專利名稱：具有5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的(芳基磺酰基-苯基)-哌嗪衍生物或其可藥用的鹽或溶劑化物， 其中Ar為萘基或苯基，任選被鹵素或(C1-C6)-烷氧基取代；R1為(C1-C6)-烷基；R2為氫或(C1-C6)-烷基。
這類化合物已顯示對5-HT6受體具有良好的親和性，因而適合于治療與該受體有關(guān)的疾病。
作為大腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，5-羥色胺(5-HT)的作用是通過許多被稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受體家族介導的。大腦中高水平的5-HT6受體mRNA已表明5-HT6受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理學和治療中可能扮演一定的角色。具體而言，5-HT6選擇性配體已被認定可潛在地用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森氏病、亨庭頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂型抑郁癥、精神病、癲癇癥、強迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強認知記憶)、睡眠障礙、攝食障礙如厭食病和貪食癥、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、藥物如可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮雜類藥物濫用戒斷癥、精神分裂癥以及與脊髓損傷和/或頭部損傷如腦積水相關(guān)的疾病。這些化合物還有望用于治療某些胃腸(GI)疾病如功能性腸病。(參見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1403-14120頁；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission 1995，11，1-5以及A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸降低大鼠食物攝取的作用已有報道(Br J Pharmac.1999 Suppl 126，66頁以及J Psychopharmacol Suppl A64 1997，255頁)。
一些具有5-HT6親和性的芳基磺酰基化合物已例如在EP0930302或WO01/98279中公開，但已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)新的式I化合物具有更高的親和性，因此適合并高度期待用于治療或預防本文所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的目的是本身及作為藥物活性物質(zhì)的式I化合物及其可藥用的鹽或溶劑化物、其制備方法、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備方法，以及式I化合物在控制或預防基于調(diào)節(jié)5-HT6系統(tǒng)的疾病中的用途，所述疾病包括阿爾茨海默病、中樞神經(jīng)疾病如例如精神病、精神分裂癥、躁狂型抑郁癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和亨庭頓舞蹈病、包括功能性腸病在內(nèi)的胃腸疾病，或其它需要減少食物攝取的疾病。
本發(fā)明還公開了所有可藥用的前藥。
除非另外指明，在本申請、包括說明書和權(quán)利要求中使用的下述術(shù)語具有以下給出的定義。必須注意的是除非上下文中清楚地另外指明，在說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式也包含復數(shù)的概念。
除非另外指明，“烷基”指的是單價直鏈或支鏈飽和烴基，其完全由碳原子和氫原子組成，具有1至12個碳原子，包括1和12。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
除非另外指明，“(C1-C6)-烷基”指的是單價直鏈或支鏈飽和烴基，其完全由碳原子和氫原子組成，具有1至6個碳原子，包括1和6。低級烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“烷氧基”指的是基團-O-R，其中R為本文所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“芳基磺?；敝傅氖腔鶊F-SO2R，其中R為本文所定義的芳基。芳基磺?；膶嵗ǖ幌抻诒交酋；?-氯苯磺?；?、奈-2-磺?；⒛?1-磺?；?。
“芳基”指的是苯基、萘-2-基、萘-1-基、氟代苯基、二氯苯基等。
“保護性基團”或“保護基團”指的是通常與合成化學相關(guān)意義上的、可選擇性阻斷多功能基化合物的一個反應位點以使化學反應可選擇性地在另一個未保護的反應位點進行的基團。本發(fā)明的某些方法依靠保護基團以阻斷反應物中存在的反應性氮原子。
“氨基保護基團”指的是那些在合成過程中用于保護氮原子以免發(fā)生非所需反應的有機基團，其包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧羰基(芐酯基，CBZ)、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白如何選擇易于除去且在隨后的反應條件下穩(wěn)定的基團。
“任選的”或“任選地”指的是隨后所述的事件或情形可能但非必須發(fā)生，且該描述包括所述事件和情形發(fā)生的情況及不發(fā)生的情況。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”指的是在所述與其相關(guān)的反應條件下呈惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧雜環(huán)己烷、吡啶等。除非特別指出，本發(fā)明的反應中所使用的溶劑為惰性溶劑。
“可藥用的”指的是可用于制備藥物組合物，通常為安全、無毒、在生物學和其它方面都合乎要求，包括獸醫(yī)可接受的以及人體藥用可接受的。
化合物的“可藥用鹽”指的是本文所定義的可藥用的、且具有所需的母體化合物的藥理活性的鹽。這類鹽包括-與無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙基磺酸、富馬酸、葡庚酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、羥基萘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或-當母體化合物中的酸性質(zhì)子或者被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代、或者與有機或無機堿配合所形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
應該理解的是所有對可藥用鹽的指代包括本文所定義的同一種酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
“溶劑化物”指的是含有化學計量或非化學劑量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物在結(jié)晶固體狀態(tài)具有捕獲固定摩爾比例的溶劑分子、從而形成溶劑化物的傾向。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物；當溶劑為醇時，所形成的溶劑化物為醇化物。水合物是由一個或多個水分子與水分子在其中可保持H2O的分子狀態(tài)的物質(zhì)組成而成，這種組合能夠形成一種或多種水合物。
“前藥”指的是化合物的藥理學非活性形式，其必須在施用后被受試者在體內(nèi)經(jīng)代謝，例如經(jīng)生物流體或酶代謝為所述化合物的藥理學活性形式，以產(chǎn)生所需的藥理活性。前藥可在吸收前、吸收過程中、吸收后或在特定位點代謝。盡管對許多化合物而言，代謝主要在肝臟進行，但是幾乎所有其它組織和器官、特別是肺，也能夠進行不同程度的代謝?；衔锏那八幙捎糜诶缣岣呱锢枚?；提高受試者的使用依從性，如通過掩蓋或降低令人不快的特征如苦味或胃腸刺激性；改變?nèi)芙舛热缬糜陟o脈施用；提供延長或持續(xù)的藥物釋放或傳輸；降低制劑難度；或提供化合物的位點特異性傳輸。本文所提及的化合物包括其前藥形式。
“受試者”指的是哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指任何屬于哺乳動物綱的成員，包括但不限于人；非人類的靈長類動物如黑猩猩和其它猿及猴類；農(nóng)畜如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家養(yǎng)動物如家兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“受試者”不表示具體的年齡或性別。
“治療有效量”指的是化合物的一定量，當被施于受試者以治療疾病狀態(tài)時足以實現(xiàn)所述疾病狀態(tài)的治療?！爸委熡行Я俊笨呻S著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴重程度、受試者的年齡及健康情況、施用途徑和方式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷以及其它因素而異。
“疾病狀態(tài)”指的是任何疾病、狀況、癥狀或適應癥。
在本申請全文中使用的下列縮略語具有以下含義DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜Hal鹵素或鹵離子opt. 任選P 保護基TFA三氟乙酸TFAA 三氟乙酸酐THF四氫呋喃一般而言，本申請中所使用的命名基于AUTONOMTM4.0版，其為一種貝爾斯坦研究所概括IUPAC合成命名法而設計的計算機系統(tǒng)。
例如，其中Ar為3-氯苯基，R1為甲基且R2為氫原子的式I化合物被命名為1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選某些式I化合物或其可藥用的鹽或其溶劑化物尤其優(yōu)選的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物，包括其中R1為甲基的化合物。特別優(yōu)選的是那些其中芳基為未取代萘基的化合物，例如以下化合物1-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪。
進一步優(yōu)選的化合物是那些其中芳基為被氟或甲氧基取代的萘基的化合物，例如以下化合物
1-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪。
優(yōu)選的化合物還有那些其中芳基為未取代的苯基的化合物，例如以下化合物1-(5-苯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪。
進一步優(yōu)選的化合物是那些其中芳基為被氯、甲氧基、氟或二氯取代的苯基的化合物，例如以下化合物1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯磺?；?-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪，1-[5-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，或4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌啶。
本發(fā)明的化合物可通過以下所述的方法制備ai)使其中P為保護基且R1如上所定義的式(b)化合物 與其中Ar如上所定義的式Ar-S(O)2-Cl化合物反應，aii)脫保護，且aiii)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如上所定義的式(I)化合物， 或者
bi)使其中P為保護基且R1如上所定義的式(b)化合物 與式S(O)2-Cl化合物反應，bii)且進一步與其中Ar如上所定義且Hal為鹵離子的式ArMgHal的格氏試劑反應，biii)脫保護，且biv)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如上所定義的式(I)化合物， 如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
制備這些化合物所使用的起始物質(zhì)和試劑通常或者可得自供貨商如Aldrich化學公司，或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法、按照參考文獻(如Fieser and Fieser’s Regents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和Supplementals，以及OrganicReactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷)列出的方法制備。下列合成反應流程只是可用來合成本發(fā)明化合物的一些方法的示例，參照本說明書包含的內(nèi)容，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以想到并對這些合成反應流程進行各種修改。
如果需要，使用常規(guī)技術(shù)可對合成流程中的起始物質(zhì)和中間體進行分離純化，這些技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這些物質(zhì)可使用常規(guī)手段鑒別，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
除非特別指出，本文所述的反應優(yōu)選在大氣壓下、約-78℃至約150℃的溫度范圍內(nèi)、更優(yōu)選約0℃至約125℃、且最優(yōu)選和方便地在室溫(或環(huán)境溫度)例如約20℃下進行。
流程 通式(a)的1-(2-甲氧基-苯基)哌嗪可以用耐酸的保護基例如三氟乙?；Ｗo，以得到被保護的通式(b)的哌嗪或哌啶衍生物。如果需要的是其中R2為烷基的式(I)化合物，則在此時或在流程步驟5期間可對氮原子進行烷基化。在步驟2中，對通式(b)的化合物進行氯磺?；傻玫绞?c)的氯磺酰化合物，然后如步驟3所示，在用其中鹵離子Hal優(yōu)選為溴離子的通式ArMgHal的格氏試劑處理后，可得到被保護的式(d)化合物。在步驟4中，用強堿如氫氧化鈉脫保護可得到其中R2為氫的通式(I)的哌嗪或哌啶化合物。步驟3和步驟4可順序進行而無需分離被保護的式(d)化合物。在步驟5中，如果需要的是烷基化的哌嗪或哌啶化合物，則可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法于此時進行烷基化，所述方法如Eschweiler-Clarke法，即用甲醛和甲酸處理仲胺的方法，或者在堿存在下與適當?shù)柠u代烷進行反應。
另外，可以通過本領(lǐng)域熟知的方法使式(b)化合物與通式ArSO2Cl化合物反應，得到被保護的式(d)化合物，脫保護后可得其中R2為氫的式(I)化合物。如果需要烷基化的化合物，可按照本文所述進行烷基化。
本發(fā)明的化合物具有選擇性的5-HT6受體親和性，并同樣有望用于治療某些CNS疾病，如帕金森氏病、亨庭頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂型抑郁癥、精神病、癲癇癥、強迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強認知記憶)、睡眠障礙、攝食障礙如厭食病和貪食癥、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、藥物如可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮雜類藥物濫用戒斷癥、精神分裂癥，以及與脊髓損傷和/或頭部損傷如腦積水相關(guān)的疾病。這些化合物還有望用于治療某些胃腸(GI)疾病如功能性腸病，或用于減少食物攝取。
本發(fā)明化合物的藥理學活性是通過本領(lǐng)域公認的方法確定的。實施例12中描述了用于測定供試化合物于放射性配體結(jié)合和功能性實驗中對5-HT6受體的結(jié)合親和性的體外試驗技術(shù)。
本發(fā)明包含藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體，以及任選的其它治療和/或預防成分。
通常，本發(fā)明化合物可以通過任何產(chǎn)生類似功效的藥物可接受的施用方式、以治療有效量施用。適宜的劑量范圍通常為每天1至500mg、優(yōu)選每天1至100mg且更優(yōu)選每天1至30mg，其取決于眾多因素如待治療疾病的嚴重程度、受試者的年齡和健康狀況、所用化合物的效力、施用途徑和形式、施用所針對的適應癥，以及有關(guān)藥師的偏好和經(jīng)驗。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員治療這類疾病可無需過多試驗、依靠個人知識和本申請的內(nèi)容就能確定本發(fā)明化合物用于給定疾病的治療有效量。
通常，本發(fā)明的化合物可以以藥物制劑形式施用，包括適于口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的形式，或以適于經(jīng)吸入或噴射的方式施用。優(yōu)選的施用方式通常為口服，其使用方便的日劑量方案，可根據(jù)患病程度進行調(diào)整。
本發(fā)明的一種或多種化合物與一種或多種常規(guī)的輔料、載體或稀釋劑可被制成藥物組合物形式以及單位劑量形式。藥物組合物及單位劑量形式可以由常規(guī)比例的常規(guī)成分、任選其它活性化合物或成分組成，且單位劑量形式可含有任何適宜的與待施用的預計日劑量相當?shù)挠行Я康幕钚猿煞帧Ｋ幬锝M合物可以以固體形式使用，如片劑或填充膠囊劑、半固體制劑、粉末劑、緩釋制劑；或為液體形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或口服使用的填充膠囊；或者以栓劑形式用于直腸或陰道施用；或者以無菌注射用溶液形式用于胃腸外使用。因此，每片含有約1mg或更寬泛地約0.01至約100mg活性成分的制劑是適宜的有代表性的單位劑量形式。
本發(fā)明化合物可被配制為多種口服施用劑量形式。藥物組合物及劑量形式可包含一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽作為活性成分?？伤幱幂d體可以是固體形式或液體形式。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉末劑中，載體通常為精細分散的固體，其與精細分散的活性物質(zhì)混合。在片劑中，活性成分通常與具有必要粘合力的載體以適當比例混合并壓制成所需的形狀和尺寸。粉末劑和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1％)至約百分之七十(70％)的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術(shù)語“制劑”應包括所述活性化合物與作為載體的包封物質(zhì)的配制物，其提供了其中活性組分、任選載體被與之相關(guān)的載體包圍的膠囊劑。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內(nèi)。片劑、粉末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適宜口服施用的固體形式。
其它適合于口服施用的形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水混懸劑，或者是在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制備，或可含有乳化劑，例如，如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可通過將活性組分溶于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。水混懸劑可通過將精細分散的活性組分分散于加有粘性物質(zhì)的水中而制備，所述粘性物質(zhì)如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它熟知的助懸劑。固體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，且除了活性成分外，還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可配制用于胃腸外施用(例如通過注射，例如團式注射(bolus injection)或連續(xù)輸注)，且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預充注射器、小容量輸液或添加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可采取的形式如混懸劑、溶液劑或油性或水性基質(zhì)中的乳劑，例如水性聚乙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及注射用有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有配制劑(formulatory agent)如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末形式，其通過對無菌固體進行無菌分離而得，或從溶液凍干而得，用于在使用前用適宜的介質(zhì)例如無菌、無熱原水重構(gòu)。
本發(fā)明的化合物可以配制為軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或作為透皮貼劑局部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可例如用水性或油性基質(zhì)、加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑而配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，且通常也可含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合口部局部施用的制劑包括在矯味基質(zhì)、通常為蔗糖、阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含活性劑的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的香錠劑(pastille)；以及在適宜的液體載體中包含活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可以配制為栓劑施用。首先將低熔點蠟如甘油脂肪酸酯或可可油的混合物熔化，并例如通過攪拌使活性物質(zhì)均勻分散，然后將熔融的均勻混合物倒入常規(guī)尺寸的模具中，放冷并固化。
本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道施用。陰道栓、棉塞、乳膏、凝膠劑、貼劑、泡沫劑或噴射劑除含有活性成分外，還可適當?shù)睾斜绢I(lǐng)域已知的載體。
本發(fā)明化合物可以配制用于鼻部施用。溶液劑或混懸劑通過常規(guī)方法、例如用滴管、吸液管或噴射器直接施于鼻腔。所述制劑可以是單劑量或多劑量形式。對于后者，使用滴管或吸液管時，可以通過由患者施用適當?shù)?、預先確定體積的溶液或混懸液實現(xiàn)，在使用噴射器的情況下，可以例如通過定量霧化噴射泵實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可配制為氣霧劑的形式施用，特別是用于呼吸道，包括鼻內(nèi)施用?；衔锿ǔ＞哂行〉牧?，例如五(5)微米或更小尺寸的粒徑。這種粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的手段，例如通過微粉化而獲得?；钚猿煞直惶畛湓诩佑羞m宜拋射劑的加壓容器中，所述拋射劑例如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過定量閥控制?；蛘?，活性成分也可以是干粉形式，例如所述化合物在適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如(例如以明膠或泡罩包裝的)膠囊或藥筒，粉末可以借助吸入器由其中施用。
如果需要，所配制的制劑可具有腸溶包衣以適合于活性成分的緩釋或控釋施用。例如，可將本發(fā)明化合物配制于透皮或皮下藥物傳輸裝置中。當化合物需要緩慢釋放且患者對治療方案的依從性至關(guān)重要時，這種傳輸系統(tǒng)是有優(yōu)勢的。在透皮傳輸系統(tǒng)中的化合物通常粘附于皮膚粘合性固體載體上。所述化合物也可以與促滲劑例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)聯(lián)合。緩釋傳輸系統(tǒng)是通過外科手術(shù)或注射被植入皮下層。皮下植入物中的化合物被包封于脂溶性膜中，例如硅橡膠或可生物降解的聚合物例如聚乳酸膜中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，制劑被細分為含有適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是帶包裝的制劑，包裝中含有獨立量的制劑如帶包裝的片劑、膠囊劑以及小瓶或安瓿中的粉末劑。單位劑量形式也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可以是包裝形式的適當數(shù)量的它們中的任何一種。
其它適宜的藥用載體及其制劑在RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack出版社，第19版，Easton，Pennsylvania中述及。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑在實施例6-11中述及。
實施例下列制備方法及實施例是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實施本發(fā)明。其不應被理解為對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅作為本發(fā)明的說明和代表。
實施例11-[2-甲氧基-4-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪 步驟12，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮 在氮氣氛下，向1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(19.2g；0.1mol)和吡啶(8.85g；0.11mol)的二氯甲烷(300ml)冰冷溶液中滴加三氟乙酸酐(23.07g；0.11mol)。于環(huán)境溫度下1小時后，加入10％的HCl水溶液。分離各層，并用水(2×100ml)洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，為淡紅色油狀物(28g)，無需純化即可用于步驟2。
步驟24-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯 向氯磺酸(75ml)中加入2，2，2-三氟-1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(14g；0.48mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，控制速度使內(nèi)溫不超過-5℃。在此溫度下10分鐘后，將溶液緩慢倒入冰/水(500g)中，濾集沉淀并用冷水(2×200ml)和冷乙醚(200ml)洗滌，所得固體用乙醚重結(jié)晶，得到4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯，為白色粉末(7.7g；41％)，MS，MH+387，m.p.125-127.3℃。
步驟32，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮 在0℃、氬氣氛下，向4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g；0.5mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加1-萘基溴化鎂的THF溶液(0.5M，2ml；1mmol)。在此溫度下攪拌1小時后，加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯(20ml)萃取混合物。使有機相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑為己烷-乙酸乙酯，7∶3，v/v)，得到2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(1)，為白色固體(0.110g；47％)，MS，MH+479。
按照與步驟3類似的方法，但用適當?shù)姆蓟寤V代替萘基溴化鎂，制得以下化合物
2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(2)，白色固體，MS，MH+479；1-{4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3)，白色固體，MS，MH+463；1-{4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3a)；1-{4-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(4)，白色固體，MS，MH+463；1-{4-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(5)，白色固體，MS，MH+497，498；1-{4-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(6)，白色固體，MS，MH+459；或1-{4-[5-(3-氟-苯磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(7)，白色固體，MS，MH+447；1-{4-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(8)。
步驟41-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪 向2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(1)(0.110g；0.23mmol)的甲醇混懸液中加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在80℃下攪拌10分鐘后，加入水(10ml)，混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。使有機相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺?；?-苯基]-哌嗪(101)，為白色固體(0.060g，68％)，MS，MH+383。用乙醇/氯化氫制得鹽酸鹽，m.p.154-158℃。
按照類似的方法，用適當?shù)牟襟E3的三氟乙酮化合物代替2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-1-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(1)，制得以下化合物使用2，2，2-三氟-1-{4-[2-甲氧基-5-(奈-2-磺?；?-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酮(2)，得到1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪(102)，MS，MH+383，m.p.279.9-283.3℃。
使用1-{4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3a)，得到1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪(103a)，MS，MH+367，m.p.263.4-272.1℃。
使用1-{4-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(3)，得到1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(103)，MS，MH+367，m.p.263.4-272.1℃。
使用1-{4-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(4)，得到1-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(104)，MS，MH+367，m.p.265-266.3℃。
使用1-{4-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(5)，得到1-[5-(3，5-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(105)，MS，MH+402，m.p.245.9-246.2℃。
使用1-{4-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(6)，得到1-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(106)，MS，MH+363，m.p.260.1-260.6℃。
使用1-{4-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(7)，得到1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪(107)，MS，MH+351，m.p.246.0-250.1℃。
使用1-{4-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟-乙酮(8)，得到1-[5-(3-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪(108)。
實施例21-[5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪 另一種無需分離中間體的制備方法在0℃、氬氣氛下，向?qū)嵤├?步驟2制備的4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g)的THF(0.5ml)溶液中滴加4-甲氧基苯基溴化鎂的THF溶液(0.5M，2ml；1mmol)。在此溫度下攪拌1小時后，加入6N NaOH溶液(0.5ml)，并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌20小時。加入水(10ml)，混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。使有機相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[5-(4-甲氧基-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，為白色固體(0.65g，36％)，MS，MH+363。
按照類似的方法，但用苯基-溴化鎂替代甲氧基苯基溴化鎂，制得1-(5-苯磺?；?2-甲氧基-苯基)-哌嗪(201)，MS，MH+333，m.p.270.0-273.0℃。
實施例31-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪 在環(huán)境溫度、氬氣氛下，向?qū)嵤├?步驟2制得的4-甲氧基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙?；?-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(0.19g；0.5mmol)的THF(0.5ml)溶液中滴加4-氟-1-萘基溴化鎂的THF溶液(0.25M，4ml；1mmol)。在此溫度下攪拌1小時后，加入飽和氯化銨溶液?；旌衔镆砸宜嵋阴?20ml)萃取。使有機相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮。將殘余物溶于二氧雜環(huán)己烷(2ml)，并加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，加入水(10ml)，并將混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。有機相以2N HCl水溶液萃取，將水層用6N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH14并用乙酸乙酯萃取。使有機相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[5-(4-氟-萘-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪(301)，為白色固體(0.060g，30％)，用乙醇/氯化氫制得鹽酸鹽，m.p.155.0-159.0℃。
按照類似的方法，用3，4-二氯-1-苯基溴化鎂替代4-氟-1-萘基溴化鎂，制得1-[5-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基苯基]-哌嗪(302)，MS，MH+401，m.p.260.0-263.0℃。
實施例41-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺?；?苯基]-哌嗪 向?qū)嵤├?制得的1-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪(0.050g，0.12mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入6N NaOH溶液(0.5ml)。在80℃下攪拌30分鐘后，加入水(10ml)，并將混合物以乙酸乙酯(20ml)萃取。有機相以2N HCl水溶液萃取，將層用6N NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH14并用乙酸乙酯萃取。使有機相干燥(Na2SO4)并于真空下濃縮，得到1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪(401)，為白色固體(0.043g；88％)，用乙醇/氯化氫制得鹽酸鹽，m.p.240.0-243.0℃。
實施例5口服施用組合物
將各成分混合并分裝至膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊的劑量接近總的日劑量。
實施例6口服施用組合物
合并各成分并用溶劑如甲醇制粒。然后使配制物干燥，并用適當?shù)膲浩瑱C制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例7口服施用組合物
將各成分混合以制得用于口服施用的混懸劑。
實施例8胃腸外制劑(IV)
將活性成分溶解于部分注射用水中，然后在攪拌下加入足量的氯化鈉以使溶液等滲。用剩余的注射用水補足溶液的重量，通過0.2微米的濾膜過濾并在無菌條件下包裝。
實施例9栓劑
在蒸氣浴下將各成分共同熔融、混合，并倒入總?cè)萘繛?.5g的模具中。
實施例10局部用制劑
將除水以外的所有成分合并，并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量的約60℃的水以使各成分乳化，然后加水至約100g。
實施例11噴鼻制劑將幾種含活性化合物約0.025至0.5％的水混懸劑制成噴鼻制劑形式。所述制劑任選含有非活性成分如，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等?？杉尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。噴鼻制劑可經(jīng)由噴鼻定量泵施用，通常每次噴射可施用約50至100微升的制劑。常規(guī)給藥方案為每4至12小時噴2至4次。
實施例12放射性配體結(jié)合研究本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測定通過競爭性結(jié)合穩(wěn)定表達重組人5-HT6受體的HEK293細胞膜上的[3H]LSD，對配體親和性進行了重復測定。
所有測定于含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸、pH7.4的試驗緩沖液中進行，溫度為37℃，反應體積為250微升。將含有[3H]LSD(5nM)、競爭性配體和膜的試管在37℃下、于振蕩水浴中孵育60分鐘，使用Packard 96孔細胞收集器濾至PackardGF-B培養(yǎng)板上(以0.3％PEI預浸)，并以冰冷的50mM Tris-HCl洗滌3次。使用Packard TopCount測定結(jié)合[3H]LSD，以每分鐘的放射計數(shù)表示。
在結(jié)合位點對[3H]LSD的置換可通過將結(jié)合濃度數(shù)據(jù)帶入4-參數(shù)邏輯斯諦方程進行定量
其中Hill為Hill斜率，[ligand]是競爭性放射性配體濃度，IC50為產(chǎn)生半數(shù)放射性配體最大特異性結(jié)合時的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗為Bmax和基礎(chǔ)參數(shù)之間的差值。
按照實施例12，對式(I)化合物進行實驗并發(fā)現(xiàn)其為有活性的5-HT6拮抗劑。以Ki表示5-HT6受體親和性，對優(yōu)選化合物而言，該值在8.1至9.9的范圍內(nèi)。
可得到最優(yōu)選化合物的數(shù)據(jù)如下
盡管已通過具體的實施方案對本發(fā)明進行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解只要不偏離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍，可進行各種改變并可以以等價物替代。此外，可以進行多種改變以使特定的情形、物質(zhì)、物質(zhì)組成、方法、一個或多個方法步驟適合于本發(fā)明的客觀實質(zhì)和范圍。所有這些修改都應包含在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物， 其中Ar為萘基或苯基，任選被鹵素或(C1-C6)-烷氧基取代；R1為(C1-C6)-烷基；R2為氫或(C1-C6)-烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為未取代的萘基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物為1-[2-甲氧基-5-(萘-1-磺?；?-苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(萘-2-磺?；?-苯基]-哌嗪。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被氟或甲氧基取代的萘基。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物為1-[5-(4-氟-萘-1-磺?；?-2-甲氧基苯基]-哌嗪或1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-萘-1-磺酰基)-苯基]-哌嗪。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為未取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中化合物為1-(5-苯磺?；?2-甲氧基-苯基)-哌嗪。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被甲氧基、氟或氯取代的苯基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中化合物為1-[5-(4-氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪，1-[5-(3，4-二氯-苯磺?；?-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，1-[5-(3，5-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪，或4-[5-(4-氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌啶。
10.一種藥物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物以及至少一種可藥用的載體。
11.權(quán)利要求10的藥物，其用于治療與5-HT6受體有關(guān)的疾病。
12.制備權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括ai)使其中P為保護基且R1如權(quán)利要求1所定義的式(b)化合物 與其中Ar為如權(quán)利要求1所定義的芳基的通式Ar-S(O)2-Cl化合物反應，aii)脫保護，且aiii)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物， 或者bi)使其中P為保護基且R1如權(quán)利要求1所定義的式(b)化合物 與式S(O)2-Cl的化合物反應，bii)且進一步與其中Ar如權(quán)利要求1所定義且Hal為鹵離子的式ArMgHal的格氏試劑反應，biii)脫保護，且biv)任選烷基化，以得到其中Ar、R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物， 并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
13.權(quán)利要求1至9的任一項的式(I)化合物，其通過權(quán)利要求12所述方法或通過等同的方法制備。
14.權(quán)利要求1至9的任一項的化合物用于治療疾病的用途。
15.權(quán)利要求1至9的任一項的化合物在制備用于治療與5-HT6受體有關(guān)疾病的藥物中的用途。
16.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及普遍具有HT
文檔編號A61P25/16GK1541210SQ02815679
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月10日
發(fā)明者J·伯格, R·D·克拉克, S·H·趙, J 伯格, 克拉克, 趙 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司