專利名稱：具有氧化氮合成酶活性的脒衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脒衍生物、其制備方法、含有它們的組合物及其在治療中的用途。
某些含氮化合物已被描述過作為神經(jīng)保護(hù)劑。國(guó)際專利申請(qǐng)WO91/12797(俄勒岡州)描述了作為神經(jīng)保護(hù)劑的三-及四取代的胍類化合物。美國(guó)專利5266594(Dawson等人)(在本申請(qǐng)的最早的優(yōu)先權(quán)日之后公開的)描述了使用精氨酸衍生物治療中風(fēng)和其他神經(jīng)變性疾病。此外，歐洲專利申請(qǐng)547558(華盛頓大學(xué))描述了使用氨基胍治療免疫學(xué)疾病和其他疾病。
使用氧化氮合成酶抑制劑治療疾病也例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/12163(Abbott)和WO94/12165(Wellcome)(二者均在本申請(qǐng)的最早的優(yōu)先權(quán)日之后公開)和歐洲專利申請(qǐng)446699(Merrell Dow)中描述過。
脒衍生物已在德國(guó)專利申請(qǐng)DE-OS-2321330(Bayer)中作為除草劑而描述過。N-苯基脒衍生物也在美國(guó)專利3669974(USVPharmaceuticul Corp.)和UK專利申請(qǐng)2226562(Boots)中被描述過用于治療糖尿病。N′，N″-二取代的脒類化合物在國(guó)際專利申請(qǐng)WO92/04054(俄勒岡大學(xué))中被描述成可用于治療高血壓、抑郁癥和致幻癥。某些對(duì)稱的雙脒類化合物作為止痛藥用于治療炎癥及高血壓在UK專利第1180629號(hào)(Delalande)中描述過。
許多專利文獻(xiàn)描述了制備脒類化合物的方法或描述了使用脒類化合物作為中間體，但沒有公開這些化合物的任何藥用。簡(jiǎn)單的脒衍生物在UK專利第1088095號(hào)(Merck)中被描述為作為在制備有用的苯并咪唑衍生物中的中間體。制備其他簡(jiǎn)單的N-芳基和N-雜芳基脒類化合物的方法在美國(guó)專利3299081(Merck)中進(jìn)行過描述，含氟的脒衍生物在日本專利申請(qǐng)第2229147(Nissan)中和在日本專利申請(qǐng)第58057357(Daikin)中作為化學(xué)中間體描述過。
本申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了新的一組具有有用的藥物活性的脒衍生物。
本發(fā)明一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽 其中D代表苯基、吡啶基或含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，所述三個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和C1-6全氟烷基的基團(tuán)所取代；或者代表C1-6全氟烷基；R1代表氫、C1-6烷基或鹵素；R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4，-X(CH2)pNR3R4，-X(CH2)nNHCOR5或-(CH2)qNHC(NH)R6；R3和R4獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-(CH2)rA、-(CH2)mOA或-CH(CH3)(CH2)tA；或者-NR3R4一起代表1-(2，3-二氫化茚基)、胡椒基氨基-、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、1，2，3，4-四氫異喹啉基；或任選被C1-6烷基4-取代的哌嗪基；R5代表C1-6烷基、C1-6全氟烷基、-(CH2)rA或-O(CH2)wA；A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，這四個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基的基團(tuán)取代；R6代表苯基、吡啶基或含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，所述三個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和C1-6全氟烷基的基團(tuán)所取代；或者代表C1-6全氟烷基；n和r獨(dú)立地代表0～6的整數(shù)，包括0與6在內(nèi)；p和w獨(dú)立地代表1～5的整數(shù)，包括1與5在內(nèi)；m代表2～5的整數(shù)，包括2與5在內(nèi)；q和t獨(dú)立地代表0～5的整數(shù)，包括0與5在內(nèi)；s代表1～3的整數(shù)，包括1與3在內(nèi)；X代表代表O或一條鍵；Z代表O、NR7或一條鍵；R7代表氫或C1-6烷基；條件是(a)若D含有一個(gè)雜原子，則它不通過該雜原子連接到式I化合物的剩余部分上；(b)若R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，且X與Z均不代表一條鍵，則n代表2～6的整數(shù)，包括2與6在內(nèi)；(c)若R2代表-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4或-X(CH2)nNHCOR5，且X代表O，則n代表2～6的整數(shù)，包括2與6在內(nèi)；(d)若R2代表-X(CH2)pNR3R4，且X代表O，則p代表2-5的整數(shù)，包括2與5在內(nèi)；(e)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D代表苯基，且R6代表苯基，則q不代表0；(f)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D和R6代表2-氯苯基，則q不代表0；(g)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D和R6代表3-吡啶基，則q不代表0；和(h)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D和R6代表4-吡啶基，則q不代表0。
優(yōu)選，D代表苯基、吡啶基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，其中這三個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-5烷氧基、鹵素或C1-6全氟烷基的基團(tuán)所取代。
特別優(yōu)選D代表苯基、噻吩、呋喃、吡咯或噻唑，這五個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或C1-6全氟烷基的基團(tuán)所取代。
更特別優(yōu)選D代表噻吩、吡咯、呋喃或噻唑，這四個(gè)基團(tuán)任選被C1-6烷基或鹵素取代。
尤其優(yōu)選D代表噻吩、呋喃或吡唑，最優(yōu)先優(yōu)選噻吩。
最優(yōu)選D代表2-噻吩。
優(yōu)選R1代表氫。
若R2代表-X(CH2)nZCONR3R4、-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4或-X(CH2)pNR3R4，則優(yōu)選-NR3R4代表哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、1，2，3，4-四氫異喹啉基或1-(2，3-二氫化茚基)，或至少R3和R4之一代表-(CH2)rA或-(CH2)mOA。特別優(yōu)選-NR3R4代表1，2，3，4-四氫異喹啉基或1-(2，3-二氫化茚基)，或R3和R4之一代表-(CH2)rA，而另一個(gè)代表氫或甲基。尤其優(yōu)選R3和R4之一代表-(CH2)rA，而另一個(gè)代表氫或甲基。
若R2代表-X(CH2)nNHCOR5，則優(yōu)選R5代表-(CH2)rA。
若R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，-X(CH2)xNHCO(CH2)sNR3R4，-X(CH2)pNR3R4或-X(CH2)nNHCOR5，則優(yōu)選X代表一條鍵。
若R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，且Z代表NR7，則優(yōu)選R7代表氫。
若R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，則優(yōu)選Z代表一條鍵。
若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，則優(yōu)選R6代表苯基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，這兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的基團(tuán)所取代。
若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，則特別優(yōu)選R6代表苯基或噻吩基，這兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基和鹵素的基團(tuán)所取代。
若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，則優(yōu)選q代表0、1或2，特別優(yōu)選q代表0或2，尤其是0。
若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，q代表0且R6代表任選被鹵素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基所取代的苯基或者R6代表吡啶基，則優(yōu)選D不具有與R6相同的定義。
若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，且q代表0，則一般優(yōu)選R6不具有與D相同的定義。
若R2代表-X(CH2)pNR3R4，則優(yōu)選p代表1-4的整數(shù)，包括1與4在內(nèi)，特別是1、2或3，尤其是1或2。
若R2代表-X(CH2)xZCONR3R4，-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4或-X(CH2)nNHCOR5，則優(yōu)選n代表1、2或3，尤其是2或3。
若R3、R4或R5代表-(CH2)rA，則優(yōu)選r代表0-4的整數(shù)，包括0與4在內(nèi)，特別是0、1或2，更特別是1或2，尤其是1。
若R3或R4代表-(CH2)mOA，則優(yōu)選m代表2、3或4。
若R5代表-O(CH2)wA，則優(yōu)選w代表2、3或4。
若R3或R4代表-CHMe(CH2)tA，則優(yōu)選t代表0、1或2，尤其是0或1。
優(yōu)選A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，這五個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基和鹵素的基團(tuán)取代。特別優(yōu)選A代表任選被一個(gè)或多個(gè)選x自C1-6烷基和鹵素的基團(tuán)取代的苯基。
若D或R5代表C1-6全氟烷基，則優(yōu)選它們代表五氟乙基或三氟甲基，尤其是三氟甲基。
優(yōu)選R2代表-X(CH2)pNR3R4或-(CH2)qNHC(NH)R6。
優(yōu)選R2的取向?yàn)橄鄬?duì)于脒部分的氮原子為間位或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明提供了制備式I化合物及其可藥用鹽的方法，包含(a)通過使相應(yīng)的式II化合物與式III化合物反應(yīng)來制備式I化合物，
其中D如上所定義，且L為離去基團(tuán)， 其中R1和R2如上所定義，(b)通過使相應(yīng)的式IV化合物與式V化合物反應(yīng)來制備式I化合物 其中D如上所定義， 其中R1和R2如上所定義，且HA為酸，(c)通過使其中R3和R4之一或兩者均代表氫的相應(yīng)的式I化合物與式VI化合物反應(yīng)來制備式I化合物，其中R2代表-X(CH2)xZCONR3R4，-X(CH2)xNHCO(CH2)sNR3R4或-X(CH2)pNR3R4，并且R3和R4中至少一個(gè)代表C1-6烷基、-(CH2)rA、-(CH2)mOA或-CH(CH3)(CH2)tA，R8-LVI其中R8代表C1-6烷基、-(CH2)rA、-(CH2)mOA或-CH(CH3)(CH2)tA，且L為離去基團(tuán)，
(d)通過使相應(yīng)的式VII化合物與式VIII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6的式I化合物， 其中D、R1和q如上所定義， 其中R6如上所定義，且L為離去基團(tuán)，(e)通過使相應(yīng)的式IX化合物與式X化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6的式I化合物， 其中D、R1、q和HA如上所定義， 其中R6如上所定義，(f)通過使相應(yīng)的式XI化合物與式XII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4的式I化合物， 其中D、R1、X、n、Z和L如上所定義，R3R4NHXII其中R3和R4如上所定義，(g)通過使式XIII化合物與式XIV化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4的式I化合物， 其中D、R1、X和n如上所定義，R3R4N(CH2)sCOLXIV其中R3、R4和s如上所定義，且L為離去基團(tuán)，(h)通過使式XIII化合物與式XV化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nNHCOR5的式I化合物，R5COLXV其中R5如上所定義，且L為離去基團(tuán)，(i)通過使其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4且Z代表-NH的相應(yīng)的式I化合物與式XVI化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4且Z代表NR7的式I化合物，R7-LXVI
其中R7如上所定義，且L為離去基團(tuán)，(j)通過還原式XVII化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4且p不小于2的式I化合物， 其中D、X、R1、R3、R4和p如上所定義，(k)通過還原式XVIII的相應(yīng)化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4且R3和R4二者均代表氫的式I化合物 其中R1、D、p和X如上所定義，(1)通過使式XIX化合物與式XX化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4、Z代表O或NR7和R3代表氫的式I化合物， 其中R1、D、X和n如上所定義且Z代表O或NR7，R4-N＝C＝OXX其中R4如上所定義，(m)通過使式XXI化合物與式XXII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nNHCOR5且R5代表-O(CH2)wA的式I化合物， 其中R1、D、X和n如上所定義，A(CH2)wOH XXII其中A和w如上所定義，(n)通過使式XIX化合物與式XXIII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4且Z代表O或NR7的式I化合物， 其中R3和R4如上所定義，(o)通過還原式XXIV化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3代表氫和p代表2～5的整數(shù)的式I化合物， 其中R1、R4、D、X和p如上所定義，(p)通過還原式XXV化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、而另一個(gè)代表-(CH2)rA，其中r代表2～6的整數(shù)的式I化合物， 其中R1、A、D、r和p如上所定義，(q)通過還原式XXVI化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、而另一個(gè)代表-(CH2)mOA的式I化合物， 其中R1、A、D、p和m如上所定義，(r)通過還原式XXVII化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、另一個(gè)代表-(CH2)rA、其中r代表2-6的整數(shù)的式I化合物， 其中R1、A、D、p和r如上所定義，或(s)通過還原式XXVIII化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、另一個(gè)代表-(CH2)mOA的式I化合物， 其中R1、A、D、p和m如上所定義，
并且如果需要或必要，將所得式I化合物或其另-種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，或反之亦然。
在方法(a)中，所述反應(yīng)是通過在適宜溶劑例如低級(jí)鏈烷醇(例如乙醇、異丙醇或叔丁醇)中、在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下攪拌反應(yīng)反應(yīng)物的混合物來進(jìn)行的。反應(yīng)時(shí)間特別取決于溶劑和離去基團(tuán)的本質(zhì)，并且可以最高達(dá)48小時(shí)，然而典型地為1-5小時(shí)。L可代表的適宜的離去基團(tuán)包括硫烷基、磺酸、三氟甲磺酸、鹵化物、烷基醇和芳基醇和甲苯磺?；?；其他適宜的離去基團(tuán)如AdvancedOrganic Chemistry’，J.March(1985)3rd Edition，McGraw-Hill，第315頁(yè)中所述，并且是本領(lǐng)域公知的。
在方法(b)中，所述反應(yīng)優(yōu)選通過在適宜溶劑的存在下將所述兩種化合物的混合物回流幾小時(shí)來進(jìn)行，其中反應(yīng)溫度要足夠高，以使縮合反應(yīng)易于進(jìn)行，但卻不足以高到分解所形成的脒。反應(yīng)溫度可以在室溫至約250℃之間變化，盡管優(yōu)選在約100℃至200℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，鄰二氯苯是特別適宜的溶劑，并且加入4-二甲氨基吡啶作為催化劑是有用的。經(jīng)冷卻，形成兩層，可將溶劑潷析，反應(yīng)通過加入堿的水溶液來處理。或者，在反應(yīng)物溶于溶劑中時(shí)，可以在真空下蒸掉溶利，反應(yīng)混合物通過加入水來處理。所述酸HA可以是有機(jī)酸或無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、或甲磺酸。
在方法(c)中，所述反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如使所述兩種物質(zhì)在惰性溶劑中、在堿性條件和室溫下反應(yīng)最高達(dá)12小時(shí)。本申請(qǐng)人經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在與式II化合物反應(yīng)前，用NaH處理胺是合乎需要的。優(yōu)選L代表鹵化物，特別是溴化物。
方法(d)可以在類似于上面對(duì)方法(a)所述的條件下進(jìn)行。
方法(e)可以在類似于上面對(duì)方法(b)所述的條件下進(jìn)行。
方法(f)、(g)和(h)可以在本領(lǐng)域公知的用于縮合胺與羧酸或活化的羧酸的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行以形成酰胺。例如化合物形成酰胺的反應(yīng)可以通過在0～25℃的溫度下、在水或水與極性較小的溶劑(例如二噁烷、四氫呋喃或乙醇)的混合物中將諸反應(yīng)物攪拌12～24小時(shí)來達(dá)到的。所述反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下，例如在碳酸鈉或碳酸氫鈉水溶液的存在下進(jìn)行。
方法(i)可以在類似于上面對(duì)方法(c)所給出的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。
在方法(j)中，所述還原反應(yīng)可以在惰性溶劑例如THF中用乙硼烷處理來進(jìn)行?？晒┻x擇但不太優(yōu)選的其它可能合適的試劑包括氫化鋰鋁和用于催化氫化反應(yīng)的試劑，例如H2和Pd/C。此外，用于這些反應(yīng)的反應(yīng)條件的細(xì)節(jié)可以參見J.March“Advanced OrganicChemistry”，第1099頁(yè)，包括其中所引證的參考文獻(xiàn)。
在方法(k)中，所述還原反應(yīng)可以在許多條件下，例如在J.March“Advanced Organic Chemistry”，第1103～1104頁(yè)中所述條件下進(jìn)行。所述還原反應(yīng)包括催化氫化反應(yīng)、使用Zn、Sn或Fe金屬，AlH3-AlCl3、硫化物及其他。優(yōu)選所述反應(yīng)通過在鈀與炭催化劑的存在下在大氣壓力下氫化3-6小時(shí)來進(jìn)行。
在方法(l)和(m)中，所述反應(yīng)可以通過在惰性溶劑的存在下、在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下將諸反應(yīng)物攪拌最多達(dá)24小時(shí)來進(jìn)行。
方法(n)可以在類似于上面對(duì)于方法(f)、(g)和(h)所述的條件下進(jìn)行。
在方法(o)(p)和(q)中，所述還原反應(yīng)可以通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下用硼氫化鈉處理所述化合物來進(jìn)行。
在方法(r)和(s)中，所述反應(yīng)可以在類似于上面對(duì)方法(j)所述的條件下進(jìn)行。
式I化合物的鹽可以通過使其游離酸、堿或鹽、對(duì)映體、互變異構(gòu)體或被保護(hù)的衍生物與一當(dāng)量或多當(dāng)量的適宜的堿或酸反應(yīng)來制得。所述反應(yīng)可以在所述鹽不溶于其中的溶劑或介質(zhì)中或在所述鹽溶于其中的溶劑中、例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃、或乙醚中、或溶劑的混合物中進(jìn)行，所述溶劑可以在真空中或通過冷凍干燥除去。所述反應(yīng)可以為復(fù)分解過程、或者可以在離子交換樹脂上進(jìn)行。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，采用Greene和Wuts在標(biāo)準(zhǔn)教科書“Protecting groups in Organic Synthesis”，2nd Edition(1991)中所述的用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)羥基、氨基或其他反應(yīng)活性基團(tuán)是理想的?？商峒暗陌被Ｗo(hù)基團(tuán)包括C2-7烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、C8-13苯基烷氧羰基(例如芐氧羰基)、或優(yōu)選三氟乙酸酯。去保護(hù)一般用堿水溶液處理進(jìn)行。
式II化合物是已知的、或者可以用已知方法制備。例如，其中L代表硫烷基的式II化合物可以通過用烷基碘處理相應(yīng)的式XXIX的硫羰胺來制備， 其中D如上所定義。
式III化合物可以通過還原相應(yīng)的式XXX化合物來制備， 其中R1和R2如上所定義。
還原反應(yīng)可以在類似于上面對(duì)方法(k)所述的條件下進(jìn)行。
某些式XXX化合物或者是已知的，或者可以按本身已知的常規(guī)方法來制備。其他式XXX化合物可以按照類似于上面對(duì)于方法(c)至(s)所述的方法由已知的帶有較簡(jiǎn)單側(cè)鏈的化合物制備。
式V化合物可以由類似于對(duì)制備式III化合物所述的方法來制備。式V化合物可以通過用堿處理來轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式III化合物。式III化合物可以通過用質(zhì)子酸(Protic acid)HA、例如上述酸之一處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式V化合物。
式VII、IX、XI、XIII、XVII、XVIII、XIX、XXI、XXIV、XXV、XXVI、XXVII和XXVIII化合物可以按類似于對(duì)制備式I化合物所述的方法來制備。
式VIII化合物或者為已知的、或者可按類似于上面對(duì)制備式II化合物所述的方法來制備。
式IV、VI、X、XII、XVI、XX、XXII、XXIII和XXIX化合物或者是已知的、或者可以按本身已知的常規(guī)方法制備。
式XIV和XV化合物或者是已知的、或者可以容易地由相應(yīng)的羧酸來制備，而后者或者是已知的、或者可以由本身已知的常規(guī)方法來制備。
必要時(shí)，在中間體化合物中的羥基、氨基或其他反應(yīng)活性基團(tuán)可以用Greene和Wuts在標(biāo)準(zhǔn)教材“Protecting groups in OrganicSynthesis”，2nd Edition(1991)中所述的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。
本發(fā)明化合物及中間體可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從其反應(yīng)混合物中分離出。
術(shù)語“C1-5烷基”包括含有1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和、脂族和環(huán)狀烷基。
式I化合物可以以互變異構(gòu)體、對(duì)映體或非對(duì)映體形式存在，所有這些形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。各種旋光異構(gòu)體可以通過用常規(guī)技術(shù)例如分級(jí)結(jié)晶、或HPLC分離該化合物的外消旋混合物來分離?；蛘呤?，各個(gè)對(duì)映體可以通過在不引起外消旋化的反應(yīng)條件下使適合的旋光起始原料反應(yīng)來制備。
中間體化合物也可以以對(duì)映體形式存在，并且可以以純的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或混合物的形式使用。
通式I化合物對(duì)動(dòng)物具有有用的藥理學(xué)活性。具體地講，它們具有有用的抑制氧化氮合成酶的活性，并可望用于治療或預(yù)防其中氧化氮的合成或過多合成起作用的人類疾病或病癥；例如缺氧，例如在心動(dòng)停止和中風(fēng)中的缺氧；神經(jīng)變性疾病，包括在諸如缺氧、低血糖、癲癇和外傷(例如脊髓和頭部損傷)之類的疾病中的神經(jīng)變性和/或神經(jīng)壞死；高壓氧驚厥和中毒；癡呆例如早老性癡呆、阿爾茨海默氏病和與AIDS有關(guān)的癡呆；小舞蹈??；帕金森?。幌硗㈩D舞蹈??；肌萎縮性側(cè)索硬化；科爾薩科夫??；與大腦血管疾病有關(guān)的癡愚；睡眠疾??；精神分裂癥；抑郁癥；季節(jié)性情感疾??；噴氣飛行時(shí)差綜合癥；與經(jīng)前綜合征(PMS)有關(guān)的抑郁癥或其他綜合征；焦慮及膿毒性休克。式I化合物也可望在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)對(duì)鴉片制劑和二氮雜類的耐受性、治療藥癮、緩解疼痛、及治療偏頭痛和其他血管性頭痛中具有活性。本發(fā)明化合物還可以具有有用的免疫抑制活性，可用于治療或預(yù)防炎癥、治療胃腸能動(dòng)性疾病及引產(chǎn)。
式I化合物可望特別用于治療神經(jīng)變性疾病或偏頭痛或用于預(yù)防和逆轉(zhuǎn)對(duì)鴉片制劑和二氮雜類的耐受性或用于治療藥癮，并尤其用于治療神經(jīng)變性疾病。
因此，本發(fā)明另一方面提供了用作為藥物的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明另一方面提供了不帶有條件(e)至(h)的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療上述疾病或病癥的藥物方面的應(yīng)用。
對(duì)于上述治療適應(yīng)證而言，當(dāng)然，給藥劑量將隨所用化合物、給藥模式、和所需的治療而變化。然而，一般而言，當(dāng)將所述化合物以每天1mg至2000mg(以固體形式計(jì)量)的日劑量對(duì)人給藥時(shí)可獲得令人滿意的結(jié)果。
式I化合物及其可藥用鹽可以以其本身、或以用于腸內(nèi)或腸胃外給藥的合適的醫(yī)學(xué)制劑的形式使用。
本發(fā)明提供的藥物制劑包括優(yōu)選少于80％、更優(yōu)選少于50％的式I化合物或其可藥用鹽，以及與之混合的可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了一種治療一種上述疾病或病癥的方法，包括對(duì)患有所述疾病或病癥的人施用治療有效量的、不帶條件(e)至(h)的式I化合物或其可藥用鹽。
所述稀釋劑和載體的實(shí)例有對(duì)于片劑和糖衣丸為乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；對(duì)于膠囊劑有酒石酸或乳糖；對(duì)于注射液有水、醇類、甘油、植物油；對(duì)于栓劑有天然或硬化油或蠟。
適于口服、即食管給藥的組合物包括片劑、膠囊劑和糖衣丸；緩釋組合物包括其中活性成分與離子交換樹脂結(jié)合的、并且任選有擴(kuò)散屏障包衣以改良樹脂的釋放性質(zhì)的緩釋組合物。
氧化氮合成酶具有許多種同型(isoform)，而且式I化合物或其可藥用鹽可以按照基于下述的Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.(1990)87，682-685和F6rstermann等人(1992)，Eur.J.Pharm.225，161-165中的方法來篩選氧化氮合成酶活性。氧化氮合成酶將3H-L-精氨酸轉(zhuǎn)化成3H-L-瓜氨酸，它可以用陽離子交換色譜法分離出，并用液體閃爍計(jì)數(shù)法定量。
篩選A(A)篩選神經(jīng)元氧化氮合成酶活性所述酶從大鼠的海馬或小腦中分離出來。雄性Sprague-Dawley(250-275g)大鼠的小腦或海馬是在將動(dòng)物用CO2麻醉和斷頭術(shù)后分離得到的。小腦或海馬上清液是通過在50mM含有1mM EDTA緩沖液(在25℃時(shí)pH為7.2)的Tris-HCl中均漿化并在20,000g下離心15分鐘制備的。殘余的L-精氨酸是從上清液中依次經(jīng)Dowex AG-50W-X8鈉型和氫型柱的色譜法、隨后在1000g下離心30秒而除掉的。
為進(jìn)行測(cè)定，在12只試管中各加入25μl上述最終的上清液，每只試管中含有22℃的25μl L-精氨酸溶液(18μM濃度的1H-L-精氨酸、96nM3H-L-精氨酸)和25μl分析緩沖液(50mMHEPES、1mM EDTA、1.5mM CaCl2，pH7.4)或25μl在該緩沖液中的待試化合物。向每只試管中加入75μl完全分析緩沖液(50mMHEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，1 mMDTT，100μM NADPH，10μg/ml調(diào)鈣蛋白，pH7.4)以引發(fā)反應(yīng)，10分鐘后，通過加入2ml終止緩沖劑(20mM HEPES，2mM EDTA，pH5.5)來中止反應(yīng)。
標(biāo)記的L-瓜氨酸是由標(biāo)記的L-精氨酸通過在Dowex AG-50W-X8 200-400目柱上進(jìn)行色譜分離的。將1ml各個(gè)被終止的反應(yīng)物加入到各為1ml的柱上，并將洗脫液與從用2×1ml蒸餾水洗滌所得洗脫液及16ml閃爍混合劑混合。然后，用閃爍計(jì)數(shù)法定量分析L-瓜氨酸。
在采用小腦上清液的典型實(shí)驗(yàn)中，每毫升樣品的基本活性比試劑空白樣提高了20,000dpm，后者的活性為7,000dpm/ml。用參比標(biāo)準(zhǔn)N-硝基-L-精氨酸在該測(cè)定法中進(jìn)行了試驗(yàn)以證實(shí)該方法，它在濃度為1μM時(shí)給出60％的氧化氨合成酶的抑制作用。
篩選B(B)篩選巨噬細(xì)胞氧化氮合成酶活性所述酶由培養(yǎng)的鼠巨噬細(xì)胞系J774A-1(得自ImperialCancer Research Fund實(shí)驗(yàn)室)經(jīng)誘導(dǎo)后制備。J774A-1細(xì)胞是在補(bǔ)充有10％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和抗菌素(100單位/ml青霉素G、100μg/ml鏈霉素&0.25μg/ml兩性霉素B)的Dulbecco’s Modified Eagles Medium(DMEM)中培養(yǎng)的。細(xì)胞一般在保持在37℃的、含有35ml培養(yǎng)基的225cm2燒瓶中并在含有5％CO2的濕氣氛中生長(zhǎng)的。
氧化氮合成酶是由對(duì)干擾素-γ(IFNγ)和脂多糖(LPS)應(yīng)答的細(xì)胞產(chǎn)生的。從融合培養(yǎng)物燒瓶中分離出培養(yǎng)基，并用含有1μg/ml LPS和10單位/ml IFNγ的25ml(每燒瓶)新鮮培養(yǎng)基代替。培養(yǎng)17-20小時(shí)后，通過從燒瓶表面上刮擦細(xì)胞片進(jìn)入培養(yǎng)基中來收集細(xì)胞。細(xì)胞經(jīng)離心(在1000g下離心10分鐘)來收集，而溶胞產(chǎn)物是通過向細(xì)胞團(tuán)中加入含有50mM Tris-HCl(pH7.5，20℃)、10％(v/v)甘油、0.1％(v/v)Triton-X-100、0.1μM二硫蘇糖醇的溶液和包含亮肽素(2μg/ml)、大豆胰蛋白酶抑制劑(10μg/ml)、抑肽酶(5μg/ml)&苯基甲基磺酰氟(50μg/ml)的蛋白酶抑制劑的混合液來制備。
為進(jìn)行測(cè)定，將25μl底物混合液(50mM Tris-HCl(pH7.5，20℃)、400μM NADPH、20μM黃素腺嘌呤二核苷酸、20μM黃素單核苷酸、4μM四氫生物蝶呤、12μM L-精氨酸和0.025μCi L-[3H]精氨酸)加入到含有25μl待測(cè)化合物在50mM Tris-HCl中的溶液的96孔濾板(0.45μM孔徑)的各孔中。反應(yīng)通過加入50μl細(xì)胞溶胞產(chǎn)物(制備如上)來起動(dòng)，在室溫下溫育1小時(shí)后，通過加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mM EDTA的水溶液來終止反應(yīng)。
標(biāo)記的L-瓜氨酸是由標(biāo)記的L-精氨酸采用Dowex AG-50W分離出的。將150μl 25％Dowex 50W(Na+型)的含水漿液加入該測(cè)定法中，之后，將所有物質(zhì)濾入96孔板中。取70μl濾液樣品，并加入到含有固體閃爍體的96孔板的各孔中。使試樣干燥后，將L-瓜氨酸用閃爍計(jì)數(shù)法定量。
在典型的試驗(yàn)中，基本活性是300dpm/70μl試樣，在試劑對(duì)照樣中，基本活性升至1900dpm。試驗(yàn)了IC30(50％抑制濃度)為10μM的氨基胍作為標(biāo)準(zhǔn)物，以證實(shí)該方法。
篩選C(C)篩選內(nèi)皮氧化氮合成酶的活性該酶是從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)通過基于Pollock等人(1991)Proc.Nat.Acad.Sci.88，10480-10484的方法分離到的。HUVECs是由Clonetics Corp(San Diego，CA，USA)購(gòu)得的，并培養(yǎng)成融合狀態(tài)(confluency)。細(xì)胞可以保持傳代35-40次，而不明顯損失氧化氮合成酶的產(chǎn)率。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到融合狀態(tài)時(shí)，將它們?cè)賾腋∮贒ulbecco’s磷酸鹽緩沖鹽水中，在800rpm離心10分鐘，將細(xì)胞離心丸在冰冷的50mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mM苯基甲基磺酰氟、2μM亮肽素(pH4.2)中均漿化。在34,000rpm下離心60分鐘后，將細(xì)胞團(tuán)溶于也含有20mM CHAPS的均漿緩沖液中。在冰中保溫30分鐘后，將該懸浮液在34,000rpm下離心30分鐘。所得上清液在-80℃下貯存直至使用為止。
為進(jìn)行測(cè)定，將25μl上述最終上清液加入到12個(gè)試管中，每個(gè)試管各含有22℃的、25μl L-精氨酸溶液(濃度12μM1H-L-精氨酸，64nM3H-L-精氨酸)和25μl分析緩沖液(50mMHEPES、1mM EDTA、1.5mM CaCl2，pH7.4)或25μl待測(cè)化合物在緩沖劑中的溶液。向各試管中加入25μl完全分析緩沖劑(50mMHEPES、1mM EDTA、1.5mM CaCl2、1mM DTT、100μM NADPH、10μg/ml調(diào)鈣蛋白、12μM四氫生物嘌呤，pH7.4)以引發(fā)反應(yīng)，并在10分鐘后通過加入2ml終止緩沖液(20mM HEPES、2mM EDTA、pH5.5)來終止反應(yīng)。
標(biāo)記的L-瓜氨酸是從標(biāo)記的L-精氨酸用Dowex AG-50W-X8 200-400目柱色譜分離出的。將1ml各終止的反應(yīng)物加入到各1ml柱中，并使洗脫液與來自2×1ml蒸餾水洗滌的洗脫液及16ml閃爍混合液合并。然后L-瓜氨酸用閃爍計(jì)數(shù)法定量。
在典型試驗(yàn)中，每毫升試樣的基本活性比試劑空白樣升高了5000dpm，后者的基本活性為1500dpm/ml。參比標(biāo)準(zhǔn)物N-硝基-L-精氨酸也在該測(cè)定法中進(jìn)行了測(cè)定以證實(shí)該方法，N-硝基-L-精氨酸在1μM濃度時(shí)給出70-90％的氧化氮合成酶的抑制作用。
所述化合物也在離體測(cè)定法中進(jìn)行了試驗(yàn)，以測(cè)定腦滲透的程度。
篩選D(D)神經(jīng)元氧化氮合成酶活性的離體測(cè)定法將雄性Sprague-Dawley大鼠(250-275g)以10mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用溶于0.9％鹽水中的待測(cè)化合物或僅施用用作對(duì)照物的鹽水。在處理后的預(yù)定時(shí)間(一般為2-24小時(shí))時(shí)，殺死動(dòng)物，取出小腦，制備上清液，并按篩選A所述方法分析氧化氮合成酶活性。
在另一個(gè)證明實(shí)驗(yàn)中，將一部分小腦上清液施加到2′-5′-ADP Sepharose柱(其結(jié)合氧化氮合成酶)上，然后用NADPH洗脫。按照篩選A的方法測(cè)試洗脫液的氧化氮合成酶活性。
滲透大鼠腦并抑制神經(jīng)元氧化氮合成酶的化合物導(dǎo)致在上清液制劑和在2′-5′-ADP Sepharose柱的洗脫液中氧化氮合成酶活性均降低。
在篩選氧化氮合成酶抑制活性時(shí)，化合物活性表達(dá)成IC50(在該測(cè)定法中給出50％酶抑制的藥物物質(zhì)的濃度)。待測(cè)化合物的IC50值最初是由1、10和100μM化合物溶液的抑制活性來估計(jì)的。在10μM時(shí)抑制至少50％酶的化合物采用更適合的濃度重新測(cè)試，以便可以確定IC50。
在上述篩選A(篩選對(duì)抗氧化氮合成酶的神經(jīng)元同型的活性)中，下面實(shí)施例1的化合物的IC50值小于10μM，這表明其可望顯示出有用的治療活性。在篩選B和C(篩選對(duì)抗巨噬細(xì)胞和氧化氮合成酶的內(nèi)皮同型的活性)中，實(shí)施例1化合物的IC50值比在篩選A中所得的IC50值大10倍，這表明其顯示出理想的選擇性。
在篩選A中測(cè)試了實(shí)施例2-20、21(a)-(n)、22(a)-(e)、23(a)-(f)、24-26、27(a)、(b)、28-47和49-71的化合物，而且其IC50值也小于10μM。在篩選A中測(cè)試實(shí)施例48化合物的IC50值小于100μM。在篩選A中測(cè)試實(shí)施例72化合物在10μM的抑制率為17％。因此，這些化合物也可望顯示出有用的治療活性。
式I化合物及其可藥用鹽具有下述優(yōu)點(diǎn)其毒性低、更靈驗(yàn)、選擇性高、作用期長(zhǎng)、活性范圍寬、效力大、副作用低、易于吸收、或比前面已知的化合物及用于上述治療領(lǐng)域的化合物具有其他更有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
式I化合物及其可藥用鹽還可能具有對(duì)氧化氮合成酶的神經(jīng)元同型有更高的選擇性的優(yōu)點(diǎn)，因此，可望顯示出有用的治療活性，同時(shí)與抑制其它同型有關(guān)的副作用譜將減小。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例加以說明。
實(shí)施例1N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboximidamide)(a)N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺向攪拌著的4-硝基苯乙胺鹽酸鹽(1.84g，9.10mmol)和三乙胺(3.03ml，21.70mmol)的甲醇(12ml)溶液中滴加三氟乙酐(1.51ml，10.66mmol)。攪拌1分鐘后，減壓除去溶劑，所剩殘余物與水混合，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到的固體用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，為白色固體1.92g(80％產(chǎn)率)；m.p.103-104℃。
(b)N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺在0℃下向步驟(a)產(chǎn)物(0.89g，3.40mmol)的THF(5ml)的攪拌的溶液中加入NaH(60％，0.18g，4.42mmol)，接著加入芐基溴(0.50ml，4.10mmol)。將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，用水使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮、用硅膠色譜法純化(18％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，為無色油狀物(0.52g，44％)；M.S.(M＋H)+＝353。
(c)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺向步驟(b)產(chǎn)物(0.52g，1.48mmol)的THF/甲醇(100ml，1∶1)的攪拌的溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下面反應(yīng)中。
(d)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺(thiocarboximide)氫碘酸鹽將2-噻吩硫代甲酰胺(carboxthioamide)(MaybridgeChemicd)(11.1g)的60ml丙酮溶液用碘甲烷(13.4g)處理。在22℃反應(yīng)6小時(shí)后，將所得黃色固體經(jīng)過濾收集，用25ml丙酮洗滌兩次，干燥，得到18.45g S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽，m.p.195℃(分解)。
(e)N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒向N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(0.48g，1.48mmol)的異丙醇(6ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(0.42g，1.48mmol)。將該混合物攪拌4小時(shí)，用甲醇(5ml)和2N NaOH(6ml)稀釋，并加熱至70℃，在此溫度下維持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮得到固體，將其重結(jié)晶(用乙酸乙酯/己烷)，得到N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(0.17g，34％)；m.p.116-118℃。
實(shí)施例2N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺向4-硝基芐胺鹽酸鹽(4.06g，21.5mmol)和三乙胺(6.60ml，47.4mmol)的二氯甲烷(30ml)的攪拌著的溶液中滴加三氟乙酐(3.34ml，23.7mmol)。攪拌1分鐘后，加入水并且分層。水層再用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的萃取液用水洗滌、用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到的固體用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺，為白色固體3.9g(73％產(chǎn)率)；m.p.97-98℃。
(b)N-((4-硝基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺在0℃下，向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(1.0g，4.03mmol)的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％，0.21g，5.24mmol)，接著加入芐基溴(0.72ml，4.84mmol)。將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，用水使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并用硅膠色譜法純化(16％乙酸乙酯/己烷)，得到N-((4-硝基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，為無色油狀物(0.50g，40％)M.S.(M＋H)+＝339。
(c)N-((4-氨基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺向攪拌著的步驟(b)產(chǎn)物(1.76g，5.16mmol)的THF/甲醇(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化0.5小時(shí)，用硅藻土過濾，并濃縮得到N-((4-氨基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并且立即用于下一反應(yīng)中。
(d)N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(c)產(chǎn)物(1.60g，5.16mmol)的異丙醇(6ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.47g，5.16mmol)。將該混合物在40℃下攪拌24小時(shí)，用甲醇(5ml)和2N NaOH(15ml)稀釋，并加熱至70℃，在此溫度下維持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾、濃縮并用硅膠色譜法純化(8％甲醇/二氯甲烷)，得到的固體經(jīng)重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(60mg，4％)；m.p.73-74℃。
實(shí)施例3N-(4-(1-((苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-(2-苯基乙基)三氟乙酰胺向攪拌著的苯乙胺(4.91g，40.5mmol)和三乙胺(6.50ml，46.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加三氟乙酐(6.3ml，44.6mmol)。攪拌1分鐘后，加入水并分層。水層進(jìn)一步用二氯甲烷(3×40ml)萃取，合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到的固體用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到N-(2-苯基乙基)三氟乙酰胺，為白色固體6.0g(69％產(chǎn)率)；m.p.50-52℃。
(b)N-(2-苯基乙基)-N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺在0℃下，向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(2.0g，9.26mmol)的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％，0.37g，9.26mmol)，接著加入4-硝基芐基溴(1.0g，4.63mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化(16％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-苯基乙基)-N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺，為無色油狀物(1.60g，98％)；MS(M＋H)+＝353。
(c)N-(2-苯基乙基)-N-((4-氨基苯基)甲基)三氟乙酰胺向攪拌著的步驟(b)產(chǎn)物(1.60g，4.54mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化0.75小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮，得到N-(2-苯基乙基)-N-((4-氨基苯基)甲基)三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下一步反應(yīng)中。
(d)N-(4-(1-((2-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(c)產(chǎn)物(1.47g，4.54mmol)的異丙醇(5ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.30g，4.54mmol)。將該混合物在40℃攪拌24小時(shí)，用甲醇(5ml)和2N NaOH(10ml)稀釋，并加熱至70℃，在此溫度下維持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾、濃縮并經(jīng)硅膠色譜法純化(10％甲醇/二氯甲烷)。得到的固體經(jīng)重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到N-(4-(1-((2-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(20mg，2％)；M.S.(M＋H)+＝336。
實(shí)施例4N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-(4-硝基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺在0℃下，向攪拌著的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(實(shí)施例1步驟(a)的產(chǎn)物)(2.0g，7.63mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％，0.18g，4.42mmol)，接著加入2-氯芐基溴(1.49ml，11.45mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用水使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用硅膠色譜法純化(18％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺，為無色油狀物(2.31g，78％)；M.S.(M＋H)+＝353。
(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(2.31g，5.96mmol)的THF/甲醇(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并且立即用于下一反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒將步驟(b)產(chǎn)物(2.1g，5.96mmol)的異丙醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)(1.7g，5.96mmol)。將該混合物攪拌24小時(shí)，用甲醇(10ml)和2N NaOH(6ml)稀釋，并且加熱至70℃，在此溫度下維持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并用硅膠色譜法純化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到的固體經(jīng)重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(0.21g，10％)；m.p.81-82℃。
實(shí)施例5N-(4-(2-((3-氟苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-((3-氟苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺在0℃下向攪拌著的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(實(shí)施例1步驟(a)產(chǎn)物)(1.5g，5.75mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％，0.25g，6.34mmol)，接著加入3-氟芐基溴(1.40ml，11.45mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，用水使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用硅膠色譜法純化(18％乙酸乙酯/己烷)，得到N-((3-氟苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，為無色油狀物(1.63g，77％)；M.S.(M＋H)+＝371。
(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((3-氟苯基)甲基)三氟乙酰胺向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(1.63g，4.40mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((3-氟苯基)甲基)三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下一步反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-((3-氟苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(b)產(chǎn)物(1.5g，4.40mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.3g，4.40mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，用甲醇(5ml)和2N NaOH(8ml)稀釋，并加熱至70℃，在此溫度下維持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到的固體經(jīng)重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-(((3-氟苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(0.14g，8％)；m.p.130-131℃。
實(shí)施例6N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-((2-甲基苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺在0℃下，向攪拌著的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(實(shí)施例1步驟(a)產(chǎn)物)(1.5g，5.75mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％，0.25g，6.34mmol)，接著加入2-甲基芐基溴(1.53ml，11.45mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用水使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠色譜法純化(18％乙酸乙酯/己烷)，得到N-((2-甲基苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，為無色油狀物(1.76g，84％)；M.S.(M＋H)+＝367。
(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-甲基苯基)甲基)-三氟乙酰胺向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(1.76g，4.82mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-甲基苯基)甲基)-三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下一步反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(b)產(chǎn)物(1.62g，4.82mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.37g，4.82mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，用2N NaOH(8ml)稀釋，并加熱至70℃，在此溫度下維持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到的固體經(jīng)重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；為白色固體(0.46g，28％)；m.p.105-106℃。
實(shí)施例7N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺在0℃下向攪拌著的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(實(shí)施例1步驟(a)產(chǎn)物)(1.5g，5.75mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％，0.25g，6.34mmol)，接著加入甲基碘(0.71ml，11.45mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，用水使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到N-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，為無色油狀物(1.40g，88％)；M.S.(M＋H)+＝277。
(b)N-甲基-N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(1.45g，5.25mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到N-甲基-N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下一步反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(b)產(chǎn)物(1.32g，5.37mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.53g，5.37mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，用2N NaOH(8ml)稀釋，并加熱至70℃，在此溫度下保持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到的固體經(jīng)重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-((2-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(0.43g，31％)；M.S.(M＋H)+＝260。
實(shí)施例8N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺向攪拌著的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(實(shí)施例1步驟(a)產(chǎn)物)(1.00g，3.81mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下一步反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(a)產(chǎn)物(0.88g，3.81mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.09g，3.81mmol)。將該混合物攪拌12小時(shí)，用2N NaOH(8ml)稀釋，加熱至70℃，在此溫度下維持1小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物傾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到的固體經(jīng)重結(jié)晶(乙酸乙酯/甲醇)，得到N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(70mg，8％)；m.p.134-137℃。
實(shí)施例9N-((4-嗎啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)4-(4-硝基芐基)-嗎啉向攪拌著的4-硝基芐基溴(Aldrich)(2.00g，0.0093mol)和無水碳酸鉀(Aldrich)(0.736g；0.011mol)的20.0ml DMF溶液中加入嗎啉(0.796ml；0.0093mol)。將反應(yīng)物加熱至50℃，并在此溫度下攪拌30分鐘，此后，再加入0.1當(dāng)量嗎啉和碳酸鉀。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用100ml水處理，用(4×100ml)乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，所得固體用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到1.90g 4-(4-硝基芐基)-嗎啉。
(b)(4-嗎啉基甲基)苯胺在耐壓瓶中將4-(4-硝基芐基)-嗎啉的樣品(1.00g，0.0045mol)溶于各25ml的THF和甲醇中。加入催化量的10％Pd/C，并氫化反應(yīng)物。當(dāng)停止吸氫時(shí)，過濾除去催化劑，并蒸發(fā)溶劑。將固體溶于各為30ml的乙酸乙酯、水及2N氫氧化鈉中。水層用(4×75ml)乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑。所得固體用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到0.68g(4-嗎啉基甲基)苯胺。
(c)N-((4-嗎啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒向攪拌著的步驟(b)產(chǎn)物(0.68g，0.0035mol)和15.0ml異丙醇溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(0.99g，0.0035mol)。將該混合物在35℃攪拌。向該混合物中加入10.0ml甲醇并滴加2M鹽酸的異丙醇溶液，直到所有反應(yīng)物均為溶液為止。將反應(yīng)物攪拌48小時(shí)。然后反應(yīng)物用50ml飽和氯化鈉稀釋，用(3×75ml)乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法分離，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶兩次，得到60mg N-((4-嗎啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.＝148-150℃。
實(shí)施例10N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒雙草酸鹽(a)N-(3-硝基芐基)苯甲酰胺在0℃下，向3-硝基芐胺鹽酸鹽(2.45g，0.013mol)在50ml二氯甲烷和50ml半飽和的碳酸鉀水溶液的溶液中滴加入苯甲酰氯(2.1g，0.0149mol)的10ml二氯甲烷溶液。加畢，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并放置過夜。分出有機(jī)層，依次用稀鹽酸和水洗滌。真空濃縮干燥(MgSO4)后的有機(jī)相，得到2.92g(88％)標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.136-8℃。
(b)N-芐基-2，2，2-三氟-N-(3-硝基芐基)乙酰胺在0℃下于氨氣氛中，向步驟(a)產(chǎn)物(2.85g，11.1mmol)的50ml無水四氫呋喃溶液中加入18.6ml 1.0M硼烷的THF溶液(18.6mmol)。然后將反應(yīng)混合物加熱回流5.5小時(shí)。將溶液冷卻過夜。然后用連續(xù)加入2ml甲醇和10ml 6M鹽酸使反應(yīng)中止。再將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，堿化反應(yīng)混合物，并萃取到乙醚中，干燥(MgSO4)并濃縮，得到油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷作洗脫劑，得到1.95g(72％)芐基-3-(硝基芐基)胺，為油狀物。在氨氣氛于0℃下向粗芐基-3-(硝基芐基)胺(1.95g，8.05mmol)和三乙胺(2.6ml，18mmol)的20ml二氯甲烷溶液中滴加三氟乙酐(3.4g，16mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后傾入水中。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥。過濾溶液，并濃縮，得到一種油狀物。經(jīng)硅膠色譜法純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脫劑，得到1.46g(54％)油狀產(chǎn)物。M.S.m/e 339(100％，M＋H)。
(c)N-(3-氨基芐基)-N-芐基-2，2，2-三氟乙酰胺向步驟(b)產(chǎn)物(1.21g，3.58mmol)溶于100ml甲醇的溶液中加入20ml飽和氯化氫的異丙醇溶液和0.1g 5％Pd/C。將所得溶液在50psi條件下氫化1小時(shí)。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液成固體。該固體用乙醚研制，得到1.15g(93％)標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，m.p.169-74℃。
(d)N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒向0.25g(0.94mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)的4 ml異丙醇溶液中加入0.41g(1.3mmol)N-(3-氨基芐基)-N-芐基-2，2，2-三氟乙酰胺(通過將其鹽酸鹽用2.5m NaOH中和并用二氯甲烷萃取來制備)。將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。加入2ml 2.5M氫氧化鈉溶液和約5滴甲醇，將所得溶液加熱回流1小時(shí)。濃縮溶液，產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將該溶液干燥并濃縮，得到固體。將該固體溶于乙醇中，加入草酸二水合物(0.16g，1.3mmol)。收集所得鹽，干燥得到0.26g(55％)標(biāo)題化合物，為所述雙草酸鹽，m.p.178-183℃。
實(shí)施例11實(shí)施例2化合物的另一種合成方法N-(4-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-(4-硝基芐基)苯甲酰胺)
該化合物是按照實(shí)施例10步驟(a)的方法進(jìn)行制備的。由4-硝基芐胺(2.45g，0.013mol)和苯甲酰氯(2.1g，0.0149mol)分離到2.56g(77％)標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.150-3℃。
(b)N-芐基-2，2，2-三氟-N-(4-硝基芐基)乙酰胺該化合物芐基-(4-硝基芐基)胺是使用實(shí)施例10步驟(b)所述用于制備芐基-3-(硝基芐基)胺的方法制備的。由2.49g(9.36mmol)N-(4-硝基芐基)-苯甲酰胺和18.6ml 1.0M硼烷的THF溶液制得3.12g粗芐基-(4-硝基芐基)胺，其使用時(shí)不用進(jìn)一步純化。將該粗產(chǎn)物與4.3ml三乙胺在40ml二氯甲烷中在0℃下于氮?dú)夥罩谢旌?。向該溶液中滴?.6ml三氟乙酐。將該溶液攪拌10分鐘，并傾入水中分離。將干燥后的有機(jī)相干燥(MgSO4)，并濃縮，得到3.1g(94％)標(biāo)題化合物，為油狀物。
(c)N-(4-氨基芐基)-N-芐基-2，2，2-三氟乙酰胺該化合物采用實(shí)施例10步驟(c)中所述用于制備N-(3-氨基芐基)-N-芐基-2，2，2-三氟乙酰胺的方法來制備。由N-芐基-2，2，2-三氟-N-(4-硝基芐基)乙酰胺(3.1g，9.2mmol)經(jīng)氫化制得2.46g(78％)標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。用異丙醇和乙醚重結(jié)晶，得到1.74g純物質(zhì)，mp115-9℃。
(d)N-(4-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒由0.60g(1.9mmol)N-(4-氨基芐基)-N-芐基-2，2，2-三氟乙酰胺游離堿和0.42g(1.6mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺(將按與實(shí)施例1步驟(d)類似的方法制得的鹽酸鹽用2.5m NaOH中和，并萃取到二氯甲烷中來制備)在4ml異丙醇中的反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。加入2.5M氫氧化鈉溶液(2ml)和約5滴甲醇，將所得溶液加熱回流1小時(shí)。濃縮溶液，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將該溶液干燥、并濃縮得到固體。將其在異丙醇中轉(zhuǎn)化成雙草酸鹽，然后用95％乙醇重結(jié)晶，得到110mg(10％)標(biāo)題化合物，mp209-13℃。
實(shí)施例12下列化合物是按照實(shí)施例1的方法制備的(a)N-(4-(2-(((2，6-二氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.104-105℃(b)N-(4-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.81-82℃(c)N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒二鹽酸鹽，m.p.145-147℃(d)N-(4-(2-((2，6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒，游離堿，m.p.109-110℃(e)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.158-170℃(分解)(f)N-(4-(2-((2，6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-呋喃甲脒，游離堿，m.p.101-104℃(g)N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.110-111℃(h)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-呋喃甲脒二草酸鹽，m.p.162℃(分解)實(shí)施例13下列化合物是按照實(shí)施例9的方法制備的(a)N-(4-((1-哌啶基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.277-278℃
(b)N-(4-((1-吡咯烷基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.248-250℃實(shí)施例14下列化合物是按照實(shí)施例10的方法制備的N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二馬來酸鹽m.p.171-173℃。
實(shí)施例15下列化合物是按照實(shí)施例1的通法、由步驟(e)出發(fā)通過使S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽與3-(甲基氨基)苯胺反應(yīng)制備的。
N-(3-((氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二馬來酸鹽，m.p.145-148℃實(shí)施例16下列化合物是按實(shí)施例10的方法制備的N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.132-134℃實(shí)施例17N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)(3-硝基苯基)乙酰氯將攪拌著的3-硝基苯乙酸(10.0g，55.2mmol)的亞硫酰氯(100ml，1.37mol)的溶液加熱回流2小時(shí)，然后濃縮得到11.1g(3-硝基苯基)乙酰氯，為褐色固體。
(b)N-乙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺在攪拌下向在冰浴中冷卻著的70％(重量)乙胺的水(35ml)溶液中一次加入(3-硝基苯基)乙酰氯(3g，15.0mmol)。將所得混合物溫?zé)嶂恋玫匠吻迦芤?，使其冷卻，過濾所得沉淀，得到N-乙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺，為黃色固體(2.2g，71％)，m.p.115-117℃。
(c)乙基-(2-(3-硝基苯基)乙基)胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障拢驍嚢柚牟襟E(b)產(chǎn)物(2.2g，10.6mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中滴加1.0M甲硼烷-四氫呋喃(42ml，42mmol)。將反應(yīng)物加熱回流1.5小時(shí)，于冰浴中冷卻，然后滴加6NHCl水溶液(75ml)。將所得混合物回流1小時(shí)，用20％氫氧化鈉水溶液堿化至pH11，用乙醚萃取二次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。鹽酸鹽粗品用異丙醇和乙酸乙酯處理，得到乙基-(2-(3-硝基苯基)乙基)胺鹽酸鹽，為淺黃色固體(1.7g，70％)；m.p.186-188℃。
(d)3-(2-乙氨基-乙基)苯胺鹽酸鹽向步驟(c)產(chǎn)物(1.7g，7.0mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化30分鐘，用硅藻土過濾，濃縮，得到3-(2-乙氨基-乙基)苯胺鹽酸鹽，為灰白色固體(1.4g，100％)；m.p.192-194℃。
(e)N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽向步驟(d)產(chǎn)物(1.4g，7.0mmol)的異丙醇(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(2.5g，8.8mmol)。將該混合物攪拌16小時(shí)，用20％氫氧化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到2.7g油狀物。二氫溴酸鹽在異丙醇和乙酸乙酯中制備，用異丙醇、甲醇和乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-(3-(2-乙氨基)乙基)-苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，為褐色固體(1.72g，49％)；m.p.192-194℃(分解)。
實(shí)施例18N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽(a)3-(3-苯基乙基氨基-丙基)苯胺二鹽酸鹽該化合物是按照類似于實(shí)施例17步驟(a)-(d)的方法制備的。
(b)N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽向步驟(a)產(chǎn)物(3.0g，9.17mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(3.3g，11.5mmol)的異丙醇(25ml)和二甲基甲酰胺(25ml)溶液中一次加入吡啶(0.74ml，9.17mmol)。將該混合物攪拌16小時(shí)，用20％氫氧化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，并且濃縮。所述二草酸鹽粗品是由乙醇和乙醚制備的，用乙醇重結(jié)晶，得到N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，為白色固體(2.3g，44％)；m.p.102-105℃。
實(shí)施例19N-(3-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-(2-溴芐基)-2-(3-硝基苯基)乙酰胺該化合物是按照類似于實(shí)施例17步驟(a)-(b)的方法制備的。
(b)N-(2-溴芐基)-2-(3-氨基苯基)乙酰胺向步驟(a)產(chǎn)物(5.45g，15.6mmol)的85％冰醋酸(400ml)溶液中一次加入鋅粉(10.2g，156mmol)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，過濾并且濃縮。將殘余物分配于20％氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷中，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到N-(2-溴芐基)-2-(3-氨基苯基)乙酰胺，為白色固體(4.7g，94％)；m.p.110-112℃。
(c)3-(2-(2-溴芐基氨基)乙基)苯胺二鹽酸鹽該化合物是按照與實(shí)施例17步驟(c)類似的方法制備的。
(d)N-(3-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽該化合物是按照與實(shí)施例18步驟(b)類似的方法制備的，m.p.175-8℃(分解)。
實(shí)施例20N-(3-(2-(苯基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽(a)(2-(3-硝基苯基)乙基)苯胺該化合物是按照類似于實(shí)施例17步驟(a)-(c)所述方法制備的。
(b)2，2，2-三氟-N-(2-(3-硝基苯基)乙基)-N-苯基乙酰胺該化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟(a)的方法制備的。
(c)2，2，2-三氟-N-(2-(3-氨基苯基)乙基)-N-苯基乙酰胺該化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟(c)的方法制備的。
(d)N-(3-(2-(苯基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽該化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟(e)的方法制備的，m.p.235-240℃(分解)。
實(shí)施例21下列化合物是按照類似于實(shí)施例17的方法制備的(a)N-(4-(2-(乙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.176-178℃(b)N-(4-(2-(2-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.240-242℃(分解)。
(c)N-(4-(2-(1-丙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫澳酸鹽，m.p.233-235℃(分解)。
(d)N-(4-(2-(叔丁氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.241-242℃(e)N-(4-(2-(正丁氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.238-240℃(f)N-(3-(2-(甲氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.219-223℃(g)N-(3-(2-(1-丙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.72-75℃(軟化)(h)N-(3-(2-(叔丁氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.232-235℃(分解)。
(i)N-(3-(2-(2-丙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.206-210℃(分解)。
(j)N-(3-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.194-199℃
(k)N-(3-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.232-233℃(分解)(l)N-(3-(2-(二乙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽m.p.75-80℃(軟化)(m)N-(3-(2-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽m.p.172-175℃(分解)(n)N-(4-(3-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.138-142℃(o)N-(4-(2-(3，5-雙三氟甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.98-100℃(p)N-(4-(2-(二乙氨基)乙基)苯基-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.113-115℃(q)N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-苯甲脒二鹽酸鹽，m.p.253-254℃(r)N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽，m.p.257℃(s)N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽，218-219℃(t)N-(4-(2-(胡椒基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽，m.p.205-6℃實(shí)施例22下列化合物是按照類似于實(shí)施例18的方法制備的(a)N-(3-(2-(((2-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽m.p.155-157℃(分解)(b)N-(3-(3-((苯基甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽m.p.138-141℃(分解)(c)N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.216-217℃(d)N-(4-(2-(((4-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.203-204℃(e)N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒二鹽酸鹽，m.p.257-258℃(f)N-(4-(3-(乙氨基)丙基)苯基-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.98-100℃實(shí)施例23下列化合物是按照類似于實(shí)施例19的方法制備的(a)N-(3-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿m.p.85-87℃(b)N-(4-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿m.p.110-112℃(c)N-(3-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.185-88℃(分解)(d)N-(3-(2-(((3-氟苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.183-4℃
(e)N-(4-(3-(((3-氯苯基)甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.212-215℃(f)N-(4-(3-((苯基甲基-N-甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.228-232℃(分解)(g)N-(4-(2-((乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.87-89℃(h)N-(4-(2-((丙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿m.p.100-102℃(i)N-(4-(2-((1，1-二甲基乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.145-148℃(j)N-(4-(2-(((3，4-二氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.111-114℃實(shí)施例24N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯胺將攪拌著的4-(4-硝基苯基)丁酸(5.0g，0.023mol)的20ml亞硫酰氯溶液回流4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將酰氯粗品2.5g滴加到攪拌著的苯胺(2.0g，0.02mol)的30ml THF和10ml三乙胺溶液中，然后將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。過濾除去三乙胺鹽酸鹽，向有機(jī)相中加入50ml乙酸乙酯。有機(jī)相用1×100ml 1N鹽酸洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到黃色固體，將該固體溶于100ml甲醇中，加入250mg 10％Pd/C，將反應(yīng)氫化4小時(shí)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物未被還原，然后將其溶于100ml甲醇中，加入10ml飽和HCl的異丙醇溶液，接著加入250mg 10％Pd/C。將該混合物氫化4小時(shí)。過濾除去催化劑，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于100ml熱水及最少量的甲醇中，然后用50％氫氧化鈉溶液使溶液呈堿性。該混合物用150ml 乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥萃取液，并蒸發(fā)，得到固體4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙基)苯胺，產(chǎn)量1.0g，用TLC分析為一個(gè)斑點(diǎn)。
(b)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(1.00g，0.0037mol)的約5ml異丙醇懸浮液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.01g，0.0035mol)。將該混合物回流1小時(shí)，然后冷卻得到固體。將產(chǎn)物過濾，真空干燥過夜，得到N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，產(chǎn)量為1.76g，m.p.229-231℃實(shí)施例25下列化合物是按照類似于實(shí)施例24的方法制備的(a)N-(4-(3-((苯基甲基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.169-171℃(b)N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.191-194℃(c)N-(4-(3-((4-嗎啉基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.136-138℃(d)N-(4-(2-((苯基甲基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.63-65℃(e)N-(3-(2-((苯基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.203-205℃(f)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-吡咯甲脒，m.p.195-196℃(g)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-呋喃甲脒，m.p.197-199℃(h)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-3-氯-2-噻吩甲脒，m.p.141-144℃(i)N-((3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-1-甲基吡咯-2-甲脒，m.p.154-155℃(j)N-(4-(3-(1-(4-甲基哌嗪基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.132-134℃實(shí)施例26N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)噻吩-2-甲脒氫碘酸鹽(a)4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯胺將4-(4-硝基苯基)丁酸(2.25g，0.01076mol)溶于40ml二氯甲烷中，并在冰/丙酮浴中冷卻至-5℃，加入三乙胺(1.09g，0.01076mol)和氯甲酸乙酯(1.17g，0.01076mol)，將該混合物攪拌10分鐘，然后滴加吡咯烷(0.92g，0.01291mol)，同時(shí)保持溫度低于0℃。10分鐘以后，撤掉冷浴，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，該二氯甲烷溶液用2×75ml飽和碳酸氫鈉和2×75ml水洗滌。二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到2.19g澄清的棕色油狀物，該澄清棕色油狀物在50psi氫氣中還原，用乙醇作溶劑，10％Pd/C作催化劑。4小時(shí)后，濾出催化劑，真空蒸發(fā)溶劑，得到4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯胺，為油狀物，其經(jīng)放置固體(該物質(zhì)就這樣使用)。
(b)N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽將S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.53g，0.00538mol)加入到在6ml異丙醇中的步驟(a)產(chǎn)物(1.50g，0.00646mol)中，并在室溫下攪拌16小時(shí)。將所得固體的懸浮液用50ml異丙醇稀釋，過濾收集固體，得到N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽，m.p.213-216℃。
實(shí)施例27下列化合物是按照類似于實(shí)施例26的方法制備的(a)N-(4-(3-((4-嗎啉基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽，m.p.189-192℃。
(b)N-(4-((苯基氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.200-201℃(c)N-(4-(2-((4-嗎啉基)羰基)乙基)苯基)-2-甲基噻唑-4-甲脒，m.p.280-281℃。
實(shí)施例28N-(4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)噻吩-2-甲脒氫碘酸鹽(a)4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺鹽酸鹽向攪拌著的4-硝基苯乙胺鹽酸鹽(4.0g，0.24mol)的50ml四氫呋喃溶液中加入10ml三乙胺。向其中滴加入4-嗎啉甲酰氯(3.6g，0.024mol)在20ml四氫呋喃中的混合物，并攪拌反應(yīng)物6小時(shí)。過濾除去三乙胺鹽，有機(jī)相用1×100ml 1N鹽酸洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到粗油狀物。然后將該粗油狀物溶于250ml甲醇中，向其中加入250mg 10％Pd/C，氫化反應(yīng)物4小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入150ml乙酸乙酯然后加入鹽酸氣體，以制備鹽。經(jīng)冷卻后發(fā)生結(jié)晶，經(jīng)過濾收集4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺鹽酸鹽，為粉色固體，4.4g。
(b)4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺將4.4g步驟(a)產(chǎn)物溶于200ml水中。該混合物用50％氫氧化鈉溶液使之呈堿性，用2×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鎂干燥、真空蒸發(fā)，得到固體。將固體溶于熱乙酸乙酯和己烷中，經(jīng)冷卻形成晶體4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺。分析計(jì)算值C62.63；H7.68；N16.85；實(shí)測(cè)值C62.43；H7.65；N16.59。
(c)N-(4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽將1.0g步驟(b)產(chǎn)物和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.09g)在最少量的異丙醇中進(jìn)行混合。將該混合物回流1小時(shí)。將所得溶液冷卻，沉淀出固體，過濾收集，得到N-(4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽，0.95g，m.p.209-211℃。
實(shí)施例29N-(4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽(a)4-(4-硝基苯氧基)丁酸將4-溴丁酸乙酯(9.9g)、4-硝基苯酚(7.0g)和碳酸鈉(6.0g)在50ml DMF中混合，將該混合物在100℃熱盤中溫?zé)?小時(shí)。過濾除去固體，用20ml丙酮洗滌，將濾液用冷水稀釋至400ml，用50ml乙酸乙酯和50ml己烷的混合物萃取。所得有機(jī)層用3×200ml0.2M碳酸鉀洗滌，以除去未反應(yīng)的硝基苯酚。將所得有機(jī)層真空蒸發(fā)，得到11g黃色油狀物。將粗黃色油狀物用200ml甲醇稀釋，用25ml 2M氫氧化鈉處理，在室溫?cái)嚢柽^夜。真空蒸發(fā)該混合物，用水稀釋至250ml。該溶液用硅藻土使之澄清，然后用20ml 4M鹽酸酸化。過濾收集所得固體，用水洗滌，真空干燥，得到4-(4-硝基苯氧基)丁酸，m.p.116-118℃。
(b)4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯胺將4-(4-硝基苯氧基)丁酸(4.0g)在20ml亞硫酰氯中的溶液回流4小時(shí)，然后真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯。向苯胺(1.68g)和三乙胺(10ml)在30ml THF中的溶液中加入粗酰氯，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。過濾除去固體。濾液用50ml乙酸乙酯稀釋。溶液用100ml 1N鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到固體。將該固體溶于100ml甲醇中，用10％Pd/C氫化總共40小時(shí)，得到1.25g 4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯胺，為白色固體，M.S.(M＋H)+＝271。
(c)N-(4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽將步驟(b)產(chǎn)物(1.0g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.01g)在最少量異丙醇中混合，將該混合物回流1小時(shí)。將所得澄清溶液冷卻、沉淀出固體，過濾收集，得到N-(4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽，1.76g，m.p.229-231℃。
實(shí)施例30N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯向攪拌著的4-硝基苯乙胺鹽酸鹽(1.84g，9.10mmol)和三乙胺(3.03ml，21.70mmol)的甲醇(12ml)溶液中滴加入三氟乙酐(1.51ml，10.66mmol)。攪拌1分鐘后，減壓蒸發(fā)溶劑，所剩殘余物與水混合，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到的固體用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，得到4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯，為白色固體；1.92g(80％產(chǎn)率)；m.p.103-104℃。
(b)4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(0.52g，1.98mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下一步反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(b)產(chǎn)物(0.30g，1.29mmol)的異丙醇(6ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(0.37g，1.29mmol)。將該混合物攪拌4小時(shí)，轉(zhuǎn)移到飽和NaCl(50ml)和50％NaOH(4ml)溶液中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到的固體經(jīng)己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，為微黃色固體0.19g(43％產(chǎn)率)，m.p.181-182℃實(shí)施例31N-(4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯上述化合物按照實(shí)施例30步驟(a)的方法制備，所不同的是用乙酐代替三氟乙酐。得到1.28g淡黃色固體，并立即用于下面反應(yīng)中。
(b)4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(0.82g，3.94mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入4ml 1N HCl和催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化4小時(shí)，用硅藻土過濾，并濃縮，得到固體。將該固體轉(zhuǎn)移到飽和NaCl(50ml)和50％NaOH(4ml)溶液中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮成固體，其立即用于下一步反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒上述化合物是按照實(shí)施例30步驟(c)的方法制備的，用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶后，得到0.56g褐色固體，m.p.186-187℃。
實(shí)施例32N-(4-(2-((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯上述化合物是按照實(shí)施例30步驟(a)的方法制備的，所不同的是用苯乙酰氯代替三氟乙酐，得到1.42g淺黃色固體，其立即用于下面反應(yīng)中。
(b)4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺上述化合物是按照類似于實(shí)施例8步驟(b)所述方法制備的，將所得油狀物立即用于下面反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒上述化合物是按照實(shí)施例30步驟(c)的方法制備的，用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶后，得到0.45g褐色固體，m.p.210-211℃。
實(shí)施例33N-(4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)硝基苯上述化合物是按照實(shí)施例30步驟(a)的方法制備的，所不同的是用苯甲酰氯代替三氟乙酐。得到1.77g淺黃色固體，立即用于下面反應(yīng)中。
(b)4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯胺上述化合物是按照類似于實(shí)施例8步驟(b)所述方法制備的，所得油狀物立即用于下面反應(yīng)中。
(c)N-(4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒上述化合物是按照實(shí)施例30步驟(c)的方法制備的。用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶后，得到1.10g褐色固體，m.p.196-197℃。
實(shí)施例34N-(4-(((苯基)亞氨基羰基(iminocarbonyl))氨基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-(4-硝基苯基)苯甲脒向攪拌著的芐腈(25ml)中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。向其中加入4-硝基苯胺氫溴酸鹽(10.0g，0.57mol)，然后將反應(yīng)物加熱至190℃，在此溫度下保持6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入25ml異丙醇。過濾收集固體，得到8.6g N-(4-硝基苯基)苯甲脒，m.p.240-241℃。
(b)N-(4-氨基苯基)苯甲脒向盛有步驟(a)產(chǎn)物(8.6g，0.024mol)和200ml甲醇的耐壓瓶中加入20ml異丙醇/HCl和0.5g 10％Pd/C。將反應(yīng)物氫化6小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入50ml異丙醇和100ml乙酸乙酯。將固體成漿，然后過濾收集得到10.6g N-(4-氨基苯基)苯甲脒鹽酸鹽，將其溶于100ml水和20ml50％氫氧化鈉中。水相用3×100ml乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到固體產(chǎn)物N-(4-氨基苯基)苯甲脒，產(chǎn)量7.6g。
(c)N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒向攪拌著的步驟(b)產(chǎn)物(1.1g，0.0052mol)的5ml異丙醇懸浮液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)(1.5g，0.0054mol)，將反應(yīng)物攪拌48小時(shí)。過濾收集固體，將其溶于含有100ml水和10ml 50％氫氧化鈉的溶液中，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取三次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)溶劑，得到粗油狀物。將該粗油狀物溶于20ml甲醇并加入HCl氣體。經(jīng)放置結(jié)晶出固體，過濾收集之，將產(chǎn)物N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒在80℃干燥24小時(shí)，m.p.317-318℃。
實(shí)施例35下列化合物是按照類似于實(shí)施例34的方法制備的(a)N，N″-(1，4-亞苯基)雙-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽，m.p.278-279℃(b)N，N″-(1，3-亞苯基)雙-2-噻吩甲脒，m.p.219-220℃(c)N，N′-(1，3-亞苯基)雙-2-氯苯甲脒二馬來酸鹽，m.p.200-201℃(d)N，N′-(1，4-亞苯基)雙-3-氯噻吩-2-甲脒，游離堿，m.p.247-248℃(e)N-(4-(((2-甲氧基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.187-188℃(f)N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒，游離堿，m.p.213-214℃(g)N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-3-噻吩甲脒二鹽酸鹽，m.p.323-324℃(h)N-(3-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.295-296℃(i)N-(4-(((4-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽，m.p.296-297℃(j)N-(4-(((2-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.166-167℃(k)N-(4-(((4-溴苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.236-237℃
(l)N-(4-(((3-氯-4-甲基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽，m.p.294-294℃(m)N-(4-(((3，5-二甲氧基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.226-227℃(n)N-(4-(((3，5-二氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.237-238℃(o)N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-呋喃甲脒二草酸鹽，m.p.210-211℃(p)N-(4-(((3-甲基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.205-206℃(q)N-(4-(((3-甲氧基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.194-195℃(r)N-(4-(((3-溴苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.293-294℃(s)N-(4-(((3-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽，m.p.310-311℃(t)N-(4-(((3-甲基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒二氫溴酸鹽，m.p.210-211℃(u)N-(4-(((4-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒二富馬酸鹽，m.p.228-229℃實(shí)施例36N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽(a)N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲在進(jìn)行反應(yīng)之前，將3.09g 4-硝基苯胺鹽酸鹽樣品溶于20ml水中，并用30ml 2N NaOH處理。用2×75ml乙醚萃取游離堿。乙醚層用硫酸鎂干燥，乙醚的體積在真空中減少至約60ml，向該溶液中滴加1.81g異氰酸苯酯。將加入時(shí)沉淀出的白色固體攪拌3小時(shí)，然后過濾收集，用乙醚洗滌，晾干，得到3.67g N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲，m.p.170-172℃。
(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)N′-苯基脲向盛有3.67g N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲和100ml 50/50體積甲醇/THF混合物的耐壓瓶中加入催化量的5％Pd/C。將該混合物在50psi氫氣中氫化24小時(shí)，濾出催化劑，TLC顯示有起始原料和兩個(gè)較低Rf斑點(diǎn)。真空蒸發(fā)除去溶劑，將所得固體溶于甲醇中，加入過量草酸。該溶液用乙醚使反應(yīng)中止，過濾收集沉淀出的白色固體。該固體用100ml 2N NaOH處理，用乙酸乙酯萃取游離堿，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到黃色固體；N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N′-苯基脲(430mg)。
(c)N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽向430mg N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲在3ml異丙醇中成漿而成的溶液中加入435mg S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將該懸浮液用25ml異丙醇稀釋，過濾收集固體，得到黃/褐色固體。該固體用甲醇/乙醚重結(jié)晶。收集的兩茬物料合并得到470mg N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽，m.p.216-219℃。
實(shí)施例37下列化合物是按照類似于實(shí)施例37的方法制備的
N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氧基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.222-224℃實(shí)施例38N-(4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)硝基苯向4-硝基芐胺(1.61g，10.60mmol)與DMF(25ml)的混合物中加入碳酸鉀(3.22g，23.30mmol)，接著加入芐基溴(2.64ml，22.30mmol)。將該混合物攪拌2天，傾入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用硅膠色譜法純化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)硝基苯(1.64g，47％)；M.S(M＋H)+＝333。
(b)4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)苯胺向步驟(a)產(chǎn)物(0.56g，1.69mmol)與AcOH(15ml)的混合物中加入氯化錫(II)二水合物(2.00g，19.03mmol)，接著加入濃HCl(5ml)。將該混合物攪拌20小時(shí)，冷卻至0℃，用50％NaOH使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，用硅膠色譜法純化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)苯胺(0.29g，57％)；MS.(M＋H)+＝303。
(c)N-(4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒向在異丙醇(6ml)中的步驟(b)產(chǎn)物(0.28g，0.93mmol)的溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(0.26g，0.93mmol)。將該混合物攪拌14小時(shí)，用2NNaOH(2ml)使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到固體，將其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到N-(4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體；(86mg，22％)；m.p.127-128℃實(shí)施例39下列化合物按照類似于實(shí)施例8的方法制備N-(4-(2-氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒氫溴酸鹽，m.p.188-189℃實(shí)施例40N-(3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽(a)3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)硝基苯向在DMF(25ml)中的3-硝基芐基氯(2.00g，11.66mmol)中加入碳酸鉀(1.93g，13.96mmol)，接著加入四氫異喹啉(1.55g，11.66mmol)。將該混合物攪拌4小時(shí)，傾入水中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成油狀物。將該油狀物溶于乙醚中，用IPA/HCl處理，得到3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)硝基苯鹽酸鹽；(1.96g，55％)，m.p.196-197℃。
(b)3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)苯胺鹽酸鹽向攪拌著的步驟(a)產(chǎn)物(1.00g，3.29mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化0.5小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)苯胺鹽酸鹽，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下面反應(yīng)中。
(c)N-(3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒向步驟(b)產(chǎn)物(0.90g，3.29mmol)的異丙醇(3ml)/DMF(1ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(0.94g，3.29mmol)。將該混合物攪拌14小時(shí)，用2N NaOH(2ml)使反應(yīng)停止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，用硅膠色譜法(8％甲醇/二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為游離堿，用IPA/HBr處理，得到N-(3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，為白色固體(0.26g，16％)；m.p.＞179℃(分解)。
實(shí)施例41N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒二馬來酸鹽(a)4-(4-硝基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺將溶于20ml二氯甲烷中的4-(4-硝基苯基)丁酸樣品(2.09g)用芐基胺(1.07g)處理，得到懸浮的固體。該混合物用二苯基磷酰基疊氮(2.75g)和20ml二噁烷處理，并攪拌4小時(shí)，則其變得澄清。該混合物用100ml乙酸乙酯稀釋，用100ml 2M碳酸鉀洗滌二次，然后用100ml 1M鹽酸洗滌二次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到固體。將該固體溶于150ml環(huán)己烷和50ml乙酸乙酯中，冷卻得到白色固體；過濾收集這些固體.晾干得到4-(4-硝基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺，mp 133-135℃。
(b)4-(4-氨基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺鹽酸鹽將步驟(a)產(chǎn)物的樣品(0.80g)在20ml乙醇和20ml乙酸乙酯中用0.4g 5％Pd/C處理，并置于50psi氫氣中。1小時(shí)后用TLC分析顯示-個(gè)新的斑點(diǎn)，Rf＝0.2(15％丙酮的二氯甲烷溶液)。將該混合物蒸發(fā)至干，然后用30ml甲苯處理。將殘余物溶于10ml THF中，用5ml 1M氫化鉀鋁在THF(Aldrich)中處理，得到澄清溶液。在室溫下經(jīng)1小時(shí)后，滴加入1ml 2M氫氧化鈉，接著加入10g無水硫酸鈉。在攪拌30分鐘之后，過濾該混合物，用氯化氫氣體處理，形成油狀物。該混合物用3ml異丙醇處理，再用氯化氫氣體處理，得到固體。將該混合物冷卻至-20℃，在此溫度下保持2小時(shí)，然后過濾，晾干得到4-(4-氨基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺鹽酸鹽；氯化物分析計(jì)算值20.78，實(shí)測(cè)值20.64。
(c)4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯胺二鹽酸鹽將步驟(b)產(chǎn)物的樣品懸浮于5ml THF中，并用5ml 1M的氫化鋰鋁/THF(Aldrich)溶液處理，得到澄清溶液。將該混合物溫?zé)峄亓?小時(shí)，然后冷卻。該半固體物料用乙醚稀釋至20ml，然后滴加入1ml 2M氫氧化鈉，接著加入4cm3無水硫酸鈉。攪拌15分鐘，將該混合物過濾，將固體用20ml乙醚洗滌。合并的濾液用氯化氫氣體處理，并于室溫下放置。過濾收集所形成的固體，真空干燥得到4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯胺二鹽酸鹽，氯化物分析計(jì)算值21.66，實(shí)測(cè)值21.63。
(d)N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒二馬來酸鹽將步驟(c)產(chǎn)物樣品(0.50g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)(0.44g)在4ml異丙醇中進(jìn)行混合，并溫?zé)嶂?0℃。2小時(shí)后，用TLC采用15％甲醇的氯仿液在硅膠上分析表明原料苯胺絕大部分被消耗，并已產(chǎn)生了具有較低Rf值的新斑點(diǎn)。該混合物用20ml 1M碳酸鉀稀釋，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用10g碳酸鉀干燥，用0.150g馬來酸處理，得到膠狀沉淀。用TLC分析沉淀與上清液表明該沉淀是原料胺與產(chǎn)物的混合物，上清液主要是含有產(chǎn)物。然后上清液再用0.150g馬來酸處理，得到膠狀沉淀，并潷析剩余的上清液。將固體溶于5 ml甲醇中，并用100ml乙醚進(jìn)行沉淀。所得膠狀沉淀與1ml水反應(yīng)，用丙酮稀釋至200ml，得到澄清溶液，將其用乙醚稀釋至275ml，并冷卻至-20℃，過濾收集固體，用20ml乙醚洗滌，真空干燥得到N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒二馬來酸鹽，m.p.104-106℃。
實(shí)施例42N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽(a)4-氨基甲基苯胺向4-硝基芐基胺鹽酸鹽(9.0g，0.0477mol)的甲醇(200ml)溶液中加入20ml IPA HCl和催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化4小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮成固體。然后將上述固體溶于300ml水和20ml 2N氫氧化鈉中，并萃取入二氯甲烷(3×100ml)中。合并萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4-氨基甲基苯胺，為油狀物(6.1g)。
(b)N-(4-(((( 2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽向攪拌著的4-氨基甲基苯胺(1.6g，0.0013mmol)的10ml二甲基甲酰胺和10ml異丙醇溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)(4.4g，0.015mmol)。將該混合物加熱至40℃，在此溫度下保持72小時(shí)。反應(yīng)物用20％氫氧化鈉水溶液稀釋。過濾收集固體得到2.5g。用異丙醇和甲醇制得富馬酸鹽，得到2.0g N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽，m.p.200-201℃。
實(shí)施例43下列化合物是用類似于實(shí)施例17的方法制備的(a)N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-苯基甲脒二草酸鹽，m.p.138-139℃(b)N-(4-(2-((4-甲氧基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.144-145℃(c)N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒-鹽酸鹽，m.p.225-226℃(d)N-(3-(2-((3-苯基丙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.183-186℃(e)N-(3-(2-((2-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.114-116℃(f)N-[4-(2-((1-(2，3-二氫化茚基)乙基)氨基)苯基]-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.95℃(分解)(g)N-(4-(2-(((4-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒三鹽酸鹽，m.p.＞250℃(h)N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.226-227℃
實(shí)施例44N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽(a)N-(2-苯基乙基)-3-硝基苯乙酰胺將2.50g(0.0138mol)3-硝基苯乙酸在25ml亞硫酰氯中回流。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于50ml THF中，然后在0℃滴加入3.51g(0.290mol)苯乙胺，將該混合物攪拌48小時(shí)，濾出白色固體狀所述胺的鹽酸鹽，蒸發(fā)洗滌液，得到N-(2-苯基乙基)-3-硝基苯乙酰胺，為無光的橙色油狀物，4.48g。產(chǎn)物用MS和NMR分析。
(b)N-(2-苯基乙基)-2-(3-硝基苯基)乙胺向步驟(a)產(chǎn)物(4.48g，0.0158mol)的80ml無水THF的攪拌著的溶液中加入47.4ml 1M甲硼烷/THF。將該混合物加熱回流3小時(shí)，并冷卻，然后小心加入10ml甲醇接著加入20ml 4N HCl。真空蒸發(fā)濃縮溶液，得到淡紅色液體。該油狀物用2M NaOH堿化，產(chǎn)物用3×50ml EtOAc萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油狀物。將該油狀物溶于HCl/異丙醇溶液中。形成白色固體，過濾收集得到N-(2-苯基乙基)-2-(3-硝基苯基)乙胺，2.63g，m.p.196-200℃。
(c)N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺向步驟(b)產(chǎn)物(2.63g，0.00857mol)在40ml二氯甲烷的漿狀物中加入1.99g(0.0197mol)三乙胺，將該混合物冷卻至0℃，然后滴加入2.34g(0.111mol)三氟乙酐。45分鐘后，該混合物用50ml水使反應(yīng)停止，產(chǎn)物用3×50ml二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，3.3g，為油狀物。
(d)N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺向步驟(c)產(chǎn)物(3.3g)的75ml THF及75ml甲醇的溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氫氣條件下反應(yīng)1小時(shí)后，反應(yīng)完全。濾出催化劑，蒸發(fā)溶劑得到N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺，2.88g，為油狀物。
(e)N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴鹽向步驟(d)產(chǎn)物(2.88g，0.00857mol)的15ml異丙醇溶液中加入2.94g S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后濾出并拋棄固體狀黃色殘余物。蒸發(fā)洗滌物，殘余物溶于最少量甲醇中；溶液用2M NaOH堿化，并加熱至50℃，在此溫度下保持30分鐘。去保護(hù)的產(chǎn)物用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用2×50ml水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油狀物。將游離堿溶于HBr的異丙醇溶液中。加入乙酸乙酯并冷卻形成固體，過濾收集，得到102mg N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.137-139℃。
實(shí)施例45下列化合物按照類似于實(shí)施例44的方法制備(a)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-吡咯甲脒二草酸鹽，m.p.145℃(分解)(b)(S)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽，m.p.197℃(分解)
(c)(R)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.92-94℃(d)N-(3-(2-((4-苯基丁基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽，m.p.136-139℃實(shí)施例46N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽(a)4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)硝基苯將4-硝基芐基胺鹽酸鹽樣品(5g)和200ml水用碳酸氫鈉(10g)處理。該混合物用50ml乙酸乙酯處理，然后用氯甲酸芐基酯(4ml)處理。4小時(shí)后，該混合物用200ml己烷處理，過濾收集沉淀出的固體。將粗產(chǎn)物溶于150ml熱甲醇中，過濾、用250ml水稀釋，并且冷卻。收集所得固體，得到4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)硝基苯，m.p.92-93℃。
(b)4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯胺將步驟(a)產(chǎn)物(6.0g)用10ml乙酸和100ml甲醇處理，將該混合物用硫化鉑/炭(0.97g)處理，并用50psi氫氣處理；20小時(shí)后，過濾該混合物，真空蒸發(fā)。將殘余物溶于50ml乙醚中，用200ml己烷稀釋。然后將該混合物攪拌5天，并且過濾得到4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯胺，m.p.60-64℃。
(c)N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽將步驟(b)產(chǎn)物(0.89g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.0g)在6ml異丙醇中混合，在30℃攪拌。4小時(shí)后，該混合物用乙醚沉淀，得到膠狀固體，將其溶于100ml熱水中，用硅藻土處理，過濾。冷卻混合物，得到膠狀白色固體，其用50ml乙酸乙酯和5g碳酸氫鈉處理。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，冷卻至-20℃。然后將該混合物用己烷處理，未能得到晶體。真空蒸發(fā)混合物，將粗游離堿(0.7g)溶于40ml溫?zé)岬漠惐贾?，并用草酸二水合?0.26g)處理。冷卻后用150ml乙醚處理，得到粘稠沉淀物。在室溫下攪拌過夜，所得固體經(jīng)過濾收集，得到N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽，m.p.150-160℃。
實(shí)施例47N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽(a)4-硝基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺將4-硝基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰肼(Lancaster)(4.22g)用20ml 1M HCl水溶液及200ml乙酸乙酯處理，將該混合物冷卻至10℃，然后于2分鐘內(nèi)加入1.38g亞硝酸鈉在20ml水中的溶液。攪拌該混合物5分鐘，分層，乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥。乙酸乙酯溶液用5ml芐基胺處理，產(chǎn)生迅速的沉淀形成。20分鐘后，該混合物用100ml飽和碳酸鈉、然后用100ml 1M HCl(水溶液)洗滌。然后蒸發(fā)乙酸乙酯層。將固體溶于50ml丙酮中，用水沉淀。過濾收集固體，得到4-硝基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺，m.p.125-126℃，3.76g。
(b)4-氨基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺將步驟(a)產(chǎn)物(3.74g)溶于100ml甲醇和100ml乙酸乙酯中。該混合物用0.4g 10％Pd/C處理，并置于50psi氫氣中。1小時(shí)后，過濾混合物，真空濃縮得到4-氨基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺粗品；CHN計(jì)算值C70.29，H6.29，N10.93；實(shí)測(cè)值C69.97，H6.3，N10.90。
(c)4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯胺在N2氣氛下將3.2g步驟(b)產(chǎn)物的40ml無水THF溶液用40ml在THF中的1M乙硼烷處理。將該混合物溫?zé)峄亓?小時(shí)，用40ml6M HCl水溶液處理，回流2小時(shí)。真空濃縮濾液至150ml。該渾濁混合物用100ml碎冰處理，用50％NaOH中和，收集所得細(xì)小固體，用水洗滌，紅外干燥得到4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯胺，MS＝243，98％(毛細(xì)管電泳分析)。
(d)N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽將4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯胺樣品(0.81g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.42g)在10ml異丙醇中混合，在室溫下攪拌7小時(shí)。過濾收集所得白色固體，用10ml異丙醇洗滌，真空干燥，得到白色固體N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽，m.p.193-195℃。
實(shí)施例48N-[4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)苯基]-2-噻吩甲脒鹽酸鹽(a)4-[二苯基氨基(羰基)氨基]苯胺向攪拌著的1，4-亞苯基二胺(1.00g，9.25mmol)和三乙胺(1.29ml，9.25mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二苯基氨基甲酰氯(2.14g，9.25mmol)。攪拌14小時(shí)后，將混合物傾入水中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾、濃縮，用硅膠色譜法純化(80％乙酸乙酯/己烷)，得到4-[二苯基氨基(羰基)氨基]苯胺，(0.49g，17％)；M.S.(M＋H)+＝304。
(b)N-[4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)苯基]-2-噻吩甲脒鹽酸鹽向步驟(a)產(chǎn)物(0.49g，1.62mmol)的異丙醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(0.46g，1.62mmol)。將該混合物攪拌48小時(shí)，傾入堿性水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮成油狀物。用IPA/HCl處理，得到N-[4-(二苯基氨基(羰基)氨基]苯基-2-噻吩甲脒鹽酸鹽，為白色固體；(24mg，3.3％)m.p.210-211℃。
實(shí)施例49N-(3-((苯甲?；?氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽(a)N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺向7.5g(54mmol)3-硝基苯胺在由100ml二氯甲烷和100ml20％碳酸鉀組成的兩相溶液中的溶液滴加入6.0ml(52mmol)苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，分離有機(jī)層，用稀鹽酸洗滌，蒸發(fā)溶液得到3.83g(32％)標(biāo)題化合物，MS243(M＋H)。
(b)N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺該化合物按照類似于實(shí)施例30步驟(b)的方法制備。MS213(M＋H)。
(c)N-(3-((苯甲?；?氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽該化合物按照實(shí)施例30步驟(b)的方法制備。將游離堿在異丙醇中轉(zhuǎn)化成酸鹽，MS323(M＋H)。
實(shí)施例50N-(4-((苯甲?；?氨基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽(a)N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺該化合物按照與實(shí)施例49步驟(a)類似的方法制備。MS243(M＋H)。
(b)N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺該化合物按照類似于實(shí)施例30步驟(b)的方法制備，MS213(M＋H)。
(c)N-(4-((苯甲酰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽該化合物按照實(shí)施例26步驟(b)的方法制備，用水重結(jié)晶，m.p.234-5℃。
實(shí)施例51N-(3-(((苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽(a)N-苯基-N′-(3-硝基苯基)脲向5.0g(36mmol)間硝基苯胺的40ml乙醚溶液中加入5.0ml(47mmol)異氰酸苯酯。將該溶液攪拌6小時(shí)。過濾產(chǎn)物得到9.2g(99％)標(biāo)題化合物，MS258(M—H)。
(b)N-苯基-N′-(3-氨基苯基)脲該化合物按照類似于實(shí)施例30步驟(b)的方法制備，將分離出的產(chǎn)物在乙醚中成漿，得到固體產(chǎn)物，m.p.199-202℃。
(c)N-(3-(((苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽該化合物按照實(shí)施例30步驟(c)的方法制備。將游離堿在異丙醇中轉(zhuǎn)化成草酸鹽，m.p.208-210℃。
實(shí)施例52N-(3-(((4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽(a)3-硝基-N-(4-苯氧基丁基)苯甲酰胺該化合物按照類似于實(shí)施例49步驟(a)的方法制備，MS315(M＋H)。
(b)N-((3-(4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯胺鹽酸鹽將7.8g(25mmol)N-4-苯氧基丁基-3-硝基苯甲酰胺和1g5％Pd/C在加入氯化氫的120ml異丙醇溶液在45psi條件下氫化3小時(shí)。濾出催化劑，濃縮溶劑得到6.7g(84％)標(biāo)題化合物，MS285(M＋H)。
(c)N-(3-(((4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽將上述化合物首先轉(zhuǎn)化成游離堿，標(biāo)題化合物用實(shí)施例30步驟(c)的方法制備。標(biāo)題化合物的游離堿然后在異丙醇中轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS394(M＋H)，m.p.154-6℃。
實(shí)施例53N-(3-(((4-苯基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽(a)3-硝基-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺該化合物按照類似于實(shí)施例49步驟(a)的方法制備，MS299(M＋H)。
(b)3-氨基-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺鹽酸鹽該化合物按照類似于實(shí)施例52步驟(b)的方法制備。MS273(M＋H)。
(c)N-(3-(((4-苯基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽該化合物按照實(shí)施例30步驟(c)的方法制備，所不同的是還加入了等當(dāng)量的三乙胺。將該游離堿在異丙醇中轉(zhuǎn)化成草酸鹽。MS376(M＋H)，m.p.118-120℃。
實(shí)施例54N-(4-((((芐基)氨基)羰基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-芐基-(4-硝基)苯乙酰胺該化合物按照類似于實(shí)施例49步驟(a)的方法制備，m.p.172-82℃。
(b)N-芐基-(4-氨基)苯乙酰胺該化合物按照實(shí)施例17步驟(d)的方法制備，m.p.137-140℃。
(c)N-(4-((((芐基)氨基)羰基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒該化合物按照實(shí)施例30步驟(c)的方法制備，m.p.157-161℃。
實(shí)施例55N-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽
(a)N-吡咯烷基-(4-硝基苯基)乙酸向3.12g(43.9mmol)吡咯烷在由100ml二氯甲烷和100ml 20％碳酸鉀組成的二相溶液中的溶液中滴加在25ml二氯甲烷中的7.3g(36.5mmol)4-硝基苯基乙酰氯。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，分離有機(jī)相，用稀鹽酸洗滌。濃縮溶劑得到6.26g(73％)標(biāo)題化合物，m.p.103-5℃。
(b)4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)硝基苯該化合物按照實(shí)施例17步驟(c)的方法制備，MS221(M＋H)。
(c)4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯胺該化合物按照實(shí)施例34步驟(c)的方法制備，MS191(M＋H)。
(d)N-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽該化合物按照實(shí)施例18步驟(b)的方法制備，所述二氫溴酸鹽用異丙醇和乙醚結(jié)晶，MS300(M＋H)。
實(shí)施例56N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽(a)N-哌啶基-(4-硝基苯基)乙酸該化合物按照實(shí)施例56步驟(a)方法制備，m.p.105-7℃。
(b)N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)硝基苯該化合物按照實(shí)施例17步驟(c)的方法制備，MS235(M＋H)。
(c)N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯胺該化合物按照實(shí)施例34步驟(c)的方法制備。將所述鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為油狀游離堿，MS205(M＋H)。
(d)N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二鹽酸鹽該化合物按照實(shí)施例34步驟(d)的方法制備，所述二鹽酸鹽用異丙醇和乙醚結(jié)晶，m.p.256-61℃。
實(shí)施例57N-(4-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽(a)N-吡咯烷基-(4-硝基苯基)丙烯酰胺該化合物按照實(shí)施例55步驟(a)的方法制備，MS247(M＋H)。
(b)4-(2-(1-((吡咯烷基)羰基)乙基)苯胺該化合物按照實(shí)施例34步驟(c)方法制備。MS219(M＋H)。
(c)4-(3-(吡咯烷基)丙基)苯胺二鹽酸鹽該化合物按照實(shí)施例17步驟(c)方法制備。所述二鹽酸鹽用乙醇結(jié)晶，m.p.262-5℃。
(d)N-(4-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽該化合物按照實(shí)施例18步驟(b)的方法制備。所述二草酸鹽用乙醇和乙醚制備，m.p.86-92℃。
實(shí)施例58N-(4-(3-1-哌啶基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽(a)N-哌啶基-(4-硝基苯基)丙烯酰胺該化合物按照實(shí)施例55步驟(a)的方法制備，m.p.168-71℃。
(b)4-(2-(1-((哌啶基)羰基)乙基)苯胺該化合物按照實(shí)施例34步驟(c)的方法制備，MS233(M＋H)。
(c)N-(4-(2-(1-哌啶基)丙基)苯胺該化合物按照實(shí)施例17步驟(c)的方法制備，m.p.180-5℃。
(d)N-(4-(3-(1-哌啶基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽該化合物按照實(shí)施例17步驟(e)的方法制備，所述二草酸鹽用乙醇和乙酸乙酯制備，MS328(M＋H)。
實(shí)施例59N-(4-(2-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽(a)4-硝基-N-(2-異喹啉基)苯乙酰胺向4-硝基苯乙酸(5.43g，930mmol)和1，2，3，4-四氫異喹啉(5.6g，42mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.13g，32mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用稀鹽酸和稀氫氧化鈉洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到固體。用乙醚研制得到標(biāo)題化合物，m.p.137-9℃。
(b)N-(4-(2-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)硝基苯該化合物按照實(shí)施例17步驟(c)的方法制備，m.p.97-102℃。
(c)N-(4-(2-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)苯胺該化合物按照實(shí)施例34步驟(c)方法制備，m.p.300℃(分解)。
(d)N-(4-(2-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氫溴酸鹽該化合物按照實(shí)施例18步驟(b)的方法制備，所述二氫溴酸鹽用乙醇和乙酸乙酯制備，MS362(M＋H)。
實(shí)施例60N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒游離堿(a)N-(4-硝基苯基)-2-氯乙酰胺將4-硝基苯胺(13.8g)在乙酸乙酯(200ml)中用三乙胺(15ml)然后分批用氯乙酰氯(8ml)處理。將所得混合物攪拌10分鐘。然后該混合物用水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)處理。溫?zé)峄旌衔镏敝了泄腆w均溶解為止，分離各層。然后趁熱將乙酸乙酯層濃縮至100ml，冷卻至室溫。第二天，過濾混合物，固體用乙酸乙酯洗滌，晾干得到N-(4-硝基苯基)-2-氯乙酰胺，m.p.183-185℃，14.83g。
(b)4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯將步驟(a)化合物(4.28g)和芐胺(2.5ml)在DMF(10ml)中與碳酸鉀(3.2g)混合，在室溫下攪拌3小時(shí)。濾出固體，用甲醇(2×10ml)洗滌。合并的濾液緩緩用水稀釋至150ml以得到黃色固體，過濾收集之，晾干得到4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯，MS286(M＋H)。
(c)4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯將步驟(b)化合物(4.9g)、三氟乙酐(2.5ml)及三乙胺(2.5ml)在乙酸乙酯(50ml)中混合，將帶有懸浮固體的該混合物溫?zé)嶂?0℃，在此溫度下保持過夜。然后該混合物用水(50ml)洗滌，過濾除去固體，蒸發(fā)乙酸乙酯層。將殘余物溶于乙醚(150ml)中，并冷卻至-20℃，在此溫度下保持過夜。過濾收集固體，得到4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯，MS(M＋H)＝282。
(d)4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)苯胺將步驟(c)化合物(3.8g)溶于乙酸乙酯(50ml)和乙醇(50ml)中。將該混合物在50psi條件下用Pd/C氫化4小時(shí)。將該混合物過濾并真空蒸發(fā)，得到白色固體，4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)苯胺，MS(M＋H)＝352。
(e)N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒游離堿步驟(d)化合物(1.05g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(0.85g)用甲醇(2ml)處理。15分鐘后，固體溶解，該混合物用氮?dú)獯迪?，以除去甲硫醇。用TLC，采用10％異丙醇的氯仿溶液在硅膠上分析表明原料胺被消耗了，出現(xiàn)了較低Rf的新斑點(diǎn)，將該混合物溶于甲醇(6ml)中，用碳酸鉀(1.1g)處理。采用TLC、用15％甲醇的氯仿溶液在硅膠上分析表明水解不完全，所以再加入1.1g碳酸鉀。2小時(shí)后，轉(zhuǎn)化完全。過濾該混合物除去固體。第二天，濾液用0.65g馬來酸處理，用乙醚稀釋，并攪拌過夜。所收集的固體不是所期望的產(chǎn)物。將濾液進(jìn)一步用己烷稀釋，用水洗滌。水層用1M碳酸鉀處理，用乙酸乙酯萃取。真空蒸發(fā)乙酸乙酯，殘余物溶于20ml甲醇中，該溶液用水緩慢處理直至固體沉淀為止。過濾收集固體，在真空中于40℃干燥，得到N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.161-163℃。
實(shí)施例61N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽(a)4-硝基苯基乙酰氯向4-硝基苯基乙酸(30g)中加入亞硫酰氯(100ml)。將該混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?，并攪?小時(shí)。過量的亞硫酰氯經(jīng)真空蒸發(fā)，剩余油狀物用甲苯進(jìn)行共沸干燥。所得油狀物經(jīng)放置結(jié)晶，得到4-硝基苯基乙酰氯(35g)。
(b)4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)硝基苯鹽酸鹽在0℃下向攪拌著的糠胺(1.32g)的二氯甲烷(125ml)溶液中加入三乙胺(2.36ml)，接著滴加入步驟(a)化合物(3.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液。將該混合物在0℃攪拌15分鐘。將該混合物傾入水(150ml)中，粗產(chǎn)物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。收集有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。所得國(guó)體溶于7％甲醇/二氯甲烷溶液中，在硅膠柱上純化，用相同溶劑洗脫，收集產(chǎn)品，并濃縮。將固體溶于THF(50ml)中，用1M甲硼烷/THF(50ml)處理，將該濾液回流15小時(shí)，將該混合物冷卻至0℃，用4N鹽酸緩慢地調(diào)節(jié)至酸性。將該混合物重新加熱回流并攪拌4小時(shí)。真空蒸發(fā)過量的酸及THF，將剩余漿狀物溶于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，用50％氫氧化鈉使之呈堿性，用乙酸乙酯(3×125ml)萃取。收集有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集產(chǎn)物，并濃縮。將剩余固體溶于異丙醇(15ml)中，用飽和IPA/HCl(10ml)處理。過濾該白色固體，用異丙醇洗滌，得到4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)硝基苯鹽酸鹽(2.9g)。
(c)4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯胺二鹽酸鹽向攪拌著的步驟(b)化合物(2.46g)的乙酸(100ml)溶液中-次性加入鋅粉(3.3g)。將該混合物攪拌10分鐘。濾出鋅粉，真空蒸發(fā)過量酸。將殘余固體溶于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，用50％氫氧化鈉使之呈堿性，用乙酸乙酯(3×125ml)萃取。收集有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余油狀物溶于異丙醇(25ml)中，用飽和IPA/HCl(10ml)處理。過濾白色固體，用異丙醇洗滌，得到4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯胺二鹽酸鹽(1.50g)。
(d)N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽向攪拌著的步驟(c)化合物(1.5g)的DMF(15ml)懸浮液中加入吡啶(0.42ml)，接著加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)產(chǎn)物)(1.51g)。將該混合物加熱至50℃，并攪拌48小時(shí)。然后該混合物用100ml水稀釋，用過量50％氫氧化鈉使之呈堿性。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。收集有機(jī)層，用水(2×200ml)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，用20％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集產(chǎn)物，并濃縮成油狀物，將其溶于異丙醇中，用2.5當(dāng)量草酸處理。過濾白色固體，用乙醚洗滌，得到N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽(580mg)，m.p.＞220℃(分解)。
實(shí)施例62下列化合物按照類似于實(shí)施例61的方法制備(a)N-(4-(2-(((2-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒三鹽酸鹽，m.p.＞250℃(分解)。
(b)N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸鹽，m.p.＞226℃(分解)。
實(shí)施例63N-(4-((氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒氫碘酸鹽該化合物按照實(shí)施例26步驟(b)的方法制備，所述鹽從30％異丙醇的水溶液中重結(jié)晶，m.p.236℃(分解)。
實(shí)施例64N-(4-(((2-噻吩基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽(a)N-(4-硝基苯基)-2-噻吩甲酰胺該化合物采用實(shí)施例26步驟(a)的方法制備，MS249(M＋H)。
(b)N-(4-氨基)苯胺-2-噻吩甲酰胺該化合物采用實(shí)施例17步驟(d)所述方法制備，MS219(M＋H)。
(c)N-(4-(((2-噻吩基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸鹽該化合物按照實(shí)施例7步驟(c)的方法制備。將該游離堿在異丙醇中轉(zhuǎn)化成草酸鹽，m.p.231-3℃。
實(shí)施例65N-[4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基]-2-噻吩甲脒草酸鹽(a)4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)硝基苯向攪拌著的4-硝基芐胺鹽酸鹽(1.04g，5.51mmol)和三乙胺(1.56ml，11.22mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二苯基氨基甲酰氯(1.40g，6.07mmol)。攪拌5小時(shí)后，將該混合物傾入水中，分層。水層再用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮得到固體，將其用乙酸乙酯/己烷/甲醇重結(jié)晶，得到4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)硝基苯，為白色固體，1.37g(72％產(chǎn)率)；m.p.137-138℃。
(b)4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯胺向攪拌著的步驟(a)化合物(1.378，3.94mmol)的THF/MeOH(100ml，1∶1)的溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化1小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮得到4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯胺，其經(jīng)TLC分析為均勻的，并立即用于下面反應(yīng)中。
(c)N-[4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基]-2-噻吩甲脒草酸鹽向步驟(b)化合物(1.24g，3.90mmol)的異丙醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(1.06g，3.70mmol)。將該混合物攪拌18小時(shí)，傾入堿性水中，用氯仿(3×30ml)萃取，合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，用硅膠色譜法純化(6％甲醇/二氯甲烷)，得到油狀物，其經(jīng)放置固化，分離少量成草酸鹽(48mg)，m.p.(分解)150℃。
實(shí)施例66N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽(a)4-(氨基甲基)苯胺向4-硝基芐胺鹽酸鹽(9.0g，4.7mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C。將該混合物在50psi條件下氫化4小時(shí)，用硅藻土過濾，濃縮成粗油狀物。將油狀物溶于水(100ml)和20％氫氧化鈉(20ml)中，用二氯甲烷萃取兩次，干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，濃縮得到6.1g 4-(氨基甲基)苯胺。
(b)N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽將步驟(a)化合物(1.6g，1.3mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)(4.4g，1.5mmol)在DMF(10ml)中的混合物溫?zé)嶂?0℃，在此溫度下保持72小時(shí)。然后該混合物用20％氫氧化鈉水溶液稀釋，過濾收集固體，得到2.5gN-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒粗品。該二富馬酸鹽在甲醇和異丙醇中制備，m.p.200-201℃。
實(shí)施例67按照類似于實(shí)施例66的方法，制備下列化合物(a)N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽，m.p.200-201℃。
實(shí)施例68N-(4-((((3-甲基苯基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽(a)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒向4-氨基乙基苯胺二鹽酸鹽(1.4g，6.6mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)(2.2g，7.9mmol)的DMF(10ml)溶液中加入吡啶(0.52g，6.6mmol)。該混合物在40℃攪拌24小時(shí)，用20％氫氧化鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取丙次，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(4.1g)，為油狀物。
(b)N-(4-((((3-甲基苯基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽向步驟(a)化合物(2.0g，8.2mmol)的溶液中加入在異丙醇(10ml)中的S-甲基-(3-甲基苯基)硫代甲酰胺氫碘酸鹽(2.8g，9.2mmol)。將該混合物在40℃攪拌18小時(shí)，用20％氫氧化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到油狀物。該二富馬酸鹽自甲醇、異丙醇和乙酸乙酯中制備，得到N-(4-((((3-甲基苯基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽，m.p.200-201℃。
實(shí)施例69按照類似于實(shí)施例68的方法，制備下列化合物(a)N-(3-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富馬酸鹽，m.p.211-212℃。
實(shí)施例70N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)二鹽酸鹽(a)[2-(4-硝基苯基)乙基]嘧啶-2-基胺向4-硝基苯乙胺鹽酸鹽(2.0g，9.8mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入碳酸鉀(10g)和2-氯嘧啶(1.6g，1.4mmol)。將該混合物加熱至100℃，在此溫度下保持24小時(shí)，用水(300ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗固體。該-鹽酸鹽自乙酸乙酯、異丙醇中制備，得到2.4g[2-(4-硝基苯基)乙基]嘧啶-2-基胺鹽酸鹽。
(b)[2-(4-氨基苯基)-乙基]嘧啶-2-基胺向步驟(a)化合物的乙酸(100ml)溶液中加入鋅粉(3.0g)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過濾并濃縮。殘余物分配于20％氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷中，有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到1.3g[2-(4-氨基苯基)-乙基]嘧啶-2-基胺。
(c)N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)二鹽酸鹽向步驟(b)化合物(1.3g，6.6mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽(實(shí)施例1步驟(d)的產(chǎn)物)。將反應(yīng)物攪拌72小時(shí)，用20％氫氧化鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。所述鹽酸鹽自甲醇和異丙醇中制備，得到N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)二鹽酸鹽，m.p.191-192℃。
實(shí)施例71N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒a)3-氟-4-硝基苯氧基乙酸將3-氟-4-硝基苯酚的樣品(5.18g)和碳酸鉀(10g)用DMF(20ml)處理。然后加入溴乙酸乙酯(5ml)，將該混合物在22℃攪拌。2小時(shí)后，該混合物用甲醇(20ml)和水(40ml)處理，并攪拌。再經(jīng)2小時(shí)后，該混合物用水稀釋至200ml，濾出固體。酸化濾液，收集固體得到3-氟-4-硝基苯氧基乙酸，m.p.90-92℃。
b)N-苯基甲基-3-氟-4-硝基苯氧基乙酰胺將步驟(a)化合物樣品(2.84g)溶于無水THF(100ml)中，然后加入甲基嗎啉(1.45ml)，并將該混合物于0℃攪拌。加入氯甲酸乙酯(1.26ml)，將該混合物攪拌2分鐘。加入芐胺(1.45ml)，將該混合物在0℃攪拌。15分鐘后，該混合物用水緩慢地稀釋至220ml，在0℃攪拌。收集所得固體，用水洗滌，然后晾干得到N-苯基甲基-3-氟-4-硝基苯氧基乙酰胺，m.p.128.5-130℃。
(c)N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒按照類似于實(shí)施例19步驟(c)和(d)的方法將步驟(b)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒，游離堿，m.p.105-107℃。
實(shí)施例72N-(4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯基)三氟乙脒(acetimidamide)將4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯胺二鹽酸鹽(按照實(shí)施例19步驟(a)-(c)方法制備)(1.03g)溶于水(25ml)中，用50％氫氧化鈉(5ml)處理，用乙醚萃取。萃取液經(jīng)干燥(NaOH)，蒸發(fā)得到游離堿0.72g。然后游離堿用三氟乙脒處理，溫?zé)嶂?00℃。1小時(shí)后，加入甲苯(5ml)以促進(jìn)攪拌。2小時(shí)后冷卻該混合物，加入水(30ml)，攪拌該混合物。15分鐘后，從所得半固態(tài)褐色殘余物中潷析出水。該殘余物用甲醇和水的混合物(125ml)重結(jié)晶，得到N-(4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-三氟乙脒，為褐色固體，m.p.105-107℃。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽 其中D代表苯基、吡啶基或含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，所述三個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和C1-6全氟烷基的基團(tuán)所取代；或者代表C1-6全氟烷基；R1代表氫、C1-6烷基或鹵素；R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，-X(CH2)xNHCO(CH2)sNR3R4，-X(CH2)pNR3R4，-X(CH2)xNHCOR5或-(CH2)qNHC(NH)R6；R3和R4獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、-(CH2)rA、-(CH2)mOA或-CH(CH3)(CH2)tA；或者-NR3R4一起代表1-(2，3-二氫化茚基)、胡椒基氨基-、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、1，2，3，4-四氫異喹啉基；或任選被C1-6烷基4-取代的哌嗪基；R5代表C1-6烷基、C1-6全氟烷基、-(CH2)rA或-O(CH2)wA；A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，這四個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基的基團(tuán)取代；R6代表苯基、吡啶基或含有1至4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的五元芳香雜環(huán)，所述三個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素和C1-6全氟烷基的基團(tuán)所取代；或者代表C1-6全氟烷基；n和r獨(dú)立地代表0～6的整數(shù)，包括0與6在內(nèi)；p和w獨(dú)立地代表1～5的整數(shù)，包括1與5在內(nèi)；m代表2～5的整數(shù)，包括2與5在內(nèi)；q和t獨(dú)立地代表0～5的整數(shù)，包括0與5在內(nèi)；s代表1～3的整數(shù)，包括1與3在內(nèi)；X代表代表O或一條鍵；Z代表O、NR7或一條鍵；R7代表氫或C1-6烷基；條件是(a)若D含有一個(gè)雜原子，則它不通過該雜原子連接到式I化合物的剩余部分上；(b)若R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，且X與Z均不代表一條鍵，則n代表2～6的整數(shù)，包括2與6在內(nèi)；(c)若R2代表-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4或-X(CH2)nNHCOR5，且X代表O，則n代表2～6的整數(shù)，包括2與6在內(nèi)；(d)若R2代表-X(CH2)pNR3R4，且X代表O，則p代表2-5的整數(shù)，包括2與5在內(nèi)；(e)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D代表苯基，且R6代表苯基，則q不代表0；(f)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D和R6代表2-氯苯基，則q不代表0；(g)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D和R6代表3-吡啶基，則q不代表0；和(h)若R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，R1代表H，D和R6代表4-吡啶基，則q不代表0。
2.權(quán)利要求1中所述的化合物，其中D代表苯基、噻吩、吡咯、呋喃或噻唑，這五個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或C1-6全氟烷基的基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中D代表噻吩、呋喃或吡咯。
4.前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2代表-X(CH2)pNR3R4或-(CH2)qNHC(NH)R6。
5.前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2代表-X(CH2)pNR3R4，X代表一條鍵，或者-NR3R4代表1，2，3，4-四氫異喹啉基或1-(2，3-二氫化茚基)、或者R3和R4之一代表-(CH2)rA，而另一個(gè)代表氫或甲基。
6.前面權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2代表-X(CH2)pNR3R4，p代表1-3的整數(shù)，包括1和3在內(nèi)，R3和R4之一代表-(CH2)rA而另一個(gè)代表氫或甲基，r代表1或2，A代表苯基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基和鹵素的基團(tuán)取代。
7.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，q代表0、1或2，R6代表苯基或噻吩，這兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6烷基和鹵素的基團(tuán)取代。
8.權(quán)利要求1-4和權(quán)利要求7中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6，且q代表0。
9.權(quán)利要求1所述的式I化合物，所述化合物為下列化合物或其可藥用鹽N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(1-((苯乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((3-氟苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-((4-嗎啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((2，6-二氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒；N-(4-(2-((2，6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒；N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-噻吩甲脒二氫溴酸鹽；N-(4-(2-((2，6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-呋喃甲脒；N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-呋喃甲脒二草酸鹽；N-(4-((1-哌啶基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((1-吡咯烷基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-((氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(苯基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(2-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(1-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(叔丁基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(正丁基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(1-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(叔丁基氨基)乙基)苯基)-2-噻分甲脒；N-(3-(2-(2-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(二乙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(((2-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(3-((苯基甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((4-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒；N-(3-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-(((3-氟苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-(((3-氯苯基)甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((苯基甲基-N-甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((苯基甲基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((4-嗎啉基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((苯基甲基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-((苯基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-吡咯甲脒；N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-呋喃甲脒，N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-3-氯-2-噻吩甲脒；N-((3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-1-甲基吡咯-2-甲脒；N-(4-(3-(1-(4-甲基哌嗪基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-((4-嗎啉基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((苯基氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((4-嗎啉基)羰基)乙基)苯基)-2-甲基噻唑-4-甲脒；N-(4-(2-(((4-嗎啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)噻吩-2-甲脒；N-(4-(3-(苯基氨基羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((苯基亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-N″-(1，4-亞苯基)雙-2-噻吩甲脒；N-N″-(1，3-亞苯基)雙-2-噻吩甲脒；N，N′-(1，3-亞苯基)雙-2-氯苯基甲脒；N，N′-(1，4-亞苯基)雙-3-氯噻吩-2-甲脒；N-(4-(((2-甲氧基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒；N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-3-噻吩甲脒；N-(3-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((4-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((2-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((4-溴苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((3-氯-4-甲基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((3，5-二甲氧基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((3，5-二氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-呋喃甲脒；N-(4-(((3-甲基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((3-甲氧基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((3-溴苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((3-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((3-甲基苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒；N-(4-(((4-氯苯基)亞氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒；N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氧基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((雙(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-苯甲脒；N-(4-(2-((4-甲氧基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-((3-苯基丙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-((2-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-[4-(2-((1-(2，3-二氫化茚基)乙基)氨基)苯基]-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((4-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-吡咯甲脒；(S)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；(R)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2噻吩甲脒；N-(3-(2-((4-苯基丁基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-((苯甲?；?氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((苯甲?；?氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(((苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(((4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-(((4-苯基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((((芐基)氨基)羰基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-(1-哌啶基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(2-(1，2，3，4-四氫)異喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((2-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-((氨基羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(((2-噻吩基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-[4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基]-2-噻吩甲脒；N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-((((3-甲基苯基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(3-((((2-噻吩基)亞氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)；N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯基)三氟乙脒(acetimidamide)；N-(4-(2-((乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((丙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((1，1-二甲基乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((3，4-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((3，5-雙三氟甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(3-(乙基氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-苯甲脒；N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒；N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；N-(4-(2-胡椒基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒。
10.-種藥物制劑，它包括如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物或其可藥用鹽，以及與之摻混的可藥用稀釋劑或載體。
11.用作為藥物的權(quán)利要求1中所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求1中所定義的、不帶條件(e)至(h)的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病或偏頭痛或用于預(yù)防和逆轉(zhuǎn)對(duì)鴉片制劑和二氮雜類化合物的耐受性或用于治療藥癮的藥物方面的用途。
13.一種治療神經(jīng)變性疾病或偏頭痛或?qū)f片制劑和二氮雜類化合物的耐受性或治療藥癮的方法，該方法包含對(duì)患有所述病癥的人施用治療有效量的權(quán)利要求1中所定義的沒有條件(e)至(h)的式I化合物或其可藥用鹽。
14.用于制備權(quán)利要求1中所定義的式I化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包含(a)通過使相應(yīng)的式II化合物與式III化合物反應(yīng)來制備式I化合物， 其中D如權(quán)利要求1中所定義，且L為離去基團(tuán)， 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，(b)通過使相應(yīng)的式IV化合物與式V化合物反應(yīng)來制備式I化合物 其中D如權(quán)利要求1中所定義， 其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，且HA為酸，(c)通過使其中R3和R4之一或兩者均代表氫的相應(yīng)的式I化合物與式VI化合物反應(yīng)來制備式I化合物，其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4，-X(CH2)nNHCO(CH2)nNR3R4或-X(CH2)pNR3R4并且R3和R4中至少-個(gè)代表C1-6烷基、-(CH2)rA、-(CH2)mOA或-CH(CH3)(CH2)tA，R8-LVI其中R8代表C1-6烷基、-(CH2)rA、-(CH2)mOA或-CH(CH3)(CH2)tA，且L為離去基團(tuán)，(d)通過使相應(yīng)的式VII化合物與式VIII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6的式I化合物， 其中D、R1和q如權(quán)利要求1中所定義， 其中R6如權(quán)利要求1中所定義，且L為離去基團(tuán)，(e)通過使相應(yīng)的式IX化合物與式X化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-(CH2)qNHC(NH)R6的式I化合物， 其中D、R1和q如權(quán)利要求1中所定義，且HA為酸， 其中R6如權(quán)利要求1中所定義，(f)通過使相應(yīng)的式XI化合物與式XII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4的式I化合物， 其中D、R1、X、n、Z和L如權(quán)利要求1中所定義，R3R4NHXII其中R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，(g)通過使式XIII化合物與式XIV化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4的式I化合物， 其中D、R1、X和n如權(quán)利要求1中所定義，R3R4N(CH2)sCOL XIV其中R3、R4和s如權(quán)利要求1中所定義，且L為離去基團(tuán)，(h)通過使式XIII化合物與式XV化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nNHCOR5的式I化合物，R5COLXV其中R5如權(quán)利要求1中所定義，且L為離去基團(tuán)，(i)通過使其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4且Z代表-NH的相應(yīng)的式I化合物與式XVI化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4且Z代表NR7的式I化合物，R7-LXVI其中R7如權(quán)利要求1中所定義，且L為離去基團(tuán)，(j)通過還原式XVII化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4且p不小于2的式I化合物， 其中D、X、R1、R3、R4和p如權(quán)利要求1中所定義，(k)通過還原式XVIII的相應(yīng)化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4且R3和R4二者均代表氫的式I化合物 其中R1、D、p和X如權(quán)利要求1中所定義，(1)通過使式XIX化合物與式XX化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4、Z代表O或NR7和R3代表氫的式I化合物， 其中R1、D、X和n如權(quán)利要求1中所定義且Z代表O或NR7，R4-N＝C＝OXX其中R4如權(quán)利要求1中所定義，(m)通過使式XXI化合物與式XXII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nNHCOR5且R5代表-O(CH2)wA的式I化合物， 其中R1、D、X和n如權(quán)利要求1中所定義，A(CH2)wOHXXII其中A和w如權(quán)利要求1中所定義，(n)通過使式XIX化合物與式XXIII化合物反應(yīng)來制備其中R2代表-X(CH2)nZCONR3R4且Z代表O或NR7的式I化合物， 其中R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，(o)通過還原式XXIV化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3代表氫和p代表2～5的整數(shù)的式I化合物， 其中R1、R4、D、X和p如權(quán)利要求1中所定義，(p)通過還原式XXV化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、而另一個(gè)代表-(CH2)rA，其中r代表2～6的整數(shù)的式I化合物， 其中R1、A、D、r和p如權(quán)利要求1中所定義，(q)通過還原式XXVI化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、而另一個(gè)代表-(CH2)mOA的式I化合物， 其中R1、A、D、p和m如權(quán)利要求1中所定義，(r)通過還原式XXVII化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、另一個(gè)代表-(CH2)rA、其中r代表2-6的整數(shù)的式I化合物， 其中R1、A、D、p和r如權(quán)利要求1中所定義，或(s)通過還原式XXVIII化合物來制備其中R2代表-X(CH2)pNR3R4、R3和R4之一代表氫、另一個(gè)代表-(CH2)mOA的式I化合物， 其中R1、A、D、p和m如權(quán)利要求1中所定義，并且如果需要或必要，將所得式I化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，或反之亦然。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)化合物、它們的制備方法及含有它們的組合物，其中D代表苯基、吡啶基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5元芳香雜環(huán)，所述三個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C
文檔編號(hào)C07D333/38GK1132505SQ94193688
公開日1996年10月2日 申請(qǐng)日期1994年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月12日
發(fā)明者R·J·詹泰爾, R·J·默雷, J·E·麥唐納德, W·C·沙士比亞 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司