專利名稱：脂肪營養(yǎng)不良的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脂肪營養(yǎng)不良的治療，尤其針對HIV感染的患者和接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的AIDS患者。
背景技術(shù)：
隨著1996年高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的引入，典型的與AIDS有關(guān)的惡病質(zhì)已有明顯下降，但是一種新的代謝病癥已經(jīng)形成，稱為“脂肪營養(yǎng)不良綜合征”。這種新的代謝綜合征影響接受三重HAART的HIV感染患者，僅在最近才被首次描述，被認(rèn)為是惡病質(zhì)狀態(tài)的延伸或者HAART治療的副作用。
脂肪營養(yǎng)不良綜合征的主要臨床特征是外周脂肪喪失、中樞脂肪蓄積和代謝異常，引起乳酸中毒。在最近的報道和1999年AIDS大會所提供的摘要中，這些身體上的異常的總體發(fā)生率在治療12-18個月之后是大約50％。流行率在18％至83％之間不等，該差異是由一些令人討厭的因素引起的，例如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的類型與持續(xù)時間以及缺乏客觀有效的病例定義。
與脂肪營養(yǎng)不良和蛋白酶抑制劑治療有關(guān)的代謝特征包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、胰島素抗性、II型糖尿病和乳酸中毒。據(jù)報道在接受HAART的HIV患者中，有約70％出現(xiàn)集中與心血管疾病增加有關(guān)的血脂異常。這些代謝異常在HAART治療方案包括蛋白酶抑制劑的那些患者中更為深刻。最近，外周脂肪喪失也與低級乳酸血癥肝功能障礙有關(guān)，但是沒有出現(xiàn)脂質(zhì)或血糖改變。
脂肪營養(yǎng)不良的代謝改變可以具有嚴(yán)重的臨床后果。若干報道已經(jīng)描述了接受蛋白酶抑制劑的患者即使很少有或沒有危險因素也出現(xiàn)早期冠狀動脈疾病。從可得到的代謝數(shù)據(jù)估計，這種危險上的增加在每1000名患者/年中是1.4例心臟病。
有人已經(jīng)提出，與蛋白酶抑制劑有關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良綜合征可能是由脂質(zhì)及脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白與這些蛋白酶抑制劑所結(jié)合的HIV-1蛋白酶催化位點之間的部分相似性而引起的(Carr et al，Lancet 1998；3511881-83)。體外研究已經(jīng)顯示，蛋白酶抑制劑能夠抑制脂肪生成(Zhang et al，J.Clin.Endocrinol.Metab.1999；844274-77；Lenhard et al，Biochem Pharmacol.2000；591063-68)。
最近，有人已經(jīng)提出這種綜合征的一些特征代表了核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)的線粒體毒性。據(jù)報道在僅接受NRTI的患者中出現(xiàn)與高乳酸血癥有關(guān)的外周脂肪萎縮以及脂肪重新分布。這些改變也見于未被HIV感染的線粒體缺陷患者。
從調(diào)查HIV-1對代謝與機體組成參數(shù)的基礎(chǔ)作用的研究結(jié)果推斷，與HAART有關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良綜合征的代謝異常可能涉及HIV-1感染過程或者與免疫功能障礙有關(guān)的因素(Shikuma et al，AIDS 1999；131359-65)。另一項針對接受HAART的HIV陽性受試者的研究揭示，脂肪營養(yǎng)不良可能由T細(xì)胞蓄積以及受損的細(xì)胞程序死亡而引起，這些因素原本是為了TNFα合成的(Ledru et al，Blood 2000；95(10)3191-8)。蛋白酶抑制劑本身也已顯示可損害T細(xì)胞程序死亡(Sloandet al，Blood 1999；94(3)1021-7)。
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)及其組分是已知的，可以被描述如下。簡而言之，腎小球旁器細(xì)胞產(chǎn)生天冬氨酰蛋白酶腎素，它作用于α2球蛋白血管緊張素原(在肝內(nèi)合成)，生成血管緊張素I(AI)。這種非加壓性十肽通過與肽基二肽酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)接觸而轉(zhuǎn)化為血管緊張素II(ATII)。ATII刺激醛固酮的釋放，也是一種有力的血管收縮劑。腎素-血管緊張素系統(tǒng)因此在血壓的維持與控制以及鹽與水代謝的調(diào)節(jié)中都是重要的。在心血管組織中，包括心臟和血管，也鑒別到腎素、血管緊張素原和ACE具有mRNA作為這種系統(tǒng)的組分，例如血管緊張素原。血管緊張素II的受體已經(jīng)見于血管平滑肌細(xì)胞。在組織內(nèi)，RAS因此可能具有局部旁分泌功能，不同組分的表達(dá)可以被病理生理性刺激物所改變，例如鈉限制。動力學(xué)研究提示，循環(huán)中的血管緊張素I和II大部分來自腎和非腎組織。
有很多抑制RAS活性的藥物已經(jīng)上市或者處于研究階段，它們多數(shù)分為兩大類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它們的通用名稱一般以“普利(pril)”結(jié)尾，或者在活性代謝產(chǎn)物的情況下以“普利拉(prilat)”結(jié)尾，和血管緊張素受體(目前更具體為AT1受體)拮抗劑，它們的通用名稱一般以“沙坦(sartan)”結(jié)尾。也有可能日益重要的是一類稱為中性內(nèi)肽酶抑制劑的藥物，它們有些也將具有ACE抑制作用或減少RAS活性的潛力。
WO 99/20268公開了ACE抑制劑能夠增強經(jīng)常鍛煉的人的體能，提示了這類化合物的各種治療應(yīng)用，包括惡病質(zhì)的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于對常規(guī)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法如何可能與脂肪營養(yǎng)不良綜合征有關(guān)的理解。確切而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)蛋白酶抑制劑(bestatin)的給藥與T細(xì)胞ACE活性增加有關(guān)。不希望受理論所限，這項發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法導(dǎo)致脂肪營養(yǎng)不良的機理。如果抗逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)致ACE的過度表達(dá)，那么ACE水平增加可能是脂肪營養(yǎng)不良的原因，這是由于它對代謝的已知效應(yīng)，如上所述。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的作用機理能夠用于抵消抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的某些有害后果。
因此，本發(fā)明基于這樣的認(rèn)識，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可以用于治療接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的AIDS患者的脂肪營養(yǎng)不良。
按照發(fā)明的第一方面，將腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑用于制備治療或預(yù)防脂肪營養(yǎng)不良綜合征的藥物。
按照發(fā)明的第二方面，將腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑用于制備對患者共同給藥的藥物，該患者已接受蛋白酶抑制劑和/或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑給藥，用于治療或預(yù)防與代謝功能疾病有關(guān)的病癥。
本發(fā)明能夠提供有效的脂肪營養(yǎng)不良綜合征治療，因此提供常規(guī)AIDS療法的改進(jìn)，對所治療的患者具有明顯的益處。
優(yōu)選實施方式的說明在上文描述了RAS的各種組分之后，顯然，該系統(tǒng)能夠在各種位置被抑制。原則上，預(yù)期任何生物可利用性并且對在任何適合位置抑制RAS系統(tǒng)都有活性的足夠無毒性的化合物都能夠用在本發(fā)明中。本發(fā)明涵蓋所有這類藥物的給藥(單獨或者彼此和/或與其他類藥物聯(lián)合給藥)，以及前體藥物的給藥，它們體內(nèi)轉(zhuǎn)化為抑制RAS活性的活性藥物。對RAS的抑制不必是完全抑制；更確切地說，當(dāng)有這種需要時，充分的抑制在本發(fā)明中是有益的。實際上，在關(guān)于用于實施本發(fā)明的現(xiàn)有認(rèn)識階段，任何已知的RAS抑制劑無論已經(jīng)上市還是處于研究中，優(yōu)選的是它們的抗高血壓作用。
在英國，有很多用于人類的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑已經(jīng)得到批準(zhǔn)或者處于研究中，這些化合物在本發(fā)明實施中的應(yīng)用是優(yōu)選的。它們包括ACE抑制劑喹那普利、卡托普利、賴諾普利、培哚普利、群多普利、依那普利、莫西普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、咪噠普利、螺普利、替莫普利、貝那普利、阿拉普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利拉和莫維普利。適合的血管緊張素II抑制劑包括洛沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、坎得沙坦、依普沙坦、他索沙坦和替米沙坦。
按照本發(fā)明，所列舉的具體化合物可以使用它們的游離形式，例如游離的酸或堿，視情況而定，酌情也可以使用它們的酸加成鹽、酯、N-氧化物或其他衍生物。RAS抑制劑的適合的前體藥物(無論本身有無活性)的使用和活性代謝產(chǎn)物的使用也屬于本發(fā)明的范圍。例如，阿拉普利是卡托普利的前體藥物，依那普利拉是依那普利的活性代謝產(chǎn)物。
盡管ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑是目前開發(fā)最為廣泛的適合用在本發(fā)明中的藥物種類，不過本發(fā)明決不限于它們的使用。
ACE抑制劑可以通過ATII生成的減少和激肽代謝的減少而發(fā)揮作用。其他藥物也可以抑制激肽降解，因此具有相似的有益效果。這些藥物種類包括中性內(nèi)肽酶抑制劑，它們有些也有ACE抑制性質(zhì)。本發(fā)明因而涵蓋所有激肽酶抑制劑和激肽受體拮抗劑(例如緩激肽)的使用。
用在本發(fā)明中的化合物優(yōu)選地是親脂性的。不過，本發(fā)明涵蓋實質(zhì)上非親脂性或者僅有適度親脂性的化合物的使用，該化合物已在被化學(xué)或物理手段賦予更多親脂性，化學(xué)手段例如適當(dāng)?shù)难苌锢硎侄卫缬糜H脂性載體或釋放系統(tǒng)配制。
活性藥物的給藥可以借助任何適合的途徑。至少就ACE抑制劑而言，常規(guī)的口服給藥可以是優(yōu)選的，尤其出于達(dá)到預(yù)防或防止作用的目的。在某些情況下，尤其當(dāng)需要更直接的作用時，靜脈內(nèi)給藥可以是優(yōu)選的。適合于靜脈內(nèi)給藥的制劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
最佳的給藥頻率和療程也可以在實驗和/或臨床中確定。仍然舉例而言，口服咪噠普利可以每日給藥一次，歷時適當(dāng)?shù)臅r間階段。其他用于本發(fā)明的化合物的給藥頻率尤其將因有關(guān)化合物的藥動學(xué)而異。
在優(yōu)選的實施方式中，抑制劑被一天給藥一次以上，目的是避免血漿ACE活性的峰抑制，同時使組織濃度最大化。作為替代選擇，口服、皮下或肌內(nèi)緩釋制劑也可以達(dá)到相同的效果。
將優(yōu)選的療法與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法對患者共同給藥?；颊咭虼俗钣锌赡苁荋IV感染(沒有AIDS癥狀)的或者是患有AIDS的。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以是蛋白酶抑制劑和/或核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒化合物不必與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑同時給藥?；颊咭呀?jīng)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑給藥即是足夠的。也沒有必要患者真正患有惡病質(zhì)伴有脂肪營養(yǎng)不良或脂肪營養(yǎng)不良綜合征，因為所要實施的療法可以具有預(yù)防作用。
具體實施例方式
下列研究用于闡述本發(fā)明的實用性。
為了評價發(fā)明，進(jìn)行了多中心的、雙盲的、安慰劑對照的、隨機的、平行組研究。篩選患者的脂肪營養(yǎng)不良體征，這是由患者和研究人員問卷評估的。采集被視為合格的受試者的禁食血樣，用于測量血清甘油三酯和ACE基因型。另外，在口服葡萄糖之后0(至少禁食8小時以后)、15、30、60和120分鐘抽取血樣，測量葡萄糖、NEFA和胰島素。
患者被隨機分為兩組25名患者接受安慰劑，每日三次，25名患者接受鹽酸咪噠普利，每日三次(劑量6.66mg)。
每名患者在研究期間測試七次以上，分別在處置開始后1、2、3、4、8和12周，在最后一次到訪的7與14天之間再進(jìn)行安全性評價。
在所有基線后到訪時，抽取禁食血樣，用于臨床化學(xué)和血液學(xué)研究。在第12周，再次在口服葡萄糖之后0(8小時禁食以后)、15、30、60和120分鐘測量葡萄糖、NEFA和胰島素水平。
在除第1和3周以外的所有到訪時，利用生物阻抗和擬人方法測量體重、瘦體質(zhì)量(lean body mass)、機體脂肪百分比、腰圍、臀圍、大腿圍、臂圍和皮膚皺襞。在每次到訪時測量生命體征(血壓和心率)和對研究用藥的順應(yīng)性。在第8和12周，患者和醫(yī)師需要完成另一份問卷。在第12周，進(jìn)行另一次全體DEXA掃描(不晚于處置結(jié)束后五天)。
在第12周到訪之前從研究中撤出的患者完成第12周到訪時的所有評估。在終止處置后盡可能快地進(jìn)行撤出評估，但是在撤出后不超過7天。所有受試者在研究藥物中止后1-2周進(jìn)行安全性評價。
由于咪噠普利是一種抗高血壓劑，可以觀察到血壓的劑量依賴性降低。所有患者接受6.66mg鹽酸咪噠普利或相匹配的安慰劑，每日三次。如果鹽酸咪噠普利或相匹配的安慰劑的6.66mg劑量水平不被耐受，那么劑量可以降低至3.33mg，每日三次，持續(xù)整個研究。如果鹽酸咪噠普利或相匹配的安慰劑的3.33mg劑量水平也不被耐受，那么將該患者撤出。
權(quán)利要求
1.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑在制備用于治療或預(yù)防脂肪營養(yǎng)不良綜合征的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該脂肪營養(yǎng)不良綜合征出現(xiàn)于接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中該抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療是蛋白酶抑制劑和/或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的給藥。
4.根據(jù)任意在先權(quán)利要求的用途，其中該抑制劑是親脂性的。
5.根據(jù)任意在先權(quán)利要求的用途，其中該腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中該ACE抑制劑選自喹那普利、卡托普利、賴諾普利、培哚普利、群多普利、依那普利、莫西普利、福辛普利、雷米普利、西拉普利、咪噠普利、螺普利、替莫普利、貝那普利、阿拉普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利拉和莫維普利。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該ACE抑制劑是咪噠普利。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的用途，其中該腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是血管緊張素受體拮抗劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中該血管緊張素受體拮抗劑是血管緊張素II受體拮抗劑。
全文摘要
腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可用于治療或預(yù)防脂肪營養(yǎng)不良綜合征，例如針對也接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的AIDS患者。
文檔編號A61P3/00GK1541094SQ02815612
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月9日
發(fā)明者J·F·馬丁, J·D·耶路撒冷斯基, H·E·蒙哥馬利, J F 馬丁, 耶路撒冷斯基, 蒙哥馬利 申請人:Ark治療學(xué)有限公司