專(zhuān)利名稱：喹唑啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光性3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮衍生物、其生產(chǎn)方法、含有該衍生物的藥劑、及其用于藥劑尤其頻尿和尿失禁治療藥的用途。
背景技術(shù)：
雖然人們使用奧昔布寧(Oxybutinin)作為頻尿和尿失禁治療用的、對(duì)毒蕈堿受體有拮抗作用的藥劑，但已知該藥劑由于其對(duì)毒蕈堿受體的拮抗作用而必然與副作用相聯(lián)系。
毒蕈堿受體即抗膽堿能藥的作用部位有至少三種已知的亞型，而且已經(jīng)有人顯示，分別是M1受體主要定域于大腦、M2受體主要定域于心臟，M3受體主要定域于平滑肌和腺組織。因此，當(dāng)使用對(duì)毒蕈堿受體有拮抗作用的化合物作為頻尿和尿失禁治療用藥劑時(shí)，優(yōu)先考慮的是對(duì)M3受體的選擇性要高于對(duì)M1和M2受體的選擇性，并報(bào)告了有各種各樣化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，即對(duì)M3受體選擇性的化合物。
然而，干嘴和瞳孔擴(kuò)大即一般已知的抗膽堿能藥副作用會(huì)由于對(duì)M3受體的拮抗作用而產(chǎn)生，因此，只通過(guò)提高對(duì)M3受體的選擇性來(lái)消除這些副作用是困難的。另一方面，頻尿和尿失禁治療用非膽堿能治療藥例如α-受體調(diào)節(jié)劑、鉀通道開(kāi)通劑和中央肌肉松弛作用的研究和開(kāi)發(fā)正在進(jìn)行，但尚未得到有令人滿意效果的藥劑。
因此，希望得到一種除了對(duì)毒蕈堿受體的拮抗作用外還對(duì)頻尿和尿失禁治療有另一種有益作用的化合物，例如，可以廣泛用于頻尿和尿失禁治療而且由于有多種作用而會(huì)減少抗膽堿能藥劑的副作用的化合物。
另一方面，WO 00/23436中已經(jīng)報(bào)告喹唑啉酮衍生物是對(duì)M3毒蕈堿受體有選擇性拮抗作用的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種除了對(duì)M3毒蕈堿受體的選擇性拮抗作用外還對(duì)頻尿和尿失禁的治療有另一種有益作用的化合物，例如，可以廣泛用于頻尿和尿失禁治療而且可以減少抗膽堿能藥劑的副作用的化合物。
本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q以上問(wèn)題已經(jīng)進(jìn)行了認(rèn)真研究，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以下通式(1)所示喹唑啉酮衍生物或其醫(yī)藥上可接受鹽(以下適當(dāng)時(shí)縮略為本發(fā)明化合物)的旋光形式不僅有對(duì)M3毒蕈堿受體的選擇性拮抗作用，而且也有新的對(duì)節(jié)律性膀胱收縮頻度的抑制作用，從而完成本發(fā)明。
進(jìn)而，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)輸入性神經(jīng)活化有抑制作用。這種作用被認(rèn)為是有益于頻尿和尿失禁治療的。
本發(fā)明涉及下列方面〔1〕通式(1)所示喹唑啉酮衍生物的旋光形式，或其醫(yī)藥上可接受鹽 式中Y代表一個(gè)苯基或C2-C7烷基基團(tuán)；E代表一個(gè)式-CH＝基團(tuán)或氮原子；且R代表一個(gè)氟原子、C1-C4烷基基團(tuán)、C1-C4烷氧基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)或2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)。
〔2〕〔1〕中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式，即(+)形式，或其醫(yī)藥上可接受鹽。
〔3〕〔1〕或〔2〕中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其醫(yī)藥上可接受鹽，式中Y是一個(gè)苯基基團(tuán)，且E是一個(gè)式-CH＝基團(tuán)。
〔4〕〔1〕或〔2〕中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其醫(yī)藥上可接受鹽，式中Y是一個(gè)C2-C7烷基基團(tuán)，且E是一個(gè)氮原子。
〔5〕〔1〕～〔4〕中任何一項(xiàng)所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其醫(yī)藥上可接受鹽，式中Y是一個(gè)C3-C7烷基基團(tuán)。
〔6〕(+)-3-{1-〔3-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其醫(yī)藥上可接受鹽。
〔7〕(+)-3-〔1-(3-三氟甲氧基芐基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其醫(yī)藥上可接受鹽。
〔8〕(+)-4-異丙基-3-{1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕哌啶-4-基}-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其醫(yī)藥上可接受鹽。
〔9〕(+)-3-〔1-(3-三氟甲氧基芐基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮富馬酸鹽。
〔10〕一種藥劑，包含〔1〕～〔9〕中任何一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。
〔11〕一種頻尿或尿失禁治療藥，包含〔1〕～〔9〕中任何一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽作為有效成分。
以下詳細(xì)解釋本發(fā)明涉及的各種基團(tuán)。
C2-C7烷基基團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的，典型實(shí)例包括乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基和4-庚基。
C1-C4烷基基團(tuán)和C1-C4烷氧基基團(tuán)中的烷基部分可以是直鏈的或支鏈的，典型實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、丁基和異丙基。
本發(fā)明化合物包括與溶劑的加合物，例如水合物和醇加合物(如乙醇合物)。
本發(fā)明的喹唑啉酮衍生物或其醫(yī)藥上可接受鹽可以用以下方法生產(chǎn)
〔式中Y、E和R有同上含義，且G代表一個(gè)離去基團(tuán)〕。
旋光形式(3)可以通過(guò)用有旋光異構(gòu)體分離柱的高壓液體色譜法的旋光拆開(kāi)或分離，從通式(2)給出的外消旋化合物中分離出來(lái)。該旋光拆開(kāi)可以通過(guò)使用旋光酸作為旋光拆開(kāi)試劑的慣常方法、有時(shí)通過(guò)優(yōu)先結(jié)晶作用來(lái)進(jìn)行。在Y是一個(gè)苯基基團(tuán)的情況下，(+)形式的較好旋光拆開(kāi)試劑是N-苯甲酰基-D-苯基丙氨酸。
然后，按照已知方法，使化合物(3)與醛衍生物(4)或化合物(5)反應(yīng)，就可以得到旋光化合物(1a)。與醛衍生物(4)的反應(yīng)是一種還原性烷基化，可以通過(guò)在一種溶劑中、在0～50℃、用1～5當(dāng)量一種還原劑處理化合物(3)和1～5當(dāng)量醛衍生物(4)來(lái)進(jìn)行。較好的是使用硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氫化鈉(NaB(OCOCH3)3H)作為還原劑來(lái)進(jìn)行。不干擾該反應(yīng)的任何一種溶劑都可以使用，但該反應(yīng)較好是用醇溶劑例如甲醇和乙醇或鹵代溶劑例如二氯甲烷和1，2-二氮乙烷進(jìn)行。
該烷基化反應(yīng)可以通過(guò)使化合物(3)與通式(5)給出的烷基化試劑在一種溶劑中反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)通常是在一種溶劑中、在0～100℃、較好在室溫～70℃、必要時(shí)在一種堿的存在下進(jìn)行。溶劑的實(shí)例包括醚溶劑例如四氫呋喃和二噁烷；芳香族烴溶劑例如苯和甲苯；酮溶劑例如丙酮和2-丁酮；和二甲基甲酰胺。堿的實(shí)例包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉和三乙胺。當(dāng)使用碳酸鉀或碳酸鈉時(shí)，添加碘化鈉或碘化鉀可以提高產(chǎn)率。G給出的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素原子例如氯、溴和碘；芳香族磺酰氧基例如苯磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基；和甲烷磺酰氧基。
進(jìn)而，旋光化合物(1a)也可以用以下方法生產(chǎn) 式中Y、E和R有同上含義。
外消旋物(6)可以通過(guò)與從化合物(3)向化合物(1a)的轉(zhuǎn)化相同的轉(zhuǎn)化而從外消旋物(2)產(chǎn)生，然后通過(guò)用有旋光異構(gòu)體分離柱的高壓液體色譜法的旋光拆開(kāi)或分離，就可以分離出旋光化合物(1a)。該旋光拆開(kāi)可以通過(guò)使用旋光酸作為旋光拆開(kāi)試劑的慣常方法進(jìn)行，也可以通過(guò)優(yōu)先結(jié)晶作用進(jìn)行。
在本發(fā)明中，醫(yī)藥上可接受鹽是諸如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸；而有機(jī)酸的實(shí)例包括甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、丙二酸、甲烷磺酸和苯磺酸。這些鹽是用慣常方法例如通過(guò)在一種溶劑(例如水、甲醇、乙醇、丙酮)中與以上提到的酸混合制備的。
外消旋化合物(1)和(2)是按照J(rèn)P 7-215943A中所述的方法制備的，而化合物(2)也可以用以下方法制備
式中Y1和Y2獨(dú)立地代表甲基、乙基、丙基或異丙基，且X代表氯原子或溴原子。
化合物(9)是通過(guò)使式(7)給出的酮衍生物與胺衍生物(8)在四氯化鈦的存在下縮合得到的。在該反應(yīng)中，以1mol通式(7)給出的酮化合物為基準(zhǔn)，使用1～3當(dāng)量胺衍生物(8)和1～2當(dāng)量四氯化鈦，和必要時(shí)1～5當(dāng)量一種堿例如三乙胺，該混合物在0℃～室溫?cái)嚢?。較好的溶劑是醚類(lèi)例如四氫呋喃。然后，使所得到的化合物(9)還原，給出化合物(10)。通過(guò)使用硼氫化鈉(NaBH4)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氫化鈉(NaB(OCOCH3)3H)作為還原劑，很好地進(jìn)行了還原。不干擾該反應(yīng)的任何一種溶劑都可以使用，但該反應(yīng)較好使用醇溶劑例如甲醇和乙醇、鹵代溶劑例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷或醚溶劑例如四氫呋喃進(jìn)行。化合物(11)可以通過(guò)使化合物(10)在碳酸鉀或碳酸鈉的存在下在50～100℃通常在一種溶劑中加熱產(chǎn)生。從化合物(11)向化合物(12)的轉(zhuǎn)化可以按照J(rèn)P 7-215943A的描述進(jìn)行。
當(dāng)使用本發(fā)明化合物作為一種藥劑時(shí)，這些化合物可以經(jīng)口或非經(jīng)腸地給藥。即，這些化合物可以以慣常使用的劑型例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑和懸浮液劑經(jīng)口給藥，或者其溶液、乳狀液或懸浮液的制劑可以以注射形式非經(jīng)腸地給藥。經(jīng)直腸給藥也可以以栓劑形式進(jìn)行。以上適用于給藥的劑型可以通過(guò)用諸如可接受慣常載體、賦形劑、粘結(jié)劑、穩(wěn)定劑和稀釋劑配制本發(fā)明化合物來(lái)制備。當(dāng)以注射形式使用這些化合物時(shí)，也可以添加諸如可接受緩沖劑、增溶劑和等滲劑。劑量水平和給藥頻度可以因諸如要治療的疾病、癥狀、年齡、體重和劑型而異，而且以成人每日總劑量計(jì)可以是0.1～2000mg/日、較好是1～200mg/日，每日1～若干次(例如每日2～4次)給藥。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例以下用參考例、實(shí)施例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明；然而，本發(fā)明不受它們限制。
實(shí)施例1(+)-3-{1-〔3-(三氟甲氧基)芐基〕哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)喹唑啉酮的生產(chǎn)a)(+)-3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的生產(chǎn)在600ml 2-丙醇中，在加熱下溶解10.0g(32.5mmol)外消旋3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。在約60℃，向其中添加8.76g(32.5mmol)N-苯甲?；?D-苯基丙氨酸，加熱回流。靜置冷卻后，過(guò)濾析出的晶體，給出11.9g 3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的N-苯甲酰基-D-苯基丙氨酸鹽。
所得到的鹽用120ml甲醇和1150ml 2-丙醇的混合溶劑重結(jié)晶，給出9.7g回收鹽，后者用100ml甲醇和900ml 2-丙醇進(jìn)一步重結(jié)晶，給出7.88g該鹽。
以上得到的鹽在120ml氯仿和120ml 0.5N NaOH水溶液之間分配，氯仿層用0.5N NaOH水溶液洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮。濃縮殘?jiān)?20ml乙腈進(jìn)行重結(jié)晶，給出3.3g以上標(biāo)題化合物。
D25+250.2°(c＝1，甲醇)b)(+)-3-{1-〔3-(三氟甲氧基)芐基〕哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)喹唑啉酮的生產(chǎn)向36.0g(117mmol)(+)-3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮和24.5g(190mmol)3-三氟甲氧基苯甲醛在500ml二氯甲烷中的溶液中，在室溫下添加54.6g(129mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，攪拌16小時(shí)。向其中添加500ml水、100ml濃氨水和500ml氯仿，攪拌。分離的油層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、在減壓下濃縮。濃縮殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，給出51.7g(114mmol)以上標(biāo)題化合物。
向4.00g以上標(biāo)題化合物在47ml 2-丙醇中的溶液中添加1.44g富馬酸，在攪拌下加熱。在確認(rèn)該晶體溶解后，向其中添加47ml庚烷、冷卻。過(guò)濾析出的晶體，給出4.73g以上標(biāo)題化合物與富馬酸的2∶3鹽。
mp196-197℃[α]D25+126.4°(c＝1，甲醇)元素分析計(jì)算值 C60.45，H4.92，F(xiàn)8.69，N6.41實(shí)測(cè)值 C60.37，H5.08，F(xiàn)8.63，N6.40C66H64F6N6O16在向含有150mg以上標(biāo)題化合物的異丙醇溶液中添加0.38ml 1N鹽酸/醚溶液并攪拌后，混合物在減壓下濃縮。向濃縮殘?jiān)刑砑赢惐?、攪拌。過(guò)濾析出的晶體，給出130mg以上標(biāo)題化合物鹽酸鹽。
mp195-198℃用類(lèi)似于實(shí)施例1b)的程序，從(+)-3-(哌啶-4-基)-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮生產(chǎn)出以下化合物。
實(shí)施例2-13-〔1-(3-丙基苯甲基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式1H-NMRδ(CDCl3)0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，2.55(2H，t，J＝7.7Hz)，3.44(2H，s)，4.38-4.45(1H，m)，5.57(1H，s)，6.75(1H，d，J＝7.7Hz)，7.38-7.41(2H，m)，8.39(1H，brs)實(shí)施例2-23-〔1-(3-丙氧基苯甲基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式1H-NMRδ(CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，3.43(2H，s)，5.56(1H，s)，6.75-6.94(5H，m)，7.07-7.28(6H，m)，8.45(1H，s)實(shí)施例2-33-〔1-(3-異丙氧基苯甲基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式1H-NMRδ(CDCl3)1.32(6h，dd，J＝6.0Hz，2.1Hz)，3.42(2H，s)，5.56(1H，s)，6.75-6.90(5H，m)，8.57(1H，s)實(shí)施例2-43-{1-〔3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲基〕哌啶-4-基〕}-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的旋光形式1H-NMRδ(CDCl3)3.43(2H，s)，4.31(2H，q，J＝8.2Hz)，5.57(1H，s)，6.78-6.96(5H，m)，8.89(1H，s)實(shí)施例3(+)-4-異丙基-3-{1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕-哌啶-4-基}-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的生產(chǎn)向150mg(0.548mmol)4-異丙基-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮在6ml二氯甲烷中的溶液中添加135mg(1.10mmol)6-甲基吡啶-2-甲醛，在室溫下攪拌1小時(shí)。向其中添加三百五十毫克(350mg，1.65mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用10ml二氯甲烷稀釋后，添加20ml 5％氫氧化鈉水溶液。分離的水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。濃縮殘?jiān)霉枘z色譜法精制，給出170mg(0.44mmol)以上標(biāo)題化合物的外消旋物。
1H-NMR δ(CDCl3)0.73(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，2.55(3H，s)，3.64(2H，s)，4.11(1H，m)，6.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(1H，t，J＝7.6Hz)通過(guò)有旋光異構(gòu)體分離柱的高壓液體色譜法在下列條件下的分離，從170mg以上外消旋物中分離出優(yōu)先洗脫液并精制，給出51mg以上標(biāo)題化合物。
柱約25cm長(zhǎng)、約20mm內(nèi)徑的不銹鋼管，填充一種有約5μm粒徑的氨基丙基硅膠，后者化學(xué)鍵合了有約5μm粒徑的N-〔(R)-1-(α-萘基)乙基氨基羰基〕-L-叔亮氨酸(商品名Sumichiral OA-4700(Sumika Chemical Analysis Service))移動(dòng)相己烷/氯仿/甲醇＝92/6/2流量率20ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm50mg以上標(biāo)題化合物用0.5ml乙腈重結(jié)晶給出40mg柱狀晶體。
mp144-145℃[α]D25+51.3°(c＝1，甲醇)鹽酸鹽mp160-162℃(分解)參考例11-芐基-4-{〔2-甲基-1-(2-三氯乙?；被交?〕-1-丙烯基氨基}哌啶的制備在冰冷卻下，向11.0g(35.6mmol)異丙基·2-三氯乙?；被交?4.8ml(178mmol)三乙胺和10.2g(53.5mmol)4-氨基-1-芐基哌啶在280ml四氫呋喃中的溶液中滴加7.44g(39.2mmol)四氯化鈦，在室溫下攪拌24小時(shí)。添加5％碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，攪拌。分離的油層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓下濃縮。濃縮殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝15/1/1)精制，給出6.74g(14.0mmol)以上標(biāo)題化合物。
1H-NMR δ(CDCl3)1.25-1.51(2H，m)，1.58(3H，s)，1.62(1H，m)，1.77(3H，s)，3.43(2H，s)，8.29(1H，d，J＝7.9Hz)參考例21-芐基-4-〔2-甲基-1-(2-三氯乙酰基氨基苯基)丙烯基氨基)哌啶的制備向6.74g(14.0mmol)1-芐基-4-{〔2-甲基-1-(2-三氯乙?；被交?〕-1-丙烯基氨基}哌啶在100ml四氫呋喃中的溶液中添加8.81g(140mmol)氰基硼氫化鈉和4.01ml(70.0mmol)乙酸，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。添加5％碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯、攪拌。分離的油層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、在減壓下濃縮。濃縮殘?jiān)霉枘z色譜法(己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝50/50/4)精制，給出6.62g(13.7mmol)以上標(biāo)題化合物。
1H-NMR δ(CDCl3)0.68(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，2.31(1H，br)，3.44-3.54(3H，m)，8.27(1H，d，J＝8.3Hz)，13.14(1H，br)參考例34-異丙基-3-(1-芐基哌啶-4-基)-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備向6.58g(13.6mmol)1-芐基-4-〔2-甲基-1-(2-三氯乙?；被交?丙烯基氨基〕哌啶在136ml二甲基甲酰胺中的溶液中添加9.42g(68mmol)碳酸鉀，在90℃攪拌5小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后向其中添加0.5％碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯-甲苯(1∶1)，攪拌。分離的油層用飽和食鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、在減壓下濃縮。濃縮殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/2)精制，給出3.65g(10.0mmol)以上標(biāo)題化合物。
1H-NMR δ(CDCl3)0.73(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，1.80(1H，m)，3.01(2H，m)，4.25(2H，s)，4.32(1H，d，J＝3.6Hz)，6.97(1H，d，J＝7.0Hz)，9.14(1H，s)，9.95(1H，br)參考例44-異丙基-3-(哌啶-4-基)-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備向2.30g(6.33mmol)4-異丙基-3-(1-芐基哌啶-4-基)-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮在127ml甲醇中的溶液中添加0.23g(0.11mmol)10％鈀/碳(50％水分)和1.60g(25.3mmol)甲酸銨，在攪拌和加熱下回流4小時(shí)。冷卻到室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物。向?yàn)V液中添加0.5％氫氧化鈉水溶液和氯仿，攪拌。分離的油層用無(wú)水硫酸鈉干燥、在減壓下濃縮。濃縮殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿/甲醇/三乙胺＝90/10/5)精制，給出1.73g(6.33mmol)以上標(biāo)題化合物。
1H-NMR δ(CDCl3)0.75(3H，d，J＝6.9Hz)，0.90(3H，d，J＝6.9Hz)，1.62-1.66(1H，m)，4.12(1H，m)，4.30(1H，d，J＝3.9Hz)，6.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.54(1H，s)試驗(yàn)例對(duì)膀胱節(jié)律性收縮的影響本試驗(yàn)是通過(guò)對(duì)Hedge等人的方法〔Hedge SS.Choppin A.Bonhaus D.Briaud S.Loeb M.Moy TM.Loury D.EglenRM.British Journal of Pharmacology.120(8)1409-18，1997〕的某種改進(jìn)進(jìn)行的。使雌性SD-大鼠遭遇到在烏拉坦麻醉(0.6g/kg，s.c.和i.p.)下的腹部中線切開(kāi)，結(jié)扎輸尿管、并將其腎側(cè)切掉。將一根聚乙烯導(dǎo)管從尿道插入膀胱中，并將尿道結(jié)扎。該導(dǎo)管的另一端連接到一個(gè)三通連接器上，該連接器上也連接一臺(tái)有一支20ml附著注射器的恒定輸液泵和一臺(tái)膀胱內(nèi)壓測(cè)量用壓力換能器。把一根試驗(yàn)樣品給藥用導(dǎo)管插入頸靜脈中，將將一根血壓和心率測(cè)量用導(dǎo)管插入頸動(dòng)脈中。將膀胱內(nèi)壓、血壓和心率連續(xù)記錄在多種描記器上。輸注生理食鹽水直至觀察到膀胱的節(jié)律性收縮，在確認(rèn)了膀胱的穩(wěn)定節(jié)律性收縮之后，將載體(10％PEG)和溶解于10％PEG中的試驗(yàn)樣品溶液從其低劑量起依次靜脈內(nèi)給藥。在每個(gè)劑量水平上測(cè)定給藥后為期10分鐘期間膀胱收縮幅度和頻率的平均值，并計(jì)算其相對(duì)于載體單獨(dú)給藥時(shí)得到的值而言的變化率，從而分別確定收縮幅度和收縮頻率的ED30值。結(jié)果列于表1中。從表1可以看出，本發(fā)明化合物不僅抑制了收縮幅度，而且也抑制了收縮頻率。
表1

產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物不僅有對(duì)M3毒蕈堿受體的選擇性拮抗作用，而且也有對(duì)節(jié)律性膀胱收縮頻率的抑制作用，它們可用于頻尿和尿失禁的治療。
權(quán)利要求
1.通式(1)所示喹唑啉酮衍生物的旋光形式，或其醫(yī)藥上可接受鹽 式中Y代表一個(gè)苯基或C2-C7烷基基團(tuán)；E代表一個(gè)式-CH＝基團(tuán)或氮原子；且R代表一個(gè)氟原子、C1-C4烷基基團(tuán)、C1-C4烷氧基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)或2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式，其為(+)形式，或其醫(yī)藥上可接受鹽。
3.權(quán)利要求1或2中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其醫(yī)藥上可接受鹽，式中Y是一個(gè)苯基基團(tuán)，且E是一個(gè)式-CH＝基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1或2中所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其醫(yī)藥上可接受鹽，式中Y是一個(gè)C2-C7烷基基團(tuán)，且E是一個(gè)氮原子。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的喹唑啉酮衍生物的旋光形式或其醫(yī)藥上可接受鹽，式中Y是一個(gè)C3-C7烷基基團(tuán)。
6.(+)-3-{1-〔3-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基〕哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其醫(yī)藥上可接受鹽。
7.(+)-3-〔1-(3-三氟甲氧基芐基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其醫(yī)藥上可接受鹽。
8.(+)-4-異丙基-3-{1-〔(6-甲基-2-吡啶基)甲基〕哌啶-4-基}-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮或其醫(yī)藥上可接受鹽。
9.(+)-3-〔1-(3-三氟甲氧基芐基)哌啶-4-基〕-4-苯基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮富馬酸鹽。
10.一種藥劑，包含權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。
11.一種頻尿或尿失禁治療藥，包含權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽作為有效成分。
12.權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽的用途，用于制造一種頻尿或尿失禁治療藥。
13.頻尿或尿失禁的一種治療方法，包含對(duì)有需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽。
全文摘要
通式(1)(式中Y代表苯基或C
文檔編號(hào)A61P13/02GK1538966SQ0281548
公開(kāi)日2004年10月20日 申請(qǐng)日期2002年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月9日
發(fā)明者村岡正實(shí), 松井和貴, 山本貴昭, 森下幸司, 由利正利, 片山精司, 大橋尚仁, 仁, 利, 司, 昭, 貴 申請(qǐng)人:住友制藥株式會(huì)社