專利名稱：1，5-苯并噻嘖品衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1，5-苯并噻嘖品衍生物(1，5-benzothiazepine derivative)的制備方法，特別涉及制備3-乙酸基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮(3-acetoxy-2，3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[p-methoxyphenyl)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-one)的氫氯化物的方法，該化合物用作藥用化合物。
3-乙酸基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮的氫氯化物(下文稱為目的化合物)，尤其它的d-順式結構化合物是藥用化合物，用作冠狀血管擴張劑和抗高血壓劑。現(xiàn)在已知制備目的化合物的一些方法。這些方法中的例子如方法(1)，按常用方法在加熱情況下，3-羥基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮(下文稱為3-羥基化合物)與乙?；瘎┤缫宜狒磻闪?-乙酸基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮(下文稱為3-乙酸基化合物)，然后把生成的3-乙酸基化合物用氯化氫的乙醇溶液(或氯化氫的甲醇溶液)處理(參見日本審查的專利公開813/1972和18038/1978);方法(2)，在鹽酸存在下，3-羥基化合物與乙酸酐經一步反應(參見日本未審查的專利公開132876/1987);等等。
雖然乙?；磻m于在無水條件下進行，然而，在方法(1)中，兩步反應，即乙酰化反應步驟，生成氫氯化物的步驟需要分別進行。另外，在方法(2)中，鹽酸必須首先在冷卻下加入，由于用作氯化氫供應體的鹽酸(氯化氫水溶液)加入反應體系時產生熱，乙?；磻诩訜崆闆r下進行，因此，方法(2)的操作復雜。進一步講，方法(2)常需使用大量過量的乙酸酐以除去反應體系中存在的加入鹽酸時帶入的水，因為乙?；磻谒拇嬖谙虏荒芡瓿伞?br> 本發(fā)明的目的是提供一種從3-羥基化合物一步制備目的化合物的方法，而不需冷卻反應體系或使用大量乙?；瘎?。
本發(fā)明的此目的和其它目的從下文的說明中是顯而易見的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)制備3-乙酸基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮的氫氯化物的方法，包括在乙酸或乙酸與乙酸酐的混合溶劑中，3-羥基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮與乙酰氯反應，該方法能克服上述的通用方法的缺點。
本發(fā)明生成目的化合物的上述方法是基于一種新的知識提出的，乙酰氯不僅可作為3-羥基化合物的乙?；瘎?，而且可作為氯化氫供應體。根據(jù)本發(fā)明的方法可大量制備目的化合物，不需單獨提供氯化氫、使用大量乙酰化劑或冷卻反應體系，而這些都是通用方法中必須的。
本發(fā)明的方法中，乙酸或乙酸與乙酸酐的混合溶劑適于作為溶劑使用。關于混合溶劑的混合比例，乙酸酐的量可約為乙酸量的十分之一，也可增加到乙酸量的幾倍?？筛鶕?jù)反應溫度或希望的反應時間適當選擇混合溶劑的混合比例。使用的溶劑量無特殊限制，例如，此量可為3-羥基化合物重量的約1至5倍。乙酰氯的適宜用量可根據(jù)溶劑不同而變化，但每摩爾的3-羥基化合物通常用1-20摩爾的乙酰氯。例如，當僅用乙酸作為溶劑時，每摩爾3-羥基化合物使用乙酰氯的量優(yōu)選多于1摩爾，較優(yōu)選為1.01-10摩爾，最優(yōu)選為1.05-1.5摩爾。另外，當乙酸與乙酸酐的混合物用作溶劑時，每摩爾3-羥基化合物使用乙酰氯的量優(yōu)選不低于1摩爾，較優(yōu)選為1-5摩爾，最優(yōu)選為1-1.5摩爾。
本發(fā)明方法可在冷卻到低溫如5℃，至加熱到高溫如130℃下進行，優(yōu)選在室溫至回流溫度下進行。尤其當僅用乙酸作為溶劑時，優(yōu)選在10°-110℃，較優(yōu)選40°-80℃下進行。另外，當乙酸與乙酸酐的混合物用作溶劑時，優(yōu)選在5-130℃，較優(yōu)選在10-110℃下進行。
在本發(fā)明中使用乙酸和乙酸酐混合溶劑的情況下，當反應溫度降低時，加速反應，防止溶劑凝固。
關于本發(fā)明的起始物3-羥基化合物，由于其2-位和3-位的不對稱碳原子，而存在四種立體異構體。由于本發(fā)明的方法可在不發(fā)生外消旋作用的情況下進行，有旋光性的目的化合物可從有相應旋光性的3-羥基化合物制得。
反應完成后，按通用方法，很容易分離目的化合物，如蒸餾出反應溶劑后重結晶。
如以下實例所說明的，根據(jù)本發(fā)明的方法可一步得到高產率的目的化合物，而不需在乙?；磻蛳蚍磻w系中加入鹽酸后得到氫氯化物的其他步驟。因為乙酰氯不僅可作為乙?；瘎铱勺鳛槁然瘹涔w。
因此，本發(fā)明方法與其他通用方法比較，在工業(yè)上有極好優(yōu)點，通過簡單操作就可得到高產率的目的化合物。如在日本審查的專利公開813/1972和13038/1978所描述的方法(1)中兩步反應，即乙酰化反應步驟和氫氯化物的形成步驟需分別進行，而本發(fā)明只經一步反應就生成目的化合物。另外，在日本未審查的專利公開132876/1987所描述的方法(2)中，需使用大量過量的乙酸酐以除去反應體系中存在的水，此水份是由于鹽酸(氯化氫水溶液)的加入而帶入的。本發(fā)明中，每摩爾3-羥基化合物使用1摩爾或略多1摩爾的乙酰氯就足以獲得高產率的目的化合物，而不需加入冷卻的鹽酸。
通過以下實驗例和實施例更具體描述和解釋本發(fā)明。當然，本發(fā)明并不限于這些實施例，只要不脫離本發(fā)明的實質和范圍，可做各種變化和改進。
實驗例1(乙?；磻褂玫娜軇D化率的影響)25克d-順式-3-羥基化合物和5.8克乙酰氯(每摩爾d-順式-3-羥基化合物用1.1摩爾)分別與200毫升表1中所列溶劑混合，每種混合物在30℃條件下攪拌2小時。對目的化合物的轉化率由高效液相色譜測定，結果列于下面表1中。當使用乙酸或乙酸與乙酸酐的混合溶劑時，與使用其它溶劑相比較，對目的化合物的轉化率非常高。
表1溶劑 對目的化合物轉化率在本發(fā)明 乙酸 95%中使用的混合溶劑A 99.98%＊2)溶劑混合溶劑B 100%＊2)乙酸酐 33%＊2)其它溶劑 氯仿 78%(參照) 二氯甲烷 70%二氯乙烷 77%丙酮 51%三氯乙烷 66%甲苯 78%混合溶劑A乙酸∶乙酸酐＝1∶1混合溶劑B乙酸∶乙酸酐＝1∶3＊2)乙酰氯使用量每摩爾d-順式-3-羥基化合物用1.2摩爾，反應體系在60℃條件下攪拌3小時。
實施例17.45克(0.02摩爾)d-順式-3-羥基-2.3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1.5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮在加熱條件下溶解到15毫升乙酸中，然后在20℃往其中加入1.71克(0.022摩爾)乙酰氯，并使其混合物在室溫下攪拌72小時。反應完成后，蒸餾出乙酸，剩余物用乙醇重結晶，則得到7.53克d-順式-3-乙酸基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮的氫氯化物。
產率83%熔點213-214℃實施例2重復實施例1的步驟，只是在攪拌條件下，在70-80℃反應進行3小時，并用97%的乙醇重結晶。得到8.45克d-順式-3-乙酸基的氫氯化物。
產率94%所得化合物的物理性質與實施例1中的目的化合物一致。
實施例3重復實施例1的步驟，只是用50克(0.13摩爾)的d-順式-3-羥基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮和12.7克(0.16摩爾)的乙酰氯作為反應物;在81毫升乙酸與19毫升乙酸酐混合溶劑中，在60℃和攪拌條件下反應進行3小時，并用97%的乙醇重結晶，得到55.9克d-順式-3-乙酸基的氫氯化物。
產率92%所得化合物的物理性質與實施例1中的目的化合物一致。
實施例4重復實施例1的步驟，只是用50克(0.13摩爾)d-順式-3-羥基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮和10.8克(0.13摩爾)乙酰氯作為反應物;在50毫升乙酸與50毫升乙酸酐的混合溶劑中，在攪拌和100-110℃條件下反應進行6小時，并用97%的乙醇重結晶。得到53.7克d-順式-3-乙酸基的氫氯化物。
產率89%所得化合物的物理性質與實施例1的目的化合物一致。
實施例5重復實施例1的步驟，只是用50克(0.13摩爾)d-順式-3-羥基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮和12.7克(0.16摩爾)的乙酰氯作為反應物;在25毫升乙酸與75毫升乙酸酐的混合溶劑中，在攪拌和60℃條件下反應進行3小時，并用97%的乙醇重結晶。得到54.7克d-順式-3-乙酸基化合物的氫氯化物。
產率90.4%所得化合物的物理性質與實施例1的目的化合物一致。
權利要求
1.一種制備3-乙酸基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮的氫氯化物的方法，包括3-羥基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮與乙酰氯在乙酸或乙酸與乙酸酐的混合溶劑中反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中每摩爾3-羥基-1，5-苯并噻嘖品的衍生物作為起始物用1-20摩爾的乙酰氯。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中通過每摩爾3-羥基-1，5-苯并噻嘖品的衍生物作為起始物用1.01-10摩爾的乙酰氯在乙酸溶劑中進行反應。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中通過每摩爾3-羥基-1，5-苯并噻嘖品的衍生物作為起始物用1-5摩爾的乙酰氯在乙酸與乙酸酐的混合溶劑中進行反應。
5.根據(jù)權利要求1，2，3或4的方法，其中d-順式結構的3-羥基-1，5-苯并噻嘖品衍生物用作起始物。
全文摘要
一種制備3-乙酸基-2，3-二氫-5[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H-酮氫氯化物的方法，包括在乙酸或乙酸與乙酸酐的混合溶劑中，3-羥基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H-酮與乙酰氯反應。根據(jù)本方法經一步就容易得到3-乙酸基-2，3-二氫-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(對-甲氧苯基)-1，5-苯并噻嘖品-4(5H)-酮的氫氯化物。
文檔編號A61P9/08GK1062141SQ91111039
公開日1992年6月24日 申請日期1991年11月29日 優(yōu)先權日1990年11月29日
發(fā)明者吉岡正則, 我妻光吉, 依田明義, 山田義久, 吉村軍治 申請人:田辺制藥株式會社