烷，20°,2小時(shí)步驟e和f:在第一個(gè)燒瓶中，在THF中用鎂屑從溴-或碘芳烴制備常規(guī)芳基格氏試劑。將格氏溶液緩慢加入至-70'C的三氟丙酮酸曱酯或乙酯的THF冷溶液中c^入)。步驟g:將酯在二惡烷中在環(huán)境溫度下用1NNaOH水溶液簡(jiǎn)單水解。流程圖3(H))h)CCl3CH(OH)2，NH2OH.HCl,25%HC1,Na2S04，H20,100。Ci)J^H2S04,卯匸，2小時(shí)j)l.TMS-CF3(10當(dāng)量)，KF(0.2當(dāng)量)，催化量t-BuOK,THF,2小時(shí)；2.15。/。HC1水溶液，THF,15分鐘步驟h和i:該兩步驟方法本領(lǐng)域稱為Sandmeyer欷紅合成，近來(lái)被K.C.Nicolaou,D.Y.K.Chen,X.Huang,T.Ling,M.Bella,S.A.Snyder,J.Am.Chem.Soc.2004，126，12888-12896應(yīng)用。可選擇的路徑是由Nicolaou的參考文獻(xiàn)提出的。在實(shí)施例A.l中獲得的低產(chǎn)量可以通過(guò)高親脂性原料2，4-二叔丁基-苯基胺在水性反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度低解釋。步驟i:按照I.Choudhury曙Mukherjee，H.A.Schenck，S.Cechova,T.N.Pajewski，J.Kapur,J.Ellena，D.S.Cafiso，M.LBrown,JMed.Chem.2003，46,2494-2501的方法。如前所述，式I、I-a和I-b化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有GABAB受體親和性。根據(jù)下文的試驗(yàn)研究化合物。細(xì)胞內(nèi)Ca"轉(zhuǎn)移試驗(yàn)將穩(wěn)定表^類GABABRlaR2a和Gal6的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞以5xl(^個(gè)細(xì)胞/孑L接種于用聚-D-賴氨酸處理過(guò)的96-孔黑色/清澈底部的培養(yǎng)板(BDBiosciences,PaloAlto,CA)中。24小時(shí)后，在37°C下用在上樣緩沖液(lxHBSS，20mMHEPES，2.5mM丙磺舒)中的4Flou-4乙酰氧基甲基酯(目錄號(hào)F-14202，MolecularProbes,Eugene,OR)將細(xì)胞上樣卯分鐘。Hanks氏平衡鹽溶液(HBSS)(IOx)(目錄號(hào)14065-049)和HEPES(lM)(目錄號(hào)15630-056)購(gòu)自Invitrogen，Carlsbad,CA。丙磺舒(250mM)(目錄號(hào)P8761)得自Sigma,Buchs，瑞士。細(xì)胞用上樣緩沖液洗滌5次以除去過(guò)量的染料并且將細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)移，[Ca2+h用熒光成象讀板儀(FLIPR，MolecularDevices,MenloPark,CA)測(cè)定，如前所述(Porter等人，Br.J.Pharmacol.,128，13-20,1999)。在應(yīng)用GABA之前15min，施用增強(qiáng)劑。對(duì)于GABA遷移試驗(yàn)，在不存在增強(qiáng)劑和在10增強(qiáng)劑的存在下確定GABA的濃度-響應(yīng)曲線(0.0003-30jtM)。GABA遷移定義為L(zhǎng)og[EC5。(GABA+10增強(qiáng)劑)/EC5o(GABA單獨(dú))]。每種增強(qiáng)劑的％最大增強(qiáng)作用(。/。Emax)和效能(ECs。值)由在10nMGABA(Ed。)的存在下增強(qiáng)劑的濃度-響應(yīng)曲線(0.001-30pM)確定。響應(yīng)由熒光的峰增加值減去基線值測(cè)定，對(duì)單獨(dú)的10pMGABA(作為100%)和單獨(dú)的10nMGABA(作為0。/。)所誘導(dǎo)的最大刺激作用進(jìn)行歸一化。將數(shù)據(jù)用方程Y-100+(Max-100)/(l+(ECso/[藥物l)n)擬合，其中Max是最大作用，EC幼是產(chǎn)生一半最大作用的濃度并且n是Hill斜率。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>式I、I-a和I-b化合物以及它們的可藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明皿嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。但是，施用還可以直腸施用，例如以栓劑的形式，或非腸道施用，例如以注射溶液劑的形式。式I、I-a和I-b化合物以及它們的可藥用酸加成鹽可以用藥用惰性、無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑處理以制備片劑、包衣片劑、錠劑和硬明皿嚢劑。乳糖、玉米淀粉或其f汴生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作此類賦形劑，例如用于片劑、錠劑和硬明皿嚢劑。適合用于軟明膠膠嚢劑的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半液體和液體多元醇。適合制備溶液劑和糖漿劑的賦形劑包括但不限于水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖。適合用于注射溶液劑的賦形劑包括但不限于水、醇、多元醇、甘油、植物油。適合用于栓劑的賦形劑包括但不限于天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇。另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜p未劑、著色劑、矯^^未劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。劑量可以在很寬的限制內(nèi)變化并且將當(dāng)然適合每個(gè)特別情況的單獨(dú)要求。通常，在口服施用的情況中，日劑量每人約10至1000mg通式I化合物應(yīng)當(dāng)是適合的，盡管還可以在需要時(shí)超過(guò)以上的上限。片劑(濕法制粒)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>5.硬月旨酸鎂1111總計(jì)167167167831制備方法1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合并且用純化的水制粒。2.在50。C下干燥顆粒。3.將顆粒通過(guò)適合的研磨儀器。4.加入項(xiàng)目5并且混合3分鐘；在適合的壓片機(jī)上壓制。膠嚢劑項(xiàng)目成分m2服嚢25mg100mg5001.式I化合物251005002.含水乳糖159123148—_3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂122總計(jì)200200300600制備方法1.將項(xiàng)目1、2和3在適合的混合器中混合30分鐘。2.加入項(xiàng)目4和5并且混合3分鐘。3.裝入適合的膠嚢中。實(shí)施例中間體的合成實(shí)施例A.l1^-(2，4-二叔丁基-苯基)-2-[(￡)-羥基亞>11^]-乙酰胺將硫酸鈉(20.75g，146mmol)和7JC合氯酪(2.78g，17mmol)溶于7JC(30mL)中。然后加入2,4-二叔丁基-苯基胺[根據(jù)P.D.Bartlett，M.Roha，R.M.Stiles,J.Am.Chem.Soc.1954,76,2349-2353制備1(3g，14.6mmol)的7JC(6mL)溶液、25%HC1(1.9mL)和鹽酸羥胺(3.25g，47mmol)的水(8mL)溶液。將混合物在100。C下加熱1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取并且在硅膠上進(jìn)行色語(yǔ),梯度為0%至25%在庚烷中的乙酸乙酯，得到淡棕色固體(lg，25%),其為與甲酰化的原料的l:l-混合物。MS:m/z=277(M+H)。實(shí)施例A.25，7-二叔丁基-lH-丐l咮-2，3-二酮將在^U克酸(3.8mL)中的N-(2，4-二叔丁基-苯基)-2-[(E)-羥基亞氨基-乙酰胺(500mg，1.7mmol)在卯X:下加熱2小時(shí)。將該溶液在O"C下冷卻并且緩慢加入至水水(15mL)中，將棕色的沉淀過(guò)濾并且在珪膠上通過(guò)色鐠純化，梯度為0%至25%在庚烷中的乙酸乙酯，得到200mg(42o/o)橙色粉末。MS:m/z=259(M)本發(fā)明式I化合物的合成在以下實(shí)施例中，除非另外說(shuō)明，所有的原料是可商購(gòu)的。實(shí)施例1(R，S)-S，；二叔丁基J-羥基-3-三氟曱基JH-苯并呋喃-:2-酮在氬氣下，將2，4-二叔丁基酚(28g，28.5mmol)溶于四氬呋喃(250mL)中并且冷卻至-70。C。加入1.6M的丁基鋰的己烷(85mL，135.7mmol)溶液并且使該溶液達(dá)到20°C。將四氫呋喃蒸餾并且用1，2-二氯乙烷(250mL)代替，再次蒸餾并且用1，2-二氯乙烷(250mL)代替。在冰/MeOH中冷卻后，加入一新鮮安瓿的氯化鎵(III)(25g，142.5mmol)(放熱，5'C)。將產(chǎn)生的溶液回流15分4中，得到白色LiCl沉淀。將懸浮液在冰中冷卻，然后加入溶于1，2-二氯乙烷(20mL)中的三氟丙酮酸甲酯(14.5mL，142.5mmol)并且在20X:下連續(xù)攪拌13小時(shí)。通過(guò)回流3.5小時(shí)佳反應(yīng)完成。冷卻后，將懸浮液用二氯甲烷(2x)、冷的1MHC1(2x)、NaCl(lx)萃取。將粗產(chǎn)物在硅膠上在庚烷/二氯甲烷2:l中通過(guò)色傳純化。將純化的產(chǎn)物(37g)在冷的庚烷(150mL)中重結(jié)晶，并且在50。C/lmbar下干燥5小時(shí)。獲得28.9g(64。/o)白色晶體，m.p.83°C。MS:m/z=330(M)。實(shí)施例2(R，S)-5-叔丁基-3-羥基-7-苯基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮在氬氣下，將4-叔丁基-2-苯基酚(4.5g,20mmol)溶于四氫呋喃(50mL)中并且冷卻至-70。C。然后加入1.6M的丁基鋰的己烷(13.8mL，22mmol)溶液并JU吏該溶液達(dá)到20°C。將四氫呋喃蒸餾并且用1，2-二氯乙烷(100mL，重復(fù)兩次)代替。在水中冷卻后，加入氯化鋁(111)(2.9g，22mmol)(不放熱)。將產(chǎn)生的溶液回流15分鐘，得到LiCl沉淀。將懸浮液在冰中冷卻，然后加入三氟丙酮酸甲酯(2.2mL，22mmol)并且在20X:下連續(xù)攪拌0.5小時(shí)，然后回流3小時(shí)。冷卻后，將懸浮液用二氯曱烷(3x)、冷的lMHCl(lx)、NaCl(lx)萃取。將粗產(chǎn)物在硅膠上在庚烷/乙酸乙酯5:l中通過(guò)色鐠純化。獲得3.14g(45。/。)白色晶體。MS:m/z=350(M)。實(shí)施例3(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-2-羥基-苯基)-3,3，3-三氟-2-羥基-丙酸將(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮(330mg,1mmol)溶于二嗜、烷(2mL)中，在冰中冷卻并且用1NNaOH(2mL)處理。無(wú)需冷卻連續(xù)攪拌6小時(shí)。萃取乙酸乙酯(2x)、lNHCl(lx)和飽和NaCl(lx)。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)色鐠純化，庚烷/乙酸乙酯梯度33:67至0:100。獲得305mg(87。/。)淡棕色泡沫狀物。實(shí)施例4(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-2-羥基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸，鈉鹽將(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮(7.69g，23.3mmol)溶于二S惡烷(50mL)中，在冰中冷卻并且用1NNaOH(51.2mL，51.2mmol)處理并且在20。C下攪拌16小時(shí)。將黃色溶液蒸發(fā)至干燥。將殘留物在甲苯(100mL)中加熱至100'C并且將熱溶液過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干燥并且將產(chǎn)生的白色固體在庚烷(100mL)中加熱至80X:。將漿液冷卻至20'C，然后在水中攪拌15分鐘。將白色固體過(guò)濾并且用少量庚烷洗滌。獲得8.87g(97。/。)白色固體。MS:m/z=347(M-H)。實(shí)施例5(R)-(+)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮將(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟曱基-3H-苯并呋喃-2-酮(1.5g,4.5mmol)在ChiralpackAD上用庚烷/2-丙醇97:3分離。首先將(+)-對(duì)映異構(gòu)體(534mg,35%)洗脫，然后將(-)-異構(gòu)體(580mg，39%)洗脫，二者均為白色晶體。MS:m/z=330(M)。[a]D20=+33.47(CHC13，c=0.765)。通過(guò)(11)-5-(3，5-二叔丁基-2-羥基-苯基)-3-((議)-1-萘-1-基-乙基)-5-三氟曱基-噁唑烷-2，4-二酮的X-射線分析確定(R)-(+)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟曱基-311-苯并呋喃-2-酮的絕對(duì)構(gòu)型。在氮?dú)庀?，?R)-(+)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮(100mg，0.3mmo1)、(R)-(-)-l-(l畫萘基)乙基異氰酸酯(58^L，0.33mmol)和4-二甲基氮基吡啶(3.7mg，0.03mmol)在甲苯(lmL)中在回流下加熱1小時(shí)。將產(chǎn)生的溶液蒸發(fā)至干燥并且將殘留物在硅膠上通過(guò)色鐠純化，梯度為在庚烷中的乙酸乙酯0%至100%，20分鐘，然后用庚烷/DCM3:l。獲得60mg(37y。)白色晶體。通過(guò)緩慢蒸發(fā)二氯甲烷溶液獲得適合X-射線分析的晶體。實(shí)施例6(S)-(-)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟曱基-3H-苯并呋喃-2-酮將(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮(1.5g，4.5mmol)在ChiralpackAD上用庚烷/2-丙醇97:3分離。首先將(+)-對(duì)映異構(gòu)體(534mg，35%)洗脫，然后將(-)-異構(gòu)體(580mg，39%)洗脫，二者均為白色晶體。MS:m/z=330(M)。[a]D20=-33.27(CHCl3，c=0.679)。實(shí)施例7(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸甲酯在氮?dú)庀拢瑢㈡V屑(536mg，22mmol)懸浮于四氫呋喃(20mL)中，緩慢加入1-溴-3,5-二叔丁基苯(5.4g，20mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液并且通過(guò)在50。C加熱下加入催化量的異丙基氯化鎂(0.5mL，0.8mmol)開始反應(yīng)。將產(chǎn)生的棕色溶液在回流下加熱30分鐘以使鎂屑溶解完成。將產(chǎn)生的棕色格利雅溶液冷卻至-70。C，然后通過(guò)互連的聚四氟乙烯管轉(zhuǎn)移至包含溶于四氫呋喃(20mL)中的三氟丙酮酸曱酯(2.25mL，22mmol)的第二個(gè)燒瓶中并且在氮?dú)庀吕鋮s至-70'C。在混合過(guò)程中，內(nèi)部溫度達(dá)到-30。C，連續(xù)攪拌直至達(dá)到O'C，然后用飽和NH4C1溶液醉滅。萃取乙酸乙酯(2x)、飽和NH4C1溶液(lx)、飽和NaCl溶液。色鐠珪膠，庚烷/DCM梯度100:0至0:100，40分鐘。獲得3.1g(45。/。)暗黃色油狀物。MS:m/z=346(M)。實(shí)施例8(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-苯基)-3,3，3-三氟-2-羥基-丙酸將(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸甲酯(3.1g，8.9mmol)溶于二噴'烷(20mL)中，并且在20。C下用1NNaOH(20mL)處理2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。萃取甲苯(2x)、lMKHS04(lx)、飽和NaCl(lx)。將粗產(chǎn)物在熱庚烷中結(jié)晶。獲得2.35g(79。/。)白色晶體。MS:m/z=331(M-H)。實(shí)施例9(11，8)-7-叔丁基-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮在氮?dú)鈿夥障?，?-叔丁基-4-甲基酚(4.65g,28mmol)溶于1，2-二氯乙烷(IOOmL)中并且在冰中冷卻。然后加入三曱基硅烷醇鈉(3.176g，28mmol)(不方丈熱)，并且無(wú)需冷卻連續(xù)攪拌l小時(shí)。將產(chǎn)生的懸浮液冷卻至-40。C，并且加入一新鮮安瓿的顆粒氯化鎵(III)(5g，28.4mmol)(放熱至-30。C)。將產(chǎn)生的懸浮液溫?zé)嶂?0r，然后在回流下加熱30分鐘。在水中冷卻后，加入三氟丙酮酸乙酯(4.815g，28mmol)并且無(wú)需冷卻連續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加熱至80X:達(dá)1小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行快速色鐠，梯度為0%至100%在庚烷中的乙酸乙酯，然后獲得2.6g(32o/。)灰色固體。MS:m/z=288(M)。實(shí)施例10(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟曱基-l,3-二氫-P引咮-2畫酮在氮?dú)鈿夥障?，在燒并瓦中^V無(wú)水氟化鉀(9mg，0.15mmo1)。通過(guò)注射器滴加5,7-二叔丁基-lH-P引咮-2，3-二酮(200mg，0.77mmol)的干燥四氬呋喃(4mL)溶液，然后滴加(三氟甲基)三甲基眭烷2M的四氫呋喃(0.58mL，1.16mmol)溶液。加入飽和叔丁醇鉀的四氬呋喃(0.8mL)溶液，將反應(yīng)溫至50。C，然后將混合物在20。C下攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，干燥，過(guò)濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物溶于干燥的四氫呋喃(2mL)中，冷卻至0°C，加入3NHC1(0.3mL)并且攪拌15分鐘。將混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。在珪膠上進(jìn)行色鐠，用庚烷/乙酸乙酯100:0至80:20，得到淡黃色固體(120mg，47%)。MS:m/z=329(M)。實(shí)施例11(R，S)-5，7-二-(l，l-二甲基-丙基)-3-羥基-3-三氟曱基-3H-苯并呋喃-2-酮在氮?dú)鈿夥障拢瑢?，4-二叔戊基酚(2,37g，10mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)中并且在水中冷卻。然后加入三甲基硅烷醇鈉(1.134g，10mmol)(不放熱)，并且無(wú)需冷卻連續(xù)攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)生的懸浮液冷卻至-40。C,并且加入一新鮮安瓿的顆粒氯化鎵(111)(1.78g，10mmol)(放熱至-30。C)。將產(chǎn)生的懸浮液溫?zé)嶂?0。C，然后在回流下加熱30分鐘。在冰中冷卻后，加入三氟丙酮酸乙酯(1.72g，10mmol)并且無(wú)需冷卻連續(xù)攪拌2小時(shí)。然后將混合物在80匸下加熱1小時(shí)。獲得0.785g(22。/。)無(wú)色油狀物。MS:m/z=358(M)。實(shí)施例12(R，S)-5，7-二叔丁基-3,4-二羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮在氬氣下，將4，6-二(叔丁基)苯(6.35g，28mmol)溶于四氫呋喃(60mL)中并且冷卻至-70"C。加入1.6M丁基鋰的己烷(37.4mL，60mmol)溶液并JU吏溶液達(dá)到20X:。將四氫呋喃蒸餾并且用1，2-二氯乙烷(100mL，重復(fù)兩次)代替。在冰/MeOH中冷卻后，加入一新鮮安瓿的氯化鎵(III)(IOg，57mmol)(放熱，5'C)。將產(chǎn)生的溶液回流15分鐘，得到白色LiCl沉淀。將懸浮液在冰中冷卻，然后加入三氟丙酮酸乙酯(4.85g，29mmol)并且在20'C下連續(xù)攪拌20小時(shí)。通過(guò)回流3小時(shí)偵反應(yīng)完成。冷卻后，將懸浮液用二氯甲烷(3x)、冷的1MHCl(lx)和飽和NaCl溶液(lx)萃取。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)快速色鐠純化，應(yīng)用梯度為0%至100%在庚烷中的二氯甲烷。獲得2.99g(30。/。)淡棕黃色固體。MS:m/z=288(M)。實(shí)施例13(R，S)-7-叔丁基-5-乙基-3-羥基-3-三氟曱基-3H-苯并呋喃-2-酮在氬氣下，將2-叔丁基-4-乙基酚(3g,28mmol)溶于四氫呋喃(60mL)中并且冷卻至-70。C。加入1.6M丁基鋰的己烷(10.5mL,17mmol)溶液并且使溶液達(dá)到20°C。將四氫呋喃蒸餾并且用1，2-二氯乙烷(100mL,重復(fù)兩次)代替。在冰/MeOH中冷卻后，加入一新鮮安瓿的氯化鎵(III)(3g，17mmol)(放熱，5'C)。將產(chǎn)生的溶液回流15分鐘，得到白色LiCl沉淀。將懸浮液在水中冷卻，然后加入三氟丙酮酸乙酯(3.15g，19mmol)并且在20'C下連續(xù)攪拌20小時(shí)。通過(guò)回流3小時(shí)^f吏反應(yīng)完成。冷卻后，將懸浮液用二氯甲烷(3x)、冷的1MHCl(lx)和飽和NaCl溶液(lx)萃取。將粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)快速色鐠純化，應(yīng)用梯度為0%至100%在庚烷中的二氯曱烷。獲得1.54g(30。/。)無(wú)色膠狀物。MS:m/z=302(M)。權(quán)利要求1.通式I化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800348761C00011.gif"wi="56"he="33"top="49"left="81"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是H、羥基、C1-6-烷氧基或NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-6-烷基；R2是H、羥基或F；或R1和R2一起是-O-或-NH-而與它們所連接的碳原子形成5元雜環(huán)；R3是叔丁基、1，1-二甲基丙基或芳基；R4是H；R5是C1-6-烷基或C1-6-鹵烷基；R6是H、羥基或C1-6-烷基；除了(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮。2.權(quán)利要求l的式I化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽其中W是H、羥基、d-6-烷l^或NRaRb，其中W和Rb獨(dú)立地是H或Ci—6-坑基;R2是H、羥基或F;R"是叔丁基、l，l-二甲基丙基或芳基；R4是H;R5是Cw烷基或Cw卣烷基；R6是H、羥基或Cw烷基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中它們選自(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-2-羥基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸；(R，S)-2-(3，5-二叔丁基-2-羥基-苯基)-3，3,3-三氟-2-羥基-丙酸，鈉鹽；(R,S)-2-(3，5-二叔丁基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸甲酯；和(R,S)-2-(3，5-二叔丁基-苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-丙酸。4.權(quán)利要求1的式I-a化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，Rs是叔丁基、l，l-二甲基丙基或芳基；R4是H;R5是Cw烷基或d-6-囟烷基；R6是H、羥基或C^-烷基；除了(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮。5.權(quán)利要求4的式I-a化合物，其中它選自(R，S)-5-叔丁基-3-羥基-7-苯基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(S)-(-)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R,S)-7-叔丁基-3-羥基-5-甲基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R，S)-5，7-二-(l，l-二甲基-丙基)-3-羥基-3-三氟曱基-3H-苯并呋喃-2-酮;(R)-(+)-5,7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；(R,S)-5，7-二叔丁基-3，4-二羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮；和(議，8)-7-叔丁基-5-乙基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮。6.權(quán)利要求1的式I化合物及其旋光異構(gòu)體和可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中,R3是叔丁基、l，l-二甲基丙基或芳基；R4是H;R5是d,烷基或Cw卣烷基；r6是H、羥基或C^-烷基。7.權(quán)利要求6的式I-b化合物，其中它是(R，S)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-l，3-二氫-丐l咮-2-酮。8.制備權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的式I的方法，該方法包括將式II化合物與式CF3COCOR1化合物反應(yīng)的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>以獲得式I化合物，其中W是Cw-烷氧基，112是OH并且W至R6如權(quán)利要求1或2中定義的。9.制備權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的式I的方法，該方法包括將式III化合物與式CF3COCORM匕合物反應(yīng)的步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在式III化合物中X是Br或I，以獲得式I化合物，其中Ri是d^烷氧基并且R2至R6如權(quán)利要求1或2中定義的。10.制備權(quán)利要求4或5中任意一項(xiàng)的式I-a的方法，該方法包括將式1-1化合物環(huán)化為式I-a化合物的反應(yīng)在式I-1化合物中，Ri是d-6-烷氧基并且I^是OH，在式I-a化合物中R2至R6如權(quán)利要求4中定義的。11.制備權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的式I的方法，該方法包括將式I化合物中是Cw-烷氧基的W基團(tuán)水解的步驟以獲得式I化合物，其中R1是羥基并且R2至R6如權(quán)利要求1或2中定義的。12.根據(jù)權(quán)利要求8至11中任意一項(xiàng)的方法制備的式I或I-a化合物。13.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式I、I-a或I-b化合物或(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮，其用于控制或預(yù)防疾病，特別是疾病和障礙包括焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、痙攣和骨骼肌僵化、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腦癱、神經(jīng)病性疼痛和與可卡因和尼古丁有關(guān)的上癮、精神病、驚恐癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙或胃腸障礙。14.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式I、I-a或I-b化合物或包含(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃畫2-酮。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中該藥物用于控制或預(yù)防疾病，特別是疾病和障礙包括焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、痙攣和骨骼肌僵化、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腦癱、神經(jīng)病性疼痛和與可卡因和尼古丁有關(guān)的上癮、精神病、驚恐癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙以^Jf胱功能障礙、腸和肺障礙例如膀胱過(guò)于活躍、胃食管反流病和胃灼熱、咳嗽和哮喘。16.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式I、I-a或I-b化合物或(RS)-5，7-二叔丁基-3-羥基-3-三氟甲基-3H-苯并呋喃-2-酮在制備藥物中的用途。17.權(quán)利要求16的用途，其中該藥物用于控制或預(yù)防疾病，特別是疾病和障礙包括焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、痙攣和骨骼肌僵化、脊髓損傷、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、腦癱、神經(jīng)病性疼痛和與可卡因和尼古丁有關(guān)的上癮、精神病、驚恐癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙以;sjf胱功能障礙、腸和肺障礙例如膀胱過(guò)于活躍、胃食管反流病和胃灼熱、咳嗽和哞喘。18.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如說(shuō)明書和權(quán)利要求書中定義的，該化合物對(duì)GABA_B受體具有活性并且用于控制或預(yù)防CNS疾病，特別是疾病或障礙包括焦慮、抑郁、癲癇、精神分裂癥和認(rèn)知障礙。文檔編號(hào)C07D209/34GK101268062SQ200680034876公開日2008年9月17日申請(qǐng)日期2006年7月18日優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日發(fā)明者E·普林森,P·馬勒布,R·D·諾可羅司,R·馬斯埃德里申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司