專利名稱：作為白細(xì)胞三烯拮抗藥的羥烷基喹啉醚酸的制作方法
白細(xì)胞三烯構(gòu)成一組局部起作用的激素，它們是由廿碳四烯酸在生物體系中產(chǎn)生的。主要的白細(xì)胞三烯是白細(xì)胞三烯B4(LTB4)、LTC4、LTD4及LTE4。這些白細(xì)胞三烯的生物合成是以5-脂氧合酶對廿碳四烯酸作用而產(chǎn)生已知為白細(xì)胞三烯A4(LTA4)的環(huán)氧化物開始的。這種LTA4再經(jīng)后續(xù)的酶催步驟而轉(zhuǎn)化為其它的白細(xì)胞三烯。這種白細(xì)胞三烯生物合成及的代謝作用的細(xì)節(jié)可在Leukotrienes and Lipoxygenases(ed.J.Rokach，Elsevier，Amsterdam(1989))中找到。該白細(xì)胞三烯在生物體系中的作用及它們對各種病癥的作用也在Rokach的書中討論過。
該技術(shù)記載了作為對白細(xì)胞三烯作用的拮抗藥有活性的含喹啉的化合物。這樣，EP 318，093(Merck)描述了A結(jié)構(gòu)的化合物。B結(jié)構(gòu)的化合物公開在EP 315，399(Rorer)中。C和D結(jié)構(gòu)被述于EP 348，155(Rorer)和WO 89/04303(Rorer)中。
本發(fā)明涉及具有作為白細(xì)胞三烯拮抗藥有活性的羥烷基喹啉醚酸、其制備方法及將這些化合物用于哺乳動(dòng)物(尤其是人類)的方法和藥用配方。
由于它們用作白細(xì)胞三烯拮抗藥有活性，本發(fā)明的化合物作為抗氣喘、抗變應(yīng)性、抗發(fā)炎的藥劑及細(xì)胞保護(hù)劑是有用的。它們在治療咽峽炎、腦痙攣、腎小球性腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、眼色素層炎、及異源移植排異作用方面也是有用的。
本發(fā)明的化合物最好以化學(xué)式Ⅰ表達(dá)
其中R1是H、鹵素、-CF3、-CN、-NO2或N3;
R2是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3，取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的芐基、取代的或未取代的2-苯乙基、或兩個(gè)連接在同一碳上的R2基團(tuán)可形成一個(gè)最多8元的含0-2個(gè)選自O(shè)，S和N的雜原子的環(huán);
R3是H或R2;
CR3R22可以是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸基團(tuán);
R4是鹵素、-NO2、-CN、-OR3、-SR3、NR3R3、NR3C(O)R7或R3;
R5是H、鹵素、-NO2、-N3、-CN、-SR2、-RN3R3、-OR3;低級烷基或-C(O)R3;
R6是-(CH2)s-C(R7R7)-(CH2)s-R8或-CH2C(O)NR12R12;
R7是H或C1-C4烷基;
R8是A)含3-12個(gè)環(huán)中的碳原子及1或2個(gè)選自N，S或O的環(huán)中的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，并且在該雜環(huán)基團(tuán)中的每個(gè)環(huán)都是由5或6個(gè)原子形成的，或B)基團(tuán)W-R9;
R9最多含20個(gè)碳原子，并且是(1)一種烷基，或(2)一種在環(huán)中含0-1個(gè)雜原子的有機(jī)無環(huán)或單環(huán)羧酸的烷羰基;
R10是-SR11、-OR12或-NR12R12;
R11是低級烷基、-C(O)R14，未取代的苯基或未取代的芐基;
R12是H、R11，或兩個(gè)連接在同一N上的R12可形成含1-2個(gè)選自O(shè)，S和N的雜原子的5或6元環(huán);
R13是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3或取代的或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基;
R14是H或R13;
R16是H、C1-C4烷基，或OH;
R17是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、或取代的或未取代的苯基、芐基、或2-苯乙基;
R18是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3或取代的或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基;
R19是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3或取代的或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基;
R20是H、C1-C4烷基、取代的或未取代的苯基、芐基、苯乙基，或吡啶基或兩個(gè)連接在同一N上的R20基團(tuán)可形成5或6元的，含1-2個(gè)選自O(shè)，S或N的雜原子的飽和環(huán);
R21是H或R17;
R22是R4，CHR7OR3，或CHR7SR2;
m和m′任意地為0-8;
n和n′任意地為0或1;
p和p′任意地為0-8;
當(dāng)r為1而且X2為O、S、S(O)，或S(O)2時(shí)，m+n+p為1-10;
當(dāng)r為1而且X2是CR3R16時(shí)，m+n+p為0-10;
當(dāng)r為0時(shí)，m+n+p為0-10;
m′+n′+p′為0-10;
r和r′任意地為0或1;
s為0-3;
Q1是-C(O)OR3、-1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)OR6、-C(O)NHS(O)2R13、-CN、-C(O)NR12R12、-NR21S(O)2R13、-NR12C(O)NR12R12、-NR21C(O)R18、-OC(O)NR12R12、-C(O)R19、-S(O)R18、-S(O)2R18、-S(O)2NR12R12、-NO2、-NR21C(O)OR17、-C(NR12R12)＝NR12、-C(R13)＝NOH;或如果Q1是-C(O)OH而R22為-OH、-SH、-CHR7OH或-NHR3，則Q1和R22及碳(通過此碳與兩基團(tuán)相聯(lián))可通過失水而形成一個(gè)雜環(huán);
Q2為OH或NR20R20;
W為O、S或NR3;
X1為O、S、S(O)、S(O)2或NR3;
X2和X3任意地為O、S、S(O)、S(O)2或CR3R16;
Y是-CR3R3-X1-，-X1-CR3R3-、-CR3R3-X1-CR3R3-、-NR3(O)-或-C(O)NR3-;
Z1和Z2任意地是-HET(-R3-R5)-;
HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的雙基;及其藥理上可接受的鹽。
定義下列縮寫的指定含義為Et＝乙基Me＝甲基Bz＝芐基Ph＝苯基t-Bu＝叔丁基i-Pr＝異丙基n-Pr＝正丙基c-Hex＝環(huán)己基c-Pr＝環(huán)丙基1，1-c-Bu＝1，1-雙-環(huán)丁基1，1-c-Pr＝1，1-雙對環(huán)丙基(如，
1-c-Pr)CH2CO2Me是1-(羥甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯)c-＝環(huán)Ac＝乙?；鵗z＝1H(或2H)-四唑-5-基Th＝2或3噻吩基C3H5＝烯丙基c-Pen＝環(huán)戊基c-Bu＝環(huán)丁基phe＝苯二基pye＝吡啶二基fur＝呋喃二基thio＝噻吩二基DEAD＝偶氮二羧酸二乙基酯DHP＝二氫吡喃DIAD＝偶氮二羧酸二異丙基酯r.t.＝室溫烷基、鏈烯基和炔基意欲包括直鏈、枝鏈及環(huán)狀結(jié)構(gòu)及其組合。
“烷基”包括“低級烷基”和伸展到涉及最多有20個(gè)碳原子的碳片段。烷基基團(tuán)的例子包括辛基、壬基、降冰片基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、2-(環(huán)十二烷基)乙基、金剛烷基及類似物。
低級烷基指的是1-7個(gè)碳原子的烷基。低級烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基及類似物。
“低級鏈烯基”基團(tuán)指的是2-7個(gè)碳原子的鏈烯基。低級鏈烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及類似物。
“低級炔基”指的是2-7個(gè)碳原子的炔基。低級炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及類似物。
“烷羰基”指的是1-20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷羰基基團(tuán)。烷羰基的例子包括2-甲基丁?；⑿刘；?、11-環(huán)-己基十一?；邦愃莆?。并且，該11-環(huán)-己基十一?；褪荂-六-(CH2)10-C(O)-。
取代的苯基、芐基、2-苯乙基及吡啶基指的是指在芳環(huán)上具有1或2個(gè)在選自低級烷基、R10、NO2、SCF3、鹵素、-C(O)R7、-C(O)R10、CN、CF3、及CN4H的取代基的結(jié)構(gòu)。
鹵素指的是F、Cl、Br和I。
Q的前藥酯(即，當(dāng)Q＝-C(O)OR6)意欲指的是諸如述于J.Med.Chem.，21，NO.8，746-753(1978)(Saari等人);Chem.Pharm.Bull.，32，No.6，2241-2248(1984)(Sakamoto等人);及J.Med.Chem.，30，No.3，451-454(1987)(Bundgaard等人)中的那些酯。在其中R8的定義中，某些有代表性的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)是2，5-二氧代-1-吡咯烷基、(3-吡啶基羰基)氨基、
1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基、1，3-二氫-2H-異吲哚二基、2，4-咪唑啉二酮-1-基2，6-哌啶二酮-1-基2-咪唑基2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基哌啶-1-基、嗎啉-1-基、哌嗪-1-基。
當(dāng)Q1和R22及碳通過此碳原子使它們相接構(gòu)成一個(gè)環(huán)時(shí)，則這樣形成的環(huán)就包括內(nèi)酯、內(nèi)酰胺及硫代內(nèi)酯。
意欲說明的是在特定分子中的任何取代基(如R1、R2、m、Q、X等)的定義與其在別處的該分子中的定義無關(guān)。這樣，-NR3R3就代表-NHH、-NHCH3、-NHC6H5等。
當(dāng)兩個(gè)R3、R12或R20基團(tuán)通過N連接而形成的雜環(huán)包括吡咯烷、吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、及N-甲基哌嗪。
“標(biāo)準(zhǔn)的氨基酸”(其酸根可以是CR3R22)指的是下列氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、精氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸及纈氨酸(見F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，12，140(1958))。
本文所述的某些化合物含有一或多個(gè)不對稱中心，這就可能出現(xiàn)非對映異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明旨在綜括這類可能的非對映異構(gòu)體以及它們的外消旋的和拆分的旋光形式。旋光的(R)和(S)異構(gòu)體可用常規(guī)方法拆分。
本發(fā)明的某些化合物除另有說明，含烯屬的雙鍵，意在包括E和Z幾何異構(gòu)體。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物為其中;
R1是H、鹵素、CF3或-CN;
R2是C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F，或兩個(gè)連在同一碳上的R2可形成一個(gè)最多有6個(gè)碳原子的環(huán);
R3是H或R2;
CR3R22可以是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸基團(tuán);
R4是-OR3、-SR3、NR3R3、NHC(O)CH3，或R3;
R5是H或鹵素;
R6是-(CH2)s-C(R7R7)-(CH2)s-R8或-CH2C(O)NR12R12;
R7是H或C1-C4烷基;
R8是A)含3-12個(gè)環(huán)中的碳原子和1或2個(gè)選自N，S或O的環(huán)中的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，并且在該雜環(huán)中的每個(gè)環(huán)都是由5或6個(gè)原子構(gòu)成的，或B)是基團(tuán)W-R9;
R9含最多20個(gè)碳原子，并且是(1)一種烷基或(2)一種烷羰基;
R10是-SR11，-OR12，或-NR12R12;
R11是低級烷基、-C(O)R14，未取代的苯基或未取代的芐基;
R12是H、R11，或兩個(gè)連在同一N上的R12可形成一個(gè)含1-2個(gè)選自O(shè)，S和N的雜原子5或6元環(huán);
R13為低級烷基、-CF3或未取代的苯基、芐基或2-苯乙基;
R14為H或R13;
R16為H，C1-C4烷基或OH;
R22為R4、-CH2OR3或-CH2SR2;
m和m′任意地為0-4;
n和n′任意地為0或1;
p和p′任意地為0-4;
當(dāng)r為1而X2為O或S時(shí)，m+n+p為1-9;
當(dāng)r為1而且X2是CR3R16時(shí)，m+n+p為0-9;
當(dāng)r為0時(shí)，m+n+p為0-9;
m′+n′+p′為1-9;
r和r′任意地為0或1;
s為0-3;
Q1為-C(O)OR3、1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)OR6、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NR12R12、-NHS(O)2R13、或，若Q1為C(O)OH而R22為-OH、-SH、-CH2OH、或-NHR3。則Q和R22以及通過其它們相連的碳原子經(jīng)失水而形成一個(gè)雜環(huán);
Q2是OH;
W為O、S或NH;
X1為O、S或NR3;
X2和X3值為O、S、或CR3R16;
Y是-CR3R3-X1-;
Z1和Z2值為-HET(-R3-R5)-;
HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的二基;
以及其在藥理上可接受的鹽。
其它優(yōu)選化合物組是那些其中的相接于Q1上的R22α為低級烷基、CF3、或取代的或未取代的苯基的化合物。
更好的式Ⅰ的化合物是由式Ⅰa表達(dá)的化合物
其中R1是H、鹵素、CF3或CN;
R22是R3、-CH2OR3或-CH2SR2;
Q1是-C(O)OH、1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NR12R12或-NHS(O)2R13;
m′為2或3;
p′為0或1;
m+p為1-5;
其余的定義均如式Ⅰ;以及其藥物上可接受的鹽。
其它組的較好的化合物為式Ⅰa的化合物，但其中的m′為0;其余定義與式Ⅰa中的相同。
另組的較好的式Ⅰ化合物由式Ⅰb表達(dá)
在其中m為0，2或3;
p為0或1;
p′為1-4;
m+p為0-4;
其余定義與式Ⅰa中相同;以及其藥物上可接受的鹽。
最好的式Ⅰa和Ⅰb的化合物是那些其中的X′為0的化合物。這的式Ⅰa最好的化合物還具有一個(gè)與Q1相接的α碳上的有一低級烷基。鹽本發(fā)明的藥用組合物包括作為活性成分的式Ⅰ化合物或其藥理上可接受的鹽，并且還可含藥理上可接受的載體及其它的治療成分。術(shù)語“藥理上可接受的鹽”指的是用藥理上可接受的無毒堿制備的鹽，這些堿包括有機(jī)堿和無機(jī)堿。由無機(jī)堿產(chǎn)生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、二價(jià)鐵、鋰、鎂、六價(jià)錳、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅的鹽及類似物。尤為適宜的是銨、鈣、鎂、鉀、鈉鹽。由藥理上可接受的無毒有機(jī)堿衍生的鹽包括伯、仲、叔胺、取代銨(包括天然產(chǎn)生的取代胺)、環(huán)胺的鹽、及堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二苯乙烯-二胺、二乙基二胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙烯二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、羥基胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨基丁三醇的鹽及類似物。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性時(shí)，鹽則可由藥學(xué)上可接受的無毒酸來制備，這些酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸。這類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙基磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁挑酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸及同類物。尤為適宜的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在下面討論治療方法時(shí)，所提到的式Ⅰ的化合物也還包括藥理上可接受的鹽。
用途本發(fā)明的化合物作為白細(xì)胞三烯的抑制劑具有適度的活性，并且由于其用作對白細(xì)胞三烯作用的拮抗劑的極佳活性而特別有用處。
式Ⅰ化合物對抗白細(xì)胞三烯作用的能力使之在阻止或扭轉(zhuǎn)因白細(xì)胞三烯在人體中的作用而誘發(fā)的癥狀。這種拮抗白細(xì)胞三烯作用的拮抗作用表明該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對防止、治療或減輕哺乳動(dòng)物，尤其是人體中的下列病癥是有用的1)肺功能失調(diào)，包括諸如氣喘、慢性支氣管炎之類的疾病以及有關(guān)的障礙性氣管疾病，2)過敏和變應(yīng)性反應(yīng)，如過敏性鼻炎、接觸性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等，3)炎癥，如關(guān)節(jié)炎或發(fā)炎性腸道病，4)疼痛，5)皮膚失調(diào)，如牛皮癬、特異的濕疹及類似病，6)心血管失調(diào)，如絞痛、心肌局部缺血、高血壓、血小板凝聚等，7)因免疫學(xué)或化學(xué)(環(huán)孢菌素)病源學(xué)引起的局部缺血而造成的腎機(jī)能不全，8)偏頭痛或cluster頭疼，9)眼的病癥，如眼色素層炎，10)因化學(xué)、免疫學(xué)或傳染刺激引起的肝炎，11)外傷或休克狀態(tài)如燒傷、內(nèi)毒素血病等，12)異源移植排斥，13)對與治療細(xì)胞分裂用藥有關(guān)的副作用的抑制，如Interleukin Ⅱ和腫瘤壞死因子，14)慢性肺病，如囊性纖維變性、支氣管炎及其他小的和大的氣管病，以及15)膽囊炎。
因此，本發(fā)明的化合物還可用于治療或防止哺乳動(dòng)物(尤其是人)的病癥。如侵蝕性胃炎、侵蝕性食道炎、腹瀉、腦痙攣、早產(chǎn)、自發(fā)性流產(chǎn)、痛經(jīng)、局部缺血、有毒劑引起損傷或引起的肝、胰腺的或心肌組織的壞死、因肝毒劑，如CCl4及D-半乳糖胺引起的肝的實(shí)質(zhì)性損傷、局部的腎衰退、肝損傷引起的疾病、膽汁鹽引起的胰腺或胃的損傷、創(chuàng)傷或脅強(qiáng)引起的細(xì)胞損傷及甘油引起的腎衰退。該化合物還顯示出細(xì)胞保護(hù)作用。
一種化合物的細(xì)胞保護(hù)作用在動(dòng)物和人體中可通過注視腸胃粘膜對強(qiáng)刺激的有害效應(yīng)的增強(qiáng)的抵抗力而觀察到。這類有害效應(yīng)比如是阿斯匹林或消炎痛產(chǎn)生的潰瘍效應(yīng)。除減輕非甾族抗炎藥對腸胃道的這種效應(yīng)外，動(dòng)物研究還表明細(xì)胞保護(hù)化合物將防止因口服強(qiáng)酸強(qiáng)堿、乙醇、高滲的鹽溶液等引起的胃損傷。
有兩種實(shí)驗(yàn)可用來測量細(xì)胞保護(hù)作用，它們是(A)乙醇引起的損害試驗(yàn)及(B)消炎痛引起的潰瘍試驗(yàn)，此二者均述于EP140，684中。
劑量范圍式Ⅰ化合物的預(yù)防或治療劑量的大小，當(dāng)然隨要治療的情況嚴(yán)重程度的特點(diǎn)及特定的式Ⅰ化合物及其給藥途徑而變化。它也隨著各個(gè)病人的年齡、體重和應(yīng)答性而變化。通常用于抗氣喘抗過敏或抗發(fā)炎及除細(xì)胞保護(hù)外的一般用途的日劑量的范圍是每公斤哺乳動(dòng)物體重約0.001mg-約100mg，0.01mg-約10mg/Kg較好，最好是0.1-1mg/Kg(一次給藥或分次給藥)。在另一方面，在某些情況下，所用的劑量可能需要超過這些限度。
對在采用靜脈內(nèi)給藥時(shí)而用組合物，則抗氣喘、抗發(fā)炎或抗過敏用途的適宜的劑量范圍為每天，每公斤體重約0.001mg-約25mg(較好是0.01mg-約1mg)式Ⅰ化合物，而用于細(xì)胞保護(hù)則為每天每公斤體重約0.1mg-約100mg(優(yōu)選約1-約100mg，而更好是約1mg-約10mg)式Ⅰ的化合物。
在采用口服組合物給藥的情況下，用于抗氣喘、抗發(fā)炎或抗過敏用途的適宜的劑量范圍為，比如每天每公斤體重約0.01mg-約100mg式Ⅰ化合物，更好是每公斤約0.1mg-約10mg，對于細(xì)胞保護(hù)的用量而言，則為每天每公斤體重0.1mg-約100mg(優(yōu)選約1mg-約100mg，而更好為約10-約100mg)式Ⅰ的化合物。
對治療眼病而言，可使用含在可接受的眼藥配方中的0.001-1%(重量)的式Ⅰ化合物的溶液或懸浮液的眼藥制劑。
欲作細(xì)胞保護(hù)劑使用的式Ⅰ化合物的精確用量將特別取決于它是否給藥以愈合受損傷的細(xì)胞或有助于避免進(jìn)一步的損傷，也取決于受損傷的細(xì)胞的特性(如，腸胃潰瘍(見上文)、腎壞死)，還取決于病原體的特性。使用式Ⅰ化合物在避免進(jìn)一步損傷的用途的例子可以是式Ⅰ化合物與一種非甾族抗發(fā)炎藥(這類藥可能在其它的情況下引起這類損傷，如消炎痛)一起給藥。對這類用途，在NSAID給藥前最多30分鐘，給藥后30分鐘內(nèi)，給藥式Ⅰ化合物。最好在NSAID之前或與之同時(shí)給藥(比如，以復(fù)合藥劑的形式)。
藥用組合物為向乳哺動(dòng)物，尤其是人提供有效劑量的本發(fā)明的化合物，可采用任何適宜的給藥途徑。比如，口服、直腸給藥、局部施用、腸胃外、眼、肺、鼻等途徑都可采用。藥劑的形態(tài)包括片劑、錠劑、分散體、懸浮體、溶液、膠囊、乳劑、軟膏、霧劑等。
本發(fā)明的藥用組合物包含作為活性成分的式Ⅰ化合物或其鹽，并且還可含藥理上可接受的載體及任選的其它治療成分。術(shù)語“藥理上可接受的鹽”指的是由藥理上可接受的無毒堿或酸，(包括無機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸)制備的鹽。
雖然在任何給定的情況下最適宜的給藥途徑要取決于被治療的狀況的特點(diǎn)和嚴(yán)重程度，取決于活性成分的特性，但該組合物包括適于口服、直腸給藥、局部施用、腸胃外給藥(包括皮下的、肌肉的及靜脈內(nèi)的)，眼的(適用于眼科的)、肺的(鼻或口吸入)或鼻給藥的組合物。它們可以單位劑量的方式很方便地形成并可按藥劑學(xué)領(lǐng)域中任何公知的方法制備。
為通過吸入給藥，本發(fā)明的化合物以從密封包裝或噴霧器所提供的霧劑噴射形式輸給是方便的。該化合物還可以粉末狀(該化合物可配制成粉末)輸給，而且該粉末狀組合物可借助吹粉的吸入器裝置吸入。優(yōu)選的吸入劑輸給系統(tǒng)是計(jì)量劑量吸入(MDI)煙霧劑，它可以化合物Ⅰ在適宜的發(fā)射劑，如碳氟化物或碳?xì)浠镏行纬蓱腋∫夯蛉芤旱姆绞脚渲啤?br> 化合物Ⅰ的適于局部施用的配方包括經(jīng)皮的儀器、霧劑、乳劑、軟膏、洗液、撲粉等。
在特定的用途中式Ⅰ的化合物可作為緊密混合物中的活性成分可與藥學(xué)上載體按常規(guī)的藥學(xué)化合技術(shù)結(jié)合。按照給藥所需的制劑形式，該載體可采取多種的形態(tài)，給藥方式如口服或腸胃外給藥(包括靜脈內(nèi)給藥)。在制備口服藥劑形式的該組合物時(shí)，任何的常用的藥學(xué)介質(zhì)都可采用，在口服液態(tài)制劑(如懸浮劑、酏劑、溶液的情況下)可采用水、二元醇、油類、醇類、調(diào)味劑、保存劑、著色劑等;或在口服固體制劑、如粉末、膠囊劑和片劑的情況下采用諸如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等載體，而固態(tài)口服制劑優(yōu)于口服液態(tài)制劑。由于其易于給藥，片劑和膠囊劑成為優(yōu)越的口服藥劑單元形式，在此情況下，將用固態(tài)藥用載體是顯而易見的。如果愿意，片劑可用標(biāo)準(zhǔn)的水成的或非水成的方法涂復(fù)。
除上述的普通的藥劑形式外，式Ⅰ化合物還可用控制釋放的手段和/或輸給裝置給藥，這些敘述在US.3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中，這些專利已參照結(jié)合入本文中。
適于口服給藥的本發(fā)明的藥用組合物可作為獨(dú)立的單元，如囊劑，豆裝膠囊或片劑存在，這些制劑每種都含予定量的活性成分，還可作為粉末或粒子或作為含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液，油包水的乳化液或水包油的液態(tài)乳化液的獨(dú)立單元存在。這類組合物可用任何的制藥學(xué)的方法制備，但這所有的方法都包括使該活性成分與構(gòu)成一種或多種必要成分的載體相結(jié)合的步驟。通常，該組合物是通過將活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體，或其二者均勻而緊密地混合，然后，如果需要，使產(chǎn)物形成所期望的外觀而制成的。比如，片劑是通過與一種或多種任選的輔助成分壓制成模制而制成的。通過在一適宜的機(jī)器中壓制自由流動(dòng)的活性組分如粉末或粒子，任選地與之混合的粘合劑、潤滑劑、惰性烯釋劑、表面活性劑或分散劑而制成壓制片劑。通過在一適宜的機(jī)器中模制粉狀的且用一種惰性液體稀釋劑弄濕的混合物可制成模制片劑。每片含約2.5mg-500mg活性成分，及每豆裝膠囊或囊含約2.5-約500mg活性成分是所期望的。
下面是式Ⅰ化合物的有代表性的藥劑形式可注射的懸浮液(I.M) mg/ml式Ⅰ化合物 10甲基纖維素 5.0吐溫80 0.5芐醇 9.0氯芐烷銨 10用于注射的水加至總體積為1ml片劑 mg/片式Ⅰ化合物 25微晶纖維素 415聚烯吡酮碘 14.0預(yù)膠化淀粉 43.5硬脂酸鎂 2.5500
膠囊 mg/膠囊式Ⅰ化合物 25乳糖粉 537.5硬脂酸鎂 1.5600霧劑 每筒式Ⅰ化合物 24mg卵磷酯，NF液態(tài)濃縮物 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025mg二氯二氟甲烷，NF 12.15mg與其它藥劑的結(jié)合物除式Ⅰ化合物外，本發(fā)明的藥用組合物還可含其它活性組分，如環(huán)氧合酶抑制劑，非甾族的抗炎藥(NSAIDs)，外周止痛劑，如苯酰吡酸鈉二氟苯水楊酸等。式Ⅰ化合物與第二活性組分的重量比是可變的，而且取決于每種組分的有效劑量。一般，每種成分的有效劑量都可采用。這樣，如，當(dāng)式Ⅰ化合物與NSAID結(jié)合時(shí)，式Ⅰ化合物與NSAID的重量比一般化約1000∶1-約1∶1000，更好是在約200∶1-約1∶200的范圍內(nèi)。式Ⅰ化合物與其它活性組分的結(jié)合物一般也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況下，每種活性組分的有效劑量都應(yīng)被采用。
NSAIDs可按特征分成以下五組(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物;
(3)滅酸衍生物;
(4)噁噻酰胺及(5)雙苯基羧酸衍生物;
或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
可用的丙酸衍生物包括烯氨苯丙酸、苯噁丙酸、氯環(huán)己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、異丁苯丙酸茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、咪洛芬、甲氧苯丙酸、噁丙嗪、吡而芬、雙吡苯丙酸、噻丙吩、苯噻丙酸及硫噁洛芬。結(jié)構(gòu)相近，具有鎮(zhèn)痛及消炎性能的丙酸衍生物也打算包括在此組內(nèi)。
這樣，如本文所定義的“丙酸衍生物”是非麻醇的鎮(zhèn)痛劑/非甾族的消炎藥劑，它們具有游離的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(tuán)(它們可任選地以藥學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+的形式存在)，這樣基團(tuán)直接地或通過一種羰基官能團(tuán)接到一個(gè)環(huán)系上，最好是接到一種芳環(huán)系上。
可使用的乙酸衍生物包括消炎痛，它最好是NSAID，醋炎痛、烯氯苯乙酸、氯環(huán)茚酸、雙氯高滅酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、雙苯噻酸、乙氧茚乙酸、異丁苯乙酸、氧
乙酸、oxpinac、蘇靈大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸、齊多美辛及苯酰吡酸鈉。具有類似鎮(zhèn)痛及消炎性能的結(jié)構(gòu)相近的乙酸衍生物也打算包括在此組內(nèi)。
這樣，按本文定義的“乙酸衍生物”是非麻醉的/非甾族的消炎藥劑，它們具有游離的-CH2COOH基團(tuán)(任選地它們也可以藥學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)，如-CH2COO-Na+的形式存在)，它一般直接地與一環(huán)系相接，最好與一芳環(huán)或雜芳環(huán)系相接。
可使用的滅酸衍生物包括氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、氮氟滅酸及鄰甲氯滅酸。具有類似鎮(zhèn)痛和消炎性能的結(jié)構(gòu)相近滅酸衍生物也欲包括在此組內(nèi)。
這樣，本文所定義的“滅酸衍生物”是含有如下堿性結(jié)構(gòu)的非麻醉鎮(zhèn)痛的/非甾族消炎的藥劑
該結(jié)構(gòu)可帶有多種取代基，并且在其中游離的-COOH基團(tuán)可是藥學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)的形式，如-COO-Na+?？捎玫碾p苯基羧酸酸衍生物包括雙氟尼酸、氟苯沙酸。具有類似的鎮(zhèn)痛和消炎性能的結(jié)構(gòu)類似于雙苯基羧酸衍生物也欲被包括在此組中。
這樣，本文定義的“雙苯基羧酸衍生物”是有如下堿性結(jié)構(gòu)的非麻醉鎮(zhèn)痛/非甾族消炎藥劑
該結(jié)構(gòu)可帶有多種取代基，并且在其中，游離的-COOH基團(tuán)可以是一種藥學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)的形式，如-COO-Na+。
可用于本發(fā)明的噁噻酰胺(oxicams)包括異噁噻酰胺、吡氧噻嗪、噻氧噻嗪及tenoxican。結(jié)構(gòu)相近具有類似鎮(zhèn)痛及消炎性能的噁噻酰胺亦欲包括在此組內(nèi)。
這樣，按本文定義的“噁噻酰胺”是一種具有以下通式的非麻醉/非甾族消炎的藥劑
其中的R是芳基或雜芳環(huán)系。
下列的NSATD也可用苯酰高滅酸鈉、氨基苯丙酸、阿尼扎芬、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、芐吲酸賴氨酸鹽、消炎靈、雙苯硫胺、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、環(huán)丙喹酮、氯芐叉胺酯、芐氨硫吲唑、甲吲醋肟酸、delmetacin、detomidine、dexindoprofen、diacerein、di-fisalamine、difenpyramine依莫法宗、苯乙氨茴酸、塞康苯胺、甲嘧啶唑、etersalate乙哚乙酸、依托非那酯，fanetizole mesylate.氯環(huán)苯乙酸、苯吲柳酸、fenflumizole戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氟胺煙酸、氟諾洛芬、氟丙喹酮、fopirtoline磷酸柳酯、furcloprofen葡炎痛、guaimesal丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、羥煙甲苯胺、異丙茚乙酸、異噁唑酰胺、lefetamine HCl，leflunomine氯苯甲咪唑、氯苯唑酸鈣、苯噻唑氨酯、loxoprofen賴氨酸氯氨煙酸鹽、甲氯滅酸鈉、甲氯唑噁酮、nabumetone異丙吲吡酮、尼美舒劑、苯呋丙酸、吲噁酸、苯氧氮
唑、哌異噁唑檸檬酸酯、pimeprofen茚派硫酯、piproxen氯氟吡唑酸、pirfenidone丙谷炎痛馬來酸鹽、丙喹酮、pyridoxiprofen噻氧噻嗪、talmetacin氟煙酞酯、tenoxicam，thiazolinobutazone thielavin B羥哌苯噻酮HCl、氟磺咪唑、替美加定tolpadol色酰胺及ufenamate。
下列以公司編碼(見，如Pharmaprojects)標(biāo)明的NSAID也可用480156s，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，Au8001，BPPC，BW540C，CHINOIN127，CN100，EB382，EL508，F(xiàn)1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901(4-苯甲?；?1-1，2-二氫化茚羧酸)，TVX2706，V60257，VR2301及WY41770。
最后，可用的NSAID還包括水楊酸酯、特定的乙酰水楊酸及苯基保泰松及其藥學(xué)上可接受的鹽。
除消炎痛外，其它的適用的NSAID包括乙酰水楊酸、雙氯高滅酸、聯(lián)苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、異丁苯丙酸、苯酮苯丙酸、甲氧苯丙酸、保泰松、吡氧噻嗪、蘇靈大及甲苯酰吡酸。
含式Ⅰ化合物的藥用組合物也可含白細(xì)胞三烯的生物合成抑制劑，它們?nèi)绻_在EP138，481(1985，4，24)，EP115，394(1984，8，8)，EP136，893，(1985，4，10)，及EP140，709(1985，5，8，)中，這些文獻(xiàn)經(jīng)引證已結(jié)合于本文中。
式Ⅰ的化合物也可與白細(xì)胞三烯拮抗物結(jié)合使用，這類拮抗物如公開在EP106，565(1984，4，25)及EP104，885(1984，4，4)中的那些，(該二文獻(xiàn)經(jīng)引證已結(jié)合于本文中)以及其它的在本領(lǐng)域公知的，如公開在EP申請Nos，56，172(1982，7，21)及61，800(1982.6.10)及OK專利說明書No.2，058，785(1981，4，15)中的那些，這些文獻(xiàn)經(jīng)引證已結(jié)合于本文中。
含式Ⅰ化合物的藥用組合物還可含作為次要活性組分的前列腺素拮抗劑(如公開在1980，5，28的EP11，067中)或血栓烷拮抗劑(如公開在U.S4，237，160中)。它們還可含組氨酸脫羧酶抑制劑，如a-氟甲基組氨酸(述于US，4，325，961)。式Ⅰ化合物還可有益地與H1或H2-受體拮抗物，如acetamazole氨基雙噻唑(公開在EP40，696(1981，12，2)中)，苯海拉明甲腈咪呱、famotidine，framaming噻吡二胺、非那根、呋喃硝胺、丁苯哌丁醇、及類似的化合物，如那些公開在US4，283，408;4，362，736及4，394，508中的化合物。這些藥用組合物還可含K+/H+腺苷三膦酸酶抑制劑如公開在US4，255，431中的omeprazole及類似物。式Ⅰ化合物還可與大多數(shù)細(xì)胞穩(wěn)定劑，如1，3-雙(2-羧基-色酮-5-基氧)-2-羥基丙烷，及相關(guān)的公開在英國專利說明書1，144，905及1，144，906中的化合物有效地結(jié)合。其它的有用的藥用組合物含有與3-(2-氨基乙基)-5-吲哚酸抑制劑如二甲麥角新堿結(jié)合的式Ⅰ化合物，該3-(2-氨基乙基)5-吲哚酚抑制劑公開在Nature(Vol.316，pages 126-131.1985.)及類似文獻(xiàn)中。每篇與此段相關(guān)的參考文獻(xiàn)經(jīng)引證已結(jié)合于本文中。
其它有益的藥用組合物含與抗膽激素性的藥劑，如溴代異丙托品、支氣管擴(kuò)大藥劑。如β興奮劑羥甲叔丁腎上腺素、異丙喘寧、叔丁喘寧酚丙喘寧等，及抗氣喘藥劑茶堿、膽茶堿、及enprofylline、鈣拮抗劑、硝基吡啶、硫氮
酮、硝吡乙甲酯、戊脈安、硝基吡酯、felodipine等及皮質(zhì)類甾醇、氫化可的松、甲強(qiáng)龍，倍他米松、地塞米松、倍氯美松等相結(jié)合的式Ⅰ化合物。
有代表性的化合物表Ⅰ示出本發(fā)明的代表性的化合物。表Ⅱ是對表Ⅰ化合物的元素分析。
表Ⅰ
表Ⅰ(續(xù))
合成方法可按以下方法制備本發(fā)明的化合物。溫度為攝氏溫度。
方法A用2當(dāng)量的堿，如溶在適宜的溶劑(如THF)中的丁基鋰，在-100℃，然后在-78℃處理溴代酸Ⅱ而產(chǎn)生Ⅲ，它與Ⅳ(見1989.5.31的EP318，093及1989.7.25的US4，851，409)反應(yīng)而產(chǎn)生羥基酸Ⅴ。然后Ⅴ用如甲醇/HCl、CH2N2或MeI/K2CO3的條件酯化，再加入有機(jī)金屬反應(yīng)劑以產(chǎn)生二醇Ⅵ。Ⅵ的苯甲醇然后與硫醇Ⅸ反應(yīng)而得到Ⅶ，該反應(yīng)是通過(1)由在三乙胺存在時(shí)與甲磺酰氯反應(yīng)而制備該氯化物，及(2)在有堿，如氫化鈉或碳酸鍶存在時(shí)用硫醇Ⅸ取代該氯化物而完成的。在Q1是一種酯的情況下，用堿，如NaOH、LiOH或K2CO3水解(接著經(jīng)酸化)而得到酸Ⅷ。Ⅶ和Ⅷ兩者是結(jié)構(gòu)Ⅰ的代表。
方法B還原酮Ⅳ(用試劑如NaBH4)成芐醇。這種苯甲醇在用四溴化碳/1，2-雙(二苯膦基)乙烷的條件下再轉(zhuǎn)化成芐基溴，再用三苯基膦處理而得到鏻鹽Ⅹ，使用堿，如鉀的六甲基二硅烷化物，形成膦內(nèi)鎓鹽Ⅹ、然后將其加到乳醇中。將用如(1)溶在EtoAc中的MnO2及(2)MnO2/HCN/MeOH使這樣得到的苯甲醇氧化而產(chǎn)生酯Ⅺ。用Lewis酸將硫醇Ⅸ加到Ⅺ中得到硫醚Ⅻ，所說Lewis酸如AlCl3或TiCl。Ⅻ與一種有機(jī)金屬化合物，如鋰或鎂鹽反應(yīng)，在Q1在這些條件下是穩(wěn)定的情況下，得到叔醇ⅩⅢ，它是結(jié)構(gòu)Ⅰ的代表物。
方法C
ⅩⅣ的乙酸烯醇酯是通過在一種酸存在時(shí)加熱ⅩⅣ(溶化乙酸異丙基酯中)而得到的。臭氧分解這種烯醇酯則產(chǎn)出醛ⅩⅤ。由溴苯酚開始，對該醇的保護(hù)及添加反應(yīng)劑，如丁基鋰、鋰或鎂產(chǎn)生了有機(jī)金屬的ⅩⅥ，接著它與ⅩⅤ反應(yīng)得到羥基酸ⅩⅦ。ⅩⅦ與另外的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，當(dāng)后用氯三甲基硅烷急冷。在甲硅烷基醚或吡啶鎓p-甲苯磺酸鹽(當(dāng)p為2-四氫吡喃基時(shí))的存在情況下，采用試劑如氟化四丁基銨使該酚解脫保護(hù)。此酚在存有K2CO3時(shí)與一種2-(溴甲基)喹啉衍生物反應(yīng)得到羥基酮ⅩⅧ。然后在存有一種堿，如三乙胺時(shí)，使該苯甲醇與甲磺酰氯反應(yīng)。用Ⅸ的硫醇鹽衍生物取代如此得到的甲磺酰化物而得到ⅩⅨ。最后，用一種反應(yīng)劑，如NaBH4對ⅩⅨ的進(jìn)行有機(jī)金屬反應(yīng)或還原得到了醇ⅩⅩ。用此方法可加上兩個(gè)不同的R基以得到仲的或不對稱的叔醇。
方法D用反應(yīng)劑，如碘化2-氯-N-甲基吡啶鎓使羧酸ⅩⅦ環(huán)化而得到此內(nèi)脂。解除該酚的保護(hù)并偶聯(lián)到該(溴甲基)喹啉衍生物上(如按方法C)而得到內(nèi)脂ⅩⅪ。然后將一種有機(jī)金屬反應(yīng)劑加到ⅩⅪ而得出二醇ⅩⅫ。最后，按方法(用硫醇)取代該仲醇結(jié)果產(chǎn)生硫醚ⅩⅩ。
方法E醛ⅩⅩⅢ、Ⅳ的一種衍生物與一種有機(jī)金屬反應(yīng)劑反應(yīng)，然后用一種氧化劑，如活化的二氧化錳將如此得到的苯甲醇氧化成ⅩⅩⅣ。然后在存有一種堿，如二異丙基酰胺鋰時(shí)使ⅩⅩⅣ與碘化物ⅩⅩⅤ反應(yīng)而產(chǎn)生烷基化產(chǎn)物ⅩⅩⅥ。用氫硼化鈉還原或添加一種有機(jī)金屬反應(yīng)劑結(jié)果得到羥基酯ⅩⅩⅦ，然后它作為內(nèi)脂ⅩⅪ，按方法D處理而得到硫醚ⅩⅩⅧ。
方法F用一種堿，如KH或NaH處理ⅩⅩⅨ而獲得的酮ⅩⅩⅨ的烯醇鹽，將它與二甲基碳酸鹽反應(yīng)得到酮酯ⅩⅩⅩ。用一種堿，如NaH使ⅩⅩⅩ烯醇化，然后用碘化物ⅩⅩⅪ、ⅩⅩⅤ的甲基酯處理。然后，用條件，如用溶化乙酸中的HCl加熱使這樣獲得的此加合物脫去羧基而得到該酯ⅩⅩⅫ和相應(yīng)的酸的混合物。用一種反應(yīng)劑，如重氮甲烷使該混合物酯化產(chǎn)出ⅩⅩⅫ，隨后按方法G所述方法將其轉(zhuǎn)化成ⅩⅩⅩⅢ。
方法G采用條件，如加熱，MeI和K2CO3或與重氮甲烷反應(yīng)使羥基酯ⅩⅦ酯化。用一種氧化劑，如吡啶鎓氯鉻酸鹽或活化的二氧化錳處理這種羥基酯而得到酮酯ⅩⅩⅩⅣ。
然后用手性氧雜氮硼硫酸鉭鈉(oxazaborolidine)在存有甲硼烷/THF配合物時(shí)使該酮還原。該酯與一種有機(jī)金屬的反應(yīng)，去除該酚的保護(hù)及與一種(溴甲基)喹啉衍生物按方法反應(yīng)得到一種二醇ⅩⅩⅩⅥ，它是手性ⅩⅫ。在存有一種堿，如4-(二甲基氨基)吡啶時(shí)用四丁基氯二苯基硅烷保護(hù)此仲醇，保護(hù)該叔醇，如該2-四氫吡喃基醚及去除該甲硅烷基醚而得到ⅩⅩⅩⅦ。ⅩⅩⅩⅦ的手性中心可被逆轉(zhuǎn)而得到ⅩⅩⅩⅧ，所用的條件，如(1)用三苯基膦、二乙基偶氮二羧酸酯及一種酸，如R-(-)α-甲氧苯基乙酸(手性酸改善此溶解性)處理，(2)用一種堿，如NaOH使如此得到的酯水解。形成甲磺?；锛坝昧虼饥捶椒–取代，接著通過采用如溶在甲醇中的吡啶鎓p-甲苯磺酸鹽的條件使該2-四氫吡喃基醚水解得到硫醚ⅩⅩⅩⅨa和ⅩⅩⅩⅠⅩb。
方法H用一種反應(yīng)劑，如溶在四氫呋喃中的甲硼烷使苯乙酸還原成醇ⅩLⅠ。用1當(dāng)量的Grignard試劑形成此醇鹽，接著用鎂處理得到ⅩLⅠ的二鎂鹽。將其加入一種酮或一種醛中而產(chǎn)生醇ⅩLⅡ。采用條件，如(1)用甲磺酰氯和三乙胺形成該甲磺酰基化物及(2)用溶化N，N-二甲基甲酰胺中的溴化鈉取代該甲磺酰基化物，則形成溴化物ⅩLⅢ。按前述的方法形成ⅩLⅢ的二鎂鹽，然后將它加到酮Ⅳ中。隨后使該ⅩLⅣ的加合物與硫醇Ⅸ按方法C反應(yīng)而得到XLV。
方法I用碘化物ⅩLⅥ處理酮酯ⅩⅩⅩ，然后按方法F脫去羧基。用反應(yīng)劑，如NaBH4還原該酮而產(chǎn)生醇ⅩLⅦ。通過與溶在甲苯中的一種有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)，該腈ⅤLⅦ被轉(zhuǎn)化為胺ⅩLⅧ。然后按方法C加入硫醇Ⅸ而得到ⅩLⅨ。一種碘化物與胺ⅩLⅨ的反應(yīng)得到一種仲或叔胺L。ⅩLⅨ及L均為結(jié)構(gòu)Ⅰ的代表物。
方法J將溴化乙烯基鎂或溴化烯丙基鎂加到Ⅳ的醛衍生物中結(jié)果產(chǎn)生LⅠ。采用R.C.Laroch等人的步驟(Tetrahedron Letters，30 6629(1989))將該芳基鹵化物L(fēng)Ⅱ與該醛LⅠ偶聯(lián)而得到LⅢ。當(dāng)Q3是一種酯或醇時(shí)，采用方法G的步驟可將LⅢ轉(zhuǎn)化為LⅣ或其異構(gòu)體為Ⅰa的結(jié)構(gòu)代表。還有，當(dāng)Q3是Q1時(shí)，按方法G用ⅩⅩⅩⅤ手性還原酮LⅢ，隨后形成甲磺?；镌儆昧虼糒Ⅴ取代而得到LⅥ，Ⅰb的結(jié)構(gòu)代表。
在下面圖解中
確定生物活性實(shí)驗(yàn)可采用下面的實(shí)驗(yàn)方法對式Ⅰ的化合物進(jìn)行測試以確定其對哺乳動(dòng)物白細(xì)胞三烯的拮抗藥活性以及抑制白細(xì)胞三烯生物合成的能力。
本發(fā)明的化合物的白細(xì)胞三烯拮抗藥性質(zhì)采用下面的測定來評估。
在豚鼠肺膜、豚鼠氣管和在已麻醉的豚鼠的體內(nèi)試驗(yàn)對LTD4受體結(jié)合研究這三個(gè)試驗(yàn)的完整說明已由T.R.Jones等人在Can.J.Physiol Pharmacol.，67，17-28(1989)中給出。
采用下面的試驗(yàn)對式Ⅰ的化合物測試以確定其對哺乳動(dòng)物白細(xì)胞三烯生物合成的抑制效能。
確定抑制5-脂氧合酶5-脂氧合酶的活性是通過將[14C]-二十碳四烯酸轉(zhuǎn)化成5-HETE和5，12-雙HETE未測量的，轉(zhuǎn)化是由10，000xg來自大鼠PMN白細(xì)胞的上層清液部分催化的，并采用做了略微改動(dòng)的Riendeau和Leblanc步驟(Biochem，Biophys.Res.Commun.，141，534～540，(1986))。此培育混合物在0.2mL的最終體積中含有25mM Na+/K+磷酸鹽緩沖劑(pH7.3)，1mM ATP，0.5mM CaCl2，0.5mM 2-巰基乙醇和一等分的酶制劑。在加入2mL溶于乙醇的[14C]二十碳四烯酸(25，000DPM)。而起動(dòng)該反應(yīng)以前通過將此酶與抑制劑在37℃下預(yù)培育2分鐘以達(dá)到最終濃度為10mM。抑制劑是以在DMSO中的500倍濃縮液加入其中。在37℃下培育10分鐘后，通過加入0.8mL的二乙醚/甲醇/1M檸檬酸(30∶4∶1)阻斷此反應(yīng)。試樣以1，000xg離心分離5分鐘，并將有機(jī)相使用二乙醚/石油醚/醋酸(50∶50∶1)作為溶劑，在BAker Si250F-pA或Whatman硅膠60A LKGF板上采用TLC(薄層色譜法)進(jìn)行分析。在二十碳四碳烯酸、5-HETE和5，12-雙HETE位置上的放射性遷移量是采用一種Berthold TLC分析儀LB2842確定的。5-脂氧合酶的活性是由經(jīng)10分鐘培育后二十碳四烯酸轉(zhuǎn)化成5-HETE和5，12-雙HETE的百分比來計(jì)算的。
人的多形核白細(xì)胞(PMN)白細(xì)胞LTB4試驗(yàn)A.制備人的PMN人的血是用肘前靜脈穿刺術(shù)取自那些在頭7天內(nèi)未服過藥的自愿者。將此血立即加入到10%(體積/體積)的檸檬酸三鈉(0.13M)或5%(體積/體積)的肝素鈉(1000IU/mL)中。PMN通過葡聚糖沉降紅細(xì)胞，接著通過Ficoll-Hypague(比重1.077)進(jìn)行離心分離從抗凝血的血液中分離出來，關(guān)于這方面操作如Boyum所述。污染的紅細(xì)胞是通過溶解，接著曝露于溶在三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.65)中的氯化銨(0.16M)下去除的，然后將此PMN重新以5×105細(xì)胞/mL的量懸浮于含有Ca2+(1.4mM)和Mg2+(0.7mM)，pH7.4的HEPE(15mM)-緩沖的Hanks平衡鹽溶液中。生存性是采用錐蟲藍(lán)排除法評定的，其通常大于98%。
B.LTB4的增殖和放射免疫測定將PMN(0.5mL;2.5×105細(xì)胞)放置于塑料試管中，并用指定濃度的試驗(yàn)化合物或載體(DMSO，最終濃度0.2%。)進(jìn)行培育作為對照。LTB4的合成是通過加入鈣離子載體A23187(最后濃度10mM)或?qū)φ赵嚇又械妮d體而起動(dòng)的，接著在37℃下進(jìn)行5分鐘。然后該反應(yīng)由加入冷甲醇(0.25mL)終止，且全部PMN反應(yīng)混合物試樣都移走以用于對LTB4的放射免疫測定。
將在放射免疫緩沖液(RIA)(磷酸鉀1mM;EPTA二鈉0.1mM，硫汞撒0.025mM;明膠0.1%，pH7.3)或用RIA緩沖液稀釋過的(1∶1)PMN反應(yīng)混合物中的authenticLTB4的已知濃度的試樣(50mL)加到反應(yīng)試管中。此后將[3H]-LTB4(在100mL RIA緩沖液中有10nCi)和LTB4-抗血清(100mL的處于RIA緩沖液中的以1∶3000稀釋的)加入并使試管渦漩。通過在4℃下培育過夜使反應(yīng)物達(dá)到平衡。為從游離LTB4中分離出束縛的抗體，將數(shù)等分的活性炭試樣(50mL)(在含有0.25%葡聚糖T-70的RIA緩沖液中的3%活性炭)加入其中，試管被渦漩，然后使其在離心前分離(1500xg;10分;4℃)在室溫下靜置10分鐘。將含有被束縛抗體LTB4的上層清液潷析到小瓶內(nèi)，并加入水溶膠2(4mL)。放射性是采用液體閃爍能譜法定量分析的。能將一定量的甲醇帶入放射免疫測定的初步的研究，對此結(jié)果無影響。此抗血清的特殊性和此方法的靈敏度已由Rokach等人2給予說明。在試驗(yàn)中產(chǎn)生的LTB4和對照試樣的量已計(jì)算。抑制劑量-應(yīng)答曲線采用四參數(shù)算法繪制，并從這些曲線中可確定IC50數(shù)值。
在下面試驗(yàn)中對式Ⅰ的化合物進(jìn)行測定以確定它們用作白細(xì)胞三烯拮抗劑和白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑時(shí)在體內(nèi)的效能。
(1)Boyum，A.Scand.J.Clin.Lab.Invest.，(21(Supp 97)，77(1968).
(2)Rokach，J.;Hayes，E.C.;Girard，Y.;Lombardo，
D.L.;Maycock，A.L.;Rosenthal，A.S.;Young，R.N.;Zamboni，R.;Zweerink，H.J.ProstaglandinsLeukotrienes and Medicine，13，21(1984).
氣喘大鼠試驗(yàn)大鼠是來自近交系的氣喘大鼠。使用的雌性(190～250克)和雄性(260～400g)兩種大鼠。
卵白蛋白(EA)，(Ⅴ級，結(jié)晶化且凍干)是來源于Sigma Chemical Co.，St.Louis。氫氧化鋁是來源于Regis Chemical Company，Chicago。馬來酸氫鹽二甲基麥角新堿由Sandoz Ltd.，Basel提供。
激惹和隨后的呼吸記錄在一個(gè)內(nèi)部尺寸為10×6×4英寸的透明塑料盒中進(jìn)行。盒的頂蓋是可移動(dòng)的;在使用時(shí)，盒子由四個(gè)夾鉗固定地把持，而氣密是由一個(gè)軟橡膠墊圈保持。Devilbiss噴霧器(No.40)穿過小盒內(nèi)的各端中心經(jīng)過一密封插入，且盒的各端都有一出口。一個(gè)Fleisch NO.0000呼吸速度掃描器插入到盒子的一端并與一Grass容量壓力傳感器(PT5-A)相耦聯(lián)，該傳感器又通過適宜的耦合器聯(lián)連到一貝克曼型R Dynograph上。在煙霧化此抗原時(shí)，出口端敞開，而呼吸速度掃描器是與該室斷開。在記錄呼吸圖形時(shí)，此出口處關(guān)閉，且呼吸速度掃描器和該室相聯(lián)接。為進(jìn)行激惹，將2mL的3%的在鹽水中的抗原液放入每個(gè)噴霧器中，且此氣溶膠是用空氣從一種小型Potter隔膜泵以10psi和8升/分的流量的操作條件下產(chǎn)生的。
大鼠是通過注射(皮下的)1mL的含于鹽水中的1mg EA和200mg氫氧化鋁的懸浮液而被致敏的。它們在致敏后的12或24天被采用。為排除應(yīng)答的血清素組份，大鼠在氣溶膠激惹之前用3.0mgm/Kg的馬來酸氫鹽對其進(jìn)行靜脈內(nèi)預(yù)處理5分鐘。大鼠然后暴露于3%EA的于鹽水中的氣溶膠中準(zhǔn)確計(jì)1分鐘，之后再將其呼吸情況進(jìn)行記錄30分鐘。連續(xù)呼吸困難的持續(xù)時(shí)間由呼吸記錄上測定。
化合物通常在激惹前1～4小時(shí)口服或激惹前2分鐘靜脈注射。它們既可溶解在鹽水中或1%的甲基纖維素中，或者懸浮于1%的甲基纖維素中。注射的體積是1mL/Kg(靜脈內(nèi)的)或10mL/Kg(口服)。在口服處置之前，使大鼠饑餓一整夜。它們的活性是依據(jù)其縮短呼吸困難癥狀的時(shí)間的能力與用賦形劑處理過的對照組比較來確定的。通常，一種化合物是以一系列劑量評估的，且ED50是確定的。這是支抑制癥狀50%的延續(xù)時(shí)間的劑量(mg/Kg)進(jìn)行定義的。
經(jīng)訓(xùn)練的有意識的松鼠猴的肺功能此實(shí)驗(yàn)步驟包括將已訓(xùn)練的松鼠猴放置在處于氣溶膠輻照室的托架中。用于對照目的，記錄肺功能測量的呼吸參數(shù)長達(dá)約30分鐘，以確立每只猴當(dāng)天的正常參照值。對于口服投藥，將化合物溶解或者懸浮在一種1%的甲基纖維素溶液里(甲基纖維素，65HG，400cps)，以1mL體積/Kg體重的劑量服用。對于化合物的氣溶膠投藥，則使用一種De Vil biss超聲波噴霧器。在用氣溶膠劑量的白細(xì)胞三烯D4(LTD4)或蛔蟲(Ascaris)抗原激惹這些猴之前，預(yù)處理時(shí)間在5分鐘至4小時(shí)范圍內(nèi)變化。
隨激惹后，每分鐘的數(shù)據(jù)都由計(jì)算機(jī)計(jì)算成每個(gè)呼吸參數(shù)的對參照值的百分率變化，這些參數(shù)包括導(dǎo)氣管阻力(RL)的動(dòng)力屈從(Cdyn)。每個(gè)測試化合物的結(jié)果都可在激惹后的60分鐘的最小時(shí)間階段內(nèi)隨之得到，然后將此結(jié)果與先前得到的該猴已記載的基本參照值相比較。此外，對每個(gè)猴由激惹后60分鐘的全部數(shù)據(jù)(已記載的基本數(shù)據(jù)和測試數(shù)據(jù))各自平均，并用來計(jì)算該測試化合物對LTD4或蛔蟲抗原應(yīng)答的整個(gè)百分抑制。為統(tǒng)計(jì)分析目的，使用成對t-試驗(yàn)。(參考文獻(xiàn)McFarLane，C.S.等人.，Prostaglandirs，28，173-182(1984)和McFarLane，C.S.等人.，Agents Actions22，63-68(1987))。
防止變應(yīng)性羊的誘發(fā)支氣管縮小A.基本原理使對特定的抗原(豬蛔蟲)有已知的致敏性的變應(yīng)性羊?qū)毙缘暮蜏蟮闹夤芊磻?yīng)的吸入激惹作應(yīng)答。此急劇的和滯后的支氣管反應(yīng)的時(shí)間跨度接近于在對氣喘病人觀察到的時(shí)間跨度，且二者應(yīng)答的藥理改變與在人上所觀察到的這種改變相似。在這些羊身上的抗原作用可在粗導(dǎo)氣管中大量觀察到，且肺阻力或指定肺阻力的變化可方便地監(jiān)測到。
B.方法準(zhǔn)備動(dòng)物使用具有平均重量為35Kg(范圍，18-50Kg)的成熟羊。所用的動(dòng)物須滿足兩個(gè)條件a)他們對1∶1，000或1∶10，000的豬蛔蟲(Ascaris Suum)提取物的稀釋液(Greer Diagnostics，Lenois，NC)有自然的皮膚反應(yīng)。b)它們對用豬蛔蟲進(jìn)行的急性支氣管縮小和滯后的支氣管梗塞二者吸入激惹有予先反應(yīng)(Abraham.W.M.，Delehunt，J.C.，Yerger，L.和Marchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
測量氣管的功能將未鎮(zhèn)靜臥位的羊頭胸部固定地縛在一平推車中。用2%的利多卡因液局麻醉它的鼻道后，將一球形導(dǎo)管通過一鼻孔伸入到低位的食管中。然后用一軟的光學(xué)纖維支氣管鏡作為導(dǎo)子通過其另一鼻孔將一套有氣管內(nèi)管的管子插入該動(dòng)物體中。用食管的球形導(dǎo)管(充有1mL的空氣)測算胸膜壓，此球形導(dǎo)管的放置要命名得吸氣隨著明顯可察覺出的心臟發(fā)生的振動(dòng)產(chǎn)生一負(fù)壓偏轉(zhuǎn)。在此氣管內(nèi)的旁壓是用一伸入并放置于鼻氣管管子的端部的側(cè)孔導(dǎo)管(內(nèi)徑，2.5mm)測試的。經(jīng)肺壓，即支氣管壓和胸膜壓之間的壓差用差分壓力傳感器(DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA)測定。壓力傳感器的導(dǎo)管系統(tǒng)的檢測未發(fā)現(xiàn)達(dá)到9Hz頻率的在壓力和流速間的相飄移。為測量肺阻力(RL)，此鼻支氣管管子的最大端連接一呼吸速度掃描器上(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)。流量和肺壓的信號記錄在一示波器上(Model DR-12;Electronics for Medicine，White Plains，NY)，其連接到一PDP-11數(shù)字計(jì)算機(jī)(Digital equipment Corp.，Maynard，MA)上(用于在線測量來自經(jīng)肺壓的RL值，由積分得到的呼吸體積以及流量)。分析10-15次呼吸以用于測定RL值。胸氣體積(Vtg)在一身體體積描記儀上測定以得到特定的肺阻力(SRL＝RL·Vtg)。
煙霧劑傳輸系統(tǒng)豬蛔蟲(Ascaris Suum)提取物(1∶20)的氣溶膠是用一活動(dòng)的醫(yī)用噴霧器(Raindrop ，Puritan Bennett)產(chǎn)生的，它產(chǎn)生總的平均氣動(dòng)直徑為6.2μM(幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差，2.1)的氣溶膠，這一數(shù)值由一電子粒度分析儀(Model 3030;Thermal Systems，St.Paul，MN)確定的。此噴霧器的輸出端直接導(dǎo)入一塑料t-管接頭中，而它的一端接于鼻氣導(dǎo)管管子，其另一端接到Harvard呼吸器的吸氣端上。此氣溶膠以定時(shí)漲落的每20分鐘為500mL的體積量輸送。結(jié)果，每只羊在安慰劑試驗(yàn)和藥物試驗(yàn)中都接受了相同劑量的抗原。
實(shí)驗(yàn)記錄在先于抗原激惹之前得到SRL的基礎(chǔ)測量，又在激惹之前1小時(shí)，開始引入此待測化合物，重復(fù)測量SRL，接著使羊接受豬蛔蟲抗原的吸入激惹。SRL測試值在抗原激惹后立刻測得，及在抗原激惹后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小時(shí)測得。安慰劑和藥物試驗(yàn)相隔至少14天。在進(jìn)一步的研究中，羊被投以大丸劑量的測試化合物，接著在蛔蟲激惹前0.5至1小時(shí)和上述蛔蟲激惹后8小時(shí)內(nèi)引入此測試化合物。
統(tǒng)計(jì)分析一個(gè)Kruskal-wallis單向ANOVA試驗(yàn)用來比較在對照物和給藥治療的動(dòng)物中的對抗原的急劇快速應(yīng)答以及最高滯后應(yīng)答。
本發(fā)明還可通過參考下列實(shí)施例而進(jìn)一步明確，但這些例子且是用于說明，并不意于限定。所有的溫度都是攝氏溫度。
實(shí)施例13-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-甲基丙酸鈉方法A步驟13-((7-氯代-2-喹啉基)甲氧基)苯甲醛對處于600mL丙酮中的由7-氯-2-(溴代甲基)喹啉(50.5g，197mmol，EP233，763，實(shí)施例4，步驟1)，3-羥基苯甲醛(22.9g，188mmol)和K2CO3(51.7g，375mmol)組成的懸浮液加熱至回流經(jīng)2小時(shí)，冷卻后，加入200mL CH2Cl2于其中，并將此混合物以丙酮與CH2Cl2(為3∶1的比例)通過硅藻土過濾，對標(biāo)題產(chǎn)物采用快速色譜法(用EtoAc，甲苯(5∶95)，在硅石上)分離而純化，則得到46.64g，83%的產(chǎn)物。(另一種可供選擇方式為在乙醚、己烷(7∶1)中涮洗而提純)。
1H NMR(CD3CDCD3)δ5.47(2H，s)，7.40(1H，m)，7.53-7.64(4H，m)，7.78(1H，d)，8.03(1H，d)，8.05(1H，d)，8.43(1H，d)，10.00(1H，s).
步驟23-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯甲醇將步驟1的醛(46.64g，156.6mmol)溶解在300mL的THF中，在0℃，將800mL的EtOH加入，接著加入NaBH4(5.93g，157mmol)。然后將此混合物在r.t(室溫下)攪拌1小時(shí)后傾入到-25%NH4oAC aq(水)溶液中。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)后用甲苯∶THF(1∶1的比例)萃取標(biāo)題醇，用Na2SO4干燥再通過硅石過濾，則得到47.9克的標(biāo)題化合物。
步驟32-((3-(溴代甲基)苯氧基)甲基)-7-氯代喹啉向CH2Cl2(750mL)中的步驟2的芐基醇(47.0g，157mmol)和CBr4(60.08g，181mmol)，在0℃下加入溶在CH2Cl2(350mL)中1，2-雙(二苯基膦基)乙烷(DIPHOS，36.29g，91.9mmol)的溶液，將此得到的混合物在0℃下攪拌43分鐘，又在r.t下攪拌30分鐘。然后將乙醚加入其中，對此混合物透過二氧化硅填塞物過濾，并用EtoAc∶甲苯為20∶80之比的洗液沖洗此二氧化硅，則得到40.35g(70%)的純標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ4.62(2H，s)，5.40(2H，s)，7.04(1H，d)，7.08(1H，d)，7.21(1H，s)，7.30(1H，t)，7.60(1H，dd)，7.76(1H，d)，8.02(1H，d)，8.05(1H，s)，8.42(1H，d).
步驟4溴化((3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基甲基)三苯基鏻將步驟3的溴化物(26.45g，72.9mmol)和三苯基膦(28.7g，109mmol)在CH3CN(250mL)中共同加熱主回流經(jīng)7小時(shí)。在室溫下將乙醚加入，并分離出在研制劑上結(jié)晶的一種油，將此固體過濾并用乙醚涮洗20小時(shí)則得到44.87g(98%)的標(biāo)題鏻鹽。
1H NMR(CD3COCD3/CD3SOCD3)δ5.15(2H，s)，5.23(2H，d)，6.69(1H，d)，6.77(1H，s)，7.02(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.62-7.80(13H，m)，7.85-7.95(3H，m)，8.04(1H，s)，8.08(1H，d)，8.48(1H，d).
步驟52-(3-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-2-丙烯基)苯甲醇在10℃下，將0.65M KHMDS(硅雜疊氮化鉀potassium hexamethydisilazide)溶在甲苯(21mL，13.65mmol)中的溶液滴加到有步驟4的鏻鹽(8.457g，13.53mmol)的THF(70mL)的懸浮液中，對此混合物在0℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，將1H-3-羥基-3，4-二氫苯并(c)吡喃(1.141g，7.60mmol)在THF(14mL)中的溶液緩緩地加入。使此混合物溫?zé)嶂羠.t，再進(jìn)行攪拌3小時(shí)。25%NH4OAc水溶液加入后，產(chǎn)物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，并在硅石上用快速色譜法(使用EtOA與甲苯(比例為10∶90和15∶85)洗脫)分離而純化。則得到順式-反式混合物形式的標(biāo)題化合物(2.84g，90%)，這種物質(zhì)用于下一步驟中。
1H NMR(CD3COCD3)δ3.60(2H，d)，4.55和4.72(2H，s)，5.37(2H，s)，5.75和6.35-6.57(2H，m)，6.91(1H，d)，6.99(1H，d)，7.12-7.30(5H，m)，7.43(1H，m)，7.60(1H，d)，7.73(1H，d)，8.00(2H，m)，8.40(1H，d).
步驟62-(3-(3-((7-氯代-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-2-丙烯基苯甲醛向溶有步驟5的苯基醇(2.899g，6.20mmol)的EtOAc溶液中(120mL)分批添加活化的MnO2(10.15g，114mmol)，然后以TLC(薄層色譜法)(EtOAc∶甲苯＝7.5∶92.5)進(jìn)行此反應(yīng)。當(dāng)此反應(yīng)完成時(shí)(接近2小時(shí))，混合物透過二氧化硅過濾出，濃縮，并通過在二氧化硅上的，使用EtOAc和甲苯(比例為2.5∶97.5)洗脫的快速色層法進(jìn)行提純。得為2.18g，85%的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CD3COCD3)δ4.00(2H，d)，5.35(2H，s)，5.72和6.30-6.60(2H，m，順式-反式混合物)，6.90-8.10(12H，m)，8.39(1H，d)，10.33(1H，s).
步驟72-(3-(3-((7-氯代-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-2-丙烯基)苯甲酸甲酯向溶在1.5LMeOH∶THF為2∶1中的步驟6的醛溶液(17.26g，41.7mmol)的中加入NaCN(20g，408mmol)，AcOH(5.7mL，98.9mmol)和活化MnO2(90g，1.01mol)，接著攪拌此混合物16小時(shí)。然后將無機(jī)固體過濾去除，并用EtOAc洗滌。在此已化合的有機(jī)相中加入25%的NH4OAc水溶液(1.7L)。將此兩相分離，含水層用EtOAc再萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。通過在硅石上的，用甲苯和EtOAc與甲苯混合物(比例為2.5∶97.5)洗脫的對殘留物進(jìn)行快速色層分離得到15.63g(84%)的標(biāo)題酯。
1H NMR(CD3COCD3)δ3.70和3.82-3.95(5H，m，順式-反式混合物)，5.38(2H，2s)，5.70和6.47(2H，2m)，6.87-8.05(12H，m)，8.38(1H，2d).
步驟83-((1-(3-((7-氯代-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(甲氧羰基)苯基)丙基)硫代)-2-甲基丙酸在-10℃，將AlCl3(2.437g，18.3mmol)加入到由步驟7的苯乙烯(1.013g，2.28mmol)和3-巰基-2-甲基丙酸(356mg，2.96mmol)在25mL的CH2Cl2中所形成的溶液中，其中3-巰基甲基丙酸來源于按實(shí)例7，步驟4的水解3-巰基-2-甲基丙酸乙酯(例1，方法B，步驟6)，或可選擇來源于NaOH水解3-(乙酰基硫代)-2-甲基丙酸乙酯。將此混合物在暗處攪拌2小時(shí)，然后將冷的NH4OAc、EtOAc和THF水溶液加入其中，并對混合物攪拌至油完全溶解，產(chǎn)物用EtOAc和THF混液(1∶1)提取，并用Na2SO4干燥后濃縮，此酸的鈉鹽是用500μL的10N NaOH在EtOH中形成。這種物質(zhì)在一種Amberlite離子交換樹脂XAD-8上提純，其中用水洗脫分離出3-巰基-2-甲基-丙酸鈉，而用甲醇洗提則提供出不純鈉鹽形式的標(biāo)題酸。將此化合物溶解在飽合的NH4Cl溶液中，用EtOAc和THF混液(1∶1)萃取，并用Na2SO4干燥，采用在二氧化硅柱上的快速色層法用丙酮∶甲苯∶丙酸之比為5∶95∶1的混液洗脫而純化，則得到766mg(60%)的標(biāo)題酸。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.12(3H，2d，非對映體混合物)，2.12(2H，td)，2.30-3.08(5H，m)，3.84(3H，s)，3.95(1H，dd)，5.45(2H，s)，7.01(2H，m)，7.16-7.36(4H，m)，7.45(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.78(1H，d)，7.83(1H，d)，8.00(1H，d)，8.05(1H，s)，8.42(1H，d).
步驟93-((1-(3-((7-氯代-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-甲基丙烯酸在0℃下向溶于10mL的THF中的步驟8的酯(626mg，1.11mmol)中，緩慢添加1.5M MeMgBr(4.0mL，6.0mmol)，此混合物在0℃下攪拌2小時(shí)后又在r.t下攪拌2小時(shí)。在0℃下，將飽和的NH4Cl水溶液加入其中，產(chǎn)物用EtoAc提取，用Na2SO4干燥，并用在硅膠上的用丙酮∶甲苯∶AcOH為5∶95∶1和7.5∶92.5∶1的混液洗脫的快速色層分離純化。純的標(biāo)題化合物是使用丙酮∶甲苯∶AcOH為5∶95∶1的混液洗脫的，在μ Porasil柱(直徑12mm;流量8.9mL/分)進(jìn)行的HPLC(高效液體色層分離)而得到的。結(jié)果得到246mg，39%的標(biāo)題酸。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.10(3H，2d，非對映體混合物)1.54(6H，s)，2.16(2H，m)，2.36(1H m)，2.46-2.87(3H，m)，3.12(1H m)，4.00(1H，dd)，5.42(2H，s)，6.95-7.34(7H，m)，7.40(1H，m)，7.60(1H，dd)，7.77(1H，d)，8.01(1H，d)，8.06(1H，s)，8.43(1H，d).
步驟10向10mL的含有步驟9的酸(243mg，431μmol)的EtOH中加入1.0N NaOH(430μl)。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)物冷凍干燥則得到250mg的為一種淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
對C32H33ClNO4SNa·H2O的分析計(jì)算值C，63.61;H，5.84;N，2.32.
實(shí)測值C，63.40;H，5.62;N，2.37。
方法B步驟13，4-二氫-1-乙酸荼酯將含有α-四氫荼酮(200mL，1.5mol)和濃H2SO4(4mL)的乙酸異丙烯酯(1.0L，9.08mol)的混合物加熱至回流并過夜。將其冷卻至室溫，用通過沸石、NaHCO3和硅石的混合物(接近1∶1∶0.2)過濾，用EtOAc洗脫，后濃縮，則制得317.1克的粗的標(biāo)題產(chǎn)物;沸點(diǎn)90℃/0.5mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.44(2H，td)，2.87(2H，t)，5.70(1H，t)，7.10(1H，m)，7.13-7.20(3H，m)。
步驟22-(3-氧代丙基)苯甲酸在-50℃下將200mL的MeOH加入到含有步驟1的烯醇醋酸酯(214g，大約1.04mol)的800mL的丙酮中。在-78℃下，臭O3鼓入該溶液達(dá)7小時(shí)(或者直到過量的O3產(chǎn)生一種綠色)。此過量的臭氧由N2氣流吹走，然后在-78℃下將1L含有三苯基膦(327g，1.25mol)的丙酮溶液緩慢地加入。將溫度用30分鐘的時(shí)間緩慢地提高至-10℃。將1NHCl(700mL)緩慢地加入，再將此混合物在3℃下攪拌16小時(shí)。有機(jī)溶劑被蒸發(fā)除去，加入500mL的EtOAc，接著用過量的NaHCO3(大約270g)堿化此混合物。該水相用EtOAc(2×1L)洗滌，而此有機(jī)層用1L飽和NaHCO3通過攪拌2小時(shí)以上再萃取。然后對此化合的含水萃取物用濃HCl酸化，再用EtOAc萃取。將此提取物用Na2SO4干燥，溶劑蒸去，而醋酸同甲苯一同蒸發(fā)，則得到13.96克的標(biāo)題化合物(對于步驟1和2為75%)，這是一種白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ2.88(2H，t)，3.36(2H，t)，7.35(2H，dd)，7.53(1H，dd)，8.11(1H，d)，9.86(1H，s).
步驟32-(3-羥基-3-(3-(2-四氫吡喃基氧)苯基)丙基)苯甲酸在-10℃下將50mL含有步驟2的醛(5.045g，28.3mmol)的THF溶液滴加到含有0.57M的3-(2-四氫吡喃基氧)苯基鎂溴化物的THF(120mL，68.4mmol，用THF中的2-(3-溴代苯氧基)四氫吡喃和Mg制備，并過濾除去過量的Mg而制得)中，將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將25%的NH4OAc水溶液加入，此標(biāo)題產(chǎn)物用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，以在硅石上的，用丙酮∶甲苯∶AcOH為5∶95∶1和15∶85∶1的洗液的快速色層分離法純化。產(chǎn)出9.74g，97%的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.78(3H，m)，1.78-2.20(5H，m)，2.97-3.14(2H，m)，3.62(1H，m)，3.93(1H，ddd)，4.74(1H，t)，5.47(1H，dt)，6.92-7.03(2H，m)，7.08(1H，brs)，7.20-7.33(3H，m)，7.46(1H，dd)，7.98(1H，m).
步驟43-(3-(2-乙酰苯基)-1-羥丙基)苯酚在0℃下，將1.5M MeLi(7.5mL，11.25mmol)滴加到30mL含有步驟3的羥基酸(943g，2.65mmol)的THF溶液中，并將此混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。在0℃下，將新蒸餾出的TMSCl(氯代三甲基硅氧烷，2.8mL，22.1mmol)加入其中，對此混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后在0℃下將50mL的2N HCl加入，并對此溶液在r.t下攪拌1.5小時(shí)，用EtOAc萃取標(biāo)題產(chǎn)物，用Na2SO4干燥，并用快速色層分離法(硅石、用丙酮和甲苯(比例為10∶90和15∶85)混合洗液)進(jìn)行純化。產(chǎn)出436mg，61%的標(biāo)題)產(chǎn)物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(2H，td)，2.56(3H，s)，2.97(2H，m)，4.26(1H，d，OH)，4.56(1H，br t)，6.68(1H，br d)，6.82(1H，d)，6.88(1H，br s)，7.12(1H，dd)，7.30(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.21(1H，s，OH).
步驟53-(2-乙酰苯基)-1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)丙醇將含在60mL的丙酮中的由步驟4的苯酚(3.322g，12.3mmol)，K2CO3(4.08g，29.5mmol)和2-(溴代甲基)-7-氯代喹啉(3.771g，14.7mmol)組成的混合液加熱至回流經(jīng)8小時(shí)。將CD2Cl2(100mL)加入其中，此混合液用EtOAc經(jīng)硅石過濾。用EtOAc和甲苯的混液(比例為15∶85和20∶80)在硅石上的快速色層法分離殘留物，則得到5.145g(94%)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.02(2H，td)，2.61(3H，s)，2.94(2H，m)，3.27(1H，d，OH)，4.65(1H，td)，5.36(2H，s)，6.88(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.08(1H，s)，7.20-7.32(3H，m)，7.42(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.64-7.78(3H，m)，8.07(1H，s)，8.15(1H，d).
步驟6乙基3-巰基-2-甲基丙酸酯在-20℃下，將3N NaOH(150mL，450mmol)滴加到700mL含有乙基3-(乙酰硫)-2-甲基丙酸酯(66.47g，349mmol，按例10，步驟1由甲基丙烯酸乙酯得到)的MeOH中，并將此混合物在該溫度下攪拌30分鐘。然后將25%的NH4oAc水溶液加入其中，用EtOAc提取標(biāo)題硫醇，經(jīng)用Na2SO4干燥，濃縮并蒸餾后，則得到42.52g(82%)的油狀的標(biāo)題化合物;沸點(diǎn)96～98℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.36(6H，m)，1.50(1H，t，SH)，2.66(2H，m)，2.81(1H，m)，4.19(2H，q).
步驟7乙基3-((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)丙基)硫代)-2-甲基丙酸酯在-40℃下將Et3N(三乙胺)(1.60mL，11.5mmol)和甲磺酰氯(750μL，9.69mmol)加入到含有步驟5的醇(3.296g，7.39mmol)的74mL CH2Cl2的溶液中，對此混合物在-40℃下攪拌1小時(shí)，又在-0℃下攪拌45分鐘。飽和NaHCO3水溶液隨后加入，用CH2Cl2提取甲磺酰化物，用Na2SO4干燥后濃縮。向置于150mL的無水CH3CN中的這種甲磺?；镏屑尤胍一?-巰基-2-甲基丙酸酯(2.20mL，接近15mmol)和Cs2CO3(7.57g，23.2mmol)，接著在N2氣流下對此混合物攪拌2小時(shí)。然后加入25%的NH4OAc水溶液，并用EtOAc萃取標(biāo)題產(chǎn)物，用Na2SO4干燥，用快速色層法(硅石，EtOAc∶甲苯為2.5∶97.5和5∶95)分離而純化，則得到3.881g，91%。的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，2d，非對映體混合物)，1.23(3H，2t)，2.09(2H，td)，2.30(1H，dd)，2.40-2.78(6H，m)，2.90(1H，m)，3.81(1H，2t)，4.11(2H，2q)，5.38(2H，s)，6.90(1H，br d)，6.95(1H，d)，7.07(1H，brd)，7.14(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.37(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.73(1H，d)，7.76(1H，d)，8.09(1H，s)8.18(1H，d).
步驟83-((3-2-乙酰苯基)-1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)丙基)硫代)-2-甲基丙酸將含有步驟7的酯(3.844g，6.67mmol)和1.0N NaOH(13mL)的55mL由MeOH∶THF為3∶2溶液的形成的混合物在r.t下攪拌24小時(shí)。然后加入25%的NH4OAc水溶液，用AcOH對此混合物進(jìn)行酸化。用EOAc萃取此標(biāo)題酸，用Na2SO4干燥后，用快速色層法(硅石，丙酮∶甲苯∶AcOH為5∶95∶的洗液)分離純化，則得到3.491g，95%的標(biāo)題酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，2d，非對映體混合物)，2.08(2H，td)，2.38(1H，m)，2.57-2.78(6H，m)，2.91(1H，m)，3.83(1H，2t)，5.38(2H，s)，6.88(1H，d)，6.94(1H，d)，7.07(1H，brs)，7.12-7.30(3H，m)，7.35(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.65(1H，d)，7.70(1H，d)，7.75(1H，d)，8.10(1H，s)，8.18(1H，d).
步驟9于-10℃向充分?jǐn)嚢璧娜芙庥?00mL的無水甲苯中的步驟8的甲酮(2.955g，5.39mmol)溶液滴加1.5M MeMgBr(9.0mL，13.5mmol)，此懸浮液在0℃下攪拌30分鐘。然后加入飽和的NH4Cl水溶液，產(chǎn)物用EtoAc萃取，用Na2SO4干燥后，用快速色層法(在硅石上丙酮∶甲苯∶AcOH為4∶96∶1的洗液)分離而純化。將此個(gè)純酸溶解于乙醚中，在0℃下加入重氮甲烷。當(dāng)反應(yīng)完畢時(shí)，加入AcOH，接著加入25%的NH4oAc水溶液。用EtOAc萃取此酯，用5%NaHCO3水溶液洗滌并用Na2SO4干燥，之后用快速色層法(硅石上，純化二次第一次用EtoAc∶己烷為20∶80的洗液，然后用EtoAc∶甲苯7.5∶92.5洗液)提純。此純酯用NaOH按步驟8水解，鈉鹽按方法A，步驟10形成。
實(shí)施例23-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-環(huán)戊基)苯基)丙基)硫代)丙酸鈉步驟12-(3-(3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基)-3-羥丙基)苯甲酸使用實(shí)施例1、方法B、步驟3的程序，但用3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基鎂溴化物代替3-(2-四氫吡喃基氧)苯基鎂溴化物，則制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)得90%。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.09(9H，s)，1.83(2H，td)，2.97(2H，m)，4.49(1H，dd)，6.63(1H，br d)，6.86(1H，br s)，6.90(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.35-7.53(7H，m)，7.73-7.78(4H，m)，7.94(1H，d).
步驟24，5-二氫-3-(3-二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基-2-苯并氧雜環(huán)庚烷基-1(3H)-酮于0℃，向含有步驟1的羥酸(25.58g，50.09mmol)和Et3N(22mL，158mmol)的250mL的CH2Cl2、CH3CN(4∶1)的液體加入2-氯-1-甲基-吡啶鎓的溴化物(磨細(xì)的、20.35g，79.7mmol)，接著將得到的混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)。然后加入25%的NH4OAc水溶液，用EtOAc萃取標(biāo)題內(nèi)酯，將其用Na2SO4干燥后，采用快速色層法(硅石上，用EtOAc，己烷(10∶90和15∶85)的洗脫)分離純化而得到23.00g，93%的標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟34，5-二氫-3-(3-羥苯基)-2-苯并氧雜環(huán)庚烷基-1(3H)-酮在0℃下，將1.0M Bu4NF(氟化四丁基銨，60mL)加入到含有步驟2的內(nèi)酯(23.00g，46.7mmol)和AcOH(7.0mL，120mmol)的250mL無水THF的溶液中，將此混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。然后加入25%的NH4oAc水溶液，用EtoAc萃取此標(biāo)題苯酚，用Na2SO4干燥，并使用快速色層法(硅石，用EtoAc∶甲苯為10∶90和15∶85的洗脫)分離使之純化，得到11.45g，96%的標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟43-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-4，5-二氫-2-benzoxepin-1(3H)-酮使用例1、方法B、步驟5的程序，則步驟3的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成此標(biāo)題化合物。產(chǎn)得90%。
1H NMR(CD3COCD3/CD3SOCD3)δ2.16-2.45(2H，m)，2.86-3.10(2H，m)，5.11(1H，dd)，5.38(2H，s)，7.01-7.12(2H，m)，7.24(1H，br s)，7.30(1H，dd)，7.39-7.50(2H，m)，7.57-7.70(3H，m)，7.74(1H，d)，8.04(1H，s)，8.07(1H，d)，8.47(1H，d).
步驟51-(2-(3-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)苯基)環(huán)戊醇在r.t下向含有步驟4的內(nèi)酯(1.004g，2.335mmol)的5mL的無水THF中滴加入懸浮在THF(J.Org.Chem.，45，1828(1980);5.3mL，3.7mmol)中的0.70M 1，4-二(溴代鎂)丁烷的懸浮液，將此混合物攪拌30分鐘后，在0℃下用冷NH4OAc的25%水溶液將其急冷，用EtOAc萃取此標(biāo)題環(huán)戊醇，用Na2SO4干燥，采用快速色層法(硅石上，用EtOAc，甲苯為(15∶85和20∶80)的洗脫)進(jìn)行分離而提純。得到1.006g，88%的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.82(2H，m)，1.82-2.30(9H，m，包括OH)，2.95-3.20(3H，m，包括OH)，4.63(1H，dd)，5.34(2H，s)，6.88(1H，d)，6.95(1H，d)，7.06(1H，br s)，7.10-7.30(4H，m)，7.38(1H，d)，7.50(1H，d)，7.67(1H，d)，7.76(1H，d)，8.06(1H，br s)，8.14(1H，d).
步驟6采用例1、方法B、步驟7的程序，但步驟5的芐醇由3-巰基丙酸甲酯代替，產(chǎn)率為50%。然后該酯用例1，方法B、步驟8的程序進(jìn)行水解，按例1、方法A、步驟10形成此鈉鹽。
對C33H33ClNO4SNa·1.5H2O的分析計(jì)的值為C，63.40;H，5.80;N，2.24實(shí)測值C，63.44;H，5.74;N，2.21實(shí)施例33-((3-(4-氯-2-(2-羥基-2-丙基)苯基)-1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)丙基)硫代)丙酸鈉使用實(shí)施例1，方法B、步驟1的程序?qū)?，7-氯代四氫荼酮(Can.Pat.No.974，997)轉(zhuǎn)換成5-氯-2-(3-氧丙基)苯甲酸。用例2的步驟，但用1，4-二(溴代鎂)丁烷和THF(作為溶劑)替代了MeMgCl和步驟5中的甲苯，則由5-氯-2-(3-氧丙基)苯甲酸得到此標(biāo)題化合物。
對C31H30Cl2NO4SNa·0.5H2O的分析計(jì)算值為C，60.49;H，5.08;N，2.28;S，5.21;Na，3.73實(shí)測值C，60.46;H，4.88;N，2.24;S，5.37;Na，3.69實(shí)施例5N-乙?；?2-(R)-氨基-3-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)丙酸鈉步驟12-(3-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-羥丙基)-α，α-二甲基苯甲醇用實(shí)施例2，步驟1-5的方法，但用1，4-二(溴代鎂)丁烷和THF(作為溶劑)替代了步驟5中的MeMgCl和甲苯，則制得此標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.67(6H，d)，2.07(2H，td)，2.39(1H，s，OH)，3.00-3.25(3H，m，含有OH)，4.65(1H，br t)，5.35(2H，s)，6.89(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.06(1H，s)，7.12-7.29(4H，m)，7.47(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.75(1H，d)，8.06(1H，s)，8.15(1H，d).
步驟2使用實(shí)施例1、方法B、步驟7的程序制備步驟1的二醇的甲磺?；?729mg，1.58mmol)。在0℃下向溶于15mL的無水DMF中的這種粗甲磺酰化物和N-乙?；?L-半胱氨酸(546mg，3.35mmol)的溶液加入溶于油(530mg，13.3mmol)的60%的NaH，將此混合物在r.t下攪拌2小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，用AcOH酸化此溶液，再用EtOA與THF之比為1∶1的混液萃取，此有機(jī)層用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在對此殘留物用快速色層法(硅石上用MeOH，CH2Cl2，AcOH(2.5∶97.5∶1，3.7∶96.3∶1和7.5∶92.5∶1)洗脫)進(jìn)行分離。則先制得N-乙?；?2-(R)-氨基-3-((1-(3-((-7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-丙烯基)苯基)丙基)硫代)丙酸，然后得到該標(biāo)題酸，后者的480mg，50%的鈉鹽是采用例1、方法B、步驟10的方法形成的。
對C33H34ClN2O5SNa·H2O的分析計(jì)算值為C，61.25;H，5.61;N，4.33計(jì)算值C，61.14;H，5.24;N，4.27
實(shí)施例63-((1-(R)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-(S)-甲基丙酸鈉步驟12-(3-(3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅氧烷基)苯基)-3-羥丙基)苯甲酸甲酯向含有實(shí)施例2，步驟1的產(chǎn)物(95g，0.187mol)的丙酮(1L)中加入K2CO3(55g，0.374mol)和MeI(128mL，1.31mol)?；亓?.5小時(shí)后，將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后將EtOAc(1L)加入到此反應(yīng)混合物中，過濾去除K2CO3。將濾液蒸發(fā)至干，則得到93g(98%)的標(biāo)題酯。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.08(9H，s)，1.76(2H，m)，2.86(2H，m)，3.80(3H，s)，4.20(1H，d)，4.50(1H，m)，6.66(1H，d)，6.91(2H，m)，7.05(1H，t)，7.25(1H，t)，7.30(1H，t)，7.35-7.53(6H，m)，7.75(5H，m)，7.83(1H，d).
步驟22-(3-(3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基)-3-氧丙基)苯甲酸甲酯在10℃將溶于CH2Cl2(300mL)中的步驟1的醇(93g，0.179mol)加入到由4A分子篩(94g，研壓的)和PCC(氯鉻酸吡啶鎓，69g，0.321mol)混在CH2Cl2(1L)中所形成的混合物中，然后將此混合物熱至20℃長達(dá)2小時(shí)，接著將乙醚(1L)導(dǎo)入其中。通過二氧化硅過濾此混合物，并用乙醚和1∶1的EtOAc和己烷和混液(1L)洗滌之。蒸發(fā)此濾液，在硅石上快速色層分離(10%EtOAc∶己烷)此粗混合物，則得到81g，87%的此標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.16(9H，s)，3.12(2H，m)，3.23(2H，m)，3.86(3H，s)，7.08(1H，m)，7.28(1H，t)，7.38-7.45(7H，m)，7.55(1H，t)，7.80(7H，m)，7.95(1H，d).
步驟32-(3-(3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基)-3-(R)-羥基-丙基)苯甲酸甲酯在-20℃F，將(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-C)(1，3，2)oxazaborole(J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553(1987)，3.82g，0.014mol)加入到溶于THF(556mL)中的步驟2的酮的溶液中。又將1.0MBH3·THF(111mL)在10分鐘內(nèi)緩慢地加入到此混合物中。15分鐘后，用2M HCl(250mL)使此反應(yīng)物急冷。經(jīng)用EtOAc萃取后，先用25%NH4OAc水溶液，后用飽和的NaCl溶液洗滌此有機(jī)相。將溶劑在減壓下除去，則得到一種油，用快速色層分離法(20%EtOAc溶于己烷)純化該油，則得到70g(95%)的標(biāo)題化合物。22D+10°(C1.4，THF)步驟4α，α-二甲基-2-(3-(3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基)-3-(R)-羥丙基)苯甲醇在0℃下，將3.0M MeMgCl(90mL，270mmol)緩慢地加入到溶于350mL甲苯中的2-(3-(3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基)-3-(R)-羥丙基)苯甲酸甲酯(步驟3，32.0g，61mmol)的溶液中，對此混合物在0℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌30分鐘，在0℃下，將25%NH4OAc水溶液加入其中，產(chǎn)物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，然后用快速色層法(在硅石上，用EtOAc，甲苯(比為5∶95和10∶90)洗脫)分離而純化，則先得到烯醇化合物3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)苯基)-1-(R)-丙醇，然后得到20.48g，64%的標(biāo)題的叔醇。
(可使用相同的方法，使烯醇化產(chǎn)物再進(jìn)行Grignard反應(yīng)，則得到更多的標(biāo)題化合物)。
步驟52-(3-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(R)-羥丙基)-α，α-二甲基苯甲醇使用例2，步驟3的方法，將步驟4的甲硅烷基醚水解成酚([α]D+20.6°(C1.85，THF))。采用例1、方法B、步驟5的程序?qū)⒋朔愚D(zhuǎn)變成87%，[α]D+10.7°(C2.02，THF)。的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.65(6H，d)，2.07(2H，td)，2.44(1H，s，OH)，3.00-3.26(3H，m，1 OH)，4.64(1H，t)，5.34(2H，s)，6.88(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.06(1H，s)，7.10-7.30(4H，m)，7.46(1H，d)，7.50(1H，d)，7.67(1H，d)，7.76(1H，d)，8.06(1H，s)，8.15(1H，d).
步驟62-(3-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(R)-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)丙基)-α，α-二甲基苯甲醇對混于260mL CH2Cl2中的步驟5的二醇(24.37g，52.75mmol)，Et3N(22.0mL，158mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(10.96g，89.7mmol)和叔丁基氯代二苯基硅烷(28.0mL，108mmol)的混合物在r.t下攪拌18小時(shí)，接著回流4小時(shí)。在0℃下，將25%水溶液NH4Ac加入其中，并進(jìn)行相分離。水相用EtoAc萃取，而將化合物有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮之。對殘留物使用快速色層法(在硅石上，用EtAc和甲苯(比例為2.5∶97.5和5∶95洗脫)進(jìn)行分離而純化，則得到28.92g(79%)的標(biāo)題甲硅烷基醚。[α]D+26.5°(C1.91，THF)。
步驟77-氯-2-((3-(3-(2-(2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-丙基)苯基)-1-(R)-二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)丙基)苯氧基)甲基)喹啉將步驟6中叔醇(28.88g，41.23mmol)、二氫吡喃(12.5mL，137mmol)和三苯基膦溴化氫(725mg，2.11mmol)一同混合于200mL的CH2Cl2中，然后攪拌2天。然后將溶劑蒸發(fā)，使用快速色層法(在硅石上，用EtoAc和甲苯(比例為1.5∶98.5和2.5∶97.5)洗脫)分離而純化此標(biāo)題化合物，則得到29.90g，92%的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(9H，s)，1.25-1.46(9H，m)，1.55-1.77(3H，m)，1.95(2H，td)，2.32-2.62(1H，m)，2.94-3.22(1H，m)，3.30(1H，m)，3.86(1H，m)，4.23(1H，t)，4.78(1H，t)，5.34(2H，s)，6.80-6.90(2H，m)，6.90-7.55(15H，m)，7.63-7.78(4H，m)，8.09(1H，s)，8.15(1H，d).
步驟81-(R)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-丙基)苯基)丙醇向溶于130mL的無水THF中的步驟7的甲硅烷基醚(29.89g，38.11mmol)的溶液加入溶于THF(100mL)中的Bu4NF的1.0M的溶液，將所生成的溶液在8℃下保持15小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。在0℃下，將25%NH4OAc水溶液加入其中，標(biāo)題醇用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，用快速色層法(在硅石上，用EtOAc和甲苯(比例為10∶90、15∶85和20∶80)洗脫)使其分離而純化，則得到17.51g，84%的標(biāo)題化合物，[α]D+7.35°(c1.98，THF)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.90(12H，m)，1.90-2.24(2H，m)，2.88-3.50(4H，m，1 OH)，4.00(1H，m)，4.53(1H，m)，4.80(1H，m)，5.37(2H，s)，6.90(1H，m)，7.01(1H，m)，7.07-7.36(6H，m)，7.50(1H，dd)，7.69(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.08(1H，s)，8.16(1H，d).
步驟91-(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)丙醇在0℃下，將二乙基偶氮二羧酸酯(7.6mL，48.3mmol)滴加到溶于320mL的無水THF中的步驟8的醇(17.47g，31.97mmol)，三苯基膦(12.60g，48.04mmol)和R-(-)-α-甲氧基-苯乙酸(8.07g，48.6mmol)的溶液中。此混合液在0℃下攪拌30分鐘，然后將溶劑蒸發(fā)。在硅石上的，用EtOAc和甲苯(比例為2.5∶97.5，5∶95和7.5∶92.5)的快速色層分離此殘留物，則得到21.84g(98%)的扁桃酸酯形式存在的轉(zhuǎn)化醇。[α]D-6.02°(c1.99，THF)。這種酯按例1，方法B，步驟8的程序水解成此標(biāo)題醇。D-8.95°(c2.23，THF)。
1H NMR(CDCl3)等同于異構(gòu)體(步驟8)。
步驟103-((1-(R)-3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-(S)甲基丙酸采用實(shí)施例5，步驟2的程序，但3-巰基-2-(S)-甲基丙酸[由可市購的3-(乙酰硫基)-2-(S)-甲基丙酸按例7、步驟4的方法制備)為N-乙?；?L-半胱氨酸所替代，70%的標(biāo)題化合物由步驟9的芐醇中制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d)，1.33-1.50(7H，br s)，1.55-1.80(5H，m)，2.12(2H，m)，2.35(1H，m)，1.97-3.40(5H，m)，3.87(2H，m)，4.33(1H，m)，5.37(2H，s)，6.88(1H，d)，6.97(1H，d)，7.04-7.34(6H，m)，7.50(1H，d)，7.69(1H，d)，7.75(1H，d)，8.10(1H，s)，8.17(1H，d).
步驟11將混于30mL MeOH中的步驟10酸(3.254g，5.019mmol)和對甲苯磺酰吡啶鎓(500mg，1.99mmol)的混合物在r.t下進(jìn)行攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。在硅柱上用EtOAc、己烷和AcOH(比例為25∶75∶1和30∶70∶1)對此殘留物進(jìn)行快速色層分離，則得到2.453g(87%)的叔醇([α]D+83.8°(c1.42，THF))。
此鈉鹽按例1，方法B，步驟10形成。D+95.2°(c1.04，THF)。
實(shí)施例73-((1-(R)-3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-(R)-甲基丙酸鈉步驟13-(甲磺酰氧基)-2-(S)-甲基丙酸甲酯將含有3-羥基-2-(S)-甲基丙酸甲酯(350g，295mmol)的830mL CH2Cl2的溶液，處于N2氣氛下冷卻至-60℃。伴隨著快速攪拌，用90秒加入甲磺酰氯(24mL，310mmol)、接著加入Et3N(50mL，354mmol)。當(dāng)添加結(jié)束時(shí)，一種濃的百色沉淀物形成，其中止磁性攪拌。移走冷浴，使反應(yīng)物達(dá)到室溫。將此反應(yīng)混合物注入到25%NH4OAc水溶液中。分離后，將有機(jī)相用MgSO4干燥，接著蒸發(fā)，則得到一種無色油狀的標(biāo)題化合物(59.1g，102%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，d)，2.93(1H，m)，3.05(3H，s)，3.74(3H，s)，4.33(2H，ddd).D+10.9°(c2.0，CHCl3)。
步驟23-乙酰硫代-2-(R)-甲基丙酸甲酯在惰性氣氛下，將31.6mL(442mmol)的硫羥乳酸冷卻至-10℃。用1/2小時(shí)將Et3N(41.4mL，295mmol)滴入其中，則得到一種淺黃色溶液。使此混合液溫?zé)嶂?0℃，然后將來自步驟1的甲磺酰化物加入其中。5分鐘后，移走冷浴。經(jīng)1/2小時(shí)攪拌后，此混合液已達(dá)接近55℃，呈深桔色。又將其冷卻至室溫，接著攪拌36小時(shí)。將此混合液傾入25%NH4OAc水溶液中，用EtOAc萃取二次。和5%NH4OAc水溶液洗滌此有機(jī)物，用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)去溶劑。對殘留物蒸餾則得到43.17g，83%的黃色油狀的標(biāo)題化合物沸點(diǎn)64～67℃/0.3mmHg;
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，d)，2.30(3H，s)，2.67(1H，m)，3.05(2H，m)，3.72(3H，s).D+51°(c2.0，EtOH)。D+49.6°(c2.0，MeOH)。
步驟33-乙?；虼?2-(R)-甲基丙酸將LiI(58.8g，438mmol)和38.6g(219mmol)的來自步驟3的酯的溶液，在惰性氣氛下加熱16小時(shí)至125℃。然后將此黑色溶液冷卻，用600mL EtOAc稀釋之。用15%的含有1%Na2SO4的NaHSO4水溶液洗滌此混合物。用600mL EtOAc對此水相再萃取4次，有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。對此殘留物蒸餾則得到21.42g，60%的黃色油狀標(biāo)題化合物沸點(diǎn)97～104℃/0.06mmHg;
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，d)，2.38(3H，s)，2.75(1H，m)，3.10(2H，m)，10.5(1H，br s).D+41.7°(c1.0，EtOH)。
步驟43-巰基-2-(R)-甲基丙酸對含有K2CO3(7.5g，55mmol)的50mL的MeOH懸浮液鼓入N2達(dá)15分鐘使其排氣。然后將其冷卻至-5℃后，加入NaBH4(38mg，1mmol)于其中。5分鐘后，將來自步驟3的硫羥酸酯(4g，25mmol)加入。移走冷浴。當(dāng)反應(yīng)物達(dá)到室溫時(shí)，將水AcOH(7.5mL，125mmol)緩慢地加入，然后將此反應(yīng)混合物傾入到10%的含水HCl(25mL)和鹽水(25mL)的混合液中。用2×50mL的CH2Cl2萃取后，接著用HCl 10%(10mL)、鹽水(10mL)洗滌此有機(jī)相，將其用Na2SO4干燥后蒸發(fā)，則得到一種黃色殘留物。在100℃/15mmHg下進(jìn)行kugelrohr蒸餾則得到一種無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)，1.58(1H，t)，2.8(3H，m)，10.3(1H，very br s).D+26.5°(c2.0，MeOH)。
(對該對映體的化合物，Chem.Pharm Bull.30，3139(1982)報(bào)導(dǎo)為[α]D-27.6°(c2.0，MeOH)。
步驟53-((1-(R)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-丙基)苯基)硫代)-2-(R)-甲基丙酸采用實(shí)施例5、步驟2的方法，但N-乙?；?L-半胱氨酸用3-巰基-2-(R)-甲基酸取代之，則從實(shí)施例6，步驟10的芐醇中制得此標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.08(3H，d)，1.36(6H，m)，1.53-1.70(8H，m)，2.08(1H，m)，2.33(1H，dd)，2.58(2H，m)，2.91(1H，t)，3.25(1H，m)，3.83(1H，m)，4.03(1H，m)，4.41(1H，m)，5.38(2H，s)，6.93-7.33(8H，m)，7.58(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.00(2H，m)，8.41(1H，d).
步驟6使用實(shí)施例6，步驟11的方法，則從步驟1的四氫吡喃基醚可制得此標(biāo)題化合物。22D+75.8°(c0.86，THF)。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.03(3H，d)，1.41和1.53(6H，2s)，1.95(1H，m)，2.30(3H，m)，2.53(1H，dt)，2.83(1H，m)，3.11(1H，m)，3.91(1H，dd)，5.38(2H，s)，6.86-7.08(5H，m)，7.15(1H，s)，7.23(1H，t)，7.30(1H，m)，7.55(1H，dd)，7.72(1H，d)，8.00(2H，m)，8.38(1H，d).
對C32H33ClNO4SNa·H2O的分析計(jì)算值C，63.61;H，5.84;N，2.31實(shí)測值C，63.76;H，5.69;N，2.26。
實(shí)施例83-((1-(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-(S)-甲基丙酸鈉步驟13-((1-(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-丙基)苯基)丙基)硫代-2-(S)-甲基丙酸采用實(shí)施例5，步驟2的操作，但N-乙?；?L-半胱氨酸用3-巰基-2-(S)-甲基丙酸鹽取代它，則由實(shí)施例6、步驟8的芐醇可制得此標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.08(3H，d)，1.40(6H，m)，1.50-1.70(8H，m)，2.11(1H，m)，2.36(1H，dd)，2.58(2H，m)，2.85(1H，t)，3.26(1H，m)，3.71(1H，m)，4.03(1H，m)，4.38(1H，m)，5.30(2H，s)，6.93-7.33(8H，m)，7.51(1H，dd)，7.66(1H，d)，8.03(2H，m)，8.35(1H，d).
步驟2使用實(shí)施例6、步驟11的操作，則可由來自步驟1的四氫吡喃基乙醚制得此標(biāo)題化合物。22D-77.8°(c0.74，THF)。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.03(3H，d)，1.40和1.53(6H，2s)，1.91(1H，m)，2.36(3H，m)，2.53(1H，dt)，2.85(1H，m)，3.11(1H，m)，3.91(1H，dd)，5.33(2H，s)，6.83-7.03(5H，m)，7.11(1H，s)，7.20(1H，t)，7.28(1H，m)，7.53(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.91(1H，d)，8.00(1H，br s)，8.30(1H，d).
對于C32H33ClNO4SNa·H2O分析計(jì)算值C，63.61;H，5.84;N，2.32實(shí)測值C，63.64;H，5.67;N，2.28。
實(shí)施例93-((1-(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-(R)-甲基丙酸鈉步驟13-((1-(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-丙基)苯基)丙基硫代-2-(R)-甲基丙酸采用實(shí)施例5、步驟2的操作，但用3-巰基-2-(R)-甲基丙酸鹽取代N-乙?；?L-半胱氨酸，由實(shí)施例6、步驟8的芐醇可制得此標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.11(3H，d)，1.38(6H，m)，1.51-1.70(8H，m)，2.11(1H，m)，2.36(1H，m)，2.53(1H，m)，2.66(1H，dd)，2.93(1H，t)，3.28(1H，m)，3.83(1H，m)，4.03(1H，m)，4.41(1H，m)，5.41(2H，s)，6.93-7.33(8H，m)，7.58(1H，dd)，7.76(1H，d)，8.00(2H，m)，8.41(1H，d).
步驟2采用實(shí)施例6，步驟11的操作，則可從步驟1的四氫吡喃基醚制得此標(biāo)題化合物。22D-99.5°(c0.93，THF)。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.03(3H，d)，1.43及1.50(6H，2s)，1.95(1H，m)，2.27(3H，m)，2.58-3.10(3H，m)，3.88(1H，brt)，5.33(2H，s)，6.86-7.03(5H，m)，7.15(1H，s)，7.20(1H，t)，7.33(1H，m)，7.53(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.95(1H，d)，8.00(1H，s)，8.33(1H，d).
實(shí)施例103-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-乙基丙酸鈉步驟12-((乙酰硫基)甲基)丁酸乙酯用5.6mL(78mmol)的硫羥乳酸稀釋2-乙基丙烯酸乙酯(5g，39mmol)稀釋，且在65℃下攪拌36小時(shí)。然后將此混合物用乙醚稀釋，用水洗滌，接著將此有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干燥后則得到一種桔黃色油狀的標(biāo)題物質(zhì)，它將用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.28(3H，t)，1.70(3H，m)2.35(3H，s)，3.10(2H，m)，4.18(2H，q)。
步驟22-(巰甲基)丁酸乙酯在含有步驟1的硫酯(5.00g，24.5mmol)的MeOH(15mL)溶液中，在0℃和N2氣下加入K2CO3(9.67g，73.5mmol)。將得到的混合液在0℃下攪拌半小時(shí)，然后將AcOH(8.82g，147mmol)和25%的NH4OAc水溶液加入其中。此標(biāo)題化合物用EtOAc提取，并用Na2SO4干燥，然后在一kugelror裝置上經(jīng)蒸餾純化(200℃，760mmHg)，則得到1.700g，45%的產(chǎn)物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.86(3H，t)，1.25(3H，t)，1.65(2H，五重峰)，1.78(1H，t)，2.45(1H，五重峰)，2.68(2H，m)，4.15(2H，q).
步驟33-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-乙基丙酸乙酯從實(shí)施例5，步驟1的二醇開始，采用實(shí)施例1、方法B、步驟7的操作，但用步驟2的硫醇取代2-(巰甲基)丁酸乙酯，則制得此標(biāo)題化合物。收獲率65%。
1H NMR(CD3COCD3)δ0.75(3H，2t)，1.21(3H，m)，1.46(2H，五重峰)，1.51(6H，s)，2.08(2H，m)，2.25-2.63(3H，m)，2.78(1H，m)，3.08(1H，m)，3.91(1H，m)，4.08(2H，m)，5.40(2H，s)，6.92-7.10(5H，m)，7.16(1H，m)，7.25(1H，t)，7.38(1H，m)，7.58(1H，dd)，7.75(1H，dd)，8.00(2H，m)，8.41(1H，d).
步驟4向含有步驟3的酯(540mg，0.89mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入H2O(4mL)。然后向該生成的懸浮液中加入K2CO3，接著加入10N NaOH(120μL)，接著對此混合液在45℃下加熱過夜。另加入25%的NH4OAc水溶液中和此反應(yīng)，而標(biāo)題化合物用EtOAc萃取，并用Na2SO4干燥。經(jīng)減壓蒸發(fā)和經(jīng)快速色層分離(在硅酸上用溶于甲苯的20%丙酮洗脫)，則制得該純酸(300mg，59%)。此后其鈉鹽如按例1、方法A、步驟10形成。
對于C33H35ClNO4SNa·2.5H2O來說，分析計(jì)算值C，61.46;H，6.20;N，2.17實(shí)測值C，61.42;H，6.03;N，2.12實(shí)施例113-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)丙酸鈉從實(shí)施例5，步驟1的二醇開始，采用實(shí)施例10，步驟3和4的操作，但用3-巰基丙酸甲酯代替步驟2的硫醇，則得到此標(biāo)題化合物。
對于C31H31ClNO4SNa·1.5H2O;
分析計(jì)算值C，62.18;H，5.07;N，2.33實(shí)測值C，62.29;H，5.52;N，2.31。
實(shí)施例123-((-1(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2，2-二甲基丙酸鈉步驟12，2-二甲基-3-巰基丙酸鈉采用Chem.Abstr.58，11490C中所述的方法，由3-溴-2，2-二甲基丙酸甲酯制得此標(biāo)題硫醇(J.Am.Chem.Soc.，77，3016(1955))。
步驟2從實(shí)施例5、步驟1的二醇開始，采用實(shí)施例10、步驟3和4的操作，但用2，2-二甲基-3-巰基-丙酸甲酯代替步驟2的硫醇，則制得此標(biāo)題化合物。
對于C33H35ClNO4SNa·2H2O的分析計(jì)算值C，62.36;H，6.13;N，2.20實(shí)測值C，62.58;H，5.98;N，2.15。
實(shí)施例303-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(1-羥基-2，2，2-三氟乙基)苯基)丙基)硫代)丙酸對C30H27ClF3SNO4S的分析計(jì)算值C，61.07;H，4.61;N，2.37;S，5.43。
實(shí)測值C，61.27;H，4.69;N，2.40;S，5.44。
實(shí)施例623-((1-(S)-3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2(S)-乙基丙酸鈉對C33H35ClNO4SNa·2H2O的分析計(jì)算值C，62.31;H，6.13;N，2.20實(shí)測值C，62.40;H，6.25;N，2.10。
實(shí)施例643-((1(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-((4-氯苯基)甲基)丙酸鈉對C38H36Cl2NO4SNa·3H2O的分析計(jì)算值C，60.80;H，5.64;N，1.87實(shí)測值C，60.91;H，5.08;N，1.88。
實(shí)施例652-(((1(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)甲基)-4-戊烯酸1H NMR(CDCl3)δ1.58(6H，s)，2.05-2.20(2H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.40-2.70(3H，m)，2.70-2.85(1H，m)，3.00-3.15(1H，m)，3.90(1H，q)，4.95-5.10(2H，m)，5.40(2H，s)，5.55-5.75(1H，m)，6.88(1H，dd)，6.95(1H，dd)，7.05-7.18(4H，m)，7.20(1H，d)，7.35(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.70(1H，dd)，7.75(1H，dd)，8.10(1H，br s)，8.15(1H，d).
對C34H35ClNO4SNa·2H2O(該標(biāo)題化合物的鈉鹽)的分析計(jì)算值C，63.00;H，6.06;N，2.16實(shí)測值C，63.25;H，6.05;N，2.22。
實(shí)施例673-((1(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-(甲硫基甲基)丙酸鈉對C33H35ClNO4S2Na·1.5H2O的分析計(jì)算值C，60.07;H，5.81;N，2.12實(shí)測值C，60.02;H，6.01;N，2.10。
實(shí)施例683-((1(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-環(huán)丙基丙酸鈉對C34H35ClNO4SNa的分析計(jì)算值C，66.71;H，5.76;N，2.29實(shí)測值C，66.74;H，5.74;N，2.05。
實(shí)施例692-(((1(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)甲基)-4-戊炔酸鈉[α]D-80°(c1.00，EtOH)。
對C34H33ClNO4SNa·2H2O的分析計(jì)算值C，63.20;H，5.77;N，2.17
實(shí)測值C，63.13;H，5.25;N，2.14實(shí)施例703-((1(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-(苯甲基)丙酸鈉[α]D-72°(c1.0，EtOH)。
實(shí)施例713-((1-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(1-羥乙基)苯基)丙基)硫代)-2-甲基丙酸鈉對C31H31ClNO4SNa·H2的分析計(jì)算值C，63.10;H，5.64;N，2.37實(shí)測值C，63.15;H，5.74;N，2.34。
實(shí)施例723-((1(S)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-苯基丙酸鈉對C37H35ClNO4SNa·1.5H2O的分析計(jì)算值C，65.82;H，5.67;N，2.07實(shí)測值C，65.64;H，5.68;N，2.03。
實(shí)施例1313-((1(R)-(3-((7-氯-2-喹啉基)甲氧基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-3-甲基丁酸步驟13-芐硫基-3-甲基丁酸將含有3，3-二甲基丙烯酸(7g，70mmol)和芐硫醇(8.9mL，7.5mmol)的哌啶(70mL)溶液加熱至回流經(jīng)2天。然后將哌啶蒸去，而產(chǎn)物在EtOAc和1N HCl的水溶液之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。蒸除溶劑后，將產(chǎn)物借助一kugelrohr裝置在高真空(1mmHg)下進(jìn)行蒸餾，則得到15.5g的此標(biāo)題化合物(收率為99%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(6H，s)，2.67(2H，s)，3.82(2H，s)，7.30(5H，m).
步驟23-巰基-3-甲基丁酸將大約300mL的氨在維持在-70℃下的三頸燒瓶中冷凝。接著，在有極強(qiáng)烈攪拌下將8.3gNa(0.35mol)以小塊的形式加入其中。又將來自步驟1的溶解于THF(50mL)中的3-芐硫基-3-甲基丁酸在-78℃下滴加。將此深蘭色溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，接著將固體NH4Cl和NH4Cl的水溶液加入其中，直至蘭色消失。加熱此溶液至室溫，而氨用N2氣流蒸發(fā)掉。然后用HOAc酸化此反應(yīng)混合物、用EtOAc萃取、用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。將溶劑蒸去，而殘留油無需進(jìn)一步純化便可使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(6H，s)，2.38(1H，s)和2.72(2H，s).
步驟3依據(jù)方法J，使用實(shí)施例6、步驟8醇的對映體和3-巰基-3-甲丁酸制備此標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.一種以下面化學(xué)式表示的化合物。
其中R1是H、鹵素、-CF3、-CN、-NO2或N3；R2是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3，取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的芐基、取代的或未取代的2-苯乙基、或兩個(gè)連接在同一碳上的R2基團(tuán)可形成一個(gè)最多8元的含0-2個(gè)選自0，S和N的雜原子的環(huán)；R3是H或R2；CR3R22可以是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸基團(tuán)；R4是鹵素、-NO2、-CN、-OR3、-SR3、NR3R3、NR3C(O)R7或R3；R5是H、鹵素、-NO2、-N3、-CN、-SR2、-RN3R3、-OR3；低級烷基或-C(O)R3；R6是-(CH2)s-C(R7R7)-(CH2)s-R8或-CH2C(O)NR12R12；R7是H或C1-C4烷基；R8是A)含3-12個(gè)環(huán)中的碳原子及1或2個(gè)選自N，S或O的環(huán)中的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，并且在該雜環(huán)基團(tuán)中的每個(gè)環(huán)都是由5或6個(gè)原子形成的，或B)基團(tuán)W-R9；R9最多含20個(gè)碳原子，并且是(1)一種烷基，或(2)一種在環(huán)中含0-1個(gè)雜原子的有機(jī)無環(huán)或單環(huán)羧酸的烷羰基；R10是-SR11、-OR12或-NR12R12；R11是低級烷基、-C(O)R14，未取代的苯基或未取代的芐基；R12是H、R11，或兩個(gè)連接在同-N上的R12可形成含1-2個(gè)選自O(shè)，S和N的雜原子的5或6元環(huán)；R13是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3或取代的或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基；R14是H或R13；R16是H、C1-C4烷基，或OH；R17是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、或取代的或未取代的苯基、芐基、或2-苯乙基；R18是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3或取代的或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基；R19是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、-CF3或取代的或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基；R20是H、C1-C4烷基、取代的或未取代的苯基、芐基、苯乙基，或吡啶基或兩個(gè)連接在同一N上的R20基團(tuán)可形成5或6元的，含1-2個(gè)選自O(shè)，S或N的雜原子的飽和環(huán)；R21是H或R17；R22是R4，CHR7OR3，或CHR7SR2；m和m′任意地為0-8；n和n′任意地為0或1；p和p′任意地為0-8；當(dāng)r為1而且X2為O、S、S(O)，或S(O)2時(shí)，m+n+p為1-10；當(dāng)r為1而且X2是CR3R16時(shí)，m+n+p為0-10；當(dāng)r為0時(shí)，m+n+p為0-10；m′+n′+p′為0-10；r和r′任意地為0或1；s為0-3；Q1是-C(O)OR3、-1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)OR6、-C(O)NHS(O)2R13、-CN、-C(O)NR12R12、-NR21S(O)2R13、-NR12C(O)NR12R12、-NR21C(O)R18、-OC(O)NR12R12、-C(O)R19、-S(O)R18、-S(O)2R18、-S(O)2NR12R12、-NO2、-NR21C(O)OR17、-C(NR12R12)=NR12、-C(R13)=NOH；或如果Q1是-C(O)OH而R22為-OH、-SH、-CHR7OH或-NHR3，則Q1和R22及碳(通過此碳與兩基團(tuán)相聯(lián))可通過失水而形成一個(gè)雜環(huán)；Q2為OH或NR20R20；W為O、S或NR3；X1為O、S、S(O)、S(O)2或NR3；X2和X3任意地為O、S、S(O)、S(O)2或CR3R16；Y是-CR3R3-X1-，-X1-CR3R3-、-CR3R3-X1-CR3R3-、-NR3(O)-或-C(O)NR3-；Z1和Z2任意地是-HET(-R3-R5)-；HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的雙基；和其藥理上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、鹵素、CF3或-CN;R2是C1-C4烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F，或兩個(gè)連在同一碳上的R2可形成一個(gè)最多有6個(gè)碳原子的環(huán);R3是H或R2;CR3R22可以是標(biāo)準(zhǔn)氨基酸基團(tuán);R4是-OR3、-SR3、NR3R3、NHC(O)CH3，或R3;R5是H或鹵素;R6是-(CH2)s-C(R7R7)-(CH2)s-R8或-CH2C(O)NR12R12;R7是H或C1-C4烷基;R8是A)含3-12個(gè)環(huán)中的碳原子和1或2個(gè)選自N，S或O的環(huán)中的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，并且在該雜環(huán)中的每個(gè)環(huán)都是由5或6個(gè)原子構(gòu)成的，或B)是基團(tuán)W-R9;R9含最多20個(gè)碳原子，并且是(1)一種烷基或(2)一種烷羰基;R10是-SR11，-OR12，或-NR12R12;R11是低級烷基、-C(O)R14，未取代的苯基或未取代的芐基;R12是H、R11，或兩個(gè)連在同一N上的R12可形成一個(gè)含1-2個(gè)選自O(shè)，S和N的雜原子5或6元環(huán);R13為低級烷基、-CF3或未取代的苯基、芐基或2-苯乙基;R14為H或R13;R16為H，C1-C4烷基或OH;R22為R4、-CH2OR3或-CH2SR2;m和m′任意地為0-4;n和n′任意地為0或1;p和p′任意地為0-4;當(dāng)r為1而且X2為O或S時(shí)，m+n+p為1-9;當(dāng)r為1而且X2為CR3R16時(shí)，m+n+p為0-9;當(dāng)r為0時(shí)，m+n+p為0-9;m′+n′+p′為1-9;r和r′任意地為0或1;s為0-3;Q1為-C(O)OR3、-1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)OR6、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NR12R12、-NRS(O)2R13、或，若Q1為C(O)OH而R22為-OH、-SH、-CH2OH、或-NHR3。則Q和R22以及通過其它們相連的碳原子經(jīng)失水而形成一個(gè)雜環(huán);Q2是OH;W為O、S或NH;X1為O、S或NR3;X2和X3值為O，S，或CR3R16;Y是-CR3R3-X1-;Z1和Z2值為-HET(-R3-R5)-;HET是苯、吡啶、呋喃或噻吩的二基;以及其在藥理上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，其中接于Q1上的R22α為低級烷基、CF3、或取代的或未取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化學(xué)式為Ⅰa的一種化合物
其中R1是H、鹵素、CF3或CN;R22是R3、-CH2OR3或-CH2SR2;Q1是-C(O)OH、1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NR12R12或-NHS(O)2R13;m′為2或3;p′為0或1;m+p為1-5;和其藥理上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中m′是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中x1是0。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中接在Q1上的α碳是低級烷基取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化學(xué)式為Ⅰb的化合物
其中其中R1是H、鹵素、CF3或CN;R22是R3、-CH2OR3或-CH2SR2;Q1是-C(O)OH、1H(或2H)-四唑-5-基、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NR12R12或-NHS(O)2R13;m是0，2或3;p是0或1;p′是1-4;m+p是0-4;和其藥理上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中x1是0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化學(xué)式為Ⅰ1的化合物
Ⅰ1
11.一種含有治療有效劑量的權(quán)利要求1的化合物和一種藥理上可接受載體的藥用組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其另外還含有一種有效劑量的選自于非甾族的抗炎藥;外周止痛劑;環(huán)氧合酶抑制劑;白細(xì)胞三烯拮抗劑白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑H2-受體拮抗劑;抗組氨劑;前列腺素拮抗劑;血栓烷拮抗劑;血栓烷合成酶抑制劑;和ACE拮抗劑中的第二活性組分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的一種藥用組合物，其中第二活性組分是非甾族的抗炎藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的一種藥用組合物，其中所述權(quán)利要求1的化合物與所述第二活性組分的重量比例在約1000∶1至1∶1000范圍內(nèi)。
15.一種在哺乳動(dòng)物中抑制SRS-A或白細(xì)胞三烯的生物合成、作用和釋放的方法，它包括給所述哺乳動(dòng)物投以有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的哺乳動(dòng)物是人。
17.一種治療哺乳動(dòng)物氣喘病的方法，它包括給需這樣治療的哺乳動(dòng)物投以治療上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
18.一種治療哺乳動(dòng)物眼的炎癥疾病的方法，它包括給需這樣治療的哺乳動(dòng)物投以治療上有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
具有下面化學(xué)式I的化合物
文檔編號A61P27/16GK1061594SQ9111107
公開日1992年6月3日 申請日期1991年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月12日
發(fā)明者M·L·貝利, Y·勒朗, M·拉貝爾 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司