專利名稱：用于有效施用阿撲嗎啡、6аR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的制劑的有效給藥，用于治療帕金森氏病(PD)、多動腿綜合征(RLS)、心因性男性勃起功能障礙(MED)及女性性功能障礙或類似疾患。
背景技術(shù)：
阿撲嗎啡已用于治療帕金森病患者。參見例如Hagell P.和OdinP.，J.Neurosci Nurs Feb，33(1)21-34，37-8(2001)；Deffond等，J.Neurology，Neurosurgery，and Psychiatry 56101-103(1993)和Durif等，Clinical Neuropharmacology 16(2)157-166(1993)。此外，阿撲嗎啡已被考慮用于治療酒精中毒、精神分裂癥、變形性肌張力障礙、幻覺、偏頭痛、呃逆、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙，并在最近用于治療男性勃起功能障礙。
帕金森氏病是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，是由腦黑質(zhì)中多巴胺能(DA能)神經(jīng)元的胞體喪失和紋狀體中神經(jīng)末梢變性而導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體中DA水平低所引起的。帕金森氏病以慢性、進(jìn)行性運動功能障礙為特征，其主要的癥狀為靜止震顫、肌肉僵硬以及自主運動頻率減少(運動減少)，且在行走時止步、起步和轉(zhuǎn)身困難。持續(xù)的震顫加上對抗肌群的高張力，運動的啟動變得越發(fā)困難和緩慢。在晚期，患者的運動實質(zhì)上變得“僵化”以至于患者不能夠照顧自己。研究表明，當(dāng)紋狀體DA含量減少至正常值的20-40％時，帕金森氏病的癥狀出現(xiàn)。
由于帕金森氏病與紋狀體中的DA喪失有關(guān)，通常用代替DA的藥物對其進(jìn)行治療，這些藥物中最常用的為左旋多巴。在腦中，左旋多巴由多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化成DA，發(fā)揮治療作用的是該DA。左旋多巴需要以大劑量和頻繁地給藥。此外，在外周組織中的DA產(chǎn)生會引起不想要的副作用。
因此，左旋多巴通常是與其它增強(qiáng)左旋多巴在腦中作用并且減少其外周作用的藥物聯(lián)合用藥。尤其是，左旋多巴通常與不能穿過血腦屏障的外周多巴脫羧酶抑制劑聯(lián)合用藥，如卡比多巴，其在腦外抑制左旋多巴降解為DA，因而減少外周不想要的作用。該抑制劑也確保了相對大量的左旋多巴口服劑量到達(dá)大腦，從而能夠減少左旋多巴的服用劑量，這也減輕了外周的副作用。此外，也可以服用不穿透血腦屏障的外周DA拮抗劑如多潘立酮，來減少左旋多巴的惡心和嘔吐副作用。
除了上面所提及的副作用外，其它不希望的作用與左旋多巴的長期使用有關(guān)。尤其是，許多患者出現(xiàn)了由DA受體過度活化所致的不自主舞蹈樣運動。這些運動通常影響面部和肢體，并可能會變得非常嚴(yán)重。如果減少左旋多巴的劑量，這樣的運動會消失，但這會導(dǎo)致強(qiáng)直重現(xiàn)。而且，隨著左旋多巴療程的延長，有益作用和不希望作用的邊緣似乎變得越來越窄。對抗這一效應(yīng)的傳統(tǒng)方法是增加左旋多巴的給藥頻率同時維持總劑量穩(wěn)定。該方法減輕了劑末退化，并且減少了患者發(fā)生隨高峰劑量出現(xiàn)的運動障礙的可能性。
長期左旋多巴治療進(jìn)一步的并發(fā)癥為發(fā)生臨床狀態(tài)的快速波動，患者在動與不動之間突然轉(zhuǎn)換，持續(xù)幾分鐘到幾小時。這現(xiàn)象即公知為“開-關(guān)效應(yīng)”，“開”狀態(tài)為優(yōu)選的狀態(tài)，患者在此狀態(tài)過程中能獲得幾乎正常的運動機(jī)能，而“關(guān)”狀態(tài)特征在于在活動減少期間的肌張力障礙姿勢。實際上，該效應(yīng)會造成活動突然喪失以至于患者在行走過程中可能突然停下或者不能從他之前一會兒正常地坐下的椅子上站立起來?？刂谱笮喟偷膭┝繉υ撔?yīng)一般不產(chǎn)生影響，而可能需要用備選藥物治療。除了上述左旋多巴治療的長期副作用以外，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)隨著用藥時間的延長，左旋多巴的療效會逐漸下降，直至不再有效。而且，在接受左旋多巴治療的患者當(dāng)中，已經(jīng)觀察到惡性黑素瘤發(fā)生率的增加，因而這提示用左旋多巴治療可能與惡性黑素瘤的發(fā)生相關(guān)。因此，在治療帕金森氏病中使用左旋多巴遠(yuǎn)非理想。
治療帕金森氏病的另一途徑是使用模擬DA作用的藥物。由于這樣的藥物在缺乏DA的黑質(zhì)紋狀體通路中直接刺激DA受體，因而它們被統(tǒng)稱為DA激動劑。與左旋多巴不同，DA激動劑無需在腦中轉(zhuǎn)化成活性化合物。而且，對處于帕金森氏病晚期的患者，當(dāng)左旋多巴不再有效時，DA激動劑是有效的，這是因為DA激動劑直接作用于DA受體，因此不受這類患者缺乏產(chǎn)生DA的神經(jīng)細(xì)胞所影響。然而，這樣的DA激動劑對DA受體的作用也會導(dǎo)致不希望的DA能效應(yīng)，諸如惡心、嘔吐和錐體束外效應(yīng)，這會使人衰弱，并且有些DA激動劑，如阿撲嗎啡，尤其在使用大劑量時，與其它不希望的副作用有關(guān)，例如鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、低血壓、心動過緩、出汗以及呵欠。這些副作用的嚴(yán)重性和性質(zhì)可受該藥物的給藥模式所影響。例如，涉及阿撲嗎啡的研究已經(jīng)研究了該藥物的多種給藥途徑。然而，阿撲嗎啡片劑口服給藥要求高的劑量以實現(xiàn)必要的療效。而且，由于不能解釋的血液尿素氮的升高，涉及這種口服形式的長期研究在7-10天之后停止了。阿撲嗎啡片劑舌下給藥長期使用會導(dǎo)致嚴(yán)重的口炎，在受治療的半數(shù)患者中出現(xiàn)頰粘膜潰瘍。鼻內(nèi)給藥會造成短暫的鼻塞、灼燒感以及鼻子和嘴唇的腫脹，在一些接受試驗的患者中由于認(rèn)為出現(xiàn)鼻粘膜化學(xué)性炎癥而不得不停止鼻內(nèi)給藥(Zaleska，B.等，Neurol.Neurochir.Pol.331297-1303，1999)。
因此，到目前為止，皮下給藥被發(fā)現(xiàn)是避免高的首過代謝的阿撲嗎啡治療帕金森氏病唯一令人滿意的給藥方式，因而，阿撲嗎啡唯一的市售制劑是用于皮下注射或皮下輸液的液體。即便如此，皮下給藥也不能避免常規(guī)的DA激動劑的副作用，如惡心和嘔吐，并且無論是注射還是輸液，皮下給藥也不易實現(xiàn)，特別是對于運動功能已經(jīng)受損的患者，因此需要對患者和看護(hù)人員進(jìn)行培訓(xùn)。而且，為減少皮膚變色和結(jié)節(jié)形成的風(fēng)險，每12小時必須改變注射部位。鑒于這些問題，盡管比左旋多巴有明顯的臨床益處，DA激動劑如阿撲嗎啡在治療帕金森氏病中的應(yīng)用在很大程度上被限制到治療由左旋多巴引起的“關(guān)”時期是不足為奇的。
根據(jù)上面所述，很明顯從臨床的角度看極其需要發(fā)現(xiàn)一種施用DA激動劑例如阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的方法，其有效而且對患者而言易于使用。
多動腿綜合征(RLS，參見Glasauer FE，Spinal Cord 2001年3月，39(3)125-33)是一種定義明確的癥狀綜合征，通常與睡眠紊亂和確證的家族史有關(guān)。它或者為特發(fā)性RLS，或者其發(fā)生與許多內(nèi)科、神經(jīng)或血管疾患有關(guān)。在特發(fā)性RLS中神經(jīng)學(xué)檢查和常規(guī)檢查是正常的。多導(dǎo)睡眠描記法通過記錄相關(guān)的睡眠紊亂和睡眠中周期性肢體運動(PLMS)來支持RLS的診斷。有證據(jù)支持RLS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙，表明下行多巴胺能通路功能廣泛參與，有可能起源于間腦或上腦干。這一點通過用DA藥劑、鎮(zhèn)靜劑和神經(jīng)遞質(zhì)對RLS成功的治療而獲得確證。然而，RLS也可能伴隨脊髓疾病和脊髓損害而發(fā)病，意味著存在脊髓發(fā)生者。眾所周知懷孕期間RLS的發(fā)生，其與血管疾患的相關(guān)性支持在有些患者中存在另一種機(jī)理。對RLS的主要治療大多是對癥治療，DA藥劑、DA激動劑、類阿片和其它影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的藥物十分有效。對與多種疾病有關(guān)的RLS的治療旨在糾正潛在的病理或缺陷狀態(tài)?？挂钟羲幬锍３＜又鼗驉夯疪LS的病情。據(jù)報道，夜間皮下輸注阿撲嗎啡對帕金森氏病和多動腿綜合征(RLS)患者的睡眠質(zhì)量具有有益的效果(參見Reuter I，Ellis CM，Ray Chaudhuri K，Acta Neurol Scand 1999年9月，100(3)163-7)。Reuter等的研究表明輸注阿撲嗎啡過夜可能對克服經(jīng)選擇的帕金森氏病和多動腿綜合征患者的難治性夜間無力有效。
陽痿或男性勃起功能障礙(ED)被定義為不能達(dá)到并維持足以進(jìn)行性交的勃起。無論何種陽痿均可由心理障礙(心因性)、一般的生理異常(器質(zhì)性)、神經(jīng)紊亂(神經(jīng)原性)、激素缺乏(內(nèi)分泌性)或前述因素的組合所致。然而，這些描述并不確切。目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)化的診斷或治療方法。正如此處所使用的，心因性陽痿定義為沒有明顯器質(zhì)性基礎(chǔ)的功能性陽痿。其特征在于對某些刺激(如手淫、夜間自發(fā)性、清晨自發(fā)性、色情圖象等)起反應(yīng)而勃起，而對其它刺激(如情侶或配偶的注意)則不能。然而，阿撲嗎啡在人類患者中產(chǎn)生勃起反應(yīng)的特定機(jī)理尚未完全明了。舌下含服的阿撲嗎啡(Uprima)目前在某些歐洲國家上市，用于治療男性勃起功能障礙。
已顯示阿撲嗎啡口服生物利用度非常差。(參見例如Baldessarini等，Gessa等編著的Apomorphine and Other Dopaminomimetics，Basic Pharmacology，第1卷，Raven Press，N.Y.(1981)，pp.219-228)。因而，對有效的口服阿撲嗎啡治療PD、RLS和男性患者中心因性陽痿以及可識別這類患者的診斷方法的尋找還在繼續(xù)進(jìn)行。
發(fā)明概述通過本發(fā)明，提供一種用于施用阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的藥物制劑，通過該制劑，能避免阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡(NPA)和它們的衍生物及其前藥的低口服生物利用度。
本發(fā)明基于在動物試驗中驚人的發(fā)現(xiàn)十二指腸內(nèi)給藥的阿撲嗎啡與以傳統(tǒng)的口服途徑止于胃腔中的阿撲嗎啡相比在藥理學(xué)上非常有效。對NPA來說情況也是如此?；诖?，本發(fā)明提供一種包含堿或可藥用鹽或其溶劑化物形式的阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥作為活性成分的藥物制劑，制成口服/十二指腸內(nèi)給藥的藥物制劑，直接十二指腸內(nèi)給藥或通過包有腸溶衣而完整地穿過胃腔且在十二指腸/小腸內(nèi)快速溶解和吸收，或者制成控釋活性成分的制劑(舉例來說，通過被包封入可生物降解的塑性骨架中)。
在一些報道中，與片劑、混懸液和溶液的口服給藥(進(jìn)入胃腔)相比，應(yīng)用藥物水溶液的十二指腸內(nèi)給藥顯示出多種有利特征(例如，Watari等，J.Pharmacokinet.Biopharm，1983年10月，11(5)，p529-545)。特別是，通過采用十二指腸內(nèi)途徑，大大減少了藥物血漿濃度的變化，這主要由于避免了胃排空時間變異的效應(yīng)。此外，化合物阿撲嗎啡對氧化極其敏感，在與空氣相接觸的溶液中分解。通過本發(fā)明，在很大程度上消除了上面所提到的缺點。
發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明提供一種用于治療帕金森氏病、多動腿綜合征、男性勃起功能障礙和女性性功能障礙的藥物制劑，其組成包含至少一種選自堿、可藥用鹽或其溶劑化物形式的阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的成員作為活性成分，在適合于口服/十二指腸內(nèi)給藥的藥物制劑中。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的藥物制劑為用于口服給藥的壓制的片劑或顆粒形式，其包含所述的活性成分和適當(dāng)?shù)馁x形劑和輔助劑并包有在小腸(十二指腸、空腸和/或回腸)例如十二指腸中溶解的腸溶衣。
阿撲嗎啡是多巴胺D1和D2受體激動劑，當(dāng)以約5mg劑量皮下給藥時公認(rèn)用作抗帕金森病藥物。對于本發(fā)明的目的，阿撲嗎啡以足以治療人類的PD、RLS和/或ED的量口服給藥。治療這些不同病情所需要的劑量可以隨著病情和個體患者而有所不同。
這可歸于阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥在人類胃腸道的有限節(jié)段即小腸(例如十二指腸)中被優(yōu)先吸收。
本發(fā)明提供一種阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的劑型，其采用包有腸溶衣的、迅速崩解/溶解的片劑，所述片劑由阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥組成。這樣的劑型提供一日一次或多次患者給藥的便利方法，與阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的常規(guī)劑型相結(jié)合。
本發(fā)明的制劑可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的與含阿撲嗎啡的藥物組合物有關(guān)的其它附加藥劑。作為這樣的藥劑的例子，可以提及止吐藥(如多潘立酮)、促動力藥(如多潘立酮)、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑和pH調(diào)節(jié)劑。
用于壓制片劑或顆粒形式的本發(fā)明藥物制劑中的賦形劑和輔助劑可以包括(1)增加體積和改善可壓縮性的填充劑，如乳糖、淀粉、糖醇、纖維素衍生物、硫酸鈣或磷酸鈣，(2)崩解所述劑型的崩解劑，如淀粉、羥乙酸淀粉鈉、纖維素衍生物、藻酸鹽、樹膠、泡騰混合劑，(3)形成顆?；蚋纳瓶蓧嚎s性的粘合劑，如樹膠、糖、淀粉、纖維素衍生物、藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮，(4)減少摩擦的潤滑劑，如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、高熔點蠟、滑石粉，(5)改善溶解的成分，如表面活性劑、堿性緩沖劑和(6)改善流動性的滑動劑，如淀粉、滑石粉、硅酸鹽。
在制備片劑/顆粒劑過程中，通過壓制活性成分、賦形劑、輔助劑和可能的其它添加劑的混合物，首先制備片劑/顆粒的芯。然后，通過常規(guī)的包衣技術(shù)例如盤式包衣或流化床包衣，用在水和/或合適的有機(jī)溶劑中的成膜聚合物溶液或者用該聚合物的懸浮液，將腸溶衣層涂敷到所述的片劑/顆粒的芯上。這樣的成膜聚合物的例子為紫膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、羧甲基乙基纖維素和由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的共聚物，例如由德國Darmstadt的Rhm Pharma出售的商品名為EudragitS的產(chǎn)品。
這里所用的溶劑包括例如甲醇、乙醇、異丙醇和二氯甲烷。
成膜劑的溶液或混懸液可以任選地含有藥學(xué)上可接受的增塑劑，例如聚乙二醇、蓖麻油、甘油、丙二醇和鄰苯二甲酸酯。
分散劑如滑石粉也可以包含在該腸溶衣層中。
根據(jù)對本實施方案的變體，包有在十二指腸/小腸中溶解的腸溶衣的壓制片劑/顆粒還呈現(xiàn)一層含有所述活性成分以及合適的賦性劑和輔助劑的外層，從而給出即釋劑量與延遲劑量相結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明另一個實施方案，該藥物制劑包含被封裝于在十二指腸/小腸中溶解的膠囊中的所述活性成分以及合適的賦形劑和輔助劑的混合物。優(yōu)選所述混合物是活性成分在溶劑例如水或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑或油中并和例如止吐藥、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑和/或pH調(diào)節(jié)劑一起的溶液形式。膠囊本身應(yīng)當(dāng)是對胃液具有抵抗性但接近和進(jìn)入十二指腸時就迅速溶解的材料。
根據(jù)本發(fā)明另一實施方案，藥物制劑是封裝于膠囊中的包有腸溶衣的顆粒形式，膠囊在胃中溶解，釋放包有腸溶衣的顆粒，該顆粒具有最佳的大小，能夠隨著胃內(nèi)容物流入十二指腸并在那里或小腸的更下游崩解，控制釋放活性成分。
當(dāng)活性成分是被用在不呈溶液態(tài)的藥物制劑中時，應(yīng)當(dāng)采取微粉化形式，例如，其微粒大小在0.1-20微米范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1-5微米范圍。這樣的包有腸溶衣的顆?？蓛?yōu)選封裝入膠囊中，其在胃液中迅速崩解。被釋放出的顆粒由于包有腸溶衣因而能經(jīng)受住胃液，它們具有最佳的尺寸以在胃排空時能夠隨著胃內(nèi)容物一起流入十二指腸中。在十二指腸中，這些顆粒以受控的速度崩解，其速度取決于所選擇用于包衣這種顆粒的制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，藥物制劑為適于十二指腸內(nèi)給藥的形式，給藥是經(jīng)由穿過患者腹壁的十二指腸內(nèi)導(dǎo)管或經(jīng)由鼻-十二指腸導(dǎo)管。
在這一實施方案中，活性成分優(yōu)選溶解于載體例如水或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑或油中。然而，活性成分在載體中的混懸劑也是可以想得到的。
鑒于阿撲嗎啡及其衍生物對氧化敏感的事實，本發(fā)明的制劑應(yīng)當(dāng)在排除氧包括避免與空氣相接觸的條件下制備和儲藏。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑含有至少一種下列物質(zhì)作為其活性成分A)阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡(NPA)、阿撲嗎啡和NPA的對稱二-(C2-C5)烷酰酯及其可藥用鹽，以及阿撲嗎啡和NPA的二-苯甲酰酯及其可藥用鹽。
B)阿撲嗎啡(aporphine)前藥，由國際專利申請No.PCT/SE01/(要求了申請日為2000年8月17日的瑞典專利申請No.0002934-8的優(yōu)先權(quán))公開并具有通式 其中，R1和R2之一為氫或乙?；硪粋€選自(C3-C20)烷?；畸u代-(C3-C20)烷?；?；(C3-C20)烯?；?；(C4-C7)環(huán)烷?；?；(C3-C6)-環(huán)烷基(C2-C16)烷?；?；芳酰基，其未取代或被1-3個選自鹵素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3個鹵原子所取代；芳基(C2-C16)烷?；湮慈〈蚍蓟糠直?-3個選自鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3個鹵原子所取代；以及在雜芳基中具有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子和在烷酰基中具有2-10個碳原子的雜芳基烷?；湮慈〈蛟陔s芳基中被1-3個選自鹵素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3個鹵原子所取代；R3為甲基；以及它們的生理學(xué)上可接受的鹽。
阿撲嗎啡的對稱二-(C2-C5)烷酰酯和二-苯甲酰酯已經(jīng)有所描述，并且已給出了這種酯的生物利用度報道，但是總的結(jié)果是令人失望的。例如，與母體化合物阿撲嗎啡本身相比，其二-新戊酰酯前藥的活性低得多。
阿撲嗎啡的對稱二-(C2-C5)烷酰酯的烷酰基可以為直鏈或支鏈。這樣的對稱二-烷酰酯包括例如阿撲嗎啡的二-乙酰酯、二-丙酰酯、二-丁酰酯和二-新戊酰酯。
用于本發(fā)明并且由PCT/SE01/公開的一組優(yōu)選的阿撲嗎啡前藥包括阿撲嗎啡的單-(C2-C5)烷酰酯，其中烷酰基可以為直鏈或支鏈。這樣的酯的例子包括單-乙酰基、單-丁酰基和單-新戊?；鋯岱?。
用于本發(fā)明并且由PCT/SE01/公開的另一組優(yōu)選的阿撲嗎啡前藥包括阿撲嗎啡的不對稱二-烷酰酯，其中一個烷?；鶠橐阴；硪粸?C3-C5)烷?；?，其鏈可以為直鏈或支鏈。這樣的酯的例子包括丙酰基乙?；鋯岱取⒍□；阴；鋯岱?、異丁酰基乙?；鋯岱?、異丙?；阴；鋯岱群托挛祯；阴；鋯岱取?br> 根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種治療選自帕金森氏病、多動腿綜合征、男性勃起功能障礙和女性性功能障礙的疾患的方法，該方法包括向需要治療的患者口服/十二指腸內(nèi)施用有效改善量的本發(fā)明的上述藥物制劑。
現(xiàn)在將通過數(shù)個實施例的方式對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，這些實施例不應(yīng)理解為限定本發(fā)明的范圍。
實施例1含鹽酸阿撲嗎啡的片劑的制備依照可接受的制藥實踐，將鹽酸阿撲嗎啡與微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂以合適的比例進(jìn)行混合，制備出芯片。將完成的混合物過篩，并用生產(chǎn)片劑/顆粒劑的合適壓片機(jī)直接壓制凸面的芯片/顆粒。
這樣制得的壓制芯片/顆粒用由EudragitS(在異丙醇中的12.5％懸液)；聚乙二醇6000(33％水溶液)；滑石粉和1∶1的異丙醇/丙酮形成的懸浮液進(jìn)行腸溶衣包衣。隨著片劑/顆粒在常規(guī)包衣盤中旋轉(zhuǎn)，將上述的Eudragit-S懸浮液噴霧到芯片/顆粒的表面上對其進(jìn)行腸溶衣包衣，得到均勻的、表面分布不間斷的包衣。
實施例2含阿撲嗎啡衍生物的片劑的制備微晶纖維素(MCC)(PH 112，歐洲藥典；購自荷蘭的OPGGroothandel B.V.，Utrecht)分別與鹽酸阿撲嗎啡(APO)、單新戊?；鋯岱?MPA)(根據(jù)WO 02/14279A1制備)(UVPA)(購自Sigma)混合。混合物中，MCC/阿撲嗎啡的比例為5/1 w/w(也就是83％的MCC/17％的阿撲嗎啡衍生物)?；旌衔锝?jīng)渦旋和振蕩混合均勻。
混合物用ESH液壓壓片機(jī)(Hydro Mooi，Appingedam，荷蘭)壓成圓形的雙凸片劑(12片)，直徑為4毫米，重量為25-30毫克。對所有片劑使用壓力為約100MPa。
壓片之后，片劑再被包以腸溶衣層。該包衣由EudragitL30(購自德國，Rhm，Darmstadt)組成，其為30％w/v的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物的懸浮液。該物質(zhì)在酸性pH下不溶，但在中性和堿性pH下易溶。將5g的該懸浮液與水(4g)、滑石粉(0.75g)、Citroflex(檸檬酸三乙酯，購自瑞士的Fluka，Buchs)(0.15g)以及硅酮消泡溶液(購自荷蘭的Boom，Meppel)(0.05g)混合。使用前攪拌約一小時。包衣過程如下將片劑置入一直徑45毫米的扁平圓形篩中，用吹風(fēng)機(jī)將片劑預(yù)熱至約40-45攝氏度。然后向篩中加入一滴(30-50微升)的包衣液，在熱氣流下用玻璃棒攪動片劑，直至水分蒸發(fā)掉。如此重復(fù)8次，制得包有均勻腸溶衣層的片劑。然后將片劑放置過夜干燥。
表1用于片劑的混合物以及包衣前后片劑的平均重量阿撲嗎啡衍生物(mg) MCC(mg)片劑重量包衣前(mg) 包衣后(mg)APO(67.9) 335 29.637.4NPA(66.5) 336 29.938.1MPA(65.2) 336 29.539.3實施例3含有在生物可降解PLG聚合物中的鹽酸阿撲嗎啡(APO)(12％)和單-新戊酰基-N-丙基-去甲阿撲嗎啡(MPNPA)的片劑的制備
96mg的微晶纖維素(MCC)(PH 112，歐洲藥典)(購自荷蘭的OPG Groothandel B.V.，Utrecht)與4.2mg的MPPA混合?；旌衔锝?jīng)渦旋和振蕩混合均勻。
將混合物用ESH液壓壓片機(jī)(Hydro Mooi，Appingedam，荷蘭)壓成三個圓形的雙凸片劑，直徑為4毫米，重量為25-30毫克。以類似的方法由在PLG聚合物中的APO制得近似重量為40mg的片劑。對所有片劑使用的壓力為約100MPa。用分析天平(Mettler-Toledo)測定片劑重量。
壓片之后，片劑再被包以腸溶衣層。該包衣由EudragitL30(購自德國Rhm，Darmstadt)組成，其為30％ w/v的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物的懸浮液。該物質(zhì)在酸性pH下不溶，但在中性和堿性pH下易溶。將5g的該懸浮液與水(4g)、滑石粉(0.75g)、Citroflex(檸檬酸三乙酯，購自瑞士的Fluka，Buchs)(0.15g)以及硅酮消泡溶液(購自荷蘭的Boom，Meppel)(0.05g)混合。使用前攪拌約一小時。包衣過程如下將片劑置入一直徑45毫米的扁平圓形篩中，用吹風(fēng)機(jī)將片劑預(yù)熱至約40-45攝氏度。然后向篩中加入一滴(30-50微升)的包衣液，在熱氣流下用玻璃棒攪動片劑，直至水分蒸發(fā)掉。如此重復(fù)8次，制得包有均勻腸溶衣層的片劑。然后將片劑放置過夜干燥。用分析天平(Mettler-Toledo)測定片劑重量。
表2片劑包衣前后分別的重量

藥理學(xué)試驗1.行為試驗-注射入十二指腸將鹽酸阿撲嗎啡(4mg/kg或5mg/kg)和其單新戊?；?4.6mg/kg或4.9mg/kg)以及N-丙基-去甲阿撲嗎啡(NPA，5mg/kg)推注(bolusinjection)至大鼠十二指腸中。在本試驗前1-14天，對這些鼠進(jìn)行手術(shù)，在大約十二指腸中部的位置，穿過十二指腸壁插入塑料管，彎曲導(dǎo)管使管道朝下(也就是對準(zhǔn)下游朝向空腸并約2cm長)。有經(jīng)驗的科學(xué)家在藥理學(xué)活性全過程中觀察動物，記錄行為并著重下列細(xì)節(jié)打呵欠、鼻吸氣、咀嚼、舔、用后腿站起、梳理毛發(fā)、陰莖整飾(penilegrooming)、運動活性以及刻板動作。記錄存在這些行為中的一種或多種的總的作用持續(xù)時間。

作為對照試驗，對相同的大鼠口服給予鹽酸阿撲嗎啡(4mg/kg)。觀察到非常弱的多巴胺能刺激作用并且觀察到這些效應(yīng)的時間為10-20分鐘。
2.行為試驗-腸溶衣藥丸將如實施例1所述制備的含約5mg的鹽酸NPA的包有腸溶衣的片劑在麻醉(異氟烷)狀態(tài)下放入大鼠的咽喉并用鈍器具推下咽喉。在5分鐘內(nèi)，大鼠醒來并探查籠子。約3-4小時之后，大鼠開始表現(xiàn)出多巴胺能刺激征象，如鼻吸氣、咀嚼、舔陰莖、梳理毛發(fā)以及用后腿站起、運動活性、劇烈鼻吸氣和舔的刻板動作。該刻板動作持續(xù)超過24小時。
3.對含鹽酸NPA的包有腸溶衣的片劑的微量透析試驗(紋狀體)將如實施例1所述制備的含約5mg的鹽酸NPA的腸溶衣片劑以藥理學(xué)試驗2所述的方法給予大鼠，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的微量透析。
在多巴胺釋放最初下降后，約2小時之后多巴胺釋放減少。然而，約4小時后，其大約為穿過胃部并在小腸中解包衣所需的時間，多巴胺釋放被最大程度地減少至對照值的約20％。該效應(yīng)持續(xù)幾小時直至試驗終止。這時，大鼠表現(xiàn)出刻板動作行為，憑經(jīng)驗其相當(dāng)于多巴胺釋放的最大減少。
4.對含單-新戊?；?阿撲嗎啡堿的包有腸溶衣的片劑的微量透析試驗(紋狀體)重復(fù)藥理學(xué)試驗2，但使用含5mg單-新戊?；?阿撲嗎啡堿而不是鹽酸NPA的腸溶衣片。
約60分鐘之后，多巴胺釋放下降至最大減少20％(也就是對照值的80％)，約8小時后，多巴胺釋放回復(fù)到對照值。
5.對含約1mg的單-新戊?；?N-丙基-去甲阿撲嗎啡(MPNPA)堿的包有腸溶衣的片劑的微量透析試驗(紋狀體)重復(fù)藥理學(xué)試驗2，但使用如實施例3所述制備的含約1mg單-新戊?；?N-甲基-去甲阿撲嗎啡(MPNPA)堿而不是鹽酸NPA的腸溶衣片劑。
多巴胺釋放在一小時至四小時之間持續(xù)減少(最大減少至對照的30％)，然后，在施用藥丸后18小時，多巴胺釋放慢慢上升至對照的80％。自注射起4-8小時注意到劇烈的刻板動作。
6.行為試驗在麻醉狀態(tài)下，將3個片劑(各含約5mg包埋于可生物降解的PLG塑料基質(zhì)中的鹽酸阿撲嗎啡，如實施例3所述制備)放在大鼠的咽喉中并用鈍器具推下喉部，進(jìn)行行為試驗。
在試驗期間(10小時)，注意到行為刺激的微弱征象，如咀嚼、用鼻吸氣、梳理毛發(fā)、舔陰莖和某些運動活性。這清楚反映小量的阿撲嗎啡自藥片中釋放出來并在小腸中被吸收。用異氟烷麻醉大鼠并直接自大鼠心臟取血樣，結(jié)束試驗。將腦也取出，在60％CH3CN/H2O中勻漿，并通過離心除去固體。為研究片劑是否仍能找到，仔細(xì)地檢查從胃到降結(jié)腸的腸道系統(tǒng)。在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)兩個片劑，在降結(jié)腸處發(fā)現(xiàn)一個片劑，包埋于成形的糞便中。將這三粒片劑在真空干燥器中干燥過夜并稱重(34.6mg，35.5mg和35.6mg)。給藥之前，這些片劑的平均重量為約37mg，這意味著在穿過腸道系統(tǒng)之后的重量幾乎與包衣前的重量相同。
由此，一種更有效的制劑是使用填充有阿撲嗎啡、阿撲嗎啡衍生物的包有腸溶衣的膠囊或類似用于上述行為試驗中的片劑的可生物降解制劑。
權(quán)利要求
1.用于治療選自帕金森氏病、多動腿綜合征和勃起功能障礙的疾患的藥物制劑，其組成包含至少一種選自堿或可藥用鹽或其溶劑化物形式的阿撲嗎啡、6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的成員作為活性成分，在適合于口服/十二指腸內(nèi)給藥的藥物制劑中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其為包含所述的活性成分以及合適的賦形劑和輔助劑并包有在小腸例如十二指腸中溶解的腸溶衣的壓制片劑/顆粒的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其還具有一層含有所述活性成分以及合適的賦性劑和輔助劑的外層。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其包含被裝入在小腸例如十二指腸中溶解的膠囊中的所述活性成分與合適賦形劑和輔助劑的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述的混合物為顆粒形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其為被裝入在胃中溶解、釋放出包腸溶衣的顆粒的膠囊中的包腸溶衣的顆粒形式，所述顆粒具有最佳的尺寸以隨胃內(nèi)容物流入十二指腸并在那里或小腸的更下游崩解，控制釋放活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的藥物制劑，其中所述的活性成分具有0.1-20微米、優(yōu)選0.1-5微米范圍內(nèi)的顆粒大小。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其為適合于經(jīng)由穿過患者腹壁的十二指腸導(dǎo)管或者經(jīng)由鼻-十二指腸導(dǎo)管進(jìn)行十二指腸內(nèi)給藥的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的藥物制劑，其中的活性成分為阿撲嗎啡或6aR-(-)-N-丙基-去甲阿撲嗎啡(NPA)的可藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的藥物制劑，其中的阿撲嗎啡前藥選自阿撲嗎啡和NPA的對稱二-(C2-C5)烷酰酯及其可藥用鹽以及阿撲嗎啡和NPA的二-苯甲酰酯及其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的藥物制劑，其中的阿撲嗎啡前藥選自具有下列通式的化合物 其中R1和R2之一為氫或乙酰基而另一個選自(C3-C20)烷?；?；鹵代-(C3-C20)烷?；?；(C3-C20)烯?；?；(C4-C7)環(huán)烷?；?；(C3-C6)-環(huán)烷基(C2-C16)烷?；环减；?，其未取代或被1-3個選自鹵素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3個鹵原子所取代；芳基(C2-C16)烷?；湮慈〈蚍蓟?-3個選自鹵素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3個鹵原子所取代；以及在雜芳基中具有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子和在烷?；芯哂?-10個碳原子的雜芳基烷?；?，其未取代或雜芳基被1-3個選自鹵素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，后者可依次被1-3個鹵原子所取代；R3為甲基；以及它們的可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物制劑，其中的阿撲嗎啡前藥選自阿撲嗎啡的單-(C2-C5)烷酰酯及其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物制劑，其中的阿撲嗎啡前藥選自阿撲嗎啡的不對稱二-烷酰酯，其中一個烷?；鶠橐阴；硪粋€為(C3-C6)-烷?；?，以及它們的可藥用鹽。
14.治療選自帕金森氏病、多動腿綜合征、男性勃起功能障礙和女性性功能障礙的疾患的方法，包括以有效改善量向需要治療的患者口服/十二指腸內(nèi)施用權(quán)利要求1-12任一項所述的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療選自帕金森氏病、多動腿綜合征、男性勃起功能障礙和女性性功能障礙的疾患的有效藥物制劑。所述組合物包含至少一種選自堿或可藥用鹽或其溶劑化物形式的阿撲嗎啡、6aR－(－)－N－丙基－去甲阿撲嗎啡和它們的衍生物及其前藥的成員作為活性成分，在適合于口服/十二指腸內(nèi)給藥的藥物制劑中。
文檔編號A61K9/28GK1531420SQ02811476
公開日2004年9月22日 申請日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者H·維克斯托姆, D·迪克斯特雷, T·I·F·H·克雷默斯, F H 克雷默斯, H 維克斯托姆, 慫固乩 申請人:阿克松生物化學(xué)有限公司