專利名稱：新的具有5-ht6受體親和性的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有5-HT6受體親合性的吲哚衍生物及與其有關(guān)的藥物組合物、其作為治療劑的用途以及其制備方法。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)作為腦中主要調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)的作用受到大量受體家族的介導(dǎo)，這些受體家族被稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。基于腦中高水平的5-HT6受體mRNA，據(jù)稱5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的病理和治療中發(fā)揮作用。具體而言，5-HT6選擇性配體已被鑒別為潛在地可用于治療某些CNS障礙，如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為性障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(認(rèn)知記憶的增強(qiáng))、睡眠障礙、進(jìn)食障礙(如食欲缺乏和食欲過盛)、恐慌發(fā)作、注意力缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、藥物(如可卡因、酒精、煙堿和苯并二氮雜類藥物)濫用的戒斷、精神分裂癥和與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷(如腦積水)有關(guān)的障礙。這類化合物也被預(yù)期用于治療某些胃腸(GI)障礙，例如功能性腸障礙(參見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120；D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327；A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5；A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。
此外，已經(jīng)報道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸減少大鼠食物攝取的效果(Br.J.Pharmac.1999 Suppl.126，66頁；J.Psychopharmacol.Suppl.A64，1997，255頁)。
本發(fā)明涉及通式I化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、前體藥物、或可藥用的鹽或溶劑化物
式I其中R1為-S(O)0-2-A、-C(O)-A或-(CH2)0-1-A，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?；R2選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；R3選自氫和C1-6-烷基；R4選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、鹵代烷基、氰基和烷基羰基；且R5、R6或R7之一為通式B的基團(tuán)， 式B其中W為-CH-基團(tuán)或氮原子，且R8、R9和R10各自獨立地選自氫、C1-10-烷基和芐基，或者R8和R9一起可以構(gòu)成C3-C4亞烷基；其它各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、鹵代烷基、氰基和烷基羰基。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有治療有效量的至少一種式I化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種適宜的載體。
另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的式I化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物。
進(jìn)而在其它方面，本發(fā)明涉及式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防可被5-HT6激動劑緩解的疾病狀態(tài)，確切而言包括阿爾茨海默氏病、中樞神經(jīng)障礙，如例如精神病、精神分裂癥、躁狂性抑郁、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化和亨廷頓氏病。其它可被5-HT6激動劑、因此也可被式I化合物緩解的疾病狀態(tài)有胃腸疾病，包含腸易激綜合征(IBS)，以及肥胖。
另一方面，本發(fā)明涉及一種方法，其包括i)使具有通式4的化合物， 其中P為保護(hù)基團(tuán)，且R2、R4、R9和R10如上所定義，與通式(A-S)2化合物反應(yīng)，其中A為芳基或雜芳基，ii)將通式(A-S)2化合物的硫原子氧化，iii)任選地將吲哚基的氮原子烷基化，iv)將哌嗪或哌啶環(huán)的氮脫保護(hù)，得到通式I化合物， 式I其中R8為氫，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定義，和v)任選地將哌嗪或哌啶環(huán)的氮原子烷基化，得到通式I化合物，其中R8為C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種方法，其包括i)使具有通式4的化合物， 其中P為保護(hù)基團(tuán)，且R2、R4、R9和R10如上所定義，與通式(A-S)2化合物反應(yīng)，其中A為芳基或雜芳基，ii)任選地將吲哚基團(tuán)的氮烷基化，iii)脫保護(hù)，得到通式I化合物， 式I其中R8為氫，且A、R2、R3、R4、R9和R10如上所定義，和iv)任選地將哌嗪或哌啶基團(tuán)的氮原子烷基化，得到通式I化合物，其中R8為C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如發(fā)明概述中所定義。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種方法，其包括i)使1-鹵代-2-硝基苯與鹵代甲磺酰苯反應(yīng)，ii)用1-烷基-哌嗪將步驟i)所得產(chǎn)物胺化，iii)將步驟ii)所得產(chǎn)物的硝基還原，iv)將步驟iii)所得的產(chǎn)物與原甲酸酯加成，和v)將步驟iv)所得的產(chǎn)物環(huán)化，得到式18a化合物，
其中R8為C1-10-烷基，且A、R9和R10如上所定義。
除非另外指明，以下本申請、包括說明書和權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意的是除上下文中另外清楚地指明，說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式也包括所指物質(zhì)的復(fù)數(shù)含義。
除非另外指明，“烷基”表示單價直鏈或支鏈飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至12個碳原子，包括1和12。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。除非另外指明，“烷基”也表示環(huán)狀的或者直鏈或支鏈與環(huán)狀組合的飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至12個碳原子，包括1和12。這類烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基、環(huán)丙基乙基等。
除非另外指明，“低級烷基”表示單價直鏈或支鏈飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至6個碳原子，包括1和6。低級烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
除非另外指明，“亞烷基”表示二價直鏈或支鏈飽和烴基，其僅由碳和氫原子組成，具有1至6個碳原子，包括1和6。亞烷基的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基等。
“烷氧基”表示基團(tuán)-O-R，其中R為如本文所定義的低級烷基。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷硫基”表示基團(tuán)-SR，其中R為如本文所定義的低級烷基。烷硫基的實例包括但不限于甲硫基、丁硫基等。
“烷基磺?；北硎净鶊F(tuán)-SO2R，其中R為如本文所定義的低級烷基原子團(tuán)。烷基磺?；膶嵗ǖ幌抻诩谆酋；?、乙磺?；?。
除非另外指明，“芳基”表示單價環(huán)狀芳香族烴基，其由一個或多個稠合環(huán)組成，其中至少一個環(huán)是芳香性的，它可任選地被羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基和/或三氟甲基取代。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、二氫化茚基、蒽醌基等。取代芳基的實例包括但不限于氟代苯基、氯代苯基、二氯代苯基、三氟甲基苯基、甲苯基等。
除非另外指明，“雜芳基”表示具有一個或多個在環(huán)內(nèi)結(jié)合有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)的環(huán)的單價芳香族碳環(huán)基團(tuán)，其可任選地被羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；⒒酋；被?或三氟甲基取代。雜芳基的實例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、萘啶基等。
“離去基團(tuán)”表示在合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)意義上的基團(tuán)，即可在烷基化條件下置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實例包括但不限于鹵素、烷基或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基)、二鹵代膦酰氧基、任選被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“氨基保護(hù)基團(tuán)”表示那些預(yù)計用于保護(hù)氮原子以免在合成過程中發(fā)生不需要的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)，其包括但不限于芐基(Bnz)、芐氧羰基(芐酯基，Cbz)、對甲氧基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙?；?。優(yōu)選使用Boc或Cbz作為氨基保護(hù)基團(tuán)，因為其相對易于除去，例如在Boc的情況下用酸如三氟乙酸或鹽酸的乙酸乙酯溶液除去，或者在Cbz的情況下通過催化氫化除去。
“任選的”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或情形可能但不必發(fā)生，且該描述包括該事件或情形發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，“任選的鍵”意味著該鍵可能存在或可能不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或叁鍵。
“保護(hù)性基團(tuán)”或“保護(hù)基團(tuán)”表示在合成化學(xué)中常規(guī)意義上的、可選擇性阻滯多官能化合物的一個反應(yīng)性部位以使化學(xué)反應(yīng)可在另一個未保護(hù)的反應(yīng)性位點進(jìn)行的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依賴于阻斷反應(yīng)物中反應(yīng)性氧原子的保護(hù)性基團(tuán)?？梢员恢鸩降睾瓦x擇性除去的、用于醇或酚羥基的可接受的保護(hù)性基團(tuán)包括被保護(hù)為乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、芐基醚、烷基甲硅烷基醚、雜環(huán)基醚以及甲基或烷基醚等的基團(tuán)。用于羧基的保護(hù)性或阻斷基團(tuán)與針對羥基所述的那些基團(tuán)類似，優(yōu)選叔丁基、芐基或甲基酯。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意味著該溶劑在與之有關(guān)的所述反應(yīng)的條件下是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、氯化亞甲基或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指定，在本發(fā)明的反應(yīng)中所使用的溶劑為惰性溶劑。
“可藥用的”表示可用于制備藥物組合物的、通常是安全、無毒的、在生物學(xué)意義上和其它方面均可接受的，包括獸醫(yī)以及人類藥學(xué)用途可接受的。
化合物的“可藥用的鹽”表示如本文所定義的可藥用的且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機(jī)酸生成的酸加成鹽或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子置換或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位化合所生成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用的鹽是由乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、枸櫞酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂生成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，所有對可藥用鹽的稱謂包括同一酸加成鹽的、如本文所定義的溶劑加合形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
“溶劑化物”表示溶劑加合形式，其含有化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑。有些化合物具有俘獲固定摩爾比的結(jié)晶固態(tài)溶劑分子的趨勢，從而生成溶劑化物。如果溶劑為水，那么所生成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑為醇時，所生成的溶劑化物是醇化物。水合物是借助一個或多個分子水與一個分子的物質(zhì)的組合所生成，其中水保留其分子狀態(tài)H2O，這樣的組合能夠生成一種或多種水合物。
“前體藥物”或“前藥”表示化合物的無藥理活性形式，其必須在給藥后被受治療者體內(nèi)(例如被生物體液或酶)代謝為化合物的藥理活性形式，以產(chǎn)生所需的藥理作用。式I化合物的前體藥物是這樣制備的以這樣一種方式修飾式I化合物中的一個或多個官能團(tuán)，以便這些修飾可以在體內(nèi)裂解，釋放出母體化合物。前體藥物包括這樣的式I化合物，其中式I化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基與任何可以在體內(nèi)裂解以分別再生為游離的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基的基團(tuán)鍵合。前體藥物的實例包括但不限于式I化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯與苯甲酸酯衍生物)與氨甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能團(tuán)的酯(例如乙基酯、嗎啉代乙醇酯)、N-?；苌?例如N-乙?；?、氨基官能團(tuán)的N-曼尼希堿、席夫堿與烯胺酮、酮與醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮與烯醇酯等。
前體藥物可以在吸收之前、吸收期間、吸收之后或者在特定部位被代謝。盡管對于很多化合物而言代謝主要在肝臟中進(jìn)行，但幾乎所有其它的組織和器官、尤其是肺也能夠進(jìn)行不同程度的代謝?；衔锏那绑w藥物形式可以用于例如提高生物利用度、如通過掩蔽或減少令人不快的特征如苦味或胃腸刺激性而提高受治療者的可接受性、改變?nèi)芙舛热缬糜陟o脈內(nèi)使用、提供延時或持續(xù)的釋放或遞送、提高配制的容易程度或提供化合物的位點特異性遞送。本文所提及的化合物包括化合物的前體藥物形式。前體藥物在以下文獻(xiàn)中述及由Richard B.Silverman所著的“藥物設(shè)計和藥物作用的有機(jī)化學(xué)(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action)”，Academic Press，San Diego，1992，第8章“前藥和藥物遞送系統(tǒng)(Prodrugs and Drug Delivery Systems)”，352-401頁；由H.Bundgaard編輯的“前藥設(shè)計(Design of Prodrugs)”，ElsevierScience，Amsterdam，1985；由E.B.Roche編輯的“通過前藥和類似物設(shè)計生物藥物特性(Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs)”，美國藥學(xué)會，Washington，1977；由R.L.Juliano編輯的“藥物遞送系統(tǒng)(Drug Delivery Systems)”，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“受治療者”表示哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物表示哺乳綱的任何成員，包括但不限于人類；除人以外的靈長類動物如黑猩猩和其它猿與猴種動物；農(nóng)場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術(shù)語“受治療者”對年齡或性別沒有特別的指定。
“治療有效量”表示當(dāng)被施用于受治療者以治療疾病狀態(tài)時足以治療所述疾病狀態(tài)的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂㈦S著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡與相對健康狀況、施用途徑與形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)工作者的判斷和其它因素而變化。
“疾病狀態(tài)”表示任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
遍及本申請所使用的下列縮寫具有下列含義Alk 烷基Boc N-叔丁氧羰基
m-CPBA 間氯過苯甲酸DTB 二叔丁基二碳酸酯DMF N，N-二甲基甲酰胺DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛DMSO 二甲基亞砜L離去基團(tuán)OxoneTM過一硫酸鉀P保護(hù)性基團(tuán)TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃一般而言，本申請中所使用的命名法是基于AUTONOMTM4.0版，其是用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute電算化系統(tǒng)。但是，因為嚴(yán)格按照這些建議將使得名稱在僅有單一取代基改變時也會發(fā)生實質(zhì)性的改變，因此化合物的命名采用了一種使分子基本結(jié)構(gòu)的命名保持一致的方式。
例如，將其中R2、R3、R4、R5和R6為氫，R1是苯磺?；?，且R7是哌嗪基的式I化合物命名為3-苯磺?；?7-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
盡管以上描述了本發(fā)明最廣泛的定義，但仍然優(yōu)選某些式I化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物R1為-S(O)0-2-A，其中A為芳基或雜芳基。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R1優(yōu)選為-S(O)0-2-A，其中A為任選被一個或多個選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代的苯基。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R1優(yōu)選為-S(O)2-A，其中A為任選被一個或多個選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代的苯基。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R1優(yōu)選為-S-A，其中A為任選被一個或多個選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代的苯基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1優(yōu)選為-S(O)0-2-A，其中A是雜芳基，更優(yōu)選地R1為-S(O)2-A，其中A為吡啶基或苯并噻唑基。
R2和R3優(yōu)選為氫或C1-6-烷基。
R4優(yōu)選為氫。
R8優(yōu)選為氫或C1-10-烷基，且R9和R10優(yōu)選為氫。
在一個優(yōu)選的實施方案中，R7是通式B的哌嗪基，其中W為氮原子，且R5和R6為氫。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R5為通式B的哌嗪基，其中W為氮原子，且R5和R6為氫。
示范性的、特別優(yōu)選的化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物包括3-苯磺酰基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺?；?1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺?；?2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氯苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-甲氧基苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-4-磺?；?-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺?；?-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺?；?-1H-吲哚；3-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-苯磺?；?1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；2-(7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-磺?；?-苯并噻唑；3-(4-氟-苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺酰基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
3-(2-氯苯磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺酰基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺?；?-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺?；?-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺?；?-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺?；?1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；5-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(4-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯硫基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺酰基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2，4-二氯-苯磺酰基)-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；和3-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
已經(jīng)顯示式I化合物對5-HT6受體具有良好的親合性。優(yōu)選的化合物顯示pKi＞8.0。
本發(fā)明的化合物可以按照如下所顯示和描述的說明性合成反應(yīng)流程中所描繪的方法進(jìn)行制備。
用于制備這些化合物的原料和試劑一般可從供應(yīng)商如AldrichChemical Co.獲得，或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法、遵照參考文獻(xiàn)所述程序進(jìn)行制備，所述參考文獻(xiàn)如“Fieser和Fieser’s有機(jī)合成試劑”，Wiley & Sons紐約，1991，1-15卷；“Rodd’s碳化合物化學(xué)”，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和Supplementals；“有機(jī)反應(yīng)”，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷。下列合成反應(yīng)流程僅對一些可以合成本發(fā)明化合物的方法進(jìn)行說明，并且參照本申請的公開內(nèi)容，可以啟發(fā)本領(lǐng)域技術(shù)人員并可對這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種修飾。
如果需要的話，使用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜分離等，可以分離和純化合成反應(yīng)流程的原料和中間體。利用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，可對這類物質(zhì)進(jìn)行鑒別。
除非有相反的指定，本文所述反應(yīng)優(yōu)選地在大氣壓下、在溫度約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)例如約20℃下進(jìn)行。
流程A流程A描述了制備哌嗪基吲哚的方法。
在苯基環(huán)上被保護(hù)的哌嗪基取代的鄰硝基甲苯可以經(jīng)由如OrganicSynthesis Collective第7卷，34頁和Hetereocycles，22，195(1984)中所述的Leimgruber-Batcho合成法轉(zhuǎn)化為2位未被取代的吲哚(4a，R2和R3＝H，P是保護(hù)基團(tuán))。在適合的溶劑如DMF中、在任選地所加入的胺如吡咯烷存在下，鄰硝基甲苯(2)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基或二乙基縮醛、叔丁氧基雙(二甲氨基)甲烷等縮合，得到二烷基氨基硝基苯乙烯(3)。將硝基苯乙烯還原為吲哚(4a，R2和R3＝H)可借助各種方法實現(xiàn)，如催化氫化、轉(zhuǎn)移氫化，或者借助化學(xué)還原劑如三氯化鈦、鐵或鋅金屬。
如Synthesis，1145(1990)中關(guān)于用1-芐基-哌嗪對2-三氟甲磺酰氧基硝基苯進(jìn)行置換所述，用于Batcho-Leimgruber吲哚合成的1-保護(hù)的4-哌嗪基硝基甲苯前體可以這樣制備將具有離去基團(tuán)如鹵素或三氟甲磺酰氧基的硝基苯用通式a的1位被適當(dāng)保護(hù)的哌嗪進(jìn)行親核置換，其中P是保護(hù)基團(tuán)。其它適宜的保護(hù)基團(tuán)包括N-叔丁氧羰基(Boc)、芐酯基(Cbz)、乙酯基、乙?；?、苯甲酰基和甲?；?br> 作為替代選擇，如J.Med.Chem.，42，4794(1999)關(guān)于1-(2-硝基苯基)-哌嗪的制備所述，哌嗪可以用于置換，所得的硝基苯基-哌嗪可以借助常規(guī)方法保護(hù)，如用二叔丁基二碳酸酯進(jìn)行處理，得到Boc衍生物。
哌嗪基吲哚或哌啶基吲哚也可以通過如Tetrahedron Letters，30，2129(1989)中所述的Bartoli吲哚合成法制備。在THF中將適當(dāng)保護(hù)的2-哌嗪基或2-哌啶基硝基苯用乙烯基Grignard試劑進(jìn)行處理，以在一步反應(yīng)中得到吲哚(4b)。經(jīng)由Leimgruber-Batcho合成法不能獲得的2-烷基取代的吲哚可以通過這種途徑制備。
哌嗪基吲哚也可以由相應(yīng)的氨基吲哚開始、通過氨基與雙氯乙基胺或其適當(dāng)保護(hù)的衍生物的反應(yīng)而制備，這是本領(lǐng)域熟知的。例如，WO94/15919描述了通過用雙氯乙基胺處理7-氨基吲哚而制備7-(1-哌嗪基)吲哚的方法。
哌嗪基吲哚也可以從鄰硝基苯乙腈制備，如英國專利申請GB2097790中有關(guān)7-(4-乙酯基-哌嗪-1-基)吲哚的制備所述。
哌嗪基吲哚也可以從相應(yīng)的溴吲哚開始、通過鈀催化的與適當(dāng)保護(hù)的哌嗪如Boc-哌嗪偶聯(lián)(Buchwald反應(yīng))而制備。
哌啶基吲哚可以通過將適當(dāng)保護(hù)的鹵代吲哚轉(zhuǎn)化為鋰代吲哚、然后與適當(dāng)保護(hù)的4-哌啶酮縮合、隨后進(jìn)行烯烴的脫水和還原而制備。
流程B流程B描述了制備式I化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和A如發(fā)明概述所定義。

通式(5)的3-芳基或3-雜芳基硫基吲哚--其中P為保護(hù)基團(tuán)且W為-CH-或N--是通過吲哚鈉鹽與芳基或雜芳基二硫化物的反應(yīng)而制備，如Synthesis 480(1988)所述。芳基或雜芳基二硫化物市售可得，或者可以通過本領(lǐng)域熟知的手段、將相應(yīng)的芳基或雜芳基硫醇氧化而制備。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下從通式(5)的哌嗪或哌啶中除去保護(hù)基團(tuán)(P)，可以得到式(12)化合物。
利用適宜的氧化劑如過一硫酸鉀(OxoneTM)、3-氯過苯甲酸、過乙酸、過氧化氫、臭氧等，可以將芳基或雜芳基硫基氧化為芳基或雜芳基磺?；??？梢韵胍姡靡恍┻@些氧化劑，哌嗪基的氮也可能發(fā)生氧化，得到N-氧化物。在這些情況下，利用適宜的還原劑如氫(催化氫化)、三苯基膦等可以將N-氧化物還原為通式(6)的母體哌嗪。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下可從通式(6)-哌嗪或哌啶中除去保護(hù)基團(tuán)(P)，例如通過用強(qiáng)酸如三氟乙酸、在適宜的溶劑如二氯甲烷或鹽酸在適宜的溶劑(如水、乙醇或乙酸乙酯)中的溶液進(jìn)行處理以裂解Boc基團(tuán)，得到通式(7)化合物。
其中Alk是烷基的通式(8)的1-取代的衍生物是這樣制備的，在適宜的溶劑如四氫呋喃或DMF中，通過通式(6)的母體吲哚的鈉鹽與適宜的烷基化劑如烷基鹵化物或磺酸酯的烷基化作用，得到通式(9)化合物。
通式(7)或(9)的化合物與羧基醛在還原性胺化條件下偶聯(lián)，可以分別得到化合物(10)或(11)，其中R8為C1-10-烷基。
流程C流程C描述制備式I化合物的替代方法，其中R1為-SO2-A，R8為C1-10-烷基，R2、R3、R4、R5、R6為氫，且A如發(fā)明概述所定義。
式14硝基苯可以這樣制備在適合的溶劑如THF中、在強(qiáng)堿如叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰或甲醇鈉存在下，式13的硝基苯與鹵代甲烷衍生物如鹵代甲磺?；健Ⅺu代甲亞磺?；交螓u代甲硫基苯反應(yīng)。具有離去基團(tuán)L如鹵代基團(tuán)的式14硝基苯與1-烷基-哌嗪的親核置換可以得到式15硝基苯化合物。通過本領(lǐng)域熟知的各種方法如催化氫化還原硝基，優(yōu)選地在Pearlman催化劑(氫氧化鈀)存在下、在適合的溶劑如THF中，可以得到式16的胺。在酸如對甲苯磺酸存在下，加入通式R2C(OR)3的原酸酯，其中R為烷基，R2為氫或烷基，然后進(jìn)行環(huán)化，可以得到其中R2為氫或烷基的式18的吲哚。
本發(fā)明的化合物具有選擇性的5-HT6受體親合性，因此預(yù)期可用于治療某些CNS障礙如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦慮、抑郁、躁狂性抑郁、精神病、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為性障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙(例如食欲缺乏和食欲過盛)、恐慌發(fā)作、注意力缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、藥物(如可卡因、酒精、煙堿和苯并二氮雜類藥物)濫用的戒斷、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷(如腦積水)有關(guān)的障礙。這類化合物也被預(yù)期可用于治療某些GI(胃腸)障礙如功能性腸障礙或腸易激綜合征(IBS)，以及用于治療肥胖。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)是通過本領(lǐng)域公認(rèn)的方法測定的。實施例15描述了用于測定供試化合物在放射性配體結(jié)合與功能測定法中對5-HT6受體的親合性的體外技術(shù)。
本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用的載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
一般而言，本發(fā)明的化合物可以以治療有效的量、通過任何公認(rèn)用于具有類似作用的活性劑的施用方式施用。適宜的劑量范圍通常為每日1至500mg、優(yōu)選每日1至100mg、最優(yōu)選每日1至30mg，這取決于多種因素如待治療疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡與相對健康狀況、所用化合物的效力、施用途徑與形式、施用所針對的適應(yīng)癥以及有關(guān)醫(yī)務(wù)工作者的偏好與經(jīng)驗。無需額外的實驗，依賴于個人知識和本申請的公開內(nèi)容，這種疾病的治療領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員就能夠確定本發(fā)明化合物對于既定疾病的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明的化合物可以藥物制劑的形式施用，所述藥物制劑包括那些適合于口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的制劑，或者以適合于通過吸入或吹入施用的形式施用。優(yōu)選的施用方式通常為口服，采用適宜的每日劑量方案，并且可以根據(jù)病痛的程度加以調(diào)整。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，可包含也可不包含另外的活性化合物或成分，并且單位劑量形式可以含有任何與所采用的預(yù)期每日劑量范圍相稱的適合有效量的活性成分。藥物組合物可以是固體劑型如片劑或填充膠囊劑、半固體劑型、粉末劑、緩釋制劑，或液體劑型如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或用于口服的填充膠囊劑；或者是用于直腸或陰道施用的栓劑形式；或者是用于腸胃外使用的無菌注射溶液的形式。因此，每片含有約一(1)毫克活性成分、或更寬泛地約0.01至約一百(100)毫克的制劑是適宜的代表性單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可以配制成多種口服施用的劑型。藥物組合物和劑型可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其可藥用的鹽作為活性組分。可藥用的載體可以是固體或液體形式。固體形式的制備物包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以充當(dāng)作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉末劑中，載體通常為精細(xì)分散的固體，其與精細(xì)分散的活性組分相混合。在片劑中，活性組分通常與具有必要粘合能力的載體按適宜的比例混合并且壓制成所需的形狀和大小。粉末劑和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1)至約百分之七十(70)的活性化合物。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制備物”預(yù)計包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，其提供一種膠囊，其中無論是否存在載體，活性組分均被與之結(jié)合的一種載體包圍。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內(nèi)。片劑、粉末劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適合于口服施用的固體形式。
其它適合于口服給藥的形式包括液體形式的制備物，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性混懸液，或預(yù)計在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式的固體形式的制備物。乳劑可以在溶液如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。水性混懸液可以通過將精細(xì)分散的活性組分分散在水中，其中含有粘性材料如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它熟知的助懸劑。固體形式的制備物包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性組分外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可以配制用于胃腸外施用(例如通過注射，例如大丸劑注射或連續(xù)輸注)，并可以以單位劑量的形式存在于安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸液器或多劑量容器內(nèi)，其中加入了防腐劑。組合物可以采取如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末的形式，通過從溶液中無菌分離無菌固體或冷凍干燥而得，使用前用適宜的賦形劑如無菌無熱原的水重新溶解。
本發(fā)明化合物可以配制成用于對表皮局部施用的軟膏劑、霜劑或洗劑或者透皮貼劑。軟膏劑和霜劑可以例如用水性或油性基質(zhì)配制，并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般也可含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合于口腔內(nèi)局部施用的制劑包括在有味道的基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分的軟錠劑(pastille)；以及在適宜的液體載體中包含活性成分的漱口液。
本發(fā)明的化合物可以配制為栓劑使用。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，再將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾注于適宜大小的模具中，冷卻，固化。
本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道施用。適當(dāng)?shù)男问接嘘幍浪?、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，其中除了活性成分以外還含有本領(lǐng)域已知的載體。
本發(fā)明的化合物可以配制用于經(jīng)鼻施用。通過常規(guī)手段，例如用滴管、吸移管或噴霧器，可將溶液劑或混懸劑直接施用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的后者情況下，這可以通過向患者施用適當(dāng)?shù)摹㈩A(yù)定體積的溶液或混懸劑得以實現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以例如通過計量霧化噴霧泵得以實現(xiàn)。
本發(fā)明化合物可以配制用于氣霧劑施用，特別是向呼吸道施用，包括鼻內(nèi)施用?；衔镆话憧删哂泻苄〉牧?，例如五(5)微米或更小的粒徑。這樣的粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的手段例如微粉化獲得。將活性成分置于加壓包裝內(nèi)，其中含有適宜的拋射劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳，或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以適宜地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥控制。作為替代選擇，活性成分可以是干粉的形式，例如化合物在適宜的粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羥丙基甲基纖維素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體可在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以是例如(例如明膠或泡眼包裝的)膠囊或藥筒中的單位劑量形式，膠囊或藥筒中的粉末可以借助吸入器施用。
需要時，可以制備帶有腸溶衣的制劑，用于活性成分的持續(xù)或控制釋放施用。例如，可將本發(fā)明的化合物配制于透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)化合物必須持續(xù)釋放且患者對治療方案的順應(yīng)性為決定性因素時，這些遞送系統(tǒng)是具有優(yōu)勢的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物常被附著于皮膚粘附性固體載體上。有關(guān)的化合物也可以與滲透增強(qiáng)劑例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)聯(lián)用。緩釋遞送系統(tǒng)可通過手術(shù)或注射經(jīng)皮下插入至皮下層。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜如硅酮橡膠中或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
藥物制備物優(yōu)選為單位劑量形式。在這類形式中，制備物被細(xì)分為含有適量的活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是帶包裝的制備物，其包裝含有分散量的制備物，如帶包裝的片劑、膠囊劑和裝于小瓶或安瓿中的粉末劑。而且，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是適當(dāng)數(shù)量的任意這些帶包裝的形式。
其它適宜的藥物載體和它們的制劑參見E.W.Martin編輯的Remington藥學(xué)科學(xué)與實踐(The Science and Practice of Pharmacy)1995，Mack出版公司，第19版，Easton，Pennsylvania。實施例8-14描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。
實施例下列制備例和實施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是說明性的和代表性的。
制備例14-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 步驟1三氟甲磺酸3-甲基-2-硝基苯基酯 將3-甲基-2-硝基苯酚(15.3g，100mmol)在200ml二氯甲烷和42ml三乙胺中的溶液冷卻至-30℃，緩慢加入三氟甲磺酸酐(21ml，125mmol)。15分鐘后，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)得到深色油狀物。經(jīng)硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯-己烷)得到26.7g三氟甲磺酸3-甲基-2-硝基苯基酯，為無色油狀物。
步驟24-(3-甲基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將三氟甲磺酸3-甲基-2-硝基苯基酯(26.7g，93.6mmol)、1-叔丁氧羰基-哌嗪(17g，91.3mmol)和三乙胺(14ml，100mmol)的250ml乙腈溶液在回流下加熱25小時。將混合物在真空中濃縮、用水稀釋、用醚萃取。將醚層用氫氧化銨水溶液和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯-己烷)得到11g 4-(3-甲基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為金色固體，m.p.101-102℃。
步驟34-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將4-(3-甲基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(10g，31mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(13.2ml，100mmol)與吡咯烷(4ml，50mmol)的45ml DMF溶液在回流下加熱20小時。在真空中濃縮混合物，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將乙酸乙酯層干燥，蒸發(fā)。在50psi下、在含有2.5g 10％Pd-C的200ml THF中，使殘余物氫化6小時。將混合物過濾、在真空中濃縮、在乙酸乙酯與HCI水溶液之間分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化(10％乙酸乙酯-己烷)得到2.5g 4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(19)，為白色固體，m.p.150-151℃。
制備例24-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
步驟14-(3-甲基-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將5-氟-2-硝基甲苯(2ml，16.4mmol)、1-叔丁氧羰基-哌嗪(3.35g，18mmol)與碳酸鉀(2.76g，20mmol)在7ml DMSO中的混合物于100℃下攪拌加熱2小時。加入水(40ml)和己烷(30ml)，收集亮黃色沉淀，用水和己烷洗滌，并在真空中干燥，得到4.9g 4-(3-甲基-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，m.p.145-146℃。
步驟24-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將4-(3-甲基-4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.3g，13.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2.12ml，16mmol)與吡咯烷(1.3ml，16mmol)的15ml DMF溶液在110℃下加熱3小時。加入另外的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(0.7ml，5mmol)和吡咯烷(0.42ml，5mmol)并繼續(xù)在110℃下加熱15小時。將混合物在真空中濃縮，溶于50ml乙醇中，并緩慢加入到50ml含有2ml水、1g 10％Pd-C和甲酸銨(4.4g，70mmol)的熱(即將沸騰的)乙醇溶液中。加入完成后，將混合物在回流下加熱10分鐘。將混合物過濾、在真空中濃縮、在醚與碳酸鈉水溶液之間分配。將醚層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化(20％乙酸乙酯-己烷)得到3g 4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)，為濃稠的油狀物。
4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)的替代制備途徑
將5-溴-1-三異丙基甲硅烷基-1H-吲哚(9g，25.5mmol)、1-叔丁氧羰基-哌嗪(5g，27mmol)、乙酸鈀(0.3g，1.3mmol)、三叔丁基膦(0.263g，1.3mmol)與叔丁醇鈉(3.65g，38mmol)在75ml二甲苯中的混合物于110℃下加熱2小時。反應(yīng)混合物用200ml 50％乙酸乙酯/己烷稀釋，并使混合物通過硅膠墊進(jìn)行過濾。使用足量的10％乙酸乙酯/己烷洗脫4-(1-三異丙基甲硅烷基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(11.7g)，在減壓下濃縮洗脫液，回收得到淺褐色濃重的漿狀物。
向4-(1-三異丙基甲硅烷基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(11.7g，25mmol)的150ml THF溶液中加入26ml 1.0M氟化四丁基銨的THF溶液。在室溫下放置2小時后，在減壓下濃縮溶液，并使殘余物在100ml乙醚與20ml飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)相用20ml水、10ml飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)并在減壓下濃縮。對殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7g 4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)。
制備例34-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 將溴化異丙烯基鎂(234ml 0.5M THF溶液，117mmol)緩慢加入至-40℃的4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(12g，39mmol)的200mlTHF溶液中，將所得混合物在-40℃下攪拌20分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化(20％乙酸乙酯-己烷)得到4.8g 4-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(21)，為油狀物，質(zhì)譜M+315。
制備例44-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 步驟14-羥基-4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在氬氣氛下，向冷卻至-78℃的7-溴吲哚(400mg，2.04mmol)的THF(20ml)溶液中滴加正丁基鋰(3.1ml，2.0M，6.1mmol)。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃并保持30分鐘。將反應(yīng)物冷卻回到-78℃，并滴加4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(813mg，4.08mmol)的THF(5ml)溶液。使反應(yīng)物達(dá)到室溫，攪拌1小時。將反應(yīng)物用水(15ml)猝滅并用EtOAc萃取(3×20ml)。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥并過濾。在真空中濃縮濾液，經(jīng)硅膠色譜純化，用含20％丙酮的己烷洗脫，得到4-羥基-4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為白色泡沫(520mg)。
步驟24-(1H-吲哚-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-羥基-4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(117mg，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液中一次性加入POCl3(70μl，0.74mmol)。將反應(yīng)物攪拌24小時、緩慢加入水(10ml)猝滅并用EtOAc萃取(3×10ml)。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到4-(1H-吲哚-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，為淺黃色油狀物(100mg)。
步驟34-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-(1H-吲哚-7-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg)的EtOH(20ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)。將反應(yīng)物置于Parr振蕩器上、55psi H2下達(dá)24小時。使反應(yīng)物通過CeliteTM過濾，濃縮，得到4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(22)，為透明油狀物(78mg)。
實施例13-苯磺酰基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚
步驟14-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向用冰冷卻的如制備例1所述制備的4-(1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(19)(2.3g，7.6mmol)的20ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.4g60％礦物油分散系，10mmol)，并將所得混合物攪拌10分鐘。加入二苯二硫(1.85g，8.5mmol)，并在室溫下將溶液攪拌16小時。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到2.9g 4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體，m.p.165-166℃。
步驟24-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向攪拌狀態(tài)下的4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.9g)在50ml甲醇與10ml THF的溶液中加入OxoneTM(9.2g，15mmol)。將混合物攪拌2小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到砜N-氧化物的固體殘余物。將其溶于50ml甲醇中，并在大氣壓下經(jīng)0.3g 10％Pd-C氫化12小時。加入二氯甲烷，并將混合物過濾、蒸發(fā)。用醚研磨殘余物，得到2.2g 4-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體，m.p.168-169℃。
步驟33-苯磺?；?7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽 將4-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1g，2.2mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入6ml三氟乙酸。10分鐘后，將混合物在真空中濃縮，溶于水，并用醚洗滌。將水層用氫氧化銨堿化、用二氯甲烷萃取，將萃取液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到游離堿粗品。從乙醇中結(jié)晶出鹽酸鹽，得到550mg 3-苯磺?；?7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽(101)，m.p.278-280℃。
類似地，在步驟1中將二苯二硫用適當(dāng)?shù)娜〈交蚧锎?，制得下列化合?-哌嗪-1-基-3-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(102)，m.p.285-287℃；3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(103)，m.p.290℃；3-(4-氟-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(104)，m.p.247-249℃；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(105)，m.p.290℃；3-(2，4-二氯-苯磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(106)，m.p.300℃；3-(3-氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(107)，m.p.295℃；3-(2-氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(108)，m.p.280-282℃；7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚(109)，m.p.186-187℃；3-(3-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(110)，m.p.192-197℃；和3-(3，4-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(111)，m.p.＞300℃。類似地，在步驟1中將二苯二硫用適當(dāng)?shù)碾s芳基二硫化物代替，制得下列化合物7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-4-磺?；?-1H-吲哚(112)，m.p.207-208℃；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺?；?-1H-吲哚(113)，m.p.198-199℃；2-(7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-磺?；?-苯并噻唑(114)，m.p.295℃；和6-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺?；?-1H-吲哚(115)，m.p.246.7-247.2℃。
實施例23-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚 步驟14-(3-苯硫基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向用冰冷卻的如制備例2所述制備的4-(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(20)(3g，10mmol)的30ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.29g，12mmol)，并將所得混合物攪拌10分鐘。加入二苯二硫(2.6g，12mmol)，并將溶液在室溫下攪拌16小時。加入水并用乙醚萃取混合物。將萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到3.83g 4-(3-苯硫基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為褐色結(jié)晶性固體，m.p.174℃。
步驟24-(3-苯磺?；?1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
將4-(3-苯硫基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.57g，6.28mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在冰中冷卻，并用70％間氯過苯甲酸(4.5g)處理。除去冷卻浴，繼續(xù)在室溫下攪拌3小時。然后將混合物濃縮至干燥，將殘余物用乙醚(50ml)處理，充分?jǐn)嚢?0分鐘，過濾，濾餅用乙醚充分洗滌，風(fēng)干，得到砜N-氧化物的間氯苯甲酸鹽，為米色固體。將其溶于45ml DMF中，用0.24g Pearlmann催化劑處理，并在大氣壓下氫化4小時。然后將混合物過濾以除去催化劑，濃縮濾液至干，將殘余物溶于450ml乙酸乙酯-氯仿(4∶1)中，用1.5M碳酸鈉然后用水洗滌，干燥，過濾，并部分濃縮至約50ml?；旌衔镉?5ml乙醚稀釋后，過濾固體，用乙醚洗滌并干燥，得到2.4g 4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為粉紅色-米色固體，m.p.238-241℃(分解)。
步驟33-苯磺?；?5-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽 將4-(3-苯磺?；?1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.13mmol)溶于5ml乙醇中，并加入3ml濃鹽酸。將混合物加熱至輕微沸騰達(dá)2至3分鐘，冷卻至室溫，用氫氧化銨堿化并用20ml水稀釋。將混合物放置過夜后，過濾固體，用水洗滌，干燥，得到0.37g 3-苯磺?；?5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(201)，為褐色結(jié)晶性固體，m.p.254-264℃(分解)。
類似地，遵照上述操作，但是將二苯二硫用適當(dāng)?shù)娜〈交蚧锎妫频孟铝谢衔?-(2，3-二氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(202)，m.p.＞300℃；5-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚(203)，m.p.274.9-280.9℃；3-(4-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(204)，m.p.282-286.4℃；3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(205)，m.p.＞300℃；3-(2-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(206)，m.p.＞300℃；3-(4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(207)，m.p.289-291℃；和3-(3-氯-苯磺?；?-7-哌啶-4-基-1H-吲哚(208)，m.p.272.3-272.9℃。
實施例33-苯磺?；?7-哌啶-4-基-1H-吲哚 步驟14-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向如制備例4所述制備的4-(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(22)(220mg，0.73mmol)的DMF(15ml)溶液中一次性加入NaH(95％，25mg，0.95mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，并加入二苯二硫(185mg，0.88mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時，倒入水(50ml)中。水層用EtOAc萃取(3×20ml)，合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。經(jīng)快速色譜純化，用含20％丙酮的己烷洗脫，得到4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為褐色固體(200mg)。
步驟24-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在氮氣氛下，向冰冷的4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(190mg，0.48mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中分批加入間氯過苯甲酸(166mg，0.96mmol)。在0℃下反應(yīng)2小時后，將反應(yīng)物用二氯甲烷(30ml)稀釋并用水(15ml)洗滌。有機(jī)相用5％KOH(15ml)洗滌，濃縮，得到4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(156mg)。
步驟33-苯磺酰基-7-哌啶-4-基-1H-吲哚
在氮氣氛下，向4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.45mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(5ml)。30分鐘后，在真空中濃縮反應(yīng)物，并使其在10％KOH水溶液(30ml)與EtOAc(30ml)之間分配。將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)、濃縮，得到產(chǎn)物，為淺褐色油狀物。用乙醚研磨，得到3-苯磺?；?7-哌啶-4-基-1H-吲哚(301)，為褐色固體(113mg)，m.p.186-189.5℃。
實施例43-苯磺酰基-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 步驟14-(3-苯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在冰冷卻下，向4-(3-苯磺?；?1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1g，2.3mmol)的20ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.12g 60％礦物油分散系，3mmol)。在室溫下攪拌15分鐘后，將混合物用甲基碘(0.17ml，3mmol)處理。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化(20％乙酸乙酯-己烷)得到0.9g 4-(3-苯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為泡沫狀，質(zhì)譜M+455。
步驟23-苯磺?；?1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 如實施例1步驟3所述對4-(3-苯磺?；?1-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯進(jìn)行脫保護(hù)，得到3-苯磺?；?1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽的游離堿(401)，為白色固體，m.p.249-250℃。鹽酸鹽的m.p.為293-295℃。
類似地，遵照上述操作，但是在步驟1中將4-(3-苯磺酰基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用適當(dāng)?shù)倪胚嵫苌锎?，制得下列化合?-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺酰基)-1H-吲哚(402)，m.p.297-298℃；3-苯磺酰基-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(403)，m.p.239-240℃(分解)；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚(404)，m.p.295℃；3-(4-氟-苯磺酰基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(405)，m.p.300℃；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚(406)，m.p.279-280℃；3-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(407)，m.p.295-297℃；3-(3-氯-苯磺?；?-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(408)，m.p.300℃；3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(409)，m.p.198-203℃；1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚(410)，m.p.235-240℃；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(411)，m.p.282-284.5℃；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺酰基)-1H-吲哚(412)，m.p.297-298℃；3-(4-氟-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(413)，m.p.195-207℃；3-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(414)，m.p.249.6-253℃；3-(3-氯-苯磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(415)，m.p.185.5-188.5℃；和1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺酰基)-1H-吲哚(416)，m.p.256.8-257.5℃。
類似地，遵照上述操作，在步驟1中將甲基碘用異丙基碘代替，制得下列化合物3-苯磺?；?1-異丙基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(417)，M+H＝384。
實施例53-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚 在250mg 10％Pd-C的存在下，將3-苯磺?；?7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(101)(500mg，1.46mmol)與1ml 37％含水甲醛的25ml乙醇溶液在大氣壓下氫化30分鐘。將混合物過濾，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚的粗游離堿。從乙醇-醚中結(jié)晶出鹽酸鹽，得到290mg的(501)，m.p.160-162℃。
類似地，遵照上述操作，但是將3-苯磺酰基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚用適當(dāng)?shù)倪胚岽?，制得下列化合?-苯磺?；?1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(502)，m.p.260-262℃；3-(3，4-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(503)，m.p.196-203℃；3-(2-氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(504)，m.p.168.5-175.9℃；3-(3-氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(505)，m.p.163-171℃；3-(2，4-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(506)，m.p.199-203℃；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(507)，m.p.237.1-241.5℃；7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚(508)，m.p.237.1-241.5℃；3-苯磺?；?5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(509)，M+H＝356；和3-(4-氟-苯磺?；?-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(510)，m.p.178-182℃。
類似地，遵照上述操作，但是將甲醛用適當(dāng)?shù)娜┐?，制得下列化合?-苯磺?；?7-(4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(511)，m.p.280-282℃；3-苯磺?；?7-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(512)，m.p.290-295℃；和3-苯磺?；?7-(4-乙基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(513)，m.p.274-275℃。
3-苯磺酰基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(501)的替代制備方法步驟11-苯磺?；谆?3-氯-2-硝基-苯 將100g 1-氯-2-硝基-苯(0.52mol)溶于含有86g氯甲磺酰基-苯(0.52mol)的450ml THF中。將它們注入到冷卻至-48℃并處于機(jī)械攪拌下的含12％(1M)叔丁醇鉀(KotBu)的THF溶液(1.1kg，2.2當(dāng)量)中?？刂萍尤胨俾?，以使THF/KOtBu溶液的內(nèi)部溫度不超過-40℃。加入后，將混合物(深紫色)在-45℃至-40℃下繼續(xù)攪拌3小時，直至進(jìn)行TLC分析，用4∶1己烷∶乙酸乙酯作為展開劑，結(jié)果顯示全部原料已被消耗。將混合物用200ml乙酸猝滅，并溫?zé)嶂?15℃。然后用總計2.4L的水緩慢猝滅。將混合物繼續(xù)攪拌18小時，過濾，并用水洗滌三次，每次500ml。將濾餅用己烷洗滌，并在氮氣吹掃下于45-50℃的真空烘箱內(nèi)干燥，得到136g 1-苯磺酰基甲基-3-氯-2-硝基-苯，m.p.141-142℃。
步驟21-(3-苯磺?；谆?2-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪
在氮氣氛下，將10g 1-苯磺?；谆?3-氯-2-硝基-苯懸浮于25ml N-甲基-哌嗪中，并進(jìn)行攪拌。將混合物加熱至80℃(油浴溫度)達(dá)14小時。將反應(yīng)物在80℃下用125ml水猝滅，過濾濃稠的漿液，并用100ml水和100ml己烷洗滌，在氮氣吹掃下、于45℃下真空干燥4小時，得到11.7g 1-(3-苯磺?；谆?2-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪，m.p.180-182℃。
步驟32-苯磺?；谆?6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺 向通過加熱至45℃制得的1-(3-苯磺?；谆?2-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(25g)的四氫呋喃(500ml)溶液中加入到預(yù)氫化的Pearlman催化劑(20％Pd(OH)2/C，0.5g)的四氫呋喃(20ml)懸液中。繼續(xù)在45℃、氫氣氛下攪拌，直至反應(yīng)完全(約29小時)。冷卻后，在SolkaflocTM(10g)上濾出催化劑并用四氫呋喃(50ml)洗滌。在真空下濃縮濾液，得到24.9g泡沫狀的2-苯磺?；谆?6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺。
步驟43-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚 向2.3g 2-苯磺酰基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺的20ml原甲酸三甲酯溶液中加入對甲苯磺酸(120mg)。將混合物在氮氣氛下、在回流下加熱2小時。將混合物冷卻至60℃，加入一片KOH。將混合物重新加熱至回流1.5小時。關(guān)閉加熱油浴，將混合物在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物用50ml飽和氯化銨溶液和100ml EtOAc處理。從澄清水溶液中分離紫色有機(jī)層，用水(45ml)洗滌并蒸發(fā)得到泡沫。將該泡沫溶于80ml 200proof EtOH。溶解后，有游離堿結(jié)晶出來。將該混合物在回流下加熱，使固體重新溶解，除去熱源后，向該混合物中加入5ml飽和HCl的乙醇溶液。在攪拌下將混合物冷卻至室溫，接種，繼而立即結(jié)晶。將混合物濃縮至約40ml并過濾。收集固體，用約3ml EtOH洗滌并在50℃的真空烘箱內(nèi)干燥，得到1.9g 3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(501)，m.p.160-162℃。
實施例63-苯磺?；?2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 步驟14-(2-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向用冰冷卻的如制備例3所述制備的4-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(21)(0.4g，1.3mmol)的5ml DMF溶液中加入氫化鈉(0.08g 60％礦物油分散系，1.9mmol)，并將所得混合物攪拌10分鐘。加入二苯二硫(0.3g，1.4mmol)并將溶液在室溫下攪拌4小時。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到0.5g4-(2-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為油狀物，M+＝409。
步驟24-(3-苯磺?；?2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向攪拌狀態(tài)下的4-(2-甲基-3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，1.2mmol)的25ml甲醇溶液中加入OxoneTM(1.5g，2.4mmol)的20ml水溶液。將混合物攪拌2小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到砜N-氧化物的固體殘余物。將其溶于50ml甲醇中，在大氣壓下經(jīng)0.3g 10％Pd-C氫化12小時。加入二氯甲烷，過濾混合物并蒸發(fā)。用乙醚研磨殘余物，得到0.25g 4-(3-苯磺?；?2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體，m.p.168-169℃。
步驟33-苯磺酰基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽 將4-(3-苯磺?；?2-甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.25g)溶于2ml二氯甲烷中，并加入2ml三氟乙酸。10分鐘后，在真空中濃縮混合物，使其溶于水并用醚洗滌。將水層用氫氧化銨堿化，用二氯甲烷萃取并將萃取液干燥(硫酸鈉)、蒸發(fā)，得到游離堿的粗品，將其從二氯甲烷-醚中結(jié)晶，得到35mg 3-苯磺?；?2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(601)，m.p.188-190℃。
類似地，遵照上述操作，但是在步驟1中將二苯二硫用適當(dāng)?shù)娜〈交蚧锎妫频孟铝谢衔?-(4-氯苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(602)，m.p.118-120℃；3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(603)，m.p.232-236℃；和3-(4-甲氧基苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(604)，m.p.182-184℃。
實施例73-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚 向如實施例1步驟1所述制備的4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(700mg，1.7mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(5ml)。15分鐘后，將溶液用水稀釋，用氫氧化銨堿化并用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用鹽水洗滌并蒸發(fā)，得到3-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚(701)，為固體。由乙醇-HCl中結(jié)晶出鹽酸鹽，得到500mg白色固體，m.p.300℃。
類似地，將4-(3-苯硫基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用如本文其它實施例所述制備的適當(dāng)?shù)暮蜓苌锎妫频孟铝谢衔?br> 3-(2，3-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(702)，m.p.255.1-255.5℃；3-苯硫基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(703)，m.p.246-247℃；和3-(2，6-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚(704)，M+H＝378。
實施例8口服施用的組合物
混合各成分并分裝于膠囊內(nèi)，每粒含有約100mg；一粒膠囊近似于總?cè)談┝俊?br> 實施例9
合并各成分并用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥，并用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將其制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例10口服施用的組合物
混合各成分，形成口服施用的混懸劑。
實施例11胃腸外制劑(IV)
將活性成分溶于一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等滲。向溶液中加入其余注射用水至規(guī)定重量，通過0.2微米濾膜過濾并在無菌條件下包裝。
實施例12栓劑
將各成分在蒸汽浴上一起熔化并混合，倒入模具內(nèi)，總重2.5g。
實施例13局部用制劑
合并除水以外的全部成分并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足量約60℃的水，使各成分乳化，然后加入適量的水至約100g。
實施例14鼻用噴霧制劑制備若干含有約0.025至0.5％活性化合物的水性懸液，作為鼻用噴霧制劑。制劑任選地含有非活性成分，如例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可以加入鹽酸調(diào)節(jié)pH。鼻用噴霧制劑可以經(jīng)由鼻用噴霧計量泵施用，每次噴用通常施用約50至100微升的制劑。通常的給藥方案是每4至12小時噴用2至4次。
實施例15放射性配體結(jié)合研究按照如下方式測定了本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性。
配體親合性的重復(fù)測定是這樣進(jìn)行的在細(xì)胞膜中競爭結(jié)合[3H]LSD，所述細(xì)胞膜來自可穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞。
所有測定均于測定緩沖液中進(jìn)行，其含有50mM Tris-HCl、10mMMgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸，pH7.4，溫度37℃，反應(yīng)體積250微升。將含有[3H]LSD(5nM)、競爭性配體和膜的測定試管在37℃搖動水浴中培育60分鐘，用Packard 96孔細(xì)胞收集器將其過濾至Packard GF-B平板(預(yù)先以0.3％PEI浸漬)上，并在冰冷的50mMTris-HCl中洗滌3次。利用Packard TopCount測定每分鐘的放射性記數(shù)，作為結(jié)合的[3H]LSD的量度。
將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)代入4-參數(shù)邏輯方程，得到從結(jié)合位點置換的[3H]LSD的量 其中Hill是Hill斜率，[配體]是競爭性放射性配體的濃度，IC50是放射性配體產(chǎn)生半數(shù)最大特異性結(jié)合的濃度。特異性結(jié)合窗是Bmax與基礎(chǔ)參數(shù)之間的差異。
按照實施例15對式I化合物進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)它們是選擇性的5-HT6拮抗劑。
盡管已經(jīng)參照具體實施方式
描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在不背離本發(fā)明的真正精神和范圍前提下，可以進(jìn)行各種改變，可以取代等價方式。另外，可以進(jìn)行多種修飾以使特定的情形、材料、物質(zhì)組成、方法、一個或多個方法步驟適應(yīng)于本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有這類修飾都應(yīng)包括在隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、前體藥物、或可藥用的鹽或溶劑化物， 式I其中R1為-S(O)0-2-A、-C(O)-A或-(CH2)0-1-A，其中A選自任選地被一個或多個基團(tuán)取代的芳基和雜芳基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；被?、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺?；被?；R2選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；R3選自氫和C1-6-烷基；R4選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、鹵代烷基、氰基和烷基羰基；且R5、R6或R7之一為通式B的基團(tuán)， 式B其中W為-CH-基團(tuán)或氮原子，且R8、R9和R10各自獨立地選自氫和C1-10-烷基，或者R8和R9一起可以構(gòu)成C3-C4亞烷基；其它各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、鹵代烷基、氰基和烷基羰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-SO2-A。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A為芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A為任選被一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-S-A。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A為芳基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺?；被?。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為通式B的基團(tuán)，W為氮原子。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為-SO2-A。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的雜芳基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的吡啶基或苯并噻唑基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為-S-A。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為通式B的基團(tuán)，W為氮原子。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為-SO2-A。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中A為芳基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；被?、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺?；被?。
21.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為-S-A。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中A為任選地被一個或多個基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)選自羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、硫代烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基磺?；屯榛酋；被?br> 24.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物為3-苯磺酰基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺?；?1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺酰基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氯苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-甲氧基苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-4-磺?；?-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺?；?-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺酰基)-1H-吲哚；3-苯磺?；?7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；2-(7-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-磺酰基)-苯并噻唑；3-(4-氟-苯磺?；?-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺酰基)-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺?；?7-哌啶-4-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺?；?-7-哌嗪-l-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺?；?-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺酰基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(吡啶-2-磺?；?-1H-吲哚；1-甲基-7-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺酰基)-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺?；?-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺酰基-1-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，4-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3-氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(2，4-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺?；?-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；3-苯硫基-7-哌嗪-1-基-1H-吲哚；或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物。
25.權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物為3-苯磺?；?5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯磺?；?1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯硫基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2，3-二氯-苯磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-甲基-5-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；5-哌嗪-1-基-3-(4-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；3-(4-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(3，5-二氯-苯磺酰基)-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-苯硫基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-氟-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(2-氯-苯磺?；?-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吲哚；或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物。
26.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至25的任一項的化合物與至少一種可藥用的載體。
27.用作藥物的權(quán)利要求1至25的任一項的化合物。
28.一種或多種權(quán)利要求1至25的任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防可被5-HT6激動劑緩解的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求28的用途，其中的疾病狀態(tài)包括CNS的障礙。
30.權(quán)利要求29的用途，其中的疾病狀態(tài)包括精神病、精神分裂癥、躁狂性抑郁、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、記憶障礙、注意力缺陷癥、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默氏病和亨廷頓氏病。
31.權(quán)利要求28的用途，其中的疾病狀態(tài)包括胃腸道的障礙。
32.權(quán)利要求28的用途，其中的疾病狀態(tài)為肥胖。
33.制備通式Ia化合物的方法， 式Ia其中R8為氫或C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如權(quán)利要求1所定義，其包括i)使具有通式4的化合物 其中P為保護(hù)基團(tuán)，且R2、R4、R9和R10如權(quán)利要求1所定義，與通式(A-S)2化合物反應(yīng)，其中A為芳基或雜芳基，ii)任選地使吲哚基團(tuán)的氮原子烷基化，iii)脫保護(hù)，和iv)任選地使哌嗪或哌啶環(huán)的氮原子烷基化。
34.制備通式Ib化合物的方法， 式Ib其中R8為氫或C1-10-烷基，且A、R2、R3、R4、R9和R10如權(quán)利要求1所定義，其包括i)使具有通式4的化合物 其中P為保護(hù)基團(tuán)，且R2、R4、R9和R10如權(quán)利要求1所定義，與通式(A-S)2化合物反應(yīng)，其中A為芳基或雜芳基，ii)將通式(A-S)2化合物的硫原子氧化，iii)任選地將吲哚基團(tuán)的氮原子烷基化，iv)使哌嗪或哌啶環(huán)的氮原子脫保護(hù)，和v)任選地將哌嗪或哌啶環(huán)的氮原子烷基化。
35.制備通式18a化合物的方法， 其中R8為C1-10-烷基，且A、R9和R10如權(quán)利要求1所定義，其包括i)使1-鹵代-2-硝基苯與鹵代甲磺?；椒磻?yīng)，ii)用1-烷基-哌嗪將步驟i)所得產(chǎn)物胺化，iii)將步驟ii)所得產(chǎn)物的硝基還原，和iv)將步驟iii)所得產(chǎn)物與原甲酸酯加成，和v)將步驟iv)所得產(chǎn)物環(huán)化，得到式18a化合物。
36.如前文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一般具有5－HT6受體親合性并且由式(I)代表的化合物或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或可藥用的鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號A61P25/32GK1527816SQ02811524
公開日2004年9月8日 申請日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月7日
發(fā)明者C·C·比爾德, R·D·克拉克, L·E·菲舍, R·N·哈里斯三世, D·B·里普克, C C 比爾德, 克拉克, 哈里斯三世, 菲舍, 里普克 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司, 弗 哈夫曼-拉羅切有限公司