專利名稱：新型苯并稠雜環(huán)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于通式1的新的苯并稠雜環(huán)及其在藥劑中作為活性成分的應用。該發(fā)明也涉及一些相關方面的內(nèi)容，包括該類化合物的制備過程和含有一種或多種通式1的化合物的藥物組合物，尤其是關于他們作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的應用。
內(nèi)皮素(內(nèi)皮素-1，內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3)是產(chǎn)于和幾乎活躍于所有組織的、含有21個氨基酸的多肽(見Yanagisawa M等發(fā)表于1988年Nature雜志第332卷第411頁的文章)。內(nèi)皮素是很強的血管收縮物和重要的心臟，腎臟，內(nèi)分泌和免疫功能的介質(zhì)(見McMillen MA等發(fā)表于1995年J Am.Coll.Surg.雜志第180卷第621頁的文章)。他們參與支氣管收縮并調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，炎性細胞的激活，纖維化，細胞增殖和細胞分化(見Rubanyi GM et al.Pharmacol.Rev.(1994)46328)等生理過程。
在哺乳動物中有兩種內(nèi)皮素受體，即內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體，已經(jīng)被克隆出來了并已搞清楚了其特性(見Arai H et al.Nature(1990)，348730；SakuraiT et al.Nature(1990)，348732)。內(nèi)皮素A受體對內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素-2的親和力比對內(nèi)皮素-3的高。它主要是在血管平滑肌細胞中并介導血管收縮及增殖反應(見Ohlstein EH et al.Drug Dev.Res.(1993)，29108)。相反，內(nèi)皮素B受體對三種內(nèi)皮素多肽具有同等的親和力并與線形內(nèi)皮素，4-丙氨酸-內(nèi)皮素和角喹毒素S6C結合(見Ogawa Y et al.BBRC(1991)，178248)。這種受體位于血管內(nèi)皮和平滑肌中，并且在肺和腦內(nèi)也很豐富。源于內(nèi)皮細胞的內(nèi)皮素B受體通過釋放一氧化氮和/或前列腺環(huán)素介導對內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素-3的舒血管反應，而源于平滑肌細胞的內(nèi)皮素B受體則有縮血管效應(見Summer MJ et al.Brit.J.Pharmcol(1992)，107858)。內(nèi)皮素A受體和內(nèi)皮素B受體在結構上非常相似并同屬于G-蛋白藕聯(lián)受體的總科。
內(nèi)皮素-1的病理生理作用表現(xiàn)在在一些嚴重疾病狀態(tài)下它在血漿和組織中的水平增加，這些疾病包括高血壓、膿毒血癥、動脈粥樣硬化、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、腎衰、周期性偏頭痛和哮喘。因此，內(nèi)皮素受體拮抗劑已被廣泛研究用作于潛在的治療藥。內(nèi)皮素受體拮抗劑已經(jīng)表明了對各種疾病的臨床前和/或臨床療效，這些疾病包括蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、心衰、肺和系統(tǒng)性高血壓、神經(jīng)源性炎癥、腎衰和心梗。
迄今市面上僅有一種內(nèi)皮素受體拮抗劑，有幾種還在臨床實驗中。然而，這些分子有很多缺點，如，合成復雜，低溶性，高分子量，比較差的藥物動力學，或安全性差(即肝臟的酶增加)等。
通式1的化合物對內(nèi)皮素受體的抑制作用可用后述的測試步驟來展示下列測試用于評價通式1的化合物的效力和效能1)抑制內(nèi)皮素與載有人類內(nèi)皮素受體的CHO細胞膜的結合在競爭性結合研究中采用了表達人類重組的內(nèi)皮素A受體或內(nèi)皮素B受體的CHO細胞的細胞膜。制備源于重組的CHO細胞的微粒體膜并如過去所述進行受體結合實驗(見Breu V.，et al.FEBS Lett(1993)，334210)。
實驗是將200微升50mM、pH值7.4并含有25mM MnCl2、1mMEDTA和0.5％(w/v)BSA的三羥甲基氨基甲烷/鹽酸(Tris/HCl)緩沖液置于聚丙烯微滴板上進行。含有0.5ug蛋白量的(細胞)膜與8pM{125}(8pM 1的25標記的)內(nèi)皮素-1(4000cpm)以及成梯度增加的、不同濃度的未標記的拮抗劑一起，在20攝氏度下孵育2小時。分別由不含有和含有100nM內(nèi)皮素-1的樣本來測算最大和最小結合量。2小時后以含有GF/C濾膜的過濾板過濾這些(細胞)膜。(過濾板由瑞士Canberra PackardS.A.Zurich生產(chǎn))。每一個凹窩中加50uL的閃爍液(MicroScint 20，產(chǎn)于瑞士Canberra Packard S.A，Zurich)并將過濾板置于微板計數(shù)器中計數(shù)(TopCount，產(chǎn)于瑞士Canberra Packard S.A，Zurich)。
將所有檢測的化合物溶解、稀釋并加入DMSO。實驗在含有2.5％的DMSO的條件下進行，這種濃度的DMSO證明對受體結合沒有明顯的干擾。IC50是抑制50％的內(nèi)皮素-1的特異性結合的所需拮抗劑的濃度。對于參考化合物，得到了以下IC50值在內(nèi)皮素A受體細胞內(nèi)皮素-1為0.075nM(n＝8)，內(nèi)皮素-3為118nM(n＝8)；在內(nèi)皮素B受體細胞內(nèi)皮素-1為0.067nM(n＝8)，內(nèi)皮素-3為0.092nM(n＝3)。
表1給出了通式1化合物的IC50值。
表1示例化合物IC50ETA[nM] IC50ETB[nM]例14 13 126例26 29 701例27 8 52例36 17 240例37 12 507例38 7 26例39 11 23例43 4 83例45 2 29例55 1 4例65 3 23例94 1 42例98 3 10例102 1 3例104 61 749例116 6 353例154 36 947例174 18 180例198 6 62例200 3 29例205 5 39例210 7 122)對離體內(nèi)皮素引起的大鼠主動脈環(huán)(內(nèi)皮素A受體)和氣管環(huán)(內(nèi)皮素B受體)收縮的抑制我們采用對內(nèi)皮素-1引起的主動脈環(huán)(內(nèi)皮素A受體)和角喹毒素S6C引起的氣管環(huán)(內(nèi)皮素B受體)收縮的抑制來評價內(nèi)皮素拮抗劑的功能性抑制效力。將成年Wistar大鼠麻醉并除去血液。分離胸主動脈或氣管并將其切成3-5mm的環(huán)。輕擦其表面以除去內(nèi)皮/上皮。將每個環(huán)懸于10ml的離體組織浴槽內(nèi)，浴槽中盛滿了Krebs-Henseleit溶液(以mM計NaCl 115，KCl 4.7，MgSO4 1.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10)，充以95％的O2和5％的CO2的混合氣體并保持恒溫在攝氏37℃。這些動脈或氣管環(huán)與張力傳感器相聯(lián)并記錄其等長張力(EMKA，法國巴黎Technologies SA產(chǎn))。動脈環(huán)和氣管環(huán)分別被牽伸至靜息張力3克(aorta)和2克(trachea)。在孵育10分鐘后一起加入主動脈環(huán)的內(nèi)皮素-1(aorta)和用于氣管環(huán)的角喹毒素(trachea)的累積劑量和實驗化合物或其對照物。用其濃度比來計算實驗化合物的功能性抑制效力，即，不同濃度的實驗化合物引起的EC50的右移程度。EC50是指引起最大收縮所需內(nèi)皮素的濃度。pA2是引起EC50值位移2倍的拮抗劑濃度的負對數(shù)。
表2給出了通式1的化合物得到的pA2值。
表2示例化合物 主動脈環(huán)pA2值 氣管環(huán)pA2值例358.19 6.28例366.87例377.35例387.39例938.38 6.74例948.18 6.18例102 8.55 7.56例153 6.98例190 7.95 6.11例198 9.04 7.07由于它們抑制內(nèi)皮素結合的能力，上述化合物可用于治療與內(nèi)皮素引起的血管收縮增加、增殖或炎癥等相關疾病。這些疾病包括高血壓、冠脈疾病、心臟虛弱、腎臟和心肌缺血、腎衰、腦缺血、癡呆、周期性偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雷諾氏綜合征、門靜脈高壓和肺動脈高壓。它們也可用于動脈粥樣硬化、預防氣囊擴張或血管成型術后的重新狹窄、炎癥、肺纖維化、結締組織疾病、胃和十二指腸潰瘍、手指或腳趾潰瘍、癌癥、前列腺肥大、勃起障礙、失聰、黑蒙癥、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮狀細胞性貧血、腎小球腎炎、腎絞痛、青光眼、治療和預防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟外科并發(fā)癥、器官移植并發(fā)癥、環(huán)孢菌素治療并發(fā)癥、疼痛以及最近知道的與內(nèi)皮素有關的疾病。
這些化合物可經(jīng)口服、直腸、胃腸外，即靜脈、肌肉內(nèi)、皮下、胸內(nèi)、透皮或舌下給藥。也可制成眼劑或噴霧劑。例如膠囊、片劑、口服的混懸劑或溶液、栓劑、注射劑、滴眼劑、軟膏劑或噴霧劑。
比較好的應用是經(jīng)靜脈、肌肉內(nèi)、口服和滴眼給藥。所用劑量依特異的活性成分的類型、年齡、病人的需要以及給藥的途徑而定。通常用量可以考慮每公斤體重0.1-50mg。化合物制劑可含有惰性或藥動活性的賦形劑。例如，片劑或顆粒劑可含有一些結合劑，加在賦形劑、載體物或稀釋劑中。
本發(fā)明是關于通式1的新型苯并稠雜環(huán)類化合物， 其中X代表-CH2-CH2-CH2-；-NR9-C(＝O)-CH2-；-NR10-CH2-CH2-；-C(＝O)-CH2-CH2-；-CH2-C(＝O)-CH2-；-O-CH2-CH2-；-S-CH2-CH2-；-SO2-CH2-CH2-；-NR9-C(＝O)-CH2-CH2-；-NR10-CH2-CH2-CH2-；-O-CH2-CH2-CH2-；
Y代表O；S；NH；N-CH3；或CH2；R1，R2，R3，R4代表氫；或R1，R2，R3，R4中的一或二個單獨代表鹵素；羥基；低烷基；低烷氧基；低烷氧羰基；烴基羰基；氨基；低烷基胺；二-(低烷基)-胺；低烷羰氨基；三氟甲基；和其它的為氫；R5代表氫；低烷基；苯基；單、二、或三取代苯基，由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代；由三氟甲基取代的單、二取代苯基；吡啶基；芐基或在苯環(huán)由低烷基、低烷氧基、鹵素、低烷基胺；二-(低烷基)-胺；三氟甲基；低烷硫代基取代的單-或二-取代芐基；R6代表苯基；單、二、或三取代苯基，由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基、亞烷基-二氧基、乙烯氧基取代；由三氟甲基取代的單、二取代苯基；吡啶基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、由二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、取代的單-或二-取代吡啶基；嘧啶基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的單-或二-取代嘧啶基；由三氟甲基取代的單-取代吡啶基；R7代表氫；低烷基；環(huán)烷基；低烷羰基；芐基；在苯環(huán)處由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亞烷基-二氧基、乙烯氧基取代的任意取代芐基；R8代表氫；低烷基；低烷基羰基氧基-低烷基；R9代表氫；低烷基；低鏈烯基；低炔基；低烷基可被苯基取代的羥基羰基-低烷基；低烷基可被苯基取代的低烷基氧基羰基-低烷基；四唑-5-基-低烷基；2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基-低烷基；2，5-二氫-5-硫代氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫二唑-4-基-低烷基；氨基-低烷基；低烷基胺-低烷基；二-(低烷基)-胺-低烷基；氨羰基-低烷基；低烷基氨基羰基-低烷基；二-(低烷基)-氨羰基-低烷基；羥基-低烷基；低烷基氧基-低烷基；芐基；在苯環(huán)處由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亞烷基-二氧基、乙烯氧基取代的單-或二-取代芐基；R10代表氫；低烷基；低鏈烯基；低炔基；低烷基可被苯基取代的羥羰基-低烷基；低烷基可被苯基取代的低烷氧羰基-低烷基；四唑-5-基-低烷基；2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4噁二唑-3-基-低烷基；2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基-低烷基；2，5-二氫-5-硫代氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫二唑-4-基-低烷基；氨基-低烷基；低烷基胺-低烷基；二-(低烷基)-胺-低烷基；氨羰基-低烷基；羥基-低烷基；低烷氧基-低烷基；芐基；在苯環(huán)處由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亞烷基-二氧基、乙烯氧基取代的單-或二-取代的芐基；芐羰基；在苯環(huán)處由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亞烷基-二氧基、乙烯氧基取代的單-或二-取代芐羰基；低烷羰基；苯羰基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亞烷基-二氧基、乙烯氧基取代的單-或二-取代苯羰基；低烷羰基；低烷氧基-低烷羰基；羥羰基-低烷羰基；R11代表氫；低烷基；環(huán)烷基；低烷氧基-低烷基；低烷羰基；羥羰基；低烷氧羰基-低烷基；羥羰基-低烷基；苯基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基取代的單-或二-取代苯基；芐基；在苯環(huán)處由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的單-或二-取代芐基；R12代表氫；低烷基；環(huán)烷基；低烷氧基-低烷基；苯基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基取代的單-或二-取代苯基；R13代表氫；低烷基；環(huán)烷基；低烷氧基-低烷基；R14代表氫；低烷基；環(huán)烷基；低烷氧基-低烷基；苯基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基取代的單-或二-取代苯基；芐基；在苯環(huán)處由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的芐基；低烷氧羰基；羥羰進；低烷氧羰基-低烷基；羥羰基-低烷基；低胺羰基；烷基胺羰基；二-(低烷基)-胺羰基；R15代表氫；低烷基；環(huán)烷基；低烷氧基-低烷基；低烷氧羰基；羥羰基；低烷氧羰基-低烷基；羥羰基-低烷基；胺羰基；低烷胺羰基；二-(低烷基)-胺羰基；并且任意純的對映體、對映體的混合物，如外消旋物，純的非對映體，非對映體的混合物，非對映異構的外消旋物，非對映異構的外消旋物的混合物和其內(nèi)消旋型以及藥學上可以接受的它們的鹽類。
假如不加聲明，通式1的定義中低烷基或低烷氧基的意指有1-7個碳原子的直鏈或支鏈，最理想的是1-4個碳原子。甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基就是低烷基和低烷氧基烴的例子。低亞烷基-二氧基烴最典型的是亞甲-二氧基、亞乙-二氧基、亞丙-二氧基和亞丁-二氧基烴類。低鏈烷基指的是如乙?；⒄?、異丙酮基、正丁酮基、異丁酮基、仲丁酮基和叔丁酮基等。低鏈烯基和低炔基則是代表乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-丙烯基和乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、2-甲基-戊炔等。低鏈烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基及其類似物。環(huán)烷基表示有3到7個碳原子的飽和的碳氫環(huán)，如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，它們可被低烷基、羥-低烷基、胺-低烷基和低烷氧基-低烷基等一類的基團取代。
在此要提醒的是，為了簡明的原因，在權利要求1至8的通式1的定義中與表達烷基和環(huán)烷基有關的取代基的簡述就略去了。但當讀到權利要求1至8中通式1內(nèi)的定義時，需要看作這些內(nèi)容是包括在里面的。
藥學上可接受的鹽的意思是包含帶有無機酸或有機酸，如氫鹵酸的鹽。這些酸如氯化氫或溴化氫酸；硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等類。以免通式1的化合物因帶有無機堿像強堿或礦物堿基，如，氫氧化鈉，氫氧化鉀、氫氧化鈣。通式1的化合物可能有一或多個不對稱的碳原子并可被制成任意純的對映體或非對映體，對映體或非對映體的混合物，非對映體的外消旋物、非對映體的外消旋物的混合物，也可是其內(nèi)消旋物。本發(fā)明包含所有這些形式?；旌衔锉旧砜杀灰阎哪撤N方法分離，如層析、薄層層析、高壓液相、結晶作用等。
由于它們抑制內(nèi)皮素結合的能力，通式1的化合物及其藥學上可以接受的鹽類可用于治療與內(nèi)皮素引起的血管收縮增加、增殖或炎癥等相關疾病。這些疾病包括高血壓、冠脈疾病、心臟虛弱、腎臟和心肌缺血、腎衰、腦缺血、癡呆、周期性偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雷諾氏綜合征、門靜脈高壓和肺動脈高壓。它們也可用于動脈粥樣硬化、預防氣囊擴張或血管成型術后的重新狹窄、炎癥、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺肥大、勃起障礙、失聰、黑蒙癥、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮狀細胞性貧血、腎小球腎炎、腎絞痛、青光眼、治療和預防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟外科并發(fā)癥、器官移植并發(fā)癥、環(huán)孢菌素治療并發(fā)癥、疼痛以及最近知道的與內(nèi)皮素有關的疾病。
這些成分可經(jīng)腸道或口服的形式給藥，如片劑、糖衣藥丸、膠囊、乳劑或懸浮劑、噴鼻給藥或栓劑經(jīng)直腸給藥。這些化合物也可經(jīng)肌肉內(nèi)，胃腸外或靜脈給藥，如，制成注射劑。這些藥學成分可含有總化學式1的化合物及其藥學上可接受的、與無機和/或有機賦形劑結合的鹽。這些賦形劑，如乳糖、玉米或其衍生物、滑石、硬脂酸或這些物質(zhì)的鹽類，在制藥工業(yè)上是很平常的。對于膠囊可能會用到植物油、蠟、脂肪、液狀或半液狀的多羥基化合物等。對于溶液和糖漿制劑可能用到水多羥基化合物，蔗糖、葡萄糖等。注射劑制備則要用到水、多羥基化合物、乙醇、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等。栓劑制備需用天然或氫化油、蠟、脂肪酸(脂肪)、液體或半液體狀的多羥基化合物等。
這些成分中還可能含有有助于儲藏、穩(wěn)定的物質(zhì)、改善或調(diào)節(jié)粘性的物質(zhì)，改善溶解度的東西、助甜劑、顏料、改善口感的化合物、改變滲透壓的鹽類、緩沖液、抗氧化劑等。
這些通式1(化學式)的化合物可能結合一或多種治療上有用的物質(zhì)一起用。如α-和β-受體阻斷劑，如酚妥拉明、苯氧芐胺、氨酰心安(atenolol)、心得安、噻嗎咯爾(timolol)、甲氧乙心安(metoprolol)、山羊豆苷(carteololl)等；血管舒張劑如肼苯噠嗪(hydralazine)、米諾地爾(minoxidil)、二氮嗪(diazoxide)、富洛奎南(flosequinan)等；鈣拮抗劑如地爾硫卓(diltiazem)、尼卡地平、尼莫地平、維拉帕米、尼夫地平等；ACE抑制劑如硅氨(cilazapril)、開普通(capropril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)等；鉀活化劑如吡那地爾(pinacidil)等；血管緊張素II拮抗劑；利尿劑如雙氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、艾斯托拉明(acetolamide)、布美他尼(bumetanide)、呋喃苯胺酸(furosemide)、美托拉宗(metolazone)、氯塞酮(chlortalidone)等；抗交感神經(jīng)藥如甲基多巴、可隆尼丁(clonidine)、胍那卞(guannabenz)、利血平等；以及其它用于治療高血壓或任何心臟疾病的藥物。
劑量可在較大的范圍內(nèi)變化，但須適合特定病情的需要?？偟膩碚f，一天口服的劑量應可在3毫克到3克之間，建議在約10毫克至1克之間，尤其是對于體重在70公斤左右的成年人，最好是每天用量為5毫克至300毫克之間。建議一天給藥1至3次，每次用量相同。通常對孩子要適其體重和年齡酌減劑量。
通式1優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，它們的R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X是如通式1中所定義，并且，其中R6代表嘧啶基；可由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的單或二取代的嘧啶基；可由三氟甲基取代的單取代嘧啶基；并且Y代表氧，以及其藥學上可以接受的鹽類。
另一組優(yōu)選化合物是通式1的化合物，其中的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定義，并且，其中R5代表苯基；可由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的單-、二-、或三-取代苯基；可由三氟甲基取代的單-、二-取代苯基；以及其藥學上可以接受的鹽類。
第三組優(yōu)選化合物是通式1的化合物，其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、和Y是如通式1中所定義，并且，其中X代表-NR9-C(＝O)-CH2-以及其藥學上可以接受的鹽類。
第四組優(yōu)選的化合物是通式1的化合物，其中的R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定義，并且，其中R2代表氫，以及其藥學上可以接受的鹽類。
一組更優(yōu)選的化合物是通式1的化合物，其中的R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定義，并且，其中R1代表氫和R2代表氫和R4代表氫以及其藥學上可以接受的鹽類。
一組尤其優(yōu)選的化合物是通式1的化合物，其中的R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Y是如通式1中所定義，并且，其中R1代表氫和R2代表氫和R3代表氫或鹵素和R4代表氫和以及其藥學上可以接受的鹽類。
另一組優(yōu)選化合物是通式1的化合物，其中的R10、R11、R12、R13、R14、R15是如通式1中所定義，并且，其中R1代表氫和R2代表氫和R3代表氫或鹵素和R4代表氫和R5代表苯基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的單-、二-、或三-取代苯基；由三氟甲基取代的單-、二-取代苯基；和R6代表嘧啶基；由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、低烷硫代基取代的單-或二-取代嘧啶基；由三氟甲基取代的單-取代嘧啶基；和R7代表氫和R8代表氫和R9代表低烷基；低鏈烯基；低炔基；低烷基可被苯基取代的羥基羰基-低烷基；低烷基可被苯基取代的低烷基氧基羰基-低烷基；羥基-低烷基；低烷氧基-低烷基；四唑-5-基-低烷基；2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑-3-基-低烷基；2，5-二氫-5-硫代氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基-低烷基；2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫二唑-4-基-低烷基；芐基；在苯環(huán)處由低烷基、低烷氧基、鹵素、氨基、低烷基胺、二-(低烷基)-胺、三氟甲基、低烷硫代基、亞烷基-二氧基、乙烯氫基取代的單-或二-取代的芐基；和
X代表-NR9-C(＝O)-CH2-和Y代表氧和以及其藥學上可以接受的鹽類。
特別優(yōu)選的化合物是(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-6-基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((6S*)-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)-6-基)-乙酸；(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-((5S*)-1-(3，5-二甲氧-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-(4，6-二甲氧-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)羰基-(4，6-二甲氧-嘧啶-2-氧基)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；(±)-(S*)-(4，6-二甲氧-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四-氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-1-甲基-2-氧低代基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基)-乙酸；(±)-(S*)-((5S*)-1-羧甲基-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧-芐基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(2-羥基-乙基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基)-乙酸；(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-1-(4-甲氧-芐基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(4-三氟甲基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3-氯-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2-氯-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-((5S*)-2-氧代基-1-苯乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，6-二氟-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-{(5S*)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]--2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基}-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，4-二氟-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，3，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三甲基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，3，4-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-丁基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，6-二氯-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-1，5-二苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-1-基甲基}-苯甲酸甲酯；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(2-羥基-乙基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧代基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-4-甲基-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸；(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-乙芐基)-7氯-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；
(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(2，6-二氯-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二乙基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代基-5-間-苯甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-2-氧代基-1(2，4，6-三甲基-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-2-氧代基-1(2，3，4-三氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-乙基-苯基)-2-氧代基-1(2，4，6-三氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-芐基)-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代基-1(2，4，6-三氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-羧甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代基-1(2，3，6-三氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-2-氧代-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-5-二苯基-3-基-2-氧代-1-(2，3，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-5(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-5-丁基-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(R*)-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-1-(4-丁基-芐基)-5-(3-丁基-苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-丁基-苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-[(5S*)-5-(3-丁基-苯基)-1-(2，6-二氯-芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-乙酸；(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-氧基)-[(5S*)-2-氧代基-5-苯基-1-(2，4，6-三氯-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-基]-乙酸二甲基氨基甲?；柞?；及其藥學上可接受的鹽類。
本發(fā)明中的通式1的化合物可根據(jù)下述反應的一般步驟來制備。為了簡單明了，有時只描述通式1中的化合物合成可能性的部分。
假使R7不代表一個氫原子，想要的通式1的化合物可由化學式2的一個化合物與一個烷基化或?；瘎㏑7-G1反應來制備，其中，G1代表一組反應活性物質(zhì)，如氯、溴、或一個碘原子。對于通式1的最終產(chǎn)物，其中R7不代表一個氫原子而R8代表一個氫原子，這步最好是通過與其R8代表一個烷基團(如甲基)的中間產(chǎn)物來實現(xiàn)。該甲基然后在第二步時在有堿或酸的水(有或沒有另外的溶劑，如甲醇，THF等)中被解離。
假使R7不表示一個氫原子，想要的通式I的化合物可直接由化學式III的一個化合物經(jīng)下述反應得到。
化學式II想要的通式II的化合物可由化學式III的一個化合物與水或乙醇R8-OH在堿(如LiOH，NaOH，KOH，三乙胺，DBU，DBN)或酸(如HCL，TFA)時反應來制備，反應溫度在0-100℃，該反應有或無另外的溶劑如甲醇，乙醇，THF，二氧雜環(huán)乙烷等均可。
化學式III
假使Y代表O、S或NH，R6代表苯基或取代苯基，化學式III的化合物可由一個化學式IV的化合物和一個化學式V的化合物反應得到。該反應需有一個堿(如三乙胺等)和一個激活劑，如二-2-氧代基-3-噁唑烷基-氯化磷(BOP)、苯基-N-甲基-N-苯氯化磷酰胺或2-氯-N-碘化甲基吡啶或化學式IV中的化合物酸化氯參與，在一種溶劑如DCM、THF等或它們的混合物中進行，實驗溫度為0-80℃。有關實驗的描述可見文獻D.R.Shridhar，B.Ram，V.L.Narayana，Synthesis，(1982)63-65；D.R.Shridhar，B.Ram，V.L.Narayana，A.K.Awasthi，G.J.Reddy，Synthesis(1984)846-847；S.G.Amin，R.D.Glazer，M.S.Manhas，Synthesis，(1979)，210-213；M.S.Manhas，S.G.Amin，R.D.Glazer，J.Heterocyclic Chem.，16，(1979)，283-288；M.Miyake，N.Tokutake，M.Kirisawa，Synthesis，14，(1984)，353-362；S.D.Sharma，A.Saluja，S.Bhaduri，Indian J.Chem.Sect.B，39，(2000)，156-159。如果Y代表NH，化學式V的化合物可像以前描述的那樣，被p-甲氧基-芐氧羰基所保護。見美國專利號3560489(1971)。按標準方法學，所獲化學式III的化合物已經(jīng)解除保護(如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Edition，Wiley New York，1999；P.J.Kocienski，Protecting Groups，ThiemeStuttgart，1994)。假使Y代表N-CH3及R6代表苯基或取代苯基，或Y代表CH2和R6代表苯基，取代苯基，吡啶基，取代吡啶基，化學式III的化合物可由化學式IV的一個化合物與化學式V的一個化合物的酯類衍生物，按文獻描述的相似步驟的反應而得到。見文獻J.W.Clader，D.A.Duane，M.A.Caplen，M.S.Domalski，S.Dugar，J.Med.Chem.，39，(1996)，3684-3693；F.H.van der Steen，H.Kleijn，J.T.B.H.Jastrzebski，G.vanKoten，Tetrahedron Letters，30，(1989)，765-768。
化學式IV化學式V
化學式IV的化合物可按下列文獻中的步驟制備。N.H.Martin，C.W.Jefford，Helv.Chim.Acta，75，(1982)，762-774；M.G.Bock，R.M.DiPardo，B.E.Evans，K.E.Rittle，D.F.Veber，R.M.Fredinger，J.Hirshfield，J.P.Springer，J.Org.Chem.，52，(1987)；H.Umemiya，H.Fukasawa，M.Ebisawa，L.Eyrolles，E.Kawachi，G.Eisenmann，H.Gronemeyer，Y.Hashimoto，K.Shudo，H.Kagechika，J.Med.Chem.，40，(1997)，R.C.Effland，G.C.Helsey，J.J.Tegeler，J.Heterocyclic Chem.19(1982)，537-539 3232-3239；J.B.Bremner，E.J.Browne，I.W.K.Gunawardana，Aust.J.Chem.37(1984)，129-141；E.J.Trybulski，R.I.Fryer，E.Reeder，A.Walser，J.Blount，J.Med.Chem.26(1983)，1596-1601；E.J.Trybulski，E.Reeder，J.F.Blount，A.Walser，R.I.Fryer，J.Org.Chem.47(1982)，2441-2447；E.J.Trybulski，R.I.Fryer，E.Reeder，S.Vitone，L.Todaro，J.Org.Chem.51(1986)，2191-2202；E.J.Trybulski，L.E.Benjamin，J.V.Earley，R.I.Fryer，N.W.Gilman et al.，J.Med.Chem.26(1983)，1589-1596；J.B.Hester，A.D.Rudzik，B.V.Kamdar，J.Med.Chem.14(1971)，1078-1081；A.Walser，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.20(1983)，551-558；A.Walser，L.E.Benjamin，T.Flynn，C.Mason，R.Schwartz，R.I.Fryer，J.Org.Chem.43(1978)，936-944；R.I.Fryer，J.V.Earley，N.W.Gilman，W.Zally，J.Heterocyclic Chem.13(1976)，433-437；R.I.Fryer，Z.-Q.Gu，C.-G.Wang，J.Heterocyclic Chem.28(1991)，1661-1669；M.Gall，BV.Kamdar，J.Org.Chem.46(1981)，1575-1585；A.Walser，R.F.Lauer，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.15(1978)，855-858；N.W.Gilman，P.Rosen，J.V.Earley，C.M.Cook，J.F.Blount，L.M.Todaro，J.Org.Chem.58(1993)，3285-3298；A.Walser，T.Flynn，C.Mason，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.23(1986)，1303-1314；G.Romeo，M.C.Aversa，P.Giannetto，P.Ficarra，M.G.Vigorita，Org.Magn. Reson.，15，(1981)，33-16；H.J.Breslin，M.J.Kukla，D.W.Ludovici，R.Mohrbacher，W.Ho，J.Med.Chem.，38(1995)，771-793。
化學式V的化合物可用標準方法學制備(參見J.Marck，Advanced OrganicChemistry，3rdEdition，Wiley New York，1985)。如，在有堿的條件下由氯-、溴-或碘乙酸與化合物R6-YH制得，或由一個化學式VI的化合物與一個化學式VII的化合物在有一個堿(如三乙基胺，K2CO3，NaH)存在的條件下，在THF，DMF等溶劑和其后的脂解反應得到。在化學式VI的化合物中，P1代表一個如低烷基的保護基團；而在化學式VII的化合物中，G1代表如一個氯原子、溴原子或甲基-硫?；鶊F的反應基團。
R6-G1化學式VI 化學式VII假如Y代表O，S，NH或N-CH3并且R6代表一個吡啶基，取代吡啶基，嘧啶基或取代嘧啶基基團，化學式III的化合物可由一個化學式VIII的化合物與一個化學式VII的化合物，在有一個堿(如三乙基胺，K2CO3，NaH)存在的條件下，在THF，DMF，DCM等溶劑或其混合物中反應得到。反應溫度為0-80℃。
化學式VIII的化合物可經(jīng)裂解化學式IX的化合物中的保護基團P2來制備。而化學式VIII的化合物是經(jīng)一個化學式IV的化合物和一個化學式X的化合物在與所述化學式IV的化合物和化學式V的化合物反應時一樣的條件下進行反應而得到。根據(jù)Y的性質(zhì)選擇一個合適的保護基團P2。采用標準方法學來解離這樣一個保護基團P2(如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Group in Organic Synthesis，3rdEdition，Wiley NewYork，1999；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)。一個芐基保護基團是Y代表氧的化學式1的化合物比較理想的保護基團。而對于Y代表NH的化學式1的化合物，苯鄰二甲酰亞胺是一個較好的保護基團，參見文獻C.Hubschwerlen，G.Schmid，Helv.Chim.Acta 66(1983)，2206-2209。而對于Y代表N-CH3的化學式1的化合物，芐氧羰基是一個較好的保護基團。而對于Y代表硫的化學式1的化合物，一個二甲氧三苯甲基或三苯甲基是較好的保護基團。
化學式X實施例以下通過實施例來說明本發(fā)明，但不能解釋為對本發(fā)明范圍的限制。
所有給出的溫度單位為℃。
所有的化合物特征通過以下確定1H-NMR(300MHz)譜(核磁共振)，個別以13C-NMR(75MHz)譜(VarianOxford，300MHz；化學位移以相對于所用溶劑的ppm量給出，多重性S＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝寬峰，耦合常數(shù)以Hz為單位給出)。LC-MS1(液相色譜-質(zhì)譜)(Finnigan Navigator，HP1100二元泵和光二極管陣列檢測器(DAD)，柱規(guī)格4.6×50mm，Develosil RP Aqueous，5μm，120A；梯度5～95％乙腈水溶液，1min，及0.04％三氟乙酸，流量4.5ml/min)，或者LC-MS2(Waters Micromass；ZMD-plateformwith ESI-probe with Alliance 2790 HT和DAD 996，柱2×30mm，Gromsil ODS4，3μm，120A；梯度0-100％乙腈水溶液，6min，和0.05％蟻酸，流量0.45ml/min)，停留時間(tR)用分鐘(min)給出；tlc(薄層色譜)(薄層板Merck硅膠60F254)，個別采用熔點。部分化合物的純化采用制備高效液相色譜(preparative HPLC)(雙VarianSD-1 prep star泵，PL-ELS 1000檢測器，柱60×21.2mm，Phenomen AQUA，5μm，梯度10-95％乙腈水溶液，3.5min，和0.5％蟻酸)?；蛘卟捎弥袎阂合嗌V(MPLC)(Labomatic MD-80-100泵，線性UVIS-201檢測器，柱350×18mm，Labogei-RP-18-5s-100，梯度從10％甲醇水溶液到100％甲醇)。
所用縮寫詞列表aq. 液體atm 大氣壓CyHex環(huán)己胺DBN 1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬碳-5-烯(1，5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene)DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)DCM 二氯甲烷DMAP 4-二甲氨基吡啶DME 乙二醇二甲醚(1，2-dimethoxyethane)DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EA 乙酸乙酯Hex 己烷HV 高度真空條件MCPBA間氯過苯甲酸(m-chlorperbenzoic acid)min 分鐘THF 四氫呋喃rt 室溫sat. 飽和的tR停留時間tlc 薄層色譜法(thin layer chromatography)實施例1 a)按實施例2描述的方法，用1-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[c]氮雜卓(實施例2)和苯氧乙酸制備(±)-(1S*，9bS*)-1-苯氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.59-1.81(m，2H)，2.45(dd，J＝11.7，14.5，1H)，2.66(dd，J＝7.3，14.8，1H)，3.10(dt，Jd＝3.8，Jt＝12.8，1H)，4.09(dt，Jd＝13.6，Jt＝3.6，1H)，5.72(s，1H)，6.73-7.27(m，14H)。LC-MS2tR＝5.51min，[M+1]+＝56.23，[M-1]-＝354.17。
b)將(±)-(1S*，9bS*)-1-苯氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(480mg，1.35mmol)在二惡烷(8ml)和6M HCl(7ml)中的溶液于75℃下攪拌2小時后，在90℃下攪拌1h。然后加入37％的HCl(1ml)溶液，得到的混合溶液在90℃下攪拌30小時及在室溫下攪拌64小時。真空蒸發(fā)除去有機溶劑，對蒸發(fā)后殘留的溶液酸化到pH6，殘余物用制備色譜(HPLC)純化得到為白色粉末的(±)-(1S*，1’S*)-苯氧基-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1’-基)-乙酸(140mg)。LC-MS1tR＝0.79min，[M+1]+＝74.06。
實施例2 a)于0℃下，將苯甲酰氯(8.6ml，74.0mmol)加入到3-苯基丙胺(10.6ml，74.0mmol)在無水二氯甲烷(100ml)和三乙胺(10.3ml，74.0mmol)中的溶液中。得到的懸浮液在室溫下攪拌16小時。攪拌后的混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(EA)萃取2次。有機相依次用2M的HCl溶液洗滌一次，飽和NaHCO3溶液洗滌一次和飽和NaCl溶液洗滌一次。洗滌后的有機相用無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)得到為淺黃色油狀的N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺(17.8g)。LC-MS2tR＝4.56min，[M+1]+＝240.12。
b)按照文獻N.H.Martin，C.W.Jefford in Helv.Chim.Acta，75，(1982)，762-774中提供的方法，用N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺制備1-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[c]氮雜卓。LC-MS2tR＝2.95min，[M+1]+＝222.09。
c)將3，5-二甲氧基-苯酚(5g，32.4mmol)，溴乙酸乙酯(3.6ml，32.4mmol)和碳酸鉀(6.7g，48.5mmol)在丙酮(50ml)中的混合物回流5小時。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)得到為無色油狀的(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(8g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.30(t，J＝7，3H)，3.75(s，3H)，4.27(d，J＝7，2H)，4.56(s，2H)，6.08(d，J＝2，2H)，6.12(t，J＝2，1H)。
d)于0℃下，將溶于水(50ml)的一水氫氧化鋰(3.4g，81.0mmol)加入到(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(7.8g，32.5mmol)在四氫呋喃(50ml)和甲醇(20ml)中的溶液中。得到的溶液在室溫下攪拌4h，然后倒入到1M的HCl溶液中。水相溶液用乙酸乙酯(EA)萃取2次。得到的有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)后得到為橙色固體的(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(6.75g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.71(s，3H)，4.51(s，2H)，6.06-6.08(m，3H)。LC-MS2tR＝4.38min，[M+1]+＝241.27。
e)于0℃下，將雙(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯[bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinicchloride](760mg，2.99mmol)加入到1-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[c]氮雜卓(440mg，1.99mmol)和(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(507mg，2.39mmol)在無水二氯甲烷(15ml)和三乙胺(1.1ml，7.96mmol)中的溶液中。懸浮液在室溫下攪拌3h。得到的混合物倒入到二氯甲烷中，然后對有機相依次用飽和NaHCO3溶液洗滌一次和飽和NaCl溶液洗滌一次；洗滌后的有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。得到的粗品用柱色譜(硅膠，庚烷∶乙酸乙酯從2∶1到1∶1)純化得到為褐色固體的(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(250mg)。LC-MS2tR＝5.51min，[M+1]+＝416.32。
f)將(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(250mg，602μmol)在含2.4M HCl的二惡烷(7ml)和水(20μl)中的溶液于55℃下攪拌2小時。再加入37％的HCl溶液(2.75ml)后，逐步把溫度加熱到75℃，總時間為115小時；在真空條件下蒸發(fā)有機相。蒸發(fā)后殘留的溶液酸化到pH6，所形成的沉淀物過濾。產(chǎn)出的褐色固體用制備色譜(preparativeHPLC)純化并得到為紅褐色固體的(±)-(1S*，1’S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1’-基)-乙酸(60mg)。LC-MS2tR＝4.03min，[M+1]+＝434.34，[M-1]-＝432.23。
實施例3 將(±)-(1S*，1’S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1’-基)-乙酸(34mg，78μmol，實施例2)、N-乙基二異丙胺(67μl，390μmol)和氯化三甲基硅烷(12μl，94μmol)在無水四氫呋喃(4ml)中的溶液于55℃下攪拌2小時。得到的渾濁溶液冷卻到室溫，然后往里加入乙酰氯(8.3μl，117μmol)，對此溶液在室溫下攪拌2小時。攪拌后的混合物倒入到0.1M的HCl溶液中。用二氯甲烷萃取水溶液相2次。然后用Na2SO4干燥有機相并蒸發(fā)得到粗品。粗品用制備色譜(preparative HPLC)純化后得到為白色粉末的(±)-(1S*，1’S*)-(2’-乙?；?1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1’-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(5mg)。LC-MS1tR＝0.96min，[M+1]+＝476.17。
實施例4 a)將(3，5-二甲氧基苯基)-乙酸(75mg，383μmol)在無水甲苯(5ml)和亞硫酰二氯(111μl，1.53mmol)中的懸浮液于85℃下攪拌2小時，溶劑蒸發(fā)后得到為輕微褐色固體的(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酰氯粗品。
b)將(±)-(1S*，1’S*)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-(1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1’-基)-乙酸(34mg，78μmol，實施例2)、N-乙基二異丙胺(67μl，390μmol)和氯化三甲基硅烷(12μl，94μmol)在無水四氫呋喃(4ml)中的溶液于55℃下攪拌2小時，得到的渾濁溶液冷卻到室溫。取上述粗品(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酰氯的一半，溶解于無水四氫呋喃(1ml)中，然后加入到冷卻后的渾濁液中，并在室溫下攪拌2小時。所得的混合物再倒入到0.1M的HCl溶液中。用二氯甲烷萃取水溶液相2次。然后用Na2SO4干燥有機相并蒸發(fā)得到粗品。粗品用制備色譜(preparative HPLC)純化后得到為白色粉末的(±)-(1S*，1’S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-{2’-[2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-1’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1’-基}-乙酸(4.3mg)。LC-MS1tR＝1.06min，[M+1]+＝612.20。
實施例5 a)將苯甲醇(16.4ml，158mmol)溶解于無水四氫呋喃(100ml)中，然后在0℃下將其加入到NaH(60％于礦物油中)(13.2g，330mmol)在無水四氫呋喃(300ml)中的懸浮液中。依次在0℃下攪拌混合物30min、45℃下攪拌30min和室溫下攪拌1小時。將溶解于無水四氫呋喃(100ml)的溴乙酸(20g，144mmol)加入到攪拌后的混合物中。得到的懸浮液在65℃下攪拌6小時，再在室溫下攪拌16小時后，把混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取2次。水溶液相酸化后，再用乙酸乙酯萃取2次，有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)出為淺黃色油狀的芐氧基乙酸(18g)。LC-MS2tR＝3.17min，[M+1]+＝165.02。
b)在0℃下，分兩次將雙(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯[bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride](2.67g，10.5mmol)加入到1-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[c]氮雜卓(1.16g，5.24mmol，實施例2)、芐氧基乙酸(1.3g，7.86mmol)和三乙胺(3.65ml，26.2mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中?；旌衔餃囟瓤苫厣绞覝夭嚢?整夜，然后用二氯甲烷稀釋，并用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。水溶液相再用二氯甲烷萃取，合并有機相后用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到的粗品以含有0-10％甲醇的二氯甲烷為洗脫液，用硅膠柱色譜純化得到為黃色固體的(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(124mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.56-1.76(m，1H)，1.76-1.92(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，2.66-2.80(m，1H)，3.08-3.26(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.36(d，J＝10.8，1H)，4.52(d，J＝10.8，1H)，5.21(s，1H)，6.90-7.04(m，34H)，7.09-7.51(m，11H)。LC-MS1tR＝1.11min，[M+1]+＝70.10。
c)于40℃溫度和6atm H2條件下，將(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(124mg，0.338mmol)和Pd/C(104mg，10％Pd)在四氫呋喃(6ml)、乙醇(6ml)和乙酸(0.2ml)中的溶液攪拌一整夜。再加入第二份Pd/C(104mg)，于50℃溫度和6atm H2條件下持續(xù)攪拌2小時。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)后，得到為白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(92mg)。LC-MS1tR＝0.94min，[M-1]-＝280.10，LC-MS2tR＝4.17min，[M+1]+＝280.13。
d)將(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(45mg，0.161mmol)加入到NaH(8.5mg，60％于礦物油中，0.209mmol)在四氫呋喃(2ml)中的懸浮液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時；然后往里加入4，6-二甲氧基-2-甲基巰基-嘧啶(45mg，0.209mmol，實施例8)，再持續(xù)攪拌16小時。混合物分離出有機相和水相，有機相用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，水相溶液用乙酸乙酯再萃取一次。合并后的有機相經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)得到粗品。用薄層色譜純化粗品，庚烷∶乙酸乙酯＝3∶7洗脫得到為固體物的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(41mg)。LC-MS1tR＝1.191min，[M+1]+＝18.13。
e)在室溫下，將LiOH·H2O(8.2mg，0.2mmol)的水(0.25ml)溶液加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(41mg)在四氫呋喃(0.5ml)和甲醇(0.25ml)中的溶液中。所得到的溶液攪拌3小時，然后再往里加入溶于水(0.1ml)的LiOH·H2O(12mg，0.3mmol)溶液。經(jīng)過4小時后，再加入一份溶于水(0.1ml)的LiOH·H2O(2.5mg，0.6mmol)溶液。在室溫下持續(xù)攪拌16小時，然后在50℃小攪拌4小時。反應得到的混合物加入到1N的HCl溶液中合并冷凍。再采用Rp-C18硅膠色譜(HPLC)純化粗品，得到為白色凍晶的(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-((1S*)-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1-基)-乙酸(40mg)。LC-MS1tR＝0.85min，[M+1]+＝436.14。
實施例6 a)用溶于NaOH溶液的碘甲烷(methyliodide)與4，6-二甲基-2-巰基嘧啶發(fā)生烷化作用，得到的4，6-二甲基-2-甲基巰基-嘧啶用溶解于二氯甲烷的過醋酸氧化，制備2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.62(s，6H)，3.35(s，3H)，7.22(s，1H)。LC-MS1tR＝0.72min，[M+1]+＝187.07。
b)按實施例5描述的方法，用(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(45mg，0.161mmol，實施例5)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(39mg，0.209mmol)制備(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(61mg)。LC-MS1tR＝1.13min，[M+1]+＝386.13。
c)按實施例5描述的方法，用(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(61mg，0.38mmol)和LiOH·H2O制備出為白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((1S*)-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1-基)-乙酸(30mg)。LC-MS1tR＝0.82min，[M+1]+＝404.13。
實施例7 a)按實施例2類似的方法，制備8-氯-1-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[c]氮雜卓。LC-MS1tR＝0.80min，[M+1]+＝256.02。
b)用8-氯-1-苯基-4，5-二氫-3H-苯并[c]氮雜卓按實施例2給定的過程制備(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(250mg)。LC-MS1tR＝1.28min，[M+1]+＝404.02。
c)對(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮在四氫呋喃/乙醇和5％4M HCl的二氯甲烷中進行加氫，制得(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮。1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)1.36-1.54(m，1H)，1.73-1.86(m，1H)，2.27(dd，J＝11.7，14.0，1H)，2.75(dd，J＝7.9，15.0，1H)，3.03(dt，Jd＝3.7，Jt＝13.6，1H)，3.93(dt，Jd＝13.6，Jt＝3.3，1H)，5.24(d，J＝6.4，1H)，6.24(d，J＝6.4，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.22-7.43(m，5H)，7.55(d，J＝2.2，1H)。LC-MS1tR＝0.92min，[M+1]+＝313.98。
d)按實施例5描述的過程，(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮與2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(實施例8)反應，然后是β-內(nèi)酰胺水解，制備出為白色粉末的(±)-(S*)-((1S*)-8-氯-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1-基)-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧)-乙酸(40mg)。LC-MS1tR＝0.90min，[M+1]+＝470.12。
實施例8 按實施例5給定的過程，用(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-8-氯-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(實施例7)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(實施例6)制備出為白色粉末的(±)-(S*)-((1S*)-8-氯-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]氮雜卓-1-基)-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-乙酸(40mg)。LC-MS1tR＝0.86min，[M+1]+＝438.12。
實施例9 a)按照J.B.Bremner，E.J.Browne，I.W.K.Gunawardana in Aust.J.Chem.37(1984)，129-141中給出的過程，制備7-氯-5-苯基-2，3-二氫-苯并[f][1，4]氧氮雜卓。
b)在0℃下，把雙(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯[bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinicchloride](3.95g，15.5mmol)加入到7-氯-5-苯基-2，3-二氫-苯并[f][1，4]氧氮雜卓(2.0g，7.76mmol)和芐氧基乙酸(實施例5c)(1.93g，11.6mmol)在無水二氯甲烷(20ml)和三乙胺(5.4ml，38.7mmol)中的溶液中。得到的懸浮液在0℃下攪拌，并緩慢地保暖到室溫。攪拌一直持續(xù)18小時。攪拌后的混合物倒入到飽和NaHCO3溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。得到的有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到的粗品用柱色譜純化(硅膠，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)后產(chǎn)出為白色固體的(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(3.04g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.38(ddd，J＝3.3，9.3，13.7，1H)，3.78(ddd，J＝2.7，9.5，12.3，1H)，4.08(ddd，J＝2.6，3.5，13.7，1H)，4.20(dt，Jd＝12.3，Jt＝3.5，1H)，4.37(d，J＝11.2，1H)，4.49(d，J＝11.2，1H)，5.05(d，1H)，6.97-7.04(m，4H)，7.13-7.17(m，2H)，7.24-7.28(m，4H)，7.35-7.40(m，3H)。
c)將含10％Pd的木炭(100mg)加入到乙醇(1ml)中，所得到的懸浮液加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(1.0g，2.46mmol)在乙醇(30ml)和1，2-二氯苯(6ml)中的溶液中?；旌衔镌跉錃鈿夥?ballon)下攪拌70分鐘。過濾去除催化劑，濾液在真空下蒸發(fā)，把殘留物懸浮于二乙醚中，收集其中的固體物料，用二乙醚洗滌后干燥，得到為灰白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(707mg)。LC-MS2tR＝4.10min，[M+1]+＝16.05，[M-1]-＝313.81。
d)把(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(250mg，792μmol)加入到NaH(60％于礦物油中)(52mg，1.30mmol)在無水四氫呋喃(6ml)無水二甲基甲酰胺(2ml)中的懸浮液中。在室溫下攪拌混合物5分鐘，然后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(實施例6)(221mg，1.19mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，用乙酸乙酯稀釋后，用飽和NaHCO3溶液洗滌及水洗滌兩次。有機層用MgSO4干燥。通過蒸發(fā)溶劑緩慢結晶出產(chǎn)品。收集所產(chǎn)生的固體物料，用二乙醚洗滌后干燥，產(chǎn)出為白色晶體的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(269mg)。LC-MS2tR＝4.99min，[M+1]+＝422.17。
e)將(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(200mg，474μmol)在四氫呋喃(3ml)、甲醇(2ml)和2N的氫氧化鋰溶液(2ml)中的溶液在60℃下攪拌5小時。加入10％的乙酸(約2.5ml)調(diào)整溶液pH到5，所得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗品用制備薄層色譜板純化(二氯甲烷含有10％的甲醇)得到為無色泡沫狀物的(±)-(1S*，5’S*)-(7’-氯-5’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-苯并[f][1，4]氧氮雜卓-5’-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(143mg)。LC-MS2tR＝3.63min，[M+1]+＝440.21，[M-1]-＝438.08。
實施例10 a)將(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(實施例9)(250mg，792μmol)加入到NaH(60％于礦物油中)(52mg，1.3mmol)在無水四氫呋喃(6ml)和無水二甲基甲酰胺(2ml)中的懸浮液中。混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(實施例8)(260mg，1.19mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，用乙酸乙酯稀釋后，用飽和NaHCO3溶液洗滌及水洗滌兩次。有機層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)品從二乙醚中結晶出來，為白色晶體的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(329mg)。LC-MS2tR＝5.30min，[M+1]+＝454.20。
b)將(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(200mg，441μmol)在四氫呋喃(4ml)、甲醇(3ml)和2N的氫氧化鋰溶液(2ml)中的溶液在50℃下攪拌6小時。加入10％的乙酸(約2.5ml)調(diào)整溶液pH到5，所得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。移除有機溶劑，水相溶液用水稀釋并10％的乙酸(約3ml)酸化，得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。蒸發(fā)有機相，產(chǎn)生的粗品用制備薄層色譜板純化(二氯甲烷∶甲醇∶水∶乙酸＝100∶20∶2∶1)后得到為白色粉末的(±)-(1S*，5’S*)-(7’-氯-5’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-苯并[f][1，4]氧氮雜卓-5’-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(96mg)。LC-MS2tR＝3.88min，[M+1]+＝72.26，[M-1]-＝470.06。
實施例11 a)將(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(360mg，887μmol，實施例9)在四氫呋喃∶乙醇＝1∶1(15ml)中的溶液用乙酸(約0.5ml)酸化后，加入到含10％Pd的木炭(200mg)在乙醇(10ml)中的懸浮液中?；旌衔镌谑覝丶?atm氫氣壓力條件下攪拌2.5小時。過濾去除催化劑，濾液蒸發(fā)，得到的粗品用柱色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，產(chǎn)出為白色結晶固體的(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(235mg)。LC-MS2tR＝3.72min，[M+1]+＝282.10，[M-1]-＝280.00。
b)把NaH(60％于礦物油中)(46mg，1.15mmol)加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(227mg，807μmol)在無水四氫呋喃(6ml)無水二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中。在室溫下攪拌混合物5分鐘，然后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(195mg，1.05mmol，實施例6)。得到的混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋后，依次用飽和NaHCO3溶液及水洗滌。蒸發(fā)有機相，結晶出產(chǎn)品。收集所產(chǎn)生的固體結晶，用二乙醚洗滌后干燥，產(chǎn)出為白色晶體的(±)-(1S*，9bS*)-(1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(196mg)。LC-MS2tR＝4.66min，[M+1]+＝388.19。
c)將(±)-(1S*，9bS*)-(1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-5-氧雜-2a-疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(100mg，258μmol)和一水氫氧化鋰(18mg，429μmol)在四氫呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(2ml)中的溶液在依次在55℃下攪拌18小時、65℃下攪拌144小時，然后繼續(xù)往里加入一水氫氧化鋰(30mg，715μmol)。在65℃下持續(xù)攪拌溶液24小時，然后加入乙酸調(diào)整溶液pH到5，除去溶劑后得到粗品用制備色譜(preparative HPLC)純化，再經(jīng)冷凍后得到為白色凍晶體的(±)-(1S*，5’S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-(5’-苯基-2’，3’，4’，5’-四氫-苯并[f][1，4]氧氮雜卓-5’-基)-乙酸(58mg)。LC-MS2tR＝3.38min，[M+1]+＝406.10，[M-1]-＝404.09。
實施例12 a)按文獻(L.H.Stenbach，E.Reeder，G.A.Archer，J.Org.Chem.28(1963)，2456-2459)公開的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(實施例14)制備5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.82-3.88(m，2H)，3.96-4.02(m，3H)，6.66-6.74(m，2H)，6.99-7.05(m，1H)，7.15-7.24(m，1H)，7.32-7.42(m，3H)，7.51-7.56(m，2H)。LC-MS1tR＝0.76min，[M+1]+＝223.05。
b)苯甲酰氯(benzoylchloride 0.64ml，5.5mmol)在10℃下緩慢加入到5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓(1.11g，5mmol)和三乙胺(1.05ml，7.5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌，水相再用乙酸乙酯萃取一次，有機相用鹽水洗滌。把有機相合并后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。把殘留物懸浮于沸騰的二乙醚中，收集所產(chǎn)出的固體物料，并用另外的二乙醚洗滌，再經(jīng)干燥后得到為淺褐色晶體的苯基-(5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-甲酮(0.7g)。LC-MS1tR＝0.69min，[M+1]+＝27.03。
c)將芐氧基乙酰氯(0.45ml，2.74mmol)在0℃下緩慢加入到苯基-(5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-甲酮(0.69g，2.11mmol)和三乙胺(0.88ml，6.33mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。混合物溫度可逐漸回到室溫，并攪拌16小時，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。水相再用乙酸乙酯萃取一次。合并后的有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。從乙酸乙酯和/二乙醚中結晶出產(chǎn)品，得到為白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-芐氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(0.9g)。LC-MS1tR＝1.13min，[M+1]+＝475.05。
d)用Pd/C(0.5g，10％Pd)在四氫呋喃(3ml)中的懸浮液處理(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-芐氧基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(1.6g，3.35mmol)在四氫呋喃(45ml)、乙醇(15ml)和乙酸(0.5ml)中的溶液。混合物在45℃、7atm H2條件下攪拌22小時。過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。殘余物懸浮于二乙醚中，過濾后再用二乙醚洗滌，干燥后產(chǎn)出為白色結晶的(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-羥基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(1.23g)。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝384.96。
e)將K2CO3(1.25g，9mmol)、(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-羥基-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(1.15g，3mmol)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(0.67g，3.6mmol，實施例6)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于40℃下攪拌58小時，然后用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌三次。水相溶液用乙酸乙酯再萃取一次。合并有機相，用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到的產(chǎn)品干燥后產(chǎn)出為白色粉末的粗(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(1.5g)。LC-MS1tR＝1.05min，[M+1]+＝491.00。
f)將2N的一水氫氧化鋰溶液(2ml)加入到粗(±)-(1S*，9bS*)-5-苯甲酰-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(491mg，1mmol)在四氫呋喃(8ml)和甲醇(4ml)中的溶液中。在室溫下攪拌上述溶液40小時。然后用10％的檸檬酸溶液稀釋，再用二氯甲烷萃取三次。有機相經(jīng)水洗滌、MgSO4干燥和蒸發(fā)得到粗品，粗品用制備薄層色譜板(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)純化后產(chǎn)出為白色粉末的(±)-(S*)-((5S*)-1-苯甲酰-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(130mg)。LC-MS1tR＝0.95min，[M+1]+＝509.02。
實施例13 a)將NaH(1.3g，55％于礦物油中，29.7mmol)分批加入到5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓(6.0g，27mmol，實施例12)在二甲基甲酰胺(75ml)中的冰冷溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5分鐘，然后往里加入4-甲氧基氯卞(4.53ml，32.4mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。橙色的懸浮液在室溫下攪拌8小時，用乙酸乙酯稀釋后再用鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水相溶液2次以上。有機相經(jīng)鹽水洗滌、MgSO4干燥和蒸發(fā)后得到粗品，再用硅膠柱色譜純化、二氯甲烷-甲醇(30∶1到20∶1)洗脫得到為橙色固體的1-(4-甲氧基-芐基)-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓(8.0g)。LC-MS1tR＝0.86min，[M+1]+＝343.07。
b)按實施例12描述的過程，用1-(4-甲氧基-芐基)-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓(27.31g，76.62mmol)進行[2+2]環(huán)加成和加氫，得到為白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(28.87g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.30(d，J＝15，1H)，3.78(s，3H)，3.86(d，J＝13.5，1H)，4.50(d，J＝13.5，1H)，4.53(d，J＝15，1H)，5.40(s，1H)，6.68-6.75(m，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.28-7.46(m，7H)，7.64-7.70(m，1H)。LC-MS1tR＝0.96min，[M+1]+＝415.04。
c)按實施例12描述的過程，加入4，6-二甲基嘧啶并進行β-內(nèi)酰胺裂解(cleavage)得到為白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-芐基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS1tR＝0.95min，[M+1]+＝525.06。
實施例14 a)按類似于M.G.Bock，R.M.Dipardo，B.E.Evans，K.E.Rittle，D.F.Veber，R.M.Freidinger，J.Hirshfield，J.P.Springer，J.Org.Chem.，52，(1987)，3232-3239中公開的方法，用氨基二苯(甲)酮和溴乙酰溴制備5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS2tR＝3.09min，[M+1]+＝237.00。
b)按A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresca，B.Yaremko，M.O’Donnell，J.Med.Chem.34(1991)，1209-1221中公開的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮和3-肼基-3氧代丙酸乙酯(3-hydrazino-3-oxopropionate)制備(6-苯基-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-1-yl)-乙酸乙酯。(苯并[e]薁的英文為benzo[e]azulen)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.18(t，J＝7.1，3H)，4.04-4.17(m，5H)，5.49(d，J＝12.8，1H)，7.31-7.48(m，5H)，7.51-7.70(m，4H)。LC-MS1tR＝3.91min，[M+1]+＝347.18，[M-1]-＝344.81。
c)在0℃下，將芐氧基乙酰氯(616mg，3.33mmol)加入到(6-苯基-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-1-yl)-乙酸乙酯(770mg，2.22mmol)和三乙胺(1.55ml，11.11mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌40min，然后在室溫下攪拌20小時，再用乙酸乙酯稀釋及飽和用NaHCO3溶液洗滌三次。水相溶液用乙酸乙酯萃取。合并后的有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到的固體懸浮于二乙醚中，然后過濾、用另外的二乙醚洗滌和干燥，產(chǎn)出為淺褐色粉末的(±)-((1S*，10bS*)-1-芐氧基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(863mg)。LC-MS2tR＝4.53min，[M+1]+＝495.28，[M-1]-＝493.17。
d)將Pd/C(500mg，10％Pd)在四氫呋喃中的懸浮液加入到(±)-((1S*，10bS*)-1-芐氧基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(860mg，1.74mmol)在四氫呋喃(25ml)、乙醇(10ml)和乙酸((2ml)中的溶液中?；旌衔镌?0℃和7atmH2條件下攪拌57小時。過濾除去Pd-催化劑，濾液蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中，然后用乙酸乙酯(250ml)烯釋、飽和NaHCO3洗滌2次和水洗滌1次，有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)后得到為淺褐色粉末的(±)-((1S*，10bS*)-1-羥基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(491mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.24(t，J＝7.1，3H)，2.97(d，J＝16.8，1H)，3.41(d，J＝17.0，1H)，4.16(q，J＝7.1，2H)，433(d，J＝14.6，1H)，5.35(d，J＝14.8，1H)，5.49(s，1H)，6.90(s br，3H)，7.14-7.21(m，3H)，7.52(d，J＝7.7，1H)，7.61(t，J＝7.7，1H)，7.70(t，J＝7.5，1H，7.90(d，J＝7.7，1H)。LC-MS2tR＝3.35min，[M+1]+＝405.35，[M-1]-＝403.21。
e)在50℃下，先后將K2CO3(341mg，2.47mmol)、2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(184mg，0.989mmol，實施例6)加入到(±)-(1S*，8aS*)-1-羥基-2-氧代-8a-苯基-1，8a-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(200mg，0.495mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中。混合物于攪拌5小時，然后用乙酸乙酯(75ml)稀釋和用水洗滌兩次。有機相蒸發(fā)，得到的粗品用硅膠柱色譜純化、含6％甲醇的DMC洗脫后產(chǎn)出為無色泡沫狀物的(±)-((1S*，10bS*)-1-(4，6二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯(205mg)。LC-MS2tR＝4.13min，[M+1]+＝511.34，[M-1]-＝509.06。
f)將2N的LiOH溶液(2ml)加入到(±)-(1S*，10bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯在四氫呋喃(6ml)和甲醇(5ml)中的溶液中。混合物在50℃下攪拌1小時，然后用乙酸(0.24ml)中和，減壓蒸發(fā)有機溶劑，得到的產(chǎn)物通過Rp-C18硅膠脫鹽，產(chǎn)品部分冷凍后得到為灰白色粉末的(±)-(1S*)-((6S*)-1-羥甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(195mg)。LC-MS2tR＝3.12min，[M+1]+＝501.41，[M-1]-＝499.47。
實施例15 按類似實施例14的方法，將(±)-(1S*，10bS*)-1-羥基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯與2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(實施例8)反應，然后進行酯與內(nèi)酰胺官能度(lactam functionality)的裂解，制備出(±)-(S*)-((6S*)-1-羧甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(195mg)。LC-MS2tR＝3.35min，[M+1]+＝533.39，[M-1]-＝531.33。
實施例16
a)將37％的HCl(65ml)溶液逐滴加入到庚烷-3，5-雙酮(36.35g，0.284mol)和硫脲(18g，0.236mol)在乙醇(500ml)中的溶液中。所得到的黃色溶液依次在60℃下攪拌2小時、在90℃下攪拌2小時和室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，把殘余物懸浮于沸騰的丙酮中。收集所產(chǎn)生的固體物，再用丙酮洗滌后干燥得到為黃色粉末的4，6-二乙基-嘧啶-2-硫醇(23g)。然后把此粉末溶于1M的NaOH(600ml)溶液中，用碘甲烷(30ml，0.478mol)處理。所得到的乳狀液在室溫下攪拌5小時，然后用乙酸乙酯萃取兩次。有機相經(jīng)鹽水洗滌、MgSO4干燥和蒸發(fā)得到為紅色油狀物的粗4，6-二乙基-2甲基巰基-嘧啶(18.28g)。把過乙酸(37ml，39％于乙酸中，0.22mol)在0℃下緩慢加入到上述油狀物在二氯甲烷(250ml)中的溶液中?；旌衔锟苫氐绞覝夭⑦B續(xù)攪拌16小時。然后用飽和NaHCO3溶液洗滌三次，水相溶液再用二氯甲烷萃取一次。合并后的有機相用MgSO4干燥，溶劑蒸發(fā)結晶出產(chǎn)品，再高度真空條件下干燥后得到為淺粉紅色結晶的4，6-二乙基-2-甲基磺酰-嘧啶(20.09g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，J＝7.5，6H)，2.87(q，J＝7.5，4H)，334(s，3H)，7.22(s，1H)，LC-MS1tR＝0.78min，[M+1]+＝215.05。
b)按類似于實施例14的方法，用(±)-((1S*，10bS*)-1-羥基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-基)-乙酸乙酯與4，6-二乙基-2-甲基磺酰-嘧啶反應，然后進行酯與內(nèi)酰胺官能度(lactam functonality)的裂解，制備出(±)-(S*)-((6S*)-1-羧甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS2tR＝3.57min，[M+1]+＝529.32，[M-1]-＝526.96。
實施例17 a)按A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresca，B.Yaremko，M.o’Donnell，J.Med.Chem.34(1991)，1209-1221中公開的方法制備8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.64(s，3H)，4.08(d，J＝12.8，1H)，5.49(d，J＝12.8，1H)，7.36-7.55(m，7H)，7.65(dd，J＝2.6，8.6，1H)。LC-MS1tR＝0.88min，[M+1]+＝309.07。
b)按實施例14描述的方法，用8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁(500mg，1.62mmol)和芐氧基乙酰氯反應，得到為淺褐色固體的(±)-(1S*，10bS*)-1-芐氧基-9-氯-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氫-3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-2-酮(397mg)。LC-MS2tR＝4.61min，[M+1]+＝457.26，[M+HCOOH-1]-＝500.99。
c)按實施例14描述的過程，對(±)-(1S*，10bS*)-1-芐氧基-9-氯-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氫-3H-2a，4，5，a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-2-酮(397mg)進行加氫反應，得到為淺褐色固體的(±)-(1S*，10bS*)-1-羥基-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氫-3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-2-酮(137mg)。LC-MS2tR＝2.92min，[M+1]+＝333.25，[M-1]-＝331.07。
d)按實施例14描述的過程，(±)-(1S*，10bS*)-1-羥基-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氫-3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-2-酮與2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶反應后進行內(nèi)酰胺裂解，得到(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸。LC-MS2tR＝3.29min，[M+1]+＝457.41，[M-1]-＝454.99。
或者將(±)-(S*)-((6S*)-1-羧甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(40mg，0.08mmol，實施例14)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液在80℃下攪拌90分鐘。在減壓下除去溶劑，將殘余物懸浮于二乙醚中。收集固體物料，經(jīng)二乙醚洗滌并干燥后得到為白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸(34mg)。LC-MS2tR＝3.29min，[M+1]+＝457.46，[M-1]-＝455.32。
實施例18
按實施例17描述的過程，用(±)-(1S*，10bS*)-1-羥基-6-甲基-10b-苯基-1，10b-二氫-3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并-[h]環(huán)丁并[f]薁-2-酮(實施例17)和2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(實施例8)反應，制備(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸。LC-MS2tR＝3.44min，[M+1]+＝489.34，[M-1]-＝487.46。
實施例19 a)按文獻(J.Szmuszkovicz，M.E.Greig，J.Med.Pharm.Chem.4(1961)，259-296)公開的方法制備Methyl hydrazidooxalate。1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)3.74(s，3H)，4.59(s br，2H)，10.22(s br，1H)。13C-NMR(75MHz，D6-DMSO)53.4，15.9，161.4。
b)按類似于文獻(A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresca，B.Yaremko，MO’Donnell，J.Med.Chem.34(1991)，1209-1221)中公開的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(實施例14)和Methyl hydrazidooxalate制備出為灰白色粉末的6-苯基-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-1-羥酸甲酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.01(s，3H)，4.07(d，J＝12.7，1H)，5.55(d，J＝12.7，1H)，7.34-7.65(m，9H)。LC-MS2tR＝3.81min，[M+1]+＝319.22，[M-1]-＝317.12。
c)按實施例14描述的過程，進行[2+2]環(huán)加成、加氫和引入4，6-二甲基嘧啶側(cè)鏈，得到為白色固體的(±)-(1S*，10bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-羧酸甲酯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.31(s，6H)，3.75(s，3H)，4.39(d，J＝14.8，1H)，5.41(d，J＝14.8，1H)，6.56(s，1H)，6.59(s，1H)，6.75-7.121(m，5H)，7.35(dd，J＝1.3，8.1，1H)，7.62(dt，Jd＝1.4，Jt＝7.7，1H)，7.77(dt，Jd＝1.3，Jt＝7.7，1H)，8.87(dd，J＝1.3，8.1，1H)。LC-MS2tR＝4.02min，[M+1]+＝483.54，[M-1]-＝317.12。
d)將2NLiOH·H2O溶液(1.5ml)加入到(±)-(1S*，10bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-羧酸甲酯(220mg，0.456mmol)在四氫呋喃(7ml)和甲醇(5ml)中的溶液中。得到的清澈溶液在50℃下攪拌2小時，然后用乙酸(0.24ml)中和并蒸發(fā)，得到的產(chǎn)物通過Rp-C18硅膠脫鹽后得到為白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸(205mg)。LC-MS2tR＝3.30min，[M+1]+＝443.25，[M-1]-＝441.05。
實施例20 按實施例19類似的方法，用(±)-(1S*，10bS*)-1-羥基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，4，5，6a-四疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-6-羥酸甲酯與2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(實施例8)制備出(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-((6S*)-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四疊氮-苯并[e]薁-6-基)-乙酸。LC-MS2tR＝3.49min，[M+1]+＝475.36，[M-1]-＝473.21。
實施例21 a)按文獻(R.I.Fryer，J.V.Eae；ey，N.W.Gilman，W.Zally，J.Heterocyclic Chem.13(1976)，433-437；和A.Walser，T.Flynn，C.Mason，R.I.Fryer，J.Heterocyclic Chem.23(1986)，1303-1314)中公開的方法，用2-氨基-5-氯-二苯甲酮制備出8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，5，10b-三疊氮-苯并[e]薁-3-羧酸乙酯。1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)1.29(t，J＝7.1，3H)，2.49(s，3H)，3.96(d，J＝12.4，1H)，4.21-4.30(m，2H)，5.69(d，J＝12.4，1H)，7.33-7.55(m，6H)，7.81-7.86(m，2H)。LC-MS1tR＝0.95min，[M+1]+＝380.05。
b)按實施例14描述的過程，對2-氨基-5-氯-二苯甲酮制備出8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2，5，10b-三疊氮-苯并[e]薁-3-羥酸乙酯(1.02g，2.7mmol)進行[2+2]環(huán)加成，得到為白色結晶的(±)-(1S*，10bS*)-1-芐氧基-9-氯-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，5，6a-三疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-4-羧酸乙酯(1.1g)。LC-MS1tR＝1.07min，[M+1]+＝528.14。
c)按實施例14類似的方法，在室溫下對(±)-(1S*，10bS*)-1-芐氧基-9-氯-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，5，6a-三疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-4-羧酸乙酯進行加氫，時間為30小時。得到為白色粉末的(±)-(1S*，10bS*)-1-羥基-6-甲基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，5，6a-三疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-4-羧酸乙酯。LC-MS1tR＝0.78min，[M+1]+＝404.08。
d)按實施例14描述的方法，引入4，6-二甲基嘧啶，進行β-內(nèi)酰胺和乙酯的裂解。得到的粗品用Rp-C18硅膠制備色譜(HPLC)純化后產(chǎn)出為灰白色固體的(±)-(6S*)-6-[(S*)-羥基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，5，10b-三疊氮-苯并[e]薁-6-羧酸。LC-MS1tR＝0.69min，[M+1]+＝500.17。
實施例22 按類似于實施例21的方法，制備(±)-(6S*)-6-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，5，10b-三疊氮-苯并[e]薁-6-羧酸。LC-MS1tR＝0.76min，[M+1]+＝532.18。
實施例23
a)在室溫及7atmH2條件下，用Pd/C(2g，10％Pd)為催化劑，將(±)-(1S*，10bS*)-1-芐氧基-9-氯-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，5，6a-三疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-4-羧酸乙酯(3.05g，5.76mmol，實施例21)在四氫呋喃(50ml)、乙醇(100ml)和含有4N HCl的二惡烷(10ml)中進行加氫，總時間為1.5小時。得到為白色結晶的(±)-(1S*，10bS*)-9-氯-1-羥基-6-苯基-2-氧代-10b-苯基-1，10b-二氫-2H，3H-2a，5，6a-三疊氮-苯并[h]環(huán)丁并[f]薁-4-羧酸乙酯(1.8g)。LC-MS1tR＝0.84min，[M+1]+＝438.08；LC-MS2tR＝3.78min，[M+1]+＝438.22，[M-1]-＝436.13。
b)按實施例21描述的方法，引入4，6-二甲基嘧啶，進行β-內(nèi)酰胺和酯裂解。得到為白色粉末的(±)-(6S*)-6-[(S*)-羥基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-8-氯-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，5，10b-三疊氮-苯并[e]薁-3-羧酸。LC-MS1tR＝0.77min，[M+1]+＝534.12。
實施例24 按實施例23類似的方法，制備出(±)-(6S*)-6-[(S*)-羥基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-8-氯-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，5，10b-三疊氮-苯并[e]薁-3-羧酸。LC-MS1tR＝0.82min，[M+1]+＝566.16。
實施例25 a)將5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(3.0g，12.7mmol，實施例14)在四氫呋喃(8ml)中的溶液緩慢加入到NaH(630mg，55％于礦物油，1.2mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的懸浮液中。得到的漿液用冰浴冷卻，然后加入碘化甲烷(0.87ml，14.0mmol)。混合物在室溫下攪拌4小時，然后用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。水相溶液在用乙酸乙酯萃取兩次以上，合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)，通過加入甲醇使殘余的油結晶。收集結晶物，用甲醇洗滌后干燥，得到為灰白色結晶的1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(2.94g)。LC-MS1tR＝0.71min，[M+1]+＝251.06。
b)按實施例1描述的過程，用三乙胺(2.9ml，20.5mmol)、(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(1.13g，5.33mmol)和雙(2-氧代-3-唑烷基)次磷酰氯(2.1g，8.2mmol)處理1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(1.03g，4.1mmol)，最后得到為淺褐色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(75mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.56(s，3H)，3.68(s，6H)，3.81(d，J＝13.5，1H)，4.43(d，J＝13.5，1H)，5.78(s，1H)，5.98-6.03(m，2H)，6.08-6.12(m，1H)，7.22-7.36(m，6H)，7.42-7.56(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)。LC-MS1tR＝0.97min，[M+1]+＝445.10。
c)將(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(780mg，1.75mmol)在二惡烷(12ml)和6N HCl液(8ml)中的溶液在70℃小攪拌2.5小時。在減壓下除去有機溶劑，剩余的溶液用NaOH溶液中和，收集所形成的沉積物，并對濾液進行蒸發(fā)。用Rp-C18硅膠色譜(HPLC)對沉積物和濾液進行純化，最后得到為淺褐色固體的(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-((5S*)-1-苯基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸(55mg)。LC-MS1tR＝0.83min，[M+1]+＝463.09。
實施例26 a)按照文獻M.G.Bock，R.M.DiPardo，B.E.Evans，K.E.Rittle，D.F.Veber，r.M.Freidinger，J.Hirshfield，J.P.Springer，J.Org.Chem.，52，(1987)，3232-3239公開的類似方法，用2-氨基-5-氯二苯甲酮和溴乙酰溴制備7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS2tR＝3.96min，[M+1]+＝271.00。
b)將7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(10g，36.9mmol)溶于無水四氫呋喃(20ml)中，然后在0℃下加入到NaH(60％于礦物油中)(1.77g，44.3mmol)在無水四氫呋喃(60ml)中的懸浮液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5min，然后冷卻到0℃。往里加入溶于無水四氫呋喃(10ml)的碘甲烷(2.53ml，40.6mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后把此懸浮液加入到水中，并用乙酸乙酯萃取三次。得到的有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗品用柱色譜(硅膠，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)純化，得到為淺褐色固體的7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(7.1g)。LC-MS1tR＝0.92min，[M+1]+＝284.98。
c)按實施例5描述的方法，用芐氧基乙酸進行[2+2]環(huán)加成，最后得到為淺米黃色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.47(s，3H)，3.66(d，J＝13.6，1H)，4.31(d，J＝13.6，1H)，4.39(s，2H)，5.11(s，1H)，6.91-7.40(m，13H)。LC-MS2tR＝1.14min，[M+1]+＝432.99。
d)按實施例5描述的方法，在5atm H2及室溫條件下，將(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮加氫，時間為6小時。得到?jīng)]有分離的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮和(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮的混合物，兩者比例為5∶4。LC-MS2tR＝0.88min，[M+1]+＝342.91；LC-MS2(脫氯產(chǎn)品)tR＝0.81min，[M+1]+＝309.00。
e)按實施例5描述的方法，往上述(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮和(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮混合物中引入4，6-二甲氧基嘧啶部分。通過硅膠柱色譜(洗脫液為庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分離出兩種產(chǎn)品(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮和(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS2tR＝1.12min，[M+1]+＝481.00；LC-MS2(脫氯產(chǎn)品)tR＝1.04min，[M+1]+＝447.04。
f)按實施例5描述的方法，用LiOH·H2O處理(±)-(1S*，9bS*)1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮得到為白色固體的(±)-(S*)-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS2tR＝0.63min，[M+1]+＝465.04。
實施例27 a)將5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(15.0g，63.5mmol，實施例14)分次加入NaH(3.05g，55％于礦物油中，76.2mmol)在四氫呋喃(150ml)中的懸浮液中?；旌衔镉盟臍溥秽?70ml)稀釋，然后加入3，5-二甲氧基溴化芐(3，5-dimethoxybenzylbromide)(16.14g，69.8mmol)，在室溫下攪拌混合物16小時，得到的暗黃色的溶液用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。水相溶液再用乙酸乙酯萃取一次。合并有機相，并經(jīng)Na2SO4干燥及蒸發(fā)。殘余物懸浮于二乙醚中，經(jīng)過濾、另外的二乙醚洗滌和干燥產(chǎn)出為淺黃色固體的1-(3，5-二甲氧基-芐基)-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(14.97g)。LC-MS2tR＝0.94min，[M+1]+＝387.13。
b)按實施例5描述的方法，用1-(3，5-二甲氧基-芐基)-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(2.45g，6.34mmol)進行[2+2]環(huán)加成。從乙酸乙酯/乙醇中結晶，產(chǎn)品為淺褐色固體的(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(2.0g)。LC-MS2tR＝1.20min，[M+1]+＝535.07。
c)按類似實施例5的方法，在50℃及7atm H2條件下，將(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(2.0g，3.7mmol)氫解作用，時間為20小時。最終得到為無色泡沫狀物的(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-羥基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(1.85g)。LC-MS2tR＝0.97min，[M+1]+＝445.05。
d)按實施例5描述的方法，將4，6-二甲氧基嘧啶部分引入到(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-羥基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(500mg，1.13mmol)。得到為無色泡沫狀物的(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(357mg)。LC-MS2tR＝1.17min，[M+1]+＝583.08。
e)按實施例5描述的方法，用LiOH·H2O處理(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(28mg，0.048mmol)，得到為白色固體的(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(14mg)。LC-MS2tR＝0.98min，[M+1]+＝601.12。
實施例28 a)按實施例27描述的方法，將5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(12.0g，50.8mmol，實施例14)與α-溴苯基-乙酸甲酯(8.77ml，55.9mmol)反應，得到為淺粉色粉末的(±)-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-苯基-乙酸甲酯(12.21g)。LC-MS2tR＝0.98min，[M+1]+＝385.11。
b)按實施例14描述的方法，用(±)-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-苯基-乙酸甲酯(12.20g，31.7mmol)和芐氧基乙酰氯(6.4ml，41.3mmol)進行[2+2]環(huán)加成。最終得到為淺粉色的(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-1-芐氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-苯基-乙酸甲酯(16.73g)。沒有試圖分離非對映異構體。LC-MS2tR＝1.19min，[M+1]+＝533.21。
c)按實施例14描述的方法，對(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-1-芐氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-苯基-乙酸甲酯(16.73g，31.4mmol)進行氫解作用。最終得到為無色泡沫狀物的(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-2，4-二氧代-1-羥基-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-苯基-乙酸甲酯(9.39g)。LC-MS2tR＝0.94min，[M+1]+＝443.14。
d)按實施例14描述的方法，引入4，6-二甲氧基嘧啶(實施例8)。最終得到為白色粉末的(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基]-苯基-乙酸甲酯。LC-MS2tR＝1.04min，[M+1]+＝581.15。
e)按類似于實施例14的方法，用LiOH·H2O(271mg，6.5mmol)處理(±)-(R/S)-((1S*，9bS*)-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基]-苯基-乙酸甲酯(1.5g，2.6mmol)，處理的溫度和時間依為室溫下16小時、55℃下2小時。得到的產(chǎn)物用液相色譜(HPLC)純化，產(chǎn)出為白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-((R/S)-甲氧基羰基-苯基-甲基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(365mg)。LC-MS2tR＝0.93min，[M+1]+＝599.19。
實施例29 從實施例28中第e)布中離析出第二種產(chǎn)品(±)-(R/S)-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-苯基-乙酸(420mg白色粉末)。LC-MS2tR＝0.83min，[M+1]+＝585.17。
實施例30 按實施例28類似的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(實施例14)和(±)-α-溴丙酸乙酯制備(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丙酸。LC-MS2tR＝0.86min，[M+1]+＝523.14。
實施例31 a)按實施例27描述的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(3.0g，12.7mmol，實施例14)與2-溴-乙酯(2.33g，14.0mmol)反應制備出為淺黃色的乙酸2-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙酯(4.0g)。LC-MS2tR＝0.81min，[M+1]+＝23.09。
b)按實施例14描述的方法，從乙酸2-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙酯開始制備出(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(2-羥基-乙基)]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS2tR＝0.81min，[M+1]+＝495.17。
實施例32 按實施例28描述的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(實施例14)和4-溴甲基-苯甲酸甲酯制備(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS2tR＝0.92min，[M+1]+＝599.22。
實施例33
在實施例32產(chǎn)品制備的最后一步，離析出第二種產(chǎn)品(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲基}-苯甲酸。LC-MS2tR＝0.81min，[M+1]+＝585.19。
實施例34 按實施例28描述的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(實施例14)和4-溴-丁酸乙酯制備(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丁酸。LC-MS2tR＝0.73min，[M+1]+＝537.17。
實施例35 a)如實施例12描述的方法，將(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(2.0g，4.8mmol，實施例13)與2-甲基磺酰-4，6-二甲氧基-嘧啶(1.26g，5.8mmol，實施例8)反應，最終產(chǎn)出為白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(2.49g)。LC-MS1tR＝1.18min，[M+1]+＝553.10。
b)在0℃下，將硝酸高鈰銨(7.41g，13.5mmol)的水(25ml溶液加入到(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(2.49g，4.5mmol)在乙腈(60ml)中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，用水稀釋并二氯甲烷萃取三次。有機相用水洗滌兩次、鹽水洗滌三次，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘余物懸浮于二乙醚中，收集固體物，用另外的二乙醚洗滌、干燥，得到為白色粉末的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(1.45g)。LC-MS1tR＝0.98min，[M+1]+＝433.03。
c)將(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(216mg，0.5mmol)、K2CO3(208mg，1.5mmol)和2，4，6-三氟溴芐(trifluorobenzyl bromidel)(169mg，0.75mmol)的混合物在60℃下攪拌60小時。然后再加入另外的2，4，6-三氟溴芐(50mg)和K2CO3(50mg)，在50℃下持續(xù)攪拌18小時?；旌衔镉盟♂?，乙酸乙酯萃取兩次后得到的有機相用鹽水洗滌、MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到的粗品用薄層色譜板純化，7∶3的乙酸乙酯∶庚烷為洗脫液。最后產(chǎn)出為近忽無色泡沫物的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(2，4，6-三氟芐基)-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(268mg)。LC-MS1tR＝1.18min，[M+1]+＝577.05。
d)按實施例12描述的方法，用LiOH·H2O溶液(2ml濃度為2N的溶液)處理(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(2，4，6-三氟芐基)-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(260mg，0.45mmol)，得到無色泡沫物的(±)-(S*)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(150mg)。LC-MS1tR＝1.08min，[M+1]+＝595.06。
實施例36 按照實施例26描述的類似方法制備(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸。LC-MS2tR＝0.82min，[M+1]+＝433.05。
實施例37 a)將5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(1.0g，4.23mmol，實施例25)分兩次加入到NaH(230mg，60％于礦物油中，5.75mmol)在無水二甲基甲酰胺(15ml)中的懸浮液中?；旌衔镉脽o水二甲基甲酰胺(40ml)稀釋，再加入溴乙酸乙酯(932mg，6.09mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌1小時后逐漸變得清亮，用乙酸乙酯稀釋。有機相用水洗滌，而水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相，并用水洗滌三次以上，經(jīng)過MgSO4干燥和蒸發(fā)后，得到油狀物用己烷處理幾次，并移出洗滌液，殘余的橙色油在真空下干燥，產(chǎn)出為黃色泡沫/膠質(zhì)狀的(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙酸乙酯(1.2g)。LC-MS2tR＝4.09min，[M+1]+＝323.20。
b)將芐氧基-乙酸(928mg，5.58mmol，實施例5)加入到2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙酸乙酯(1.2g，3.72mmol)在無水二氯甲烷(20ml)中的溶液中，然后再往里加入三乙胺(2.59ml，18.6mmol)。用冰浴冷卻此溶液，然后分兩次加入雙(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(1.90g，7.46mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌，并可以逐漸緩慢回到室溫，攪拌持續(xù)時間為16小時。然后用二氯甲烷稀釋混合物，并用飽和NaHCO3溶液洗滌。水相再用二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)后得到粗品，再經(jīng)柱色譜純化(硅膠，庚烷∶EA＝1∶1)得到近乎無色泡沫狀物的(±)-((1S*，9bS*)-1-芐氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5’-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-乙酸乙酯(1.56g)。LC-MS2tR＝5.04min，[M+1]+＝471.29。
c)將(±)-((1S*，9bS*)-1-芐氧基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5’-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-乙酸乙酯(1.55g，3.29mmol)在乙醇(15ml)和四氫呋喃(5ml)中的溶液加入到含10％Pd的木炭(250mg)在乙醇(5ml)中的懸浮中。得到的混合物在室溫和2atm H2下攪拌1小時，然后往里加入乙酸(0.5ml，8.74mmol)并在40℃和7atm H2條件下持續(xù)攪拌16小時。再往里加入含10％的木炭(200mg)在乙醇(3ml)中的懸浮液，并繼續(xù)在40℃和7atm H2條件下持續(xù)攪拌5小時。用硅藻土(celite)過濾除去催化劑得到無色的濾液，蒸發(fā)后得到為無色泡沫狀物的(±)-((1S*，9bS*)-1-羥基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-乙酸乙酯(1.25g)。LC-MS2tR＝3.86min，[M+1]+＝381.29，[M-1]-＝379.09。
d)將(±)-((1S*，9bS*)-1-羥基-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-乙酸乙酯(400mg，1.05mmol)加入到NaH(60％于礦物油中)(60mg，1.5mmol)在無水四氫呋喃(6ml)和無水二甲基甲酰胺(2ml)中的懸浮液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘后加入2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(實施例7)(255mg，1.37mmol)，并持續(xù)攪拌6小時。然后再繼續(xù)加NaH(30mg，750μmol)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(100mg，537μmol)。在室溫下攪拌2小時后，混合物用乙酸乙酯稀釋、飽和NaHCO3洗滌和是洗滌兩次。得到的有機相蒸發(fā)并干燥，然后重新溶于無水四氫呋喃(6ml)和無水二甲基甲酰胺(2ml)中，并先后往里加入NaH(50mg，1.25mmol)和2-甲基磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(180mg，967μmol)。得到的混合物在室溫下攪拌45分鐘，再按上述過程再次萃取。有機相蒸發(fā)，得到的油狀物用柱色譜(硅膠，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化后產(chǎn)出為無色泡沫狀物的(±)-((1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-乙酸乙酯(483mg)。LC-MS2tR＝4.74min，[M+1]+＝487.14，[M-1]-＝484.90。
e)將(±)-((1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基)-乙酸乙酯(250mg，514μmol)在四氫呋喃(8ml)、甲醇(6ml)和2N氫氧化鋰溶液(4ml)中的溶液于65℃下攪拌2小時。蒸發(fā)除去有機溶劑，殘余溶液加入10％乙酸溶液(8ml)酸化，然后用水(10ml)稀釋，再用二氯甲烷洗滌三次。得到的水相部分蒸發(fā)后得到粗品，經(jīng)制備色譜(preparativeHPLC)純化后得到為白色凍晶的(±)-(S*)-((5S*)1-羧甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(58mg)。LC-MS2tR＝3.40min，[M+1]+＝477.39，[M-1]-＝475.08。
實施例38
按類似實施例27描述的方法，制備(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝0.88min，[M+1]+＝569.22。
實施例39 按類似實施例28的方法，制備(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-((R/S)-甲氧基羰基-苯基-甲基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS1tR＝0.88min，[M+1]+＝567.19。
實施例40 按類似實施例29的方法，制備(±)-(S*)-[(5S*)-1-((R/S)-羧基-苯基-甲基)-2-氧代-5-苯基-2，3，，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝0.79min，[M+1]+＝553.17。
實施例41 按照類似實施例30的方法，制備出(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丙酸乙酯。LC-MS1tR＝0.84min，[M+1]+＝519.28。
實施例42 按照類似實施例30的方法，制備出(±)-(R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丙酸。LC-MS1tR＝0.73min，[M+1+]＝491.24。
實施例43 按照類似實施例31的方法，制備出(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(2-羥基-乙基)]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS1tR＝0.77min，[M+1]+＝462.16。
實施例44 a)按類似實施例27的方法，用5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(實施例14)和氯乙腈制備出(±)-[(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙腈。LC-MS1tR＝0.96min，[M+1]+＝440.14。
b)將(±)-[(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-2，4-二氧代-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙腈(150mg，0.34mmol)、NaN3(23mg，0.36mmol)和NH4Cl(20mg，0.038mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在60℃下攪拌1小時。再繼續(xù)加入NaN3(23mg)和NH4Cl(20mg)并持續(xù)攪拌17小時；然后再加入一次NaN3(23mg)和NH4Cl(20mg)，并在溫度60℃下繼續(xù)攪拌8小時。得到的混合物用1N HCl稀釋后用乙酸乙酯萃取三次。有機相經(jīng)MgSO4干燥和蒸發(fā)后產(chǎn)出為白色固體的(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(1H-四氮唑-5-基甲基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(160mg)。LC-MS1tR＝0.88min，[M+1]+＝483.17。
c)按實施例14描述的方法，用LiOH·H2O(2ml 2N溶液)處理(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5-(1H-四唑-5-基甲基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(160mg)，得到為白色粉末的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(1H-四氮唑-5-基甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(96mg)。LC-MS1tR＝0.79min，[M+1]+＝501.19。
實施例45 按類似實施例32的方法，制備出(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS1tR＝0.87min，[M+1]+＝567.20。
實施例46 按類似實施例33的方法，制備出(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲基}-苯甲酸。LC-MS1tR＝0.77min，[M+1]+＝553.18。
實施例47 按類似實施例34的方法，制備出(±)-4-{(5S*)5-[(S*)-羧基-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丁酸。LC-MS1tR＝0.70min，[M+1]+＝505.17。
實施例48 按實施例12描述的方法，用LiOH·H2O(1.5ml 2N水溶液)處理(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮(200mg，0.38mmol，按類似實施例35的方法制備)，最終產(chǎn)出為白色固體的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(223mg)。LC-MS2tR＝4.32min，[M+1]+＝539.47，[M-1]-＝536.85。
實施例49到103 實施例62到116按照類似實施例35的方法，用(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-3，4，5，9b-四氫-1H-2a，5-二疊氮-苯并[a]環(huán)丁并[c]環(huán)庚烯-2-酮與適當?shù)耐閇烴]化劑制備。
例 R tR(LC-MS1)[M+1]+[min]49 0.85577.0750 0.81473.1351 0.92543.0852 1.13645.0553 0.63532.1254 1.01585.1255 0.92576.1356 0.63490.1357 0.93565.1658 0.87542.98
59 0.82543.05600.84577.0661 0.85593.0962 0.86593.0763 0.84577.04640.77527.1065 0.78523.11660.78566.0367 0.67514.07680.62560.0969 0.84503.1070 0.87593.0871 0.75663.0872 0.74562.1273 0.84586.9874 0.80553.11
75 0.77527.0876 0.76545.0477 0.81537.1178 0.77527.08790.83587.0080 0.62521.0881 0.79523.08820.81523.0983 0.81523.06840.89529.1285 0.84515.0886 0.80545.0387 0.80545.0488 0.85537.1689 0.80545.0990 0.80545.06
910.78544.9992 0.82598.99930.77563.0394 0.78563.0695 0.76509.04961.04541.0797 0.59476.0798 1.15551.1299 1.05563.07100 1.23565.15101 1.11604.99102 1.06577.03103 1.16577.03
例104 a}根據(jù)文獻(J.C.Antilla，S.L.Buchwald，Org.Lett.2(2001)，2077-2079)所述的步驟，由2-氨基-二苯甲酮制備2-苯氨基-二苯甲酮酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.69(dt，Jt＝7.0，Jd＝1.2，1H)，7.10(t，J＝7.6，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.4-7.6(m，5H)，7.69(d，J＝7.0，2H)。LC-MS2tR＝6.13min，[M+1]+＝274。
b)向2-苯氨基-二苯甲酮酸(2.73g，10mmol)的DCM(24ml)冷(0℃)溶液中，依次加入水(5ml)和溴乙酰溴(2.0ml，23mmol)。在室溫持續(xù)攪拌15小時。層與層分隔開，有機相經(jīng)鹽水沖洗、MgSO4干燥和真空去除溶劑，得到尚未進一步提純的N-(2-苯甲酰基-苯基)-2-溴-N-苯基-乙酰胺(3.84g)。LC-MS2tR＝5.27min，[M+1]+＝394。
c)N-(2-苯甲?；?苯基)-2-溴-N-苯基-乙酰胺(0.27g，0.68mmol)溶解在飽和氨的甲醇(7N)中，在45℃加熱15小時。真空去除溶劑，粗產(chǎn)品溶解在DCM中，經(jīng)水、鹽水沖洗，MgSO4干燥和真空去除溶劑。用硅石(10％ EtOAc的庚烷溶液)的柱色譜法提純粗產(chǎn)品，得到1，5-二苯基-1，3-二氫-苯并[b]氮雜卓-2-酮(0.1g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.01(d，J＝9.9，1H)，4.94(d，J＝9.9，1H)，6.96(d，J＝8.8，1H)，7.2-7.5(m，11H)，7.7(m，2H)。LC-MS2tR＝4.57min，[M+1]+＝313。
d)三乙胺(0.225ml，1.60mmol)逐滴加入1，5-二苯基-1，3-二氫-苯并[b]氮雜卓-2-酮(0.1g，0.320mmol)和芐氧基乙酰氯(0.066ml，0.416mmol)的DCM(3ml)冷(0℃)溶液中。冰浴允許升至室溫，保持15小時。反應混合物經(jīng)EA稀釋，飽和NaHCO3水溶液萃取，水相用EA(2x)萃取。結合的有機相經(jīng)鹽水沖洗，MgSO4干燥和真空去除溶劑，得到淡黃色泡沫狀(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5，9b-二苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.13g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.03(d，J＝12.8，1H)，4.12(s，1H)，4.50(d，J＝11.1，1H)，4.58-4.66(m，2H)，5.4(s，1H)，6.85(m，1H)，6.88(dd，J＝1.6，7.3，1H)，7.0-7.2(m， 5H)，7.2-7.5(m，8H)。LC-MS2tR＝5.3min，[M+1]+＝461。
e)向Pd/C(0.03g，10％)中加入(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5，9b-二苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.13g，0.283mmol)、THF(0.8ml)、乙醇(2ml)和乙酸(0.03ml)。反應混合物在50℃、7atmH2下攪拌20小時以上。過濾掉Pd-催化劑并真空去除溶劑，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5，9b-二苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.07g)的白色粉末，該白色粉末使用前無需進一步提純。LC-MS2tR＝4.04min，[M+1]+＝371。
f)K2CO3(4.89g，35.4mmol)加入(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5，9b-二苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.07g，0.189mmol)和2-甲磺酰-4，6-二甲基-嘧啶(0.42g，0.226mmol，例6)的DMF(2ml)溶液中。所得懸浮液在50℃加熱48小時以上，用DCM稀釋，經(jīng)水(2x)、鹽水(2x)沖洗，MgSO4干燥和真空去除溶劑。粗產(chǎn)物懸浮在EA中，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5，9b-二苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮-雜苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.05g)的白色粉末。LC-MS2tR＝4.90min，[M+1]+＝477。
g)LiOH·H2O(0.067ml的2N水溶液)加入(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5，9b-二苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮-雜苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.05g，0.105mmol)的THF(0.55ml)和甲醇(0.2ml)溶液中。混合物在室溫攪拌15小時，用1N HCl調(diào)整pH到pH＝5，真空去除溶劑。用硅石(5％MeOH的CH2Cl2溶液)的薄層色譜法提純粗產(chǎn)品，得到(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧橋-1，5-二苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(0.024g)的淡黃色粉末。in，[M+1]+＝581.22。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.23(s，6H)，3.4-3.8(m，2H)，6.4-6.6(m，3H)，6.89(s，1H)，7.0-7.5(m，12H)。tR＝4.97min，[M+1]+＝495。
例105 按例29和例45類似的方法制備(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲基}-苯甲酸甲酯。LC-MS1tR＝0.96min，[M+1]+＝595.25。
例106 按例29和例33類似的方法制備(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲基}-苯甲酸。LC-MS1tR＝0.84min，[M+1]+＝581.22。
例107 按例29和例34類似的方法制備(±)-4-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丁酸。LC-MS1tR＝0.76min，[M+1]+＝533.21。
例108 按例29和例30類似的方法制備(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-((R/S)-甲氧基羰基-苯基-甲基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸非對映異構體外消旋混合物。LC-MS1tR＝0.96min，[M+1]+＝595.26。
例109 按例29和例31類似的方法制備(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丙酸乙酯非對映異構體外消旋混合物。LC-MS1tR＝0.92min，[M+1]+＝547.19。
例110 按例29和例30類似的方法制備(±)-(2R/S)-2-{(5S*)-5-[(S*)-羧基-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-甲基]-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基}-丙酸非對映異構體外消旋混合物。LC-MS1tR＝0.79min，[M+1]+＝519.15。
例111 按例29和例43類似的方法制備(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(2-羥基-乙基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS1tR＝0.74min，[M+1]+＝491.16。
例112 按例27類似的方法制備(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基-芐基)2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS1tR＝1.02min，[M+1]+＝597.27。
例113 按例28和例48類似的方法制備(±)-(S*)-(4，6-二乙基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧橋-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS2tR＝5.02min，[M+1]+＝591.39，[M-1]-＝589.29。
例114 Pd/C(100mg，10％Pd)加到(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(100mg，0.231mmol，例36)的水(8ml)、甲醇(8ml)、甲醛水溶液(0.2ml，36％)的溶液中?；旌衔镌谑覝亍?atm H2下攪拌18小時后，過濾掉催化劑。蒸發(fā)掉濾液中的有機溶劑，所剩的水相經(jīng)DCM萃取三次。有機相蒸發(fā)掉，在準備好的tlc-板上，用DCM∶甲醇9∶1的色譜法提純產(chǎn)物，得到(±)-(S*)-((5S*)-1，4-二甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)乙酸(57mg)的白色粉末。LC-MS2tR＝3.40min，[M+1]+＝447，[M-1]-＝445.14。
例115 按例114類似的方法，由(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(例48)制備(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-1-(4-甲氧基-芐基)-4-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS1tR＝0.95min，[M+1]+＝553.16。
例116 按例114類似的方法，由(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-2-氧橋-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸(例94)制備(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-[(5S*)-4-甲基-2-氧橋-5-苯基-1-(2，4，6-三氟-芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-乙酸。LC-MS1tR＝1.06min，[M+1]+＝577.00。
例117
按例114類似的方法，由(±)-(S*)-((5S*)-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(例36)與乙醛制備(±)-(S*)-((5S*)-4-乙基-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝0.75min，[M+1]+＝461.16。
例118 甲醇鈉(10.14g，186mmol)在0℃加入(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(5.0ml，12mmol，例6)的甲醇(250ml)溶液中。溶液在室溫攪拌3小時，倒入檸檬酸(12.6g，一水)的水(600ml)溶液中，并用EA萃取三次。有機相經(jīng)鹽水沖洗，MgSO4干燥和蒸發(fā)，得到白色泡沫狀的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸甲酯(5.04g)。LC-MS1tR＝0.94min，[M+1]+＝447.07。
例119 按例118類似的方法，制備(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸甲酯。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝461.13。
例120
按例118類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-5-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例52)制備(±)-(S*)-[(5S*)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸甲酯。LC-MS1tR＝1.24min，[M+1]+＝659.02。
例121 按例118類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-5-(2，6-二氟-芐基)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例76)制備(±)-(S*)-[(5S*)-1-(2，6-二氟-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸甲酯。LC-MS1tR＝1.13min，[M+1]+＝559.06。
例122 按例118類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-苯乙基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例65)制備(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-2-氧橋-1-苯乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸甲酯。LC-MS1tR＝1.14min，[M+1]+＝537.07。
例123 a)(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸甲酯(447mg，1mmol，例118)在5℃加入乙酸酐(1.9ml)和甲酸(0.76ml)的混合物中?；旌衔镌谑覝財嚢?小時后，倒入冷的飽和NaHCO3水溶液中。水相用EA萃取三次。有機相經(jīng)鹽水沖洗，MgSO4干燥并蒸發(fā)。在準備好的tlc-板上，用DCM∶甲醇9∶1的色譜法提純粗產(chǎn)物，得到無色泡沫狀的(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-4-甲酰基-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸甲酯(210mg)。LC-MS1tR＝0.97min，[M+1]+＝475.06。
b)(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-4-甲酰基-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸甲酯(200mg，0.42mmol)的THF(6ml)液、甲醇(3ml)和2N LiOH(1ml)水溶液組成的溶液在室溫攪拌1小時。溶液倒入10％檸檬酸水溶液中，用EA萃取三次。有機相經(jīng)鹽水沖洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)并在HV下干燥，得到無色泡沫狀(±)-(S*)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-((5S*)-4-甲?；?1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸(220mg)。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝461.04。
例124 a)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和苯氧-乙酸，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-1-苯氧基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS2tR＝5.05min，[M+1]+＝419.16，[M-1]-＝417.08。
b)按例25類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-1-苯氧基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-苯氧基-乙酸。LC-MS2tR＝4.41min，[M+1]+＝437.21，[M-1]-＝435.19。
例125 a)按例1類似的方法，由4-甲氧基-苯酚和溴-乙酸乙酯，制備(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯。LC-MS2tR＝4.18min，[M+1]+＝211.06。
b)按例2類似的方法，由(4甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯制備(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS2tR＝3.09min，[M-1]-＝181.04。
c)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.01min，[M+1]+＝449.08。
d)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4-甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝467.09。
例126 a)按例2類似的方法，由4-氯-苯酚和溴-乙酸乙酯制備(4-氯-苯氧基)-乙酸乙酯。
b)按例2類似的方法，由(4-氯-苯氧基)-乙酸乙酯制備(4-氯-苯氧基)-乙酸。
c)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和(4-氯-苯氧基)-乙酸，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.19min，[M+1]+＝453.01。
d)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4-氯-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.07min，[M+1]+＝471.00。
例127 a)按例2類似的方法，由4-溴-苯酚和溴-乙酸乙酯，制備(4-溴-苯氧基)-乙酸乙酯。
b)按例2類似的方法，由(4-溴-苯氧基)-乙酸乙酯制備(4-溴-苯氧基)-乙酸。LC-MS2tR＝3.78min，[M-1]-＝228.91。
c)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和(4-溴-苯氧基)-乙酸，制備(±)-(1S*，9bS*)-1-(4-溴-苯氧基)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.10min，[M+1]+＝498.93。
d)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-1-(4-溴-苯氧基)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-(4-溴-苯氧基)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.97min，[M+1]+＝516.89。
例128
a)按例2類似的方法，由4-甲基-苯酚和溴-乙酸乙酯制備p-甲苯氧基-乙酸乙酯。
b)按例2類似的方法，由p-甲苯氧基-乙酸乙酯制備p-甲苯氧基-乙酸。
c)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和p-甲苯氧基-乙酸，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-p-甲苯氧基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS2tR＝5.25min，[M+1]+＝433.04。
d)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-p-甲苯氧基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-p-甲苯氧基-乙酸。LC-MS1tR＝0.94min，[M+1]+＝451.04。
例129 a)按例2類似的方法，由4-羥基-苯甲酸和溴-乙酸叔丁酯制備4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯。
b)向4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯(5g，18.8mmol)的無水DCM(40ml)溶液中，在0℃加入三氟乙酸(40ml)。溶液在室溫攪拌5小時，真空蒸發(fā)，得到4-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯(4g)的白色固體。LC-MS2tR＝3.24min，[M+1]+＝211.04，[M-1]-＝208.96。
c)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和4-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯，制備(±)-4-((1S*，9bS*)-8氯-5-甲基-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，2，3，4，5，9b-六氫-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-1-基氧)-苯甲酸甲酯。LC-MS1tR＝1.11min，[M+1]+＝477.07。
d)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-4-(8-氯-5-甲基-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，2，3，4，5，9b-六氫-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-1-基氧)苯甲酸甲酯制備(±)-4-[(S*)-羧基-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸。LC-MS1tR＝0.88min，[M+1]+＝481.04。
例130 (±)-4-[(S*)-羧基-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸甲酯作為例129的二級產(chǎn)品分離出。LC-MS1tR＝0.99min，[M+1]+＝495.04。
例131 a)按例2類似的方法，由3-甲氧基-苯酚和溴-乙酸乙酯，制備(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯。
b)按例2類似的方法，由(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯制備(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸。
c)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.12min，[M+1]+＝449.03。
d)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.77min，[M+1]+＝467.05。
例132 a)按例2類似的方法，由3-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯甲酸甲酯制備3-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯。LC-MS2tR＝3.29min，[M-1]-＝208.97。
b)按例129類似的方法，制備(±)-3-[(S*)-羧基-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝481.04。
例133 按例130類似的方法，制備(±)-3-[(S*)-羧基-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-甲氧基]-苯甲酸甲酯。LC-MS1tR＝1.00min，[M+1]+＝495.04。
例134 a)按例2類似的方法，由(3，5-二氯-苯氧基)乙酸乙酯制備(3，5-二氯-苯氧基)乙酸。
b)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和(3，5-二氯-苯氧基)乙酸，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.28min，[M+1]+＝527.86；1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.53(s，3H)，3.81(d，J＝13.5，1H)，4.44(d，J＝13.5，1H)，5.67(s，1H)，6.79(d，J＝1.9，2H)，7.00(t，J＝1.9，1H)，7.19(d，J＝8.7.1H)，7.33(br，5H)，7.50(dd，J＝2.4，8.4，1H)，7.57(d，J＝2.3，1H)。
c)溶解在水(500μl)中的一水氫氧化鋰(31mg，742μmol)，加入(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二氯-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(300mg，618μmol)的THF(2ml)和甲醇(500μl)溶液中。溶液在室溫攪拌1小時，然后用水稀釋，真空蒸發(fā)有機溶劑。溶液酸化到PH＝6，混合物冷凍干燥。剩余物經(jīng)預備的HPLC提純，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5基)-(3，5-二氯-苯氧基)-乙酸(78mg)的白色粉末。LC-MS1tR＝1.13min，[M+1]+＝506.92。
例135 a)按例2類似的方法，由(3，5-二甲基-苯氧基)乙酸乙酯制備(3，5-二甲基-苯氧基)乙酸。
b)按例5類似的方法，制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.98min，[M+1]+＝465.07。
例136 a)按例5類似的方法，由7-氯-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS2tR＝5.04min，[M+1]+＝479.29，[M-1]-＝477.42。
b)(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(670mg，1.39mmol)與二惡烷(8ml)和6M HCl水溶液(6ml)組成的溶液在80℃加熱2.5小時。冷卻到室溫后，將溶液PH調(diào)到7，并蒸發(fā)溶劑。剩余物經(jīng)MPLC提純，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(42mg，85μmol)的白色固體。LC-MS2tR＝4.51min，[M+1]+＝497.21，[M-1]-＝495.19。
例137 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和碘-乙烷，制備7-氯-1-乙基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS1tR＝0.88min，[M+1]+＝299.09。
b)按例5類似的方法，由7-氯-1-乙基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-乙基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.18min，[M+1]+＝493.07。
c)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5-乙基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-乙基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.05min，[M+1]-＝511.06。
例138 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和1-溴-丙烷，制備7-氯-5-苯基-1-丙基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS1tR＝0.92min，[M+1]+＝313.03。
b)按例5類似的方法，由7-氯-5-苯基-1-丙基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.22min，[M+1]+＝507.09。
c)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-2-氧橋-5-苯基-1-丙基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.10min，[M+1]+＝525.07。
例139 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和2-碘-丙烷，制備7-氯-1-異丙基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS1tR＝0.91min，[M+1]+＝313.01。
b)按例5類似的方法，制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-異丙基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.09min，[M+1]+＝525.06。
例140 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和氯-乙腈，制備(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙腈。LC-MS1tR＝0.90min，[M+1]+＝309.97。
b)按例5類似的方法，由(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙腈和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-(1S*，9bS*)-[8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙腈。LC-MS1tR＝0.99min，[M+1]+＝504.03。
c)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-[8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙腈制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-氰甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.08min，[M+1]+＝522.02。
例141 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和3-溴-丙炔，制備7-氯-5-苯基-1-丙-2炔基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS1tR＝0.91min，[M+1]+＝308.98。
b)按例5類似的方法，由7-氯-5-苯基-1-丙-2炔基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙-2-炔基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.16min，[M+1]+＝503.05。
c)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5-丙-2-炔基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-2-氧橋-5-苯基-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.07min，[M+1]+＝521.03。
例142 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和溴甲基-苯，制備1-芐基-7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS1tR＝0.098min，[M+1]+＝361.03。
b)按例5類似的方法，由1-芐基-7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-(1S*，9bS*)-5-芐基-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯2，4二酮。LC-MS1tR＝1.26min，[M+1]+＝555.09。
c)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-5-芐基-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-((5S*)-1-芐基-7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.17min，[M+1]+＝573.08。
例143 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和1-溴甲基-3，5-二甲氧基-苯，制備7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮。LC-MS1tR＝1.12min，[M+1]+＝421.03。
b)按例5的方法，由7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.24min，[M+1]+＝615.05。
c)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝1.16min，[M+1]+＝633.07。
例144 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和乙酸(2-溴-乙)酯，制備乙酸(2-(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)乙)酯。LC-MS1tR＝0.98min，[M+1]+＝356.99；1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.70(s，3H)，3.79(d，J＝10.7，1H)，3.80-3.88(m，1H)，4.08-4.23(m，2H)，4.55-4.64(m，1H)，4.82(d，J＝10.7，1H)，5.30(s，1H)，7.30(d，J＝2.6，1H)，7.37-7.61(m，7H)。
b)按例5類似的方法，由乙酸(2-(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)乙)酯和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-乙酸2-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙酯。LC-MS1tR＝1.13min，[M+1]+＝550.97。
c)按例5類似的方法，由(±)-乙酸2-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙酯制備(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(2-羥基-乙基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.93min，[M+1]+＝527.03。
例145 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和溴-乙酸乙酯，制備(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙酸乙酯。LC-MS1tR＝1.04min，[M+1]+＝357.01。
b)按例5類似的方法，由(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基)-乙酸乙酯和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙酸乙酯。LC-MS1tR＝1.18min，[M+1]+＝551.02。
c)按例5類似的方法，由(±)-[(1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基]-乙酸乙酯制備(±)-(S*)-((5S*)-1-羧甲基-7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.94min，[M+1]+＝540.99。
例146 (±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-乙氧基羰甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸作為例145的二級產(chǎn)物分離出。LC-MS1tR＝1.08min，[M+1]+＝569.03。
例147 a)按例26的方法，由7-氯-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例26)和乙酸溴甲酯，制備乙酸(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲)酯。LC-MS1tR＝1.04min，[M+1]+＝343.00。
b)按例5類似的方法，由乙酸(7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-1-基甲)酯和(3，5-二甲氧基-苯氧基)乙酸(例2)，制備(±)-乙酸((1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基甲)酯。LC-MS1tR＝1.13min，[M+1]+＝537.01。
c)按例5所述，用LiOH·H2O處理(±)-乙酸((1S*，9bS*)-8-氯-1-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-2，4-二氧橋-9b-苯基-1，3，4，9b-四氫-2H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-5-基甲)酯，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.81min，[M+1]+＝482.97。
例148 (±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(32mg，64μmol)(例136)、N-乙基二異丙胺(55μl，320μmol)、氯三甲基硅烷(9μl，77μmol)的無水THF(4ml)溶液在55℃攪拌1.5小時。室溫加入乙酰氯(7μl，96μmol)，混合物在室溫攪拌2小時。溶液倒入0.01M HCl水溶液中，并用DCM萃取二次。有機相經(jīng)Na2SO4干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)MPLC提純，得到乙基-二異丙基-銨(±)-(1S*)-((5S*)-4-乙?；?7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸酯(14mg)的淺米黃色固體。LC-MS2tR＝4.43min，[M+1]+＝539.10，[M-1]-＝537.18。
例149 按例3類似的方法，由(±)-(S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸(例143)制備(±)-(S*)-[(5S*)-4-乙?；?7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-乙酸。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝675.04。
例150 a)如例5所述，(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例26)在室溫6atm H2下受到氫解作用75min。得到未經(jīng)離析的(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮與(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮4∶1的混合物。LC-MS2tR＝0.8 min，[M+1]+＝342.91，；LC-MS2(脫氯產(chǎn)物)tR＝0.81min，[M+1]+＝447，[M-1]-＝309.00。
b)(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(150mg，0.44mmol，含20％與(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮)、NaH(23mg，55％礦物油，0.57mmol)和2-氯嘧啶(65mg，0.57mmol)的THF(5ml)溶液組成的混合物在室溫攪拌1小時，然后在55℃攪拌3.5小時后，用水和飽和NaHCO3水溶液稀釋，用EA萃取。有機相經(jīng)鹽水沖洗，MgSO4干燥和蒸發(fā)。用庚烷∶EA 2∶1在硅膠上洗提的柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-(嘧啶-2-基氧)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(85mg)的白色固體。LC-MS2tR＝0.98min，[M+1]+＝420.98。
c)按例5類似的方法，用LiOH·H2O處理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-9b-苯基-1-(嘧啶-2-基氧)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS2tR＝0.66min，[M+1]+＝438.99。
例151 a)按例150類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例150)和2-氯-5-甲基-嘧啶(按照T.Ueda，J.J.Fox，J.Med.Chem.，6，(1963)，697-701和D.J.Brown，T.Nagamatsu，Aust.J.Chem.，30，(1977)，2515-2525所述的步驟制備)，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-1-(5-甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.03min，[M+1]+＝435.01。
b)向(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-甲基-1-(5-甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(40mg，92μmol)的THF(2ml)和甲醇(500μl)的溶液中，加入溶解在水(1ml)中的一水氫氧化鋰(4.6mg，110μmol)。溶液在室溫攪拌24小時。加入溶解在水(500μl)中的一水氫氧化鋰(4mg，95μmol)，溶液在室溫攪拌6小時。溶液用水稀釋，真空蒸發(fā)有機溶劑。溶液經(jīng)酸化到PH 6，冷凍干燥混合物。剩余物經(jīng)預備的HPLC提純，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(5-甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(13mg)的白色粉末。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝452.98。
例152 a)按例150類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例150)和2-甲磺酰基-5-甲氧基-嘧啶(按照H.C.Koppel，R.H.Springer，R.K.Robins，C.C.Cheng，J.Org.Chem.，27，(1962)，3614-3617和E.J.Thomas，J.Chem.Soc.，Perkin Trans I，(1999)，3269-3283所述的步驟制備)，制備(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.01min，[M+1]+＝450.98。
b)按例151所述，用LiOH·H2O處理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(110mg，244μmol)，得到(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(44mg)。LC-MS1tR＝0.89min，[M+1]+＝468.97。
例153
按例150類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例150)和2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基-嘧啶(例8)，制備(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝0.96min，[M+1]+＝498.99。
例154 a)根據(jù)例18，由7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(例143)和芐氧基-乙酸(例5)，制備(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.25min，[M+1]+＝569.02。
b)(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(540mg，949μmol)、10％Pd炭(100mg)與乙酸(217μl，3.79mmol)的THF(10ml)和乙醇(10ml)液組成的懸濁液在室溫6atm氫氣氛下攪拌40min。加入10％Pd炭(100mg)，懸濁液在室溫6atm氫氣氛下攪拌2小時。加入乙酸(435μl，7.61mmol)，懸濁液在室溫6atm氫氣氛下攪拌2.5小時。加入10％Pd炭(100mg)，懸濁液在室溫6atm氫氣氛下攪拌18小時。加入10％Pd炭(100mg)，懸濁液在室溫7.5atm氫氣氛下攪拌6小時。懸濁液經(jīng)硅藻土過濾，濾液經(jīng)真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，庚烷∶EA 2∶1至1∶2)提純，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-羥基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(248mg)的白色固體。LC-MS1tR＝1.03min，[M+1]+＝479.02。
c)按例5類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-羥基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮和2-甲磺?；?4，6-二甲氧基-嘧啶(例8)，合成(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.24min，[M+1]+＝617.01。
d)按例147類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-5-(3，5-二甲氧基-芐基)-1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮制備(±)-(1S*)-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基]-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝1.07min，[M+1]+＝635.05。
例155 按例3類似的方法，由(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸(例153)，制備(±)-(1S*)-((5S*)-4-乙?；?7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝0.73min，[M+1]+＝541.03。
例156 按例118類似的方法，制備(±)-(S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸甲酯。LC-MS1tR＝0.94min，[M+1]+＝513.01。
例157 按例150類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例150)和2-甲磺?；?4，6-二甲氧基-嘧啶(例6)，制備(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝0.67min，[M+1]+＝467.01。
例158 a)按例14類似的方法，由7-氯-1-(4-甲氧基-芐基)-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜卓-2-酮(參照例26制備)和芐氧基乙酰氯，制備(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.26min，[M+1]+＝539.03。
b)將Pd/C(400mg，10％Pd)的THF(5ml)懸濁液加入(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(5.0g，9.28mmol)的THF(25ml)、乙醇(25ml)和1，2-二氯苯(30ml)的溶液中?；旌衔镌谑覝?atm H2下攪拌165min后，過濾掉催化劑。濾液經(jīng)部分蒸發(fā)，產(chǎn)物從剩余的1，2-二氯苯中沉淀析出。產(chǎn)物經(jīng)收集、二乙醚沖洗和干燥，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(4.03g)的白色粉末。沒有觀察到脫氯反應。LC-MS1tR＝1.03min，[M+1]+＝448.99。
c)(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-羥基-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮與2-甲磺酰基-4，6-二甲氧基-嘧啶(例6)按例12所述反應，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝1.20min，[M+1]+＝555.04。
d)按例12所述，用LiOH·H2O處理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮，得到(±)-(1S*)-((5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基-芐基)-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝1.09min，[M+1]+＝573.07。
例159 a)按例35所述，用硝酸鈰(IV)銨處理(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-5-(4-甲氧基-芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(例158)，得到(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS1tR＝0.99min，[M+1]+＝435.03。
b)按例35類似的方法，由(±)-(1S*，9bS*)-8-氯-1-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮和4-丁基芐基溴(由4-丁基芐醇制得)，制得(±)-(S*)-((5S*)-1-(4-丁基芐基)-7-氯-2-氧橋-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜卓-5-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧)-乙酸。LC-MS1tR＝1.32min，[M+1]+＝599.14。
實施例160至165 下列化合物按照類似于實施例159的方法進行制備例 R tR(LC-MS1)[M+1]+[min]160 1.12597.05161 1.14597.06162 1.15611.01163 1.10597.05164 1.14597.03165 1.13597.02
實施例166 (±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]乙酸按照類似于實施例26和150的方法進行制備。LC-MS1tR＝1.01分鐘，[M+1]+＝495.06。
實施例167 (±)-(S*)-(3，5-二甲氧基苯氧基)-{5-[(5S*)-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-7-硝基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照類似于實施例5的方法，通過氟硝西泮(5-(2-氟代苯基)-1-甲基-7-硝基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮)和(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸(實施例2)開始制備。LC-MS1tR＝0.82分鐘，[M+1]+＝526.02。
實施例168 a)在5℃下，向苯基溴化鎂(45ml 3M的乙醚溶液，135mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加2-氨基-4，5-二甲氧基芐腈(8.0g，45mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液。獲得的橙褐色溶液在室溫下攪拌1小時，在55℃下攪拌2.5小時，然后在0℃下加入2N鹽酸使反應終止?；旌衔镌谒嵝訮H下攪拌，然后加入氫氧化鈉水溶液進行中和。將有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取三次用鹽水洗滌混合的有機相，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到2-亞氨基苯基甲基-4，5-二甲氧基苯胺(12.0g)，是一種褐色油狀物。LC-MS1tR＝1.10分鐘，[M+1]+＝257.10。
b)(按照類似于L.Berger，L.H. Sternbach在美國專利3,268,586中所述的方法)2-亞氨基苯基甲基-4，5-二甲氧基苯胺(2.0g，7.77mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(1.74g，12.4mmol)的吡啶(50ml)溶液在回流條件下攪拌8小時，然后進行蒸發(fā)。殘留的吡啶通過加入甲苯進行共蒸發(fā)除去。產(chǎn)品在0℃下通過甲醇進行結晶。將物料收集起來，干燥后得到7，8-二甲氧基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(1.35g)，是一種米黃色粉末。LC-MS1tR＝0.71分鐘，[M+1]+＝297.04。
c)7，8-二甲氧基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮按照實施例26中所述方法進行甲基化，得到7，8-二甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮，是一種黃色泡沫。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.39(s，3H)，3.74(s，3H)，3.79(d，J＝10.5，1H)，3.97(s，3H)，4.79(d，J＝10.5，1H)，6.69(s，1H)，6.77(s，1H)，7.36-7.46(m，3H)，7.62-7.68(m，2H)。LC-MS1tR＝0.73分鐘，[M+1]+＝311.04。
d)(±)-(S*)-[5-((5S*)-7，8-二甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸按照類似于實施例5的方法制得。LC-MS1tR＝0.77分鐘，[M+1]+＝523.10。
實施例169 (±)-(S*)-[5-((5S*)-8-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸按照類似于實施例168的方法制得。LC-MS1tR＝0.91分鐘，[M+1]+＝497.02。
實施例170
a)4-甲氧基-2-硝基芐腈按照J.Qiu，S.H.Stevenson，M.J.O’Beirne，R.B.Silverman，J.Med.Chem.，42，(1999)，329-332中所述方法制得。
b)4-甲氧基-2-硝基芐腈(7.24g，40.6mmol)和10％鈀炭(724mg)無水乙醇(100ml)懸浮液在氫氣氛下(氣球)攪拌2小時?；旌衔锿ㄟ^C鹽進行過濾，然后將濾液進行蒸發(fā)。粗產(chǎn)品通過柱色譜法(硅膠，庚烷/乙酸乙酯3∶1)純化后，得到2-氨基-4-甲氧基芐腈(1.86g)，是一種綠色粉末。LC-MS2tR＝3.43分鐘，[M+1]+＝149.02。
c)將3M苯基溴化鎂的乙醚溶液(18.9ml，56.7mmol)用無水四氫呋喃(30ml)稀釋后，冷卻至0℃。然后加入溶解在無水四氫呋喃(20ml)中的2-氨基-4-甲氧基芐腈(2.8g，18.9mmol)。懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2小時，再在40℃下攪拌18小時?；旌衔镉?M鹽酸進行酸化，然后用2M氫氧化鈉水溶液進行堿化。水相用乙醚萃取三次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，然后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到(2-氨基-4-甲氧基苯基)苯甲酮(3.2g)，是一種橙褐色油狀物。LC-MS1tR＝0.73分鐘，[M+1]+＝227.12。
d)8-甲氧基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮按照類似于H.Umemiya，H.Fukasawa，M.Ebisawa，L.Eyrolles，E.Kawachi，G.Eisenmann，H.Gronemeyer，Y.Hashimoto，K.Shudo，H.Kagechika在J.Med.Chem.，40，(1997)，4222-4234中所述的方法，通過(2-氨基-4-甲氧基苯基)苯甲酮和甘氨酸甲酯鹽酸鹽制得。LC-MS1tR＝0.73分鐘，[M+1]+＝267.00。
e)在0℃下，向8-甲氧基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(1g，3.76mmol)的無水二甲基甲酰胺(25ml)溶液中緩慢加入氫化鈉(60％在礦物油中)(180mg，4.50mmol)。懸浮液在0℃下攪拌，然后緩慢暖至室溫。繼續(xù)攪拌16小時?；旌衔镌俅伪焕鋮s至0℃，然后加入溶解在無水二甲基甲酰胺(5ml)中的碘代甲烷(258μl，4.13mmol)。懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入溶解在無水二甲基甲酰胺(2ml)中的碘代甲烷(65μl，1.04mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液傾入水中。水相用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鎂干燥有機相，蒸發(fā)后得到8-甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(1g)，是一種黃色粘稠狀的油。LC-MS1tR＝0.75分鐘，[M+1]+＝281.07。
f)(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基苯氧基)-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮按照實施例5中所述方法，通過8-甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮和(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸(實施例2)進行制備。LC-MS1tR＝1.07分鐘，[M+1]+＝475.06。
g)(±)-(S*)-(3，5-二甲氧基苯氧基)-[5-((5S*)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸按照類似于實施例5的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-1-(3，5-二甲氧基苯氧基)-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮進行制備。LC-MS1tR＝0.94分鐘，[M+1]+＝493.09。
實施例171 a)(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮按照類似于實施例5的方法，通過8-甲氧基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(實施例170)進行制備。LC-MS1tR＝1.09分鐘，[M+1]+＝429.09。
b)(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(638mg，1.49mmol)，10％鈀炭(100mg)和乙酸(340μl，5.95mmol)的四氫呋喃(10ml)和乙醇(6ml)懸浮液在室溫下，在6個氫氣壓下攪拌30分鐘。加入10％鈀炭(100mg)，混合物在室溫下，在6個氫氣壓下攪拌16小時。懸浮液通過C鹽進行過濾，將濾液進行蒸發(fā)，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(557mg)，是一種淺灰色油狀物。LC-MS1tR＝0.83分鐘，[M+1]+＝338.99。
c)(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮按照類似于實施例5的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮和2-甲硫基-4，6-二甲氧基嘧啶(實施例8)進行制備。LC-MS1tR＝1.06分鐘，[M+1]+＝477.05。
d)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸按照類似于實施例5的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-7-甲氧基-5-甲基-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮進行制備。LC-MS1tR＝0.88分鐘，[M+1]+＝494.99。
實施例172 a)7-氯-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮按照類似于實施例26的方法進行制備。LC-MS2tR＝4.29分鐘，[M+1]+＝303.11。
b)(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-9b-(2-氟代苯基)-5-甲基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮按照類似于實施例12的方法進行制備。LC-MS2tR＝4.97分鐘，[M+1]+＝451.24。
c)(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-8-氯-9b-(2-氟代苯基)-5-甲基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮按照實施例12中所述方法進行氫解，得到(±)-(1S*，9bS*)-9b-(2-氟代苯基)-1-羥基-5-甲基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮。LC-MS2tR＝3.33分鐘，[M+1]+＝327.17。
d)4，6-二甲基嘧啶的引入和β-內(nèi)酰胺裂解按照實施例12中所述方法進行，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸。LC-MS2tR＝3.56分鐘，[M+1]+＝451.20，[M-1]-＝449.21。
實施例173 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(2-氟代苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照類似于實施例172中所述的方法進行制備。LC-MS2tR＝3.80分鐘，[M+1]+＝483.24，[M-1]-＝481.20。
實施例174 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-間甲苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸按照實施例178中所述方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-間甲苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例175)開始制備，它是一種淺黃色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.07(s，3H)，2.14(s，6H)，2.25(s，3H)，3.49(s，2H)，6.36(s，1H)，6.46(s，1H)，6.6-6.9(m，4H)，7.06(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.33(t，J＝7.02，1H)，7.4(td，Jd＝1.2，Jt＝7.6，1H)，7.8(m，1H)。LC-MS1tR＝0.84分鐘，[M+1]+＝447。
實施例175
a)甲苯-3-溴化鎂通過鎂屑(2.67g，0.110mol)和3-溴代甲苯(10ml，82.4mmol)在無水乙醚(45ml)中反應制得，反應在格利雅條件下進行。反應混合物回流1小時后，冷卻至室溫。滴加2-氨基芐腈(3.24g，27.5mmol)的乙醚(25ml)溶液。完全加入后，將格利雅溶液加熱回流1小時，然后冷卻至室溫。向反應混合物中加入冰，然后再加入濃鹽酸(25ml)后，格利雅絡合物分解，溶液在室溫下攪拌超過30分鐘，然后冷卻至室溫，再加入10％氫氧化鈉進行堿化。分層，用乙醚萃取水相(2次)，用鹽水洗滌混合的有機相，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑，得到2-(亞氨基-間甲苯基-甲基)苯胺(5g)，無需進一步純化。LC-MS1tR＝0.67分鐘，[M+1]+＝211。
b)將2-(亞氨基-間甲苯基-甲基)苯胺(4.28g，20.3mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(4.52g，32.4mmol)溶解在無水吡啶(70ml)中，然后加熱回流超過15小時。反應完全后，在真空條件下用甲苯將溶劑除去。粗的殘渣通過硅膠柱色譜法(0％-50％乙酸乙酯在二氯甲烷中)純化后，得到5-間甲苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(1.0g)，是一種橙色泡沫。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.36(s，3H)，4.32(s，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.25(d，J＝1.3，3H)，7.35(dd，J＝1.4，7，1H)，7.41(s，1H)，7.5(m，1H)，9.20(s，1H)。LC-MS1tR＝0.68分鐘，[M+1]+＝251。-環(huán)加成，氫化，4，6-二甲基嘧啶部分的引入和β-內(nèi)酰胺裂解按照實施例179中所述方法進行，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-間甲苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.13(s，3H)，2.23(s，6H)，2.80(d，J＝14.6，1H)，3.58(m，2H)，3.75(s，3H)，4.14(d，J＝14.6，1H)，6.45(s，2H)，6.77(d，J＝8.8，4H)，6.92(d，J＝7.6，2H)，7.02(d，J＝8.8，2H)，7.23-7.35(m，2H)，7.78(m，1H)。LC-MS1tR＝1.01分鐘，[M+1]+＝553。
實施例176
(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]乙酸按照實施例178中所述方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-9b-(3，5-二甲基苯基)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例177)開始制備，它是一種淺黃色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.09(s，6H)，2.22(s，6H)，2.35(s，3H)，3.57(s，2H)，6.44(s，1H)，6.50(s，1H)，6.57(s，1H)，7.14(dd，J＝1.7，7.9，1H)，7.21(m，1H)，7.36-7.53(m，3H)，7.83(m，1H)。LC-MS1tR＝0.87分鐘，[M+1]+＝461。
實施例177 (±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3，5-二甲基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]乙酸按照實施例179中所述方法進行制備。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.12(s，6H)，2.23(s，6H)，2.77(d，J＝15.2，1H)，3.64(s，2H)，3.77(s，3H)，4.24(d，J＝15.2，1H)，6.44(s，1H)，6.53(s，1H)，6.60(s，1H)，6.78(d，J＝8.2，2H)，6.95(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.02(d，J＝8.2，2H)，7.32(t，J＝7.6，1H)，7.40(t，J＝7.6，1H)，7.83(d，J＝7.6，1H)。LC-MS1tR＝1.04分鐘，[M+1]+＝567。
實施例178 (±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮按照實施例179中所述方法進行制備。
a)向冷卻了的(0℃)(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(3.75g，6.4mmol)的乙腈(87ml)溶液中滴加硝酸鈰銨(10.48g，19.1mmol在33ml水中)的水溶液。反應混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌4小時，用二氯甲烷稀釋后，分層。用二氯甲烷萃取水相(2次)，用鹽水洗滌混合的有機相，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑。粗產(chǎn)品通過乙醚沉淀后，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮，是一種白色粉末。LC-MS1tR＝0.99分鐘，[M+1]+＝469。
b)向(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(2.33g，5mmol)和碳酸鉀(2.07g，15mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)懸浮液中加入碘代甲烷(0.692ml，7.5mmol)。反應在60℃下加熱15小時，然后在水和二氯甲烷之間進行分配。分層，用二氯甲烷萃取水層(2次)，用鹽水洗滌混合的有機層，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-甲基-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(1.7g)，無需進-步純化。LC-MS1tR＝1.05分鐘，[M+1]+＝483。
c)向(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-甲基-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(1.7g，3.5mmol)的四氫呋喃(8ml)和甲醇(3ml)溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.177g，4.2mmol在2ml水中)的水溶液。繼續(xù)攪拌1小時，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)PH至5，反應混合物用二氯甲烷進行稀釋。分層，用鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑。粗產(chǎn)品通過Rp-C18硅膠高效液相色譜法純化后，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-甲基-2-氧代-5-(3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸(0.02g)，是一種白色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.21(s，6H)，2.33(s，3H)，3.63(d，J＝14.7，1H)，3.56(d，J＝13.5，1H)，6.46(s，1H)，6.53(s，1H)，7.16-7.57(m，7H)，7.83(m，1H)。LC-MS1tR＝0.93分鐘，[M+1]+＝501。
實施例179 a)3-三氟甲基芐基-1-溴化鎂通過鎂屑(4.22g，0.173mol)和1-溴-3-三氟甲基苯(17.5ml，127mmol)在無水乙醚(65ml)中反應制得，反應在格利雅條件下進行。反應混合物回流4小時后，冷卻至室溫。滴加2-氨基芐腈(5g，42.3mmol)的乙醚(35ml)溶液。完全加入后，將格利雅溶液加熱回流超過4小時，然后冷卻至室溫。加入混有冰的2M鹽酸后，格利雅絡合物分解，溶液回流超過2小時，然后冷卻至室溫，再加入10％氫氧化鈉進行堿化。分層，用乙醚萃取水相，用鹽水洗滌混合的有機相，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑，得到2-氨基-3’-三氟甲基二苯甲酮(11.72g)，是一種淺黃色粉末，無需進一步純化。LC-MS1tR＝1.14分鐘，[M+1]+＝266。
b)將2-氨基-3’-三氟甲基二苯甲酮(11.72g，44.2mmol)溶解在無水吡啶(250ml)中，然后加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(9.9g，70.7mmol)，反應混合物加熱回流超過72小時。反應完全后，在真空條件下用甲苯將溶劑除去。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配，分層，再次用乙酸乙酯萃取水相，用鹽水洗滌混合的有機相，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑。殘渣通過硅膠(0％-70％乙酸乙酯在庚烷中)純化后，得到5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(4.96g)，是一種橙色粉末。LC-MS1tR＝0.92分鐘，[M+1]+＝305。
c)向5-苯基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(4.96g，16.3mmol)和碳酸鉀(6.76g，48.9mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)懸浮液中加入4-甲氧基芐基氯(2.32ml，17.1mmol)。懸浮液在室溫下攪拌超過15小時，用乙酸乙酯稀釋，然后用水萃取。用乙酸乙酯萃取水相(2次)，用鹽水洗滌混合的有機層，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑。粗的殘渣通過乙醚沉淀后，得到1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(6.35g)是一種白色晶狀粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.68(s，6H)，3.87(d，J＝10.5，1H)，4.65(d，J＝14.6，1H)，4.89(d，J＝14.6，1H)，5.63(d，J＝14.6，1H)，6.62(d，J＝8.8，2H)，6.93(d，J＝8.8，2H)，7.11(m，2H)，7.42-7.56(m，4H)，7.63-7.7(m，2H)。LC-MS1tR＝1.14分鐘，[M+1]+＝425。
d)將1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮(6.33g，14.9mmol)溶解在二氯甲烷(65ml)中，冷卻至0℃，依次加入芐氧基乙酰氯(3ml，19.4mmol)和三乙胺(6.2ml，44.7mmol)。超過15小時后撤去冰浴。將反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進行分配，分層。用乙酸乙酯萃取水相(2次)，用鹽水洗滌混合的有機相，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑。將粗產(chǎn)品懸浮在乙醚中，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(6.73g)，是一種白色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.33(d，J＝15.2，1H)，3.76(s，3H)，3.83(d，J＝13.5，1H)，4.51-4.55(m，4H)，5.26(s，1H)，6.71(d，J＝8.8，2H)，6.92(d，J＝8.8，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.23-7.36(m，6H)，7.5-7.6(m，6H)。LC-MS1tR＝1.22分鐘，[M+1]+＝573。
e)向鈀炭(1.5g，10％)中加入(±)-(1S*，9bS*)-1-芐氧基-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(6.73g，11.8mmol)，四氫呋喃(70ml)，乙醇(20ml)和乙酸(1.5ml)。反應混合物在50℃下，在7個氫氣壓下攪拌14小時。將鈀催化劑過濾掉，然后在真空條件下除去溶劑，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(5.67g)，是-種白色晶狀泡沫，可不經(jīng)進一步純化直接使用。LC-MS1tR＝1.03分鐘，[M+1]+＝483。
f)向(±)-(1S*，9bS*)-1-羥基-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(5.67g，11.8mmol)和2-甲硫基-4，6-二甲基嘧啶(2.63g，14.1mmol，實施例6)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入碳酸鉀(4.89g，35.4mmol)。獲得的懸浮液在50℃下加熱超過48小時，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌(2次)，用鹽水洗滌(2次)，用硫酸鎂干燥，然后在真空條件下除去溶劑。將粗產(chǎn)品懸浮在乙醚中，得到(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(4.06g)，是一種白色粉末。LC-MS1tR＝1.17分鐘，[M+1]+＝589。
g)向(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-(3-三氟甲基苯基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.3g，0.51mmol)的四氫呋喃(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入-水合氫氧化鋰(0.026g，0.61mmol在1ml水中)的水溶液。混合物在室溫下攪拌2小時，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)PH至5，然后在真空條件下除去溶劑。粗產(chǎn)品通過硅膠制備型薄層色譜法(甲醇∶二氯甲烷＝2∶8)純化后，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸(0.1g)，是一種白色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.25(s，6H)，2.78(d，J＝15.8，1H)，3.5(m，1H)，3.61(m，1H)，3.74(s，3H)，4.06(d，J＝14.7，1H)，6.37(s，1H)，6.52(s，1H)，6.76(d，J＝8.2，2H)，6.93-7.54(m，8H)，7.76(m，1H)。LC-MS1tR＝1.09分鐘，[M+1]+＝607。
實施例180 a)(2-氨基苯基)-(3-乙基苯基)甲酮按照類似于實施例179的方法，通過2-氨基芐腈和1-溴-3-乙基苯開始制備。LC-MS2tR＝5.21分鐘，[M+1]+＝226.08。
b)5-(3-乙基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮按照類似于實施例26的方法進行制備。LC-MS1tR＝0.99分鐘，[M+1]+＝385.02。
c)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照類似于實施例179的方法進行制備。LC-MS1tR＝1.06分鐘，[M+1]+＝567.09。
實施例181至187
下列實施例按照類似于實施例35中所述的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-乙基苯基)-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例180)開始制備例 RtR(LC-MS1)[M+1]+[min]181 1.08591.081821.26579.151831.13591.111841.10591.11185 1.30593.19186 1.07573.111871.12591.10
實施例188 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照類似于實施例178的方法進行制備。LC-MS1tR＝0.83分鐘，[M+1]+＝463.15。
實施例189 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照類似于實施例179的方法進行制備。LC-MS1tR＝0.99分鐘，[M+1]+＝569.08。
實施例190至194 下列實施例按照類似于實施例35中所述的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例189)開始制備
例 R tR(LC-MS1) [M+1]+[min]190 1.01593.01191 0.79506.991921.01593.04193 1.16581.13194 1.05593.11實施例195 a)(2-氨基苯基)-(3-聯(lián)苯基)甲酮按照類似于實施例179的方法，通過2-氨基芐腈和3-溴代聯(lián)苯基開始制備。LC-MS2tR＝5.32分鐘，[M+1]+＝274.11。
b)5-(3-聯(lián)苯基)-1-甲基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮按照類似于實施例26的方法進行制備。LC-MS2tR＝4.61分鐘，[M+1]+＝327.27。
c)(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸按照類似于實施例179的方法進行制備。LC-MS2tR＝4.39分鐘，[M+1]+＝541.41，[M-1]-＝539.20。
實施例196 (±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸按照類似于實施例195的方法進行制備。LC-MS2tR＝4.17分鐘，[M+1]+＝509.20，[M-1]-＝507.21。
實施例197 (±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸按照類似于實施例180的方法進行制備。LC-MS1tR＝1.13分鐘，[M+1]+＝615.14。
實施例198至200 下列實施例按照類似于實施例35中所述的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-9b-(3-聯(lián)苯基)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例197)開始制備
例 RtR(LC-MS1)[M+1]*[min]198 1.15639.021990.89553.02200 1.13639.04實施例201 (±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸按照類似于實施例114的方法，通過(+)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸開始制備。LC-MS1tR＝1.17分鐘，[M+1]+＝653.08。
實施例202 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-對甲苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸按照類似于實施例26和27的方法，通過(2-氨基苯基)-對甲苯基-甲酮開始制備。LC-MS2tR＝3.84分鐘，[M+1]+＝479.40，[M-1]-＝477.27。
實施例203 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-對甲苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸按照類似于實施例26和27的方法，通過(2-氨基苯基)-對甲苯基-甲酮開始制備。LC-MS2tR＝3.67分鐘，[M+1]+＝447.43，[M-1]-＝445.24。
實施例204 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照實施例178中所述方法，通過(+)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例205)開始制備，它是一種淺黃色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.05(s，3H)，2.22(s，6H)，2.40(s，3H)，3.47(d，J＝13.4，1H)，3.54(d，J＝12.3，1H)，6.37(s，1H)，6.49(s，1H)，6.68(t，J＝8.2，1H)，6.83-6.96(m，2H)，7.12(d，J＝7.6，1H)，7.36(t，J＝7.6，1H)，7.4(t，J＝7.6，1H)，7.77(m，1H)。LC-MS1tR＝0.86分鐘，[M+1]+＝465。
實施例205
(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照實施例179中所述方法進行制備，通過5-溴-2-氟-甲苯在格利雅條件下和2-氨基芐腈反應，然后將環(huán)環(huán)化到相應的苯并二氮雜酮中間體上進行。
a)制備5-(4-氟-3-甲基苯基)-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮，它是一種褐色粉末。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.28(s，3H)，4.29(s，2H)，6.98(t，J＝8.8，1H)，7.13-7.2(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.44-7.53(m，2H)，9.33(s，1H)。LC-MS1tR＝0.70分鐘，[M+1]+＝269。
b)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸通過(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.213g，0.419mmol)進行堿解，然后通過硅膠制備型薄層色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)純化后制得，它是一種白色固體(0.071g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.98(s，3H)，2.16(s，6H)，2.84(d，J＝15.8，1H)，3.51(m，2H)，3.69(s，3H)，4.17(d，J＝14.6，1H)，6.32(s，1H)，6.42(s，1H)，6.61(m，1H)，6.70(d，J＝8.8，2H)，6.98-7.0(m，5H)，7.24(m，2H)，7.72(m，1H)。LC-MS1tR＝1.02分鐘，[M+1]+＝571。
實施例206 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照類似于實施例35的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-9b-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例205)開始制備。LC-MS1tR＝1.04分鐘，[M+1]+＝595.08。
實施例207 (±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-戊基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸按照實施例180中所述方法進行制備，通過1-溴代戊烷在格利雅條件下和2-氫基芐腈反應，然后將環(huán)環(huán)化到相應的苯并二氮雜酮中間體上進行。
a)分離出5-戊基-1，3-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮，它是一種橙色粘稠狀的油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.82(t，J＝7.0，3H)，1.24(m，4H)，1.56(m，2H)，2.76(t，J＝7.6，2H)，4.10(s，2H)，7.42(dt，Jd＝1.5，Jt＝7.0，1H)，7.53(d，J＝7.6，1H)，9.61(s，1H)。LC-MS1tR＝0.74分鐘，[M+1]+＝231。
b)(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-戊基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸通過(±)-(1S*，9bS*)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-戊基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(0.5g，0.97mmol)進行堿解，然后通過Rp-C18硅膠高效液相色譜法純化后制得，它是一種白色粉末(0.1g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.72-1.25(m，8H)，1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，2.34(m，1H)，2.4(s，6H)，3.51-3.77(m，3H)，3.8(s，3H)，6.36(s，1H)，6.7(s，1H)，6.86(d，J＝8.8，2H)，7.23-7.29(m，5H)，7.56(d，J＝5.3，2H)。LC-MS1tR＝0.97分鐘，[M+1]+＝533。
實施例208 a)按照實施例158中的步驟c)，將(±)-(1R*，9bS*)-8-氯-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮作為副產(chǎn)品分離出來。LC-MS1tR＝1.24分鐘，[M+1]+＝555.06。
b)按照實施例12中所述方法，用一水合氫氧化鋰對(±)-(1R*，9bS*)-8-氯-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-9b-苯基-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮進行處理，得到(±)-(R*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸。LC-MS1tR＝1.09分鐘，[M+1]+＝573.09。該物質(zhì)和實施例158中分離出來的產(chǎn)品不同。
實施例209 a)在-70℃下，向3-溴代芐基溴(50g，0.2mol)的四氫呋喃(100ml)溶液中緩慢加入新制備的丙基溴化鎂(通過鎂(5.35g，0.22mol)和1-溴代丙烷(29.53g，0.24mol)進行制備)的四氫呋喃(200ml)溶液。在加入過程中，溫度保持低于-60℃。向獲得的懸浮液中加入四氯化鋰銅(10ml 0.1M四氫呋喃溶液)。將反應混合物緩慢暖至室溫，放熱反應開始進行。溫度達到40℃后，再次將混合物冷至10℃。暗色的懸浮液攪拌2小時，然后用飽和氯化銨水溶液進行處理。繼續(xù)攪拌20分鐘，混合物用乙醚和水稀釋，分離出有機相，用鹽水洗滌。再次用乙醚萃取暗藍色的水相。用硫酸鎂干燥混合的有機相，然后進行蒸發(fā)。粗產(chǎn)品通過以己烷為洗脫劑的硅膠柱色譜法純化后，得到1-溴-3-丁基苯(16.42g)，是一種無色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.94(t，J＝7.6，3H)，1.36(oct，J＝7.6，2H)，1.56-1.65(m，2H)，2.59(t，J＝7.6，2H)，7.07-7.16(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)。
b)(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-丁基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸按照類似于實施例180的方法，通過1-溴-3-丁基苯開始制備。LC-MS1tR＝1.17分鐘，[M+1]+＝595.28。
實施例210至216 下列實施例按照類似于實施例35中所述的方法，通過(±)-(1S*，9bS*)-9b-(3-丁基苯基)-1-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-5-(4-甲氧基芐基)-5，9b-二氫-1H-2a，5-二氮雜-苯并[a]環(huán)丁[c]環(huán)庚烯-2，4-二酮(實施例209)開始制備例 RtR(LC-MS1) [M+1]+[min]210 1.39621.33211 1.20619.24212 1.27633.17213 1.18619.21214 1.23619.21215 1.22619.19216 1.21619.20
實施例217 用三乙胺(162mg，1.60mmol)和2-氯-二甲基乙酰胺(162mg，1.38mmol)對(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸(150mg，0.266mmol，實施例94)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液進行處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，然后進行蒸發(fā)。粗產(chǎn)品通過制備型薄層色譜法(含10％甲醇的二氯甲烷)和通過乙醚/己烷進行結晶純化后，得到(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸二甲基氨基甲酰基甲酯(151mg)，是一種白色粉末。LC-MS1tR＝1.10分鐘，[M+1]+＝648.15。
權利要求
其中X表示-CH2-CH2-CH2-；-NR9-C(＝O)-CH2-；-NR10-CH2-CH2-；-C(＝O)-CH2-CH2-；-CH2-C(＝O)-CH2-；-O-CH2-CH2-；-S-CH2-CH2-；-SO2-CH2-CH2-；-NR9-C(＝O)-CH2-CH2-；-NR10-CH2-CH2-CH2-；-O-CH2-CH2-CH2-； Y表示O；S；NH；N-CH3或CH2；R1，R2，R3，R4表示氫；或R1，R2，R3，R4中的一個或兩個獨立地表示氫；羥基；低級烷基；低級烷氧基；低級烷氧基羰基；羥基羰基；氨基；低級烷基氨基；二(低級烷基)氨基；低級烷基羰基氨基；三氟甲基；其余是氫；R5表示氫；低級烷基；苯基；被低級烷基，低級烷氧基，氫，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代，二取代或三取代的苯基；被三氟甲基單取代或二取代的苯基；吡啶基；芐基或苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代或二取代的芐基；R6表示苯基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基，鏈烯二氧基，乙烯氧基單取代，二取代或三取代的苯基；被三氟甲基單取代或二取代的苯基；吡啶基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基單取代或二取代的吡啶基；嘧啶基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代或二取代的嘧啶基；被三氟甲基單取代的嘧啶基；R7表示氫；低級烷基；環(huán)烷基；低級烷基羰基；芐基；苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基，三氟甲基，鏈烯二氧基，乙烯氧基任意取代的芐基；R8表示氫；低級烷基；低級烷基羰基氧基-低級烷基；R9表示氫；低級烷基；低級鏈烯基；低級炔基；羥基羰基-低級烷基，其中低級烷基能被苯基取代；5-四唑基-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑基)-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-硫代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低級烷基；4-(2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑基)-低級烷基；氨基-低級烷基；低級烷基氨基-低級烷基；二(低級烷基)氨基-低級烷基；氨基羰基-低級烷基；低級烷基氨基羰基-低級烷基；二(低級烷基)氨基羰基-低級烷基；羥基-低級烷基；低級烷氧基-低級烷基；芐基；苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基，鏈烯二氧基，乙烯氧基單取代或二取代的芐基；R10表示氫；低級烷基；低級鏈烯基；低級炔基；羥基羰基-低級烷基，其中低級烷基能被苯基取代；低級烷氧基羰基-低級烷基，其中低級烷基能被苯基取代；5-四唑基-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑基)-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-硫代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低級烷基；4-(2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑基)-低級烷基；氨基-低級烷基；低級烷基氨基-低級烷基；二(低級烷基)氨基-低級烷基；氨基羰基-低級烷基；羥基-低級烷基；低級烷氧基-低級烷基；芐基；苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基，鏈烯二氧基，乙烯氧基單取代或二取代的芐基；芐基羰基；苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基，鏈烯二氧基，乙烯氧基單取代或二取代的芐基羰基；低級烷基羰基；苯基羰基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基，鏈烯二氧基，乙烯氧基單取代或二取代的苯基羰基；低級烷基羰基；低級烷氧基-低級烷基羰基；羥基羰基-低級烷基羰基；R11表示氫；低級烷基；環(huán)烷基；低級烷氧基-低級烷基；低級烷氧基羰基；羥基羰基；低級烷氧基羰基-低級烷基；羥基羰基-低級烷基；苯基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基單取代或二取代的苯基；芐基；苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代或二取代的芐基；R12表示氫；低級烷基；環(huán)烷基；低級烷氧基-低級烷基；苯基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基單取代或二取代的苯基；R13表示氫；低級烷基；環(huán)烷基；低級烷氧基-低級烷基；R14表示氫；低級烷基；環(huán)烷基；低級烷氧基-低級烷基；苯基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基單取代或二取代的苯基；芐基；苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基單取代或二取代的芐基；低級烷氧基羰基；羥基羰基；低級烷氧基羰基-低級烷基；羥基羰基-低級烷基；氨基羰基；烷基氨基羰基；；二(低級烷基)氨基羰基；R15表示氫；低級烷基；環(huán)烷基；低級烷氧基-低級烷基；低級烷氧基羰基；羥基羰基；低級烷氧基羰基-低級烷基；羥基羰基-低級烷基；氨基羰基；低級烷基氨基羰基；二(低級烷基)氨基羰基；和旋光純的對映異構體，對映異構體混合物如外消旋體，純的非對映異構體，非對映異構體混合物，非對映的外消旋體，非對映的外消旋體和內(nèi)消旋體混合物及其藥物上可接受的鹽。
2.符合通式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和X的定義如上文通式I中的定義，其中R6表示嘧啶基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代或二取代的嘧啶基；被三氟甲基單取代的嘧啶基；Y表示氧；及其藥物上可接受的鹽。
3.符合通式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，X和Y的定義如上文通式I中的定義，其中R5表示苯基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代，二取代或三取代的苯基；被三氟甲基單取代或二取代的苯基；及其藥物上可接受的鹽。
4.符合通式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和Y的定義如上文通式I中的定義，其中X表示-NR9-C(＝O)-CH2-；及其藥物上可接受的鹽。
5.符合通式I的化合物，其中R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，X和Y的定義如上文通式I中的定義，其中R2表示氫；及其藥物上可接受的鹽。
6.符合通式I的化合物，其中R3，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，X和Y的定義如上文通式I中的定義，其中R1表示氫；R2表示氫；R4表示氫；及其藥物上可接受的鹽。
7.符合通式I的化合物，其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，X和Y的定義如上文通式I中的定義，其中R1表示氫；R2表示氫；R3表示氫或鹵素；R4表示氫；及其藥物上可接受的鹽。
8.符合通式I的化合物，其中R10，R11，R12，R13，R14，R15的定義如上文通式I中的定義，其中R1表示氫；R2表示氫；R3表示氫或鹵素；R4表示氫；R5表示苯基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代，二取代或三取代的苯基；被三氟甲基單取代或二取代的苯基；R6表示嘧啶基；被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，低級烷基硫基單取代或二取代的嘧啶基；被三氟甲基單取代的嘧啶基；R7表示氫；R8表示氫；R9表示低級烷基；低級鏈烯基；低級炔基；羥基羰基-低級烷基，其中低級烷基能被苯基取代；低級烷氧基羰基-低級烷基，其中低級烷基能被苯基取代；羥基-低級烷基；低級烷氧基-低級烷基5-四唑基-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-氧代-4H-1，2，4-噻二唑基)-低級烷基；3-(2，5-二氫-5-硫代-4H-1，2，4-噁二唑基)-低級烷基；4-(2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑基)-低級烷基；芐基；苯環(huán)上被低級烷基，低級烷氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二(低級烷基)氨基，三氟甲基，低級烷基硫基，鏈烯二氧基，乙烯氧基單取代或二取代的芐基；X表示-NR9-C(＝O)-CH2-；及Y表示氧；及其藥物上可接受的鹽。
9.選自下列組的化合物(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[6-((6S*)-1-甲基-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)基)]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[6-((6S*)-6-苯基-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]甘菊環(huán)基)]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-4-(1-((5S*)-5-{(S*)-羧基-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-甲基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)甲基)苯甲酸甲酯；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-1-羧甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(2-羥基乙基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-(5-{(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-[5-(1H-四唑基)甲基]-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基})乙酸；(±)-4-(1-((5S*)-5-{(S*)-羧基-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-甲基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)甲基)苯甲酸甲酯；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(4-氟代甲基芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(3-氯代芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-(5-{(5S*)-1-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基}}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-(5-((5S*)-1-{2-[3-(1-甲基-1H-吲哚基)]乙基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基))乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2-氯代芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-2-氧代-1-苯乙基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(4-氟代甲基芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2，6-二氟芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-(5-{(5S*)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基})乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2，6-二氟芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，3，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三甲基芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，3，4-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(4-丁基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(2，6-二氯芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]-[5-((5S*)-2-氧代-1，5-二苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]乙酸；(±)-4-(1-((5S*)-5-{(S*)-羧基-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-甲基}-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)甲基)苯甲酸甲酯；(±)-(S*)-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(2-羥基乙基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(3，5-二甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二乙基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙酸；(±)-(1S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(1S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(3，5-二甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(1S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-1-(4-丁基芐基)-7-氯-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-7-氯-1-(2，6-二氯芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-間甲苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三甲基芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-2-氧代-1-(2，3，4-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-乙基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-1-羧甲基-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2，3，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-{5-[(5S*)-5-(3-聯(lián)苯基)-2-氧代-1-(2，3，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-丁基-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-7-氯-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-1-(4-丁基芐基)-5-(3-丁基苯基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-(3-丁基苯基)-2-氧代-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[5-((5S*)-5-(3-丁基苯基)-1-(2，6-二氯芐基)-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基)]-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]乙酸；(±)-(S*)-[2-(4，6-二甲基嘧啶基)氧基]-{5-[(5S*)-2-氧代-5-苯基-1-(2，4，6-三氟芐基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)基]}乙酸二甲基氨基甲酰基甲酯；及其藥物上可接受的鹽。
10.包含權利要求1至9的任一項中所述的化合物及常見的載體材料和佐劑的藥物組合物，其用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的圍紊亂疾病。
11.包含權利要求1至9的任一項中所述的化合物及常見的載體材料和佐劑的藥物組合物，其用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的循環(huán)疾病。
12.包含權利要求1至9的任一項中所述的化合物及常見的載體材料和佐劑的藥物組合物，其用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的炎性疾病。
13.包含權利要求1至9的任一項中所述的化合物及常見的載體材料和佐劑的藥物組合物，其用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的增殖疾病。
14.包含權利要求1至9的任一項中所述的化合物及常見的載體材料和佐劑的藥物組合物，其用于治療和預防高血壓，冠狀動脈疾病，心臟功能不全，腎和心肌局部缺血，腎衰竭，腦局部缺血，癡呆，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下出血，雷諾氏綜合癥，門靜脈高血壓，肺動脈高血壓，動脈粥樣硬化，球囊或支架血管成形術后再狹窄，炎癥，肺纖維化，結締組織疾病，胃和十二指腸潰瘍，足趾潰瘍，癌，前列腺肥大，勃起功能障礙，聽力喪失，黑蒙，慢性支氣管炎，哮喘，革蘭陰性敗血癥，休克，鐮狀細胞性貧血，腎小球腎炎，腎絞痛，青光眼，血管或心臟手術或器官移植后的并發(fā)癥，環(huán)孢霉素治療后的并發(fā)癥，糖尿病并發(fā)癥等疾病。
15.權利要求1至9的任一項中所述的化合物的制備工藝，包括a}如果分子式I中Y表示CH2，R6表示苯基，取代苯基，吡啶基，取代吡啶基，嘧啶基或取代嘧啶基，分子式為IV的化合物和分子式為V的化合物的酯在強堿存在的條件下反應；b)如果分子式I中Y表示N-CH3，R6表示苯基或取代苯基，分子式為IV的化合物和分子式為V的化合物的酯在強堿存在的條件下反應；c)如果分子式I中Y表示O或S，R6表示苯基或取代苯基，分子式為IV的化合物和分子式為V的化合物在堿和活化劑存在的條件下反應；d)如果分子式I中Y表示NH，R6表示苯基或取代苯基，分子式為IV的化合物和分子式為V的化合物，其中NH在反應前已用保護性基團保護起來，在堿和活化劑存在的條件下反應，反應完成后將胺解保護； 分子式IV分子式VR6-G1分子式VIIe)如果分子式I中Y表示O，S，NH或N-CH3，R6表示吡啶基，取代吡啶基，嘧啶基或取代嘧啶基，分子式為VIII的化合物和分子式為VIII的化合物，其中G1表示反應性基團，在堿存在的條件下反應； f)將分子式為IX的化合物中的保護性基團P2斷開，分子式為IX的化合物通過分子式為IX化合物和分子式為X的化合物反應生成； 分子式IX 分子式Xg)分子式III的化合物和水或醇R8-OH在堿或酸存在，或有無另外的溶劑存在的條件下，在0至100℃之間反應； 分子式IIIh)如果分子式I中R7不表示氫原子，分子式II的化合物和烷基化或酰基化試劑R7-G1反應，其中G1表示反應性基團，生成分子式I的化合物，其中R7不表示氫原子，R8表示低級烷基；i)分子式為II的化合物，其中R8表示低級烷基，在在堿或酸存在，或有無另外的溶劑存在的條件下和水反應，生成分子式為I的化合物，其中R7不表示氫原子，R8表示氫原子。
16.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的疾病。
17.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的循環(huán)疾病。
18.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的炎性疾病。
19.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的增殖疾病。
20.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和預防高血壓，冠狀動脈疾病，心臟功能不全，腎和心肌局部缺血，腎衰竭，腦局部缺血，癡呆，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下出血，雷諾氏綜合癥，門靜脈高血壓，肺動脈高血壓，動脈粥樣硬化，球囊或支架血管成形術后再狹窄，炎癥，肺纖維化，結締組織疾病，胃和十二指腸潰瘍，足趾潰瘍，癌，前列腺肥大，勃起功能障礙，聽力喪失，黑蒙，慢性支氣管炎，哮喘，革蘭陰性敗血癥，休克，鐮狀細胞性貧血，腎小球腎炎，腎絞痛，青光眼，血管或心臟手術或器官移植后的并發(fā)癥，環(huán)孢霉素治療后的并發(fā)癥，糖尿病并發(fā)癥等疾病。
21.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關，需要阻斷內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體的疾病。
22.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關，需要進行選擇性的內(nèi)皮素A受體阻斷治療的疾病。
23.權利要求1至9的任一項中所述的化合物，其作為藥物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關，需要進行選擇性的內(nèi)皮素B受體阻斷治療的疾病。
24.一種或多種權利要求1至9的任一項中所述的化合物作為活性組分的使用，其用于藥物組合物的制備，這些藥物組合物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的疾病。
25.一種或多種權利要求1至9的任一項中所述的化合物作為活性組分的使用，其用于藥物組合物的制備，這些藥物組合物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的循環(huán)疾病。
26.一種或多種權利要求1至9的任一項中所述的化合物作為活性組分的使用，其用于藥物組合物的制備，這些藥物組合物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的炎性疾病。
27.一種或多種權利要求1至9的任一項中所述的化合物作為活性組分的使用，其用于藥物組合物的制備，這些藥物組合物用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的增殖疾病。
28.一種或多種權利要求1至9的任一項中所述的化合物作為活性組分的使用，其用于藥物組合物的制備，這些藥物組合物用于治療和高血壓，冠狀動脈疾病，心臟功能不全，腎和心肌局部缺血，腎衰竭，腦局部缺血，癡呆，偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下出血，雷諾氏綜合癥，門靜脈高血壓，肺動脈高血壓，動脈粥樣硬化，球囊或支架血管成形術后再狹窄，炎癥，肺纖維化，結締組織疾病，胃和十二指腸潰瘍，足趾潰瘍，癌，前列腺肥大，勃起功能障礙，聽力喪失，黑蒙，慢性支氣管炎，哮喘，革蘭陰性敗血癥，休克，鐮狀細胞性貧血，腎小球腎炎，腎絞痛，青光眼，血管或心臟手術或器官移植后的并發(fā)癥，環(huán)孢霉素治療后的并發(fā)癥，等疾病。
29.以一種或多種權利要求1至9的任一項中所述的化合物作為活性組分的藥物組合物的制備工藝，其用于治療和內(nèi)皮素的作用相關的疾病，該制備工藝包括將一種或多種活性組分和藥物上可接受的賦形劑以已知的方式混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的苯并稠雜環(huán)及其在藥物組合物的制備中作為活性組分的使用。本發(fā)明也涉及包括這些化合物的制備工藝，包含一種或多種符合通式I的化合物的藥物組合物，特別是它們作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的使用在內(nèi)的相關方面。
文檔編號A61P9/00GK1538848SQ02815539
公開日2004年10月20日 申請日期2002年7月31日 優(yōu)先權日2001年8月9日
發(fā)明者馬丁·博利, 克里斯托夫·博斯, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 瓦爾特·菲施利, 托馬斯·韋勒, 朱迪思·馬爾富特, 克洛澤爾, 菲施利, 韋勒, 馬爾富特, 托夫 博斯, 馬丁 博利 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司