專利名稱：脒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備脒的新方法。
脒可通過很多途徑制備。最好的方法之一是Pinner反應(yīng)后再將亞氨基羧酸酯氨解(Ber.18,(1885)2845)。此方法的缺點(diǎn)是兩步反應(yīng)。一般使用大大過量的氯化氫，這樣最終產(chǎn)生大量的鹽副產(chǎn)物，并且有時(shí)給分離帶來困難。再者，此反應(yīng)系列時(shí)間較長且只獲得中等的轉(zhuǎn)化和收率。與Pinner反應(yīng)相似，可使用硫醇作為輔劑制備脒(R.C.Schnur,J.Org.Chem.44,(1979)3726)。此合成的一種變化形式是向腈中加入硫化氫得到硫代羧酰胺，然后將硫烷基化并氨解(H.Rappoport,J.Org.Chem.46,(1981)2455；M.Ohno,TetrahedeonLett.(1979)2517)。在所有這些情況下，需要處理極臭且毒性高的化合物。為了烷基化，一般使用碘甲烷或硫酸二甲酯。這兩種化學(xué)物質(zhì)都是強(qiáng)致癌物。
可以液氨的形式加壓將氨直接加入雜芳基或芳基腈中，但這樣反應(yīng)時(shí)間長(16小時(shí))且收率低(40％)(P.C.Srivastava,J.Med.Chem.27,(1984)266)。此外，由腈與羥基胺反應(yīng)并將中間體羧酰胺肟還原裂解可以合成脒(H.Jendralla,Tetrahedron 51,(1995)12047)。但是，還原裂解大大限制了腈的取代形式。雙鍵或硝基也容易氫化。保護(hù)基，例如芐基，也容易裂解。
1986年，A.Eschenmoser公開了半胱氨酸催化的脒合成(Helv.Chim.Acta 69,(1986)1224)。但是，此合成的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)證明只有約58％的收率。
脒合成的最簡(jiǎn)單的方法是氨對(duì)腈的直接加成。但用取代的腈進(jìn)行研究表明，即使在加壓下轉(zhuǎn)化率也有限且由此造成脒收率相應(yīng)較低。
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種簡(jiǎn)單的方法，該方法能將取代很復(fù)雜的腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒，而這通過常規(guī)的脒合成方法是不可能的。
我們發(fā)現(xiàn)，通過制備脒或其與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽可達(dá)到本發(fā)明目的，該方法包括在巰基羧酸的存在下和在存在或不存在無機(jī)或有機(jī)銨鹽的條件下將相應(yīng)的腈與氨、C1-C6烷基胺或肼反應(yīng)，其中所述巰基羧酸中除SH和COOH基團(tuán)外在該反應(yīng)條件下無其它反應(yīng)基團(tuán)。
通過此方法，事實(shí)上可制備所有式Ⅰ的脒R-C(NHR′)=NH(Ⅰ)其中R是脂族的、芳香族的或雜環(huán)狀的基團(tuán)而R′是氫原子、C1-C6烷基或氨基。
在式Ⅰ中，R可以是苯的衍生物，例如苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對(duì)氯苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基或?qū)籽趸交?br> R還可以是雜環(huán)體系，特別是吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、異噁唑、1,2,4-噁二唑、吡咯啉或吡咯烷的衍生物，例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4基、異噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噻吩-2-基。
其它可提及的環(huán)，優(yōu)選吡啶環(huán)，特別是當(dāng)2位被氰基取代時(shí)。也優(yōu)選3位被氰基取代的異噁唑環(huán)以及3位被氰基取代的1,2,4-噁二唑環(huán)。
另外，R還可以是由最多12個(gè)天然氨基酸、相應(yīng)的D-氨基酸或與天然氨基酸非常相似的化合物組成的寡肽結(jié)構(gòu)。特別是下列氨基酸甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、纈氨酸、2,3-、3,4-或4,5-脫氫脯氨酸、環(huán)己基丙氨酸。
最近公開的帶有脒基的血栓抑制劑的制備方法特別有意義，例如專利申請(qǐng)WO94/29335、WO94/29336、WO95/23609、EP669317和WO95/35309中述及的。這些抑制劑多數(shù)具有如下結(jié)構(gòu)
其中X是取代或未取代的氨基酸的殘基，優(yōu)選脯氨酸或脫氫脯氨酸，而A是基團(tuán)
其中Y和Z為CH或NH基團(tuán)。
式Ⅰ化合物中的不對(duì)稱中心并不干擾反應(yīng)且也不受該反應(yīng)的影響。
該反應(yīng)在惰性溶劑，優(yōu)選在一種在0℃和1巴壓力下氨在其中的溶解度大于2％(重量)的溶劑中進(jìn)行。這樣的溶劑特別是醇如甲醇和乙醇。使用胺和肼時(shí)可使用同樣的考慮。
該反應(yīng)一般在溫度為-10至200℃而壓力為1至20巴的條件下進(jìn)行。優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)和1巴下進(jìn)行。在自壓下進(jìn)行的反應(yīng)是特別優(yōu)選的反應(yīng)。不加壓條件下進(jìn)行反應(yīng)要求時(shí)常用氨或胺再飽和。
該反應(yīng)可在銨鹽的存在下進(jìn)行。這一般得到相應(yīng)的脒鹽。如果使用銨鹽，它應(yīng)是比所用巰基羧酸更強(qiáng)的酸的鹽。具體地講，它們與氫鹵酸(特別是氫氯酸)、硫酸、磷酸、硝酸及C1-C6羧酸的鹽。
但是，優(yōu)選該反應(yīng)在不存在銨鹽的條件下進(jìn)行。此時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物是巰基羧酸的脒鹽。除了催化作用，巰基羧酸還對(duì)脒有穩(wěn)定作用。在此反應(yīng)中，巰基羧酸的一般用量為每摩爾腈使用0.05至5摩爾，優(yōu)選約1摩爾。
巰基羧酸的突出優(yōu)點(diǎn)是，它們即使有臭味的話，味道也極小，而文獻(xiàn)中描述的方法常需要惡臭和毒性高的物質(zhì)。
適宜的巰基羧酸為除了SH和COOH基團(tuán)外不帶任何其它反應(yīng)活性基團(tuán)的那些。式HS-R′-COOH是特別優(yōu)選的，其中R′為C1-C12亞烷基且烴鏈含有最多3個(gè)環(huán)并可被取代或被在此反應(yīng)條件下是惰性的雜原子，如氮原子和氧原子間斷。優(yōu)選R′是C1-C6亞烷基或亞苯基，它們可被下列基團(tuán)單取代或二取代甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、鹵原子、硝基。
具體地講，它們是巰基乙酸、α-和β-巰基丙酸、N-?；被虼人崛鏝-酰化半胱氨酸、巰基亞烷基脯氨酸如N-(3-巰基丙基)脯氨酸、巰基烷?；彼崛鏝-(3-巰基丙酰基)脯氨酸或環(huán)狀硫代羧酸如巰基苯甲酸。
甲巰丙脯酸和乙酰基半胱氨酸對(duì)本方法是特別有利的。
一般來說，如果反應(yīng)混合物中檢測(cè)(例如通過GC、HPLC、TLC)不到腈，則該反應(yīng)以常規(guī)方式停止。
通過常規(guī)方法，例如蒸餾、過濾、離心或萃取將此產(chǎn)物分離。
本發(fā)明的方法可分批進(jìn)行，例如在攪拌罐式反應(yīng)器中。此方法的簡(jiǎn)單性有利于連續(xù)操作，例如使用管道反應(yīng)器或攪拌罐式反應(yīng)器系列。
巰基羧酸的立體化學(xué)對(duì)它們?cè)谒龇磻?yīng)中的效率并不重要。
如果需要，得到的粗品可進(jìn)一步純化，例如通過結(jié)晶、萃取或進(jìn)行色譜。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)按照本發(fā)明方法進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生不需要的副反應(yīng)且如果使用巰基羧酸則轉(zhuǎn)化是定量的。
實(shí)施例1用N-乙?；?(S)-半胱氨酸作為催化劑合成(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺將2.63g(10mmol)(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺鹽酸鹽與1.79g(11mmol)N-乙?；?(S)-半胱氨酸一起加入10ml甲醇中。在65℃，用氨將反應(yīng)混合物飽和。2小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到4.7g幾乎無色的固體，其中含有70.5％所需產(chǎn)物。M.p.:66℃，13C-NMR(CDCl3,ppm):162.1(脒)。
實(shí)施例2用N-乙?；?(S)-半胱氨酸作為催化劑合成N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺將50g(105mmol)N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺與17.7g(109mmol)N-乙酰基-(S)-半胱氨酸一起加入50ml甲醇中。在65℃，用氨將反應(yīng)混合物飽和。4小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到70.3g幾乎無色的固體，其中含有75.3％N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺。13C-NMR(CDCl3,ppm):162.3(脒)。
實(shí)施例3用N-乙?；?(S)-半胱氨酸作為催化劑合成N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺將124.3g(197mmol)N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺與35.5g(218mmol)N-乙?；?(S)-半胱氨酸一起加入400ml甲醇中。在65℃，用氨將反應(yīng)混合物飽和。6.5小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到165.2g幾乎無色的固體，其中含有81.6％N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺。m.p.:91-118℃(分解)，MS(EI):612.4g/mol。
實(shí)施例4用N-乙?；?(S)-半胱氨酸作為催化劑合成N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺將2.5g(5mmol)N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺與0.89g(5.5mmol)N-乙?；?(S)-半胱氨酸一起加入6ml甲醇中。在65℃，用氨將反應(yīng)混合物飽和。5小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到3.3g幾乎無色的固體，其中含有73.6％N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺。
實(shí)施例5用巰基乙酸作為催化劑合成N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺將5g(10.5mmol)N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺與1.1g(12mmol)巰基乙酸一起加入10ml甲醇中。在25℃，用氨將反應(yīng)混合物飽和。4小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到6.3g綠色固體，其中含有70％N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺。
實(shí)施例6用N-((R)-3-巰基異丁?；?-(S)-脯氨酸(甲巰丙脯酸)作為催化劑合成N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺將3g(5mmol)N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺與1.21g(5.5mmol)N-((R)-3-巰基異丁?；?-(S)-脯氨酸一起加入8ml甲醇中。在65℃，用氨將反應(yīng)混合物飽和。4小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到4.1g幾乎無色的固體，其中含有54.9％N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺。MS(EI):612.4g/mol。
13C-NMR(CDCl3,ppm):162.1(脒)。
實(shí)施例7用N-乙?；?(S)-半胱氨酸作為催化劑合成Boc-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺將5g(10.5mmol)Boc-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺與1.7g(10.5mmol)N-乙?；?(S)-半胱氨酸一起加入20ml甲醇中。在65℃，用氨將反應(yīng)混合物飽和。5小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到7g幾乎無色的固體，其中含有78.3％Boc-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺。3C-NMR(CDCl3,ppm):162.3(脒)。
通過實(shí)施例1的方法合成下列化合物實(shí)施例8:N-(1,3-二羥基丙-2-基)-(R)-環(huán)己基甘氨?；?(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺13C-NMR(DMSO,ppm):δ=162.3(脒)，F(xiàn)AB-MS:(M+H)+=461。
實(shí)施例9:N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞乙基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺13C-NMR(DMSO,ppm):δ=161.9(脒)，F(xiàn)AB-MS:(M+H)+=629。
實(shí)施例10:N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環(huán)己基丙氨?；?1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺13C-NMR(DMSO,ppm):δ=162.2(脒)，F(xiàn)AB-MS:(M+H)+=601.5。
實(shí)施例11:N-(6-脒基吡啶-3-基甲基)-2-(2-氧代-3-苯基甲磺?；被量┩?1-基)乙酰胺FAB-MS:(M+H)+=445。
實(shí)施例12:N-[(叔丁氧羰基)亞甲基)]-N-Boc-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-N-甲基丙氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺FAB-MS:(M+H)+=603。
實(shí)施例13:N-[(叔丁氧羰基)亞甲基)]-N-芐基甘氨酰基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺FAB-MS:(M+H)+=507。
實(shí)施例14:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-(N-甲基)脒基-3-甲代吡啶基)酰胺FAB-MS:(M+H)+=626.6。
實(shí)施例15:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-(N-氨基)脒基-3-甲代吡啶基)酰胺FAB-MS:(M+H)+=627.6。
實(shí)施例16:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(4,4-二甲基)脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺FAB-MS:(M+H)+=642.7。
實(shí)施例17:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(3-脒基異噁唑-5-基)甲基酰胺FAB-MS:(M+H)+=602.7。
實(shí)施例18:3-脒基-5-N-Boc-氨基甲基-1,2,4-噁二唑FAB-MS:(M+H)+=242。
實(shí)施例19:3-(2-三氟甲基芐基)苯甲酰基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺乙酸鹽白色結(jié)晶，mp.:188-191℃，F(xiàn)AB-MS:(M+H)+=508。
實(shí)施例20:9-羥基芴基-9-羧基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺乙酸鹽白色結(jié)晶，mp.:181-185℃(分解)，F(xiàn)AB-MS:(M+H)+=454。
實(shí)施例21N-甲基磺酰基-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺乙酸鹽白色結(jié)晶，mp.:175-176℃，F(xiàn)AB-MS:(M+H)+=477。
不用催化劑用氨進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)在300ml高壓釜中，在100ml甲醇中加入10g(21mmol)Boc-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺和2.25g(42mmol)氯化銨和60ml液氨，并用加壓氮?dú)鈱毫φ{(diào)節(jié)為40巴。在30℃反應(yīng)100小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將反應(yīng)混合物濃縮。通過HPLC純化，Boc-(R)-環(huán)己基丙氨酰基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺的收率僅為48.5％。
用半胱氨酸作為催化劑的對(duì)比實(shí)驗(yàn)將10g(21mmol)Boc-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺和2.25g氯化銨和2.54g(21mmol)(S)-半胱氨酸加入100ml甲醇中。在20-30℃，用氨飽和此反應(yīng)混合物。1.5小時(shí)后，通過薄層色譜檢測(cè)不到起始物質(zhì)。攪拌過夜后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將此反應(yīng)混合物濃縮。得到15g幾乎無色的固體，其中含40％Boc-(R)-環(huán)己基丙氨?；?(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺，通過HPLC純化得到純品。
權(quán)利要求
1．制備脒及其無機(jī)或有機(jī)酸鹽的方法，其特征在于，包括使相應(yīng)的腈與氨、C1-C6烷基胺或肼在一種除了帶SH和COOH基團(tuán)外不帶其它在反應(yīng)條件下有反應(yīng)活性的基團(tuán)的巰基羧酸存在下和在存在或不存在無機(jī)或有機(jī)銨鹽的條件下反應(yīng)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該反應(yīng)在不存在銨鹽的情況下進(jìn)行。
全文摘要
制備脒及其無機(jī)或有機(jī)酸鹽的方法,它包括使相應(yīng)的腈與氨、C
文檔編號(hào)C07D213/78GK1228769SQ97197606
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月3日
發(fā)明者B·謝弗, T·茲爾克 申請(qǐng)人:Basf公司