專利名稱：用作白細(xì)胞三烯拮抗物的不飽和羥烷基喹啉羧酸的制作方法
白細(xì)胞三烯構(gòu)成了大量局部活性激素，這些激素由生物體內(nèi)由花生四烯酸產(chǎn)生。多數(shù)白細(xì)胞三烯是白細(xì)胞三烯B4(LTB4)，LTC4LTD4和LTE4。這些白細(xì)胞三烯的生物合成始于5-脂氧合酶對(duì)花生四烯酸作用，產(chǎn)生被稱作白細(xì)胞三烯A4(LTA4)的環(huán)氧化物，再通過(guò)隨后的酶催化步驟轉(zhuǎn)變成其它白細(xì)胞三烯。有關(guān)生物合成以及白細(xì)胞三烯的代謝作用的具體細(xì)節(jié)見(jiàn)Leuko-trienes and Lipoxygenases.ed.J.Rokach，Elsevier，Amsterdam(1989)。Rokach的書中也討論了白細(xì)胞三烯在生物體中的作用以及對(duì)各種病癥的作用。
先有技術(shù)已敘述了一些作為拮抗物對(duì)白細(xì)胞三烯有作用活性的含喹啉化合物。例如，EP318，093(Merck)敘述了具有結(jié)構(gòu)A的化合物。結(jié)構(gòu)式B的化合物在WO89/12629(Rorer)中已公開(kāi)。
本發(fā)明是關(guān)于具有白細(xì)胞三烯拮抗活性的不飽和羥烷基喹啉羧酸，其制備方法以及將這些化合物用于哺乳動(dòng)物(尤其是人類)的方法和藥物制劑。
由于它們的白細(xì)胞三烯拮抗活性，本發(fā)明化合物可用作止喘劑，抗過(guò)敏劑，消炎劑及細(xì)胞保護(hù)劑，也可用于治療心絞痛、大腦性痙攣、腎小球腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、眼色素層炎以及同種移植排斥。
本發(fā)明化合物最好用式Ⅰ表示
其中R1代表H，鹵素，-CF3，-CN，-NO2，或N3;
R2代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3，-CH2F，-CHF2，CH2CF3，取代或未取代苯基，取代或未取代芐基，取代或未取代2-苯乙基，或兩個(gè)R2基團(tuán)連結(jié)到同一碳原子上，形成含有0-2個(gè)雜原子的，多至8員的環(huán)，其中所述的雜原子選自O(shè)，S，和N;
R3代表H或R2;
CR3R22可以是常用的氨基酸殘基;
R4代表鹵素，-NO2，-CN，-OR3，-SR3，NR3R3，NR3C(O)R7或R3;
R5是H，鹵素，-NO2，-N3，-CN，-SR2，-NR3R3，-OR3，低級(jí)烷基，或-C(O)R3;
R6代表-(CH2)S-C(R7R7)-(CH2)S-R8或-CH2C(O)NR12R12;
R7代表H或C1-C4烷基;
R8代表 A)含有3至12個(gè)碳核原子和1或2個(gè)雜核原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，其中雜原子選自N，S或O，且雜環(huán)基中每個(gè)環(huán)由5或6個(gè)原子構(gòu)成，或B)基團(tuán)W-R9;
R9含有多至20個(gè)碳原子并代表(1)烷基或(2)環(huán)中含有不超過(guò)1個(gè)雜原子的有機(jī)無(wú)環(huán)或單環(huán)羧酸的烷羰基;
R10代表-SR11，-OR12，或-NR12R12;
R11代表低級(jí)烷基，-C(O)R14，未取代苯基或未取代芐基;
R12代表H，R11，或兩個(gè)R12連結(jié)到同一氮原子上，形成含有選自O(shè)，S和N的1-2個(gè)雜原子的5或6員環(huán);
R13代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3或取代或未取代苯基，芐基，或2-苯乙基;
R14代表H或R13;
R16代表H，C1-C4烷基，或OH;
R17代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基;
R18代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基;
R19代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基;
R20代表H，C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，芐基，苯乙基，或吡啶基，或兩個(gè)R20基團(tuán)連結(jié)到同一氮原子上，形成含有選自O(shè)，S和N的1-2個(gè)雜原子的5或6元飽和環(huán);
R21代表H，或R17;
R22代表R4，CHR7OR3，或CHR7SR2;
m及m1各自獨(dú)立代表0-8;
n及n1各自獨(dú)立代表0或1;
p及p1各自獨(dú)立代表0-8;
當(dāng)r代表1且X2代表O，S，S(O)或S(O)2時(shí)，m+n+p代表1-10;
當(dāng)r代表1且X2代表CR3R16時(shí)，m+n+p代表1-10;
當(dāng)r代表0時(shí)，m+n+p代表1-10;
m1+n1+p1代表0-10;
r及r1各自獨(dú)立代表0或1;
S代表0-3;
Q1代表-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-CN，-C(O)NR12R12，-NR21S(O)2R13，-NR12-C(O)NR12R12，-NR21C(O)R18，-OC(O)NR12R12，-C(O)R19，-S(O)R18，-S(O)2R18，-S(O)2NR12R12，-NO2，-NR21C(O)OR17，-C(NR12R12)＝NR12，-C(R13)＝NOH;或者如果Q1代表-C(O)OH，R22代表-OH，-SH，-CHR7OH或-NHR3，則Q1和R22以及連接它們的碳經(jīng)過(guò)脫水可形成雜環(huán);
Q2代表OH或NR20R20;
W代表O，S，或NR3;
X2及X3各自獨(dú)立代表O，S，S(O)，S(O)2，或CR3-R16;
Y代表-CR3＝CR3-，-C≡C-;
Z1及Z2獨(dú)立表示-HET(-R3-R5)-;
HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩的雙基以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
下列縮寫詞具有所標(biāo)明的定義Et＝乙基Me＝甲基Bz＝芐基Ph＝苯基t-Bu＝叔丁基
i-Pr＝異丙基n-Pr＝正丙基c-Hex＝環(huán)己基c-Pr＝環(huán)丙基1，1c-Bu＝1，1-二-環(huán)丁基1，1c-Pr＝1，1-二-環(huán)丙基(例如，HOCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2Me代表1-(羥甲基)環(huán)丙基乙酸甲酯)c-＝環(huán)Ac＝乙?；鵗z＝1H(或2H)-四唑-5-基Th＝2-或3-噻吩基C3H5＝烯丙基c-Pen＝環(huán)戊基c-Bu＝環(huán)丁基phe＝二價(jià)苯基pye＝二價(jià)吡啶基fur＝二價(jià)呋喃基thio＝二價(jià)噻吩基DEAD＝偶氮羧酸二乙酯DHP＝二氫吡喃DIAD＝偶氮二羧酸二異丙酯r.t.＝室溫烷基，鏈烯基，以及鏈炔基包括線性，支鏈，和環(huán)狀結(jié)構(gòu)以及其相應(yīng)的組合。
“烷基”包括“低級(jí)烷基”，并可延伸到包括具有多至20個(gè)碳原子的碳片段。例如，烷基包括辛基，壬基，降冰片烷基(norbornyl)，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，二十烷基，3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基-壬基，2-(環(huán)十二烷基)乙基，金剛烷基，及其類似基團(tuán)。
“低級(jí)烷基”指具有1至7個(gè)碳原子的烷基。例如，低級(jí)烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲-和叔-丁基，戊基，己基，庚基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，2-甲基環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，及其類似基團(tuán)。
“低級(jí)鏈烯基”指具有2至7個(gè)碳原子的鏈烯基。例如，低級(jí)鏈烷基包括乙烯基，烯丙基，異丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，及其類似基團(tuán)。
“低級(jí)鏈炔基”指具有2至7個(gè)碳原子的鏈炔基。例如，低級(jí)鏈炔基包括乙炔基，丙炔基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基，及其類似基團(tuán)。
“烷?；敝妇哂?-20個(gè)碳原子的直鏈，支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷?；Ｍ轷；蔀?-甲基丁?；送轷；?1-環(huán)己基十一烷?；捌漕愃苹鶊F(tuán)。例如，11-環(huán)己基十一烷?；硎緸镃-Hex-(CH2)10-C(O)-。
取代的苯基，芐基，2-苯乙基及吡啶基指其芳香環(huán)上具有1或2個(gè)選自低級(jí)烷基，R10，NO2，SCF3，鹵素，-C(O)R7，-C(O)R10，CN，CF3，及CN4H取代基的結(jié)構(gòu)。
鹵素指F，Cl，Br和I。
Q1的前體酯(即Q′＝-C(O)OR6時(shí))是指如Saari等人的J.Med.Chem.，21，NO.8，746-753(1978)，SaKamoto等人的Chem.Pharm.Bull.，32，NO.6，2241-2248(1984)和Bundgaard等人的J.Med.Chem.，30，NO.3，451-454(1987)中所述的酯。
R8的定義中，一些代表性的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基為2，5-二氧代-1-吡咯烷基，(3-吡啶酰基)氨基，1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基，1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基，2，4-咪唑啉二酮-1-基(2，4-imidazolinedion-1-yl)，2，6-哌啶二酮-1-基，2-咪唑基，2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基，哌啶-1-基，嗎啉-1-基，和哌嗪-1-基，當(dāng)Q1和R22以及連接它們的碳原子形成環(huán)時(shí)，所形成的環(huán)包括內(nèi)酯，內(nèi)酰胺，和硫代內(nèi)酯。
特定分子中的任一取代基(例如，R1，R2，m，X，等)的定義可以與其在分子中其它位置的定義不同。例如，-NR3R3代表-NHH，-NHCH3，-NHC6H5，等。
兩個(gè)R3，R12，或R20基團(tuán)通過(guò)N連接形成的雜環(huán)包括吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，和N-甲基哌嗪。
“常規(guī)氨基酸”，其基團(tuán)可以是CR3R22，指下述氨基酸丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，精氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，以及纈氨酸。(參見(jiàn)F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，12，140(1958))。
此中所述的一些化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，故可能存在非對(duì)映體和光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這種可能的非對(duì)映體以及外消旋體，和解析體，光學(xué)活性體。光學(xué)活性(R)和(S)異構(gòu)體可利用常規(guī)方法解析得到。
此中所述的一些化合物含有烯屬雙健，并且除非另有說(shuō)明，是指包括E和Z式幾何異構(gòu)體。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是具有如下基團(tuán)定義的化合物R1代表H，鹵素，-CF3，-CN;
R2代表C1-C4烷基，-CF3，-CHF2，CH2F，或者兩個(gè)R2基團(tuán)連接到同一碳上形成多至6個(gè)碳的環(huán);
R3代表H或R2;
CR3R22可以是常規(guī)氨基酸的殘基;
R4代表-OR3，-SR3，NR3R3，NHC(O)CH3或R3;
R5代表H或鹵素;
R6代表-(CH2)S-C(R7R7)-(CH2)S-R8或-CH2C(O)NR12R12;
R7代表H或C1-C4烷基;
R8代表 A)含有3至12個(gè)碳核原子和1或2個(gè)選自N，S或O的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，且雜環(huán)基中每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子，或B)基團(tuán)W-R9;
R9含有多至20個(gè)碳原子并代表(1)烷基或(2)烷?；?
R10代表-SR11，-OR12，或-NR12R12;
R11代表低級(jí)烷基，-C(O)R14，未取代苯基，或未取代苯甲基;
R12代表H，R11，或者兩個(gè)R12基團(tuán)連結(jié)到同一氮原子上，形成含有選自O(shè)，S和N的1-2個(gè)雜原子的5或6元環(huán);
R13代表低級(jí)烷基，-CF3或取代或未取代苯基，芐基，或2-苯乙基;
R14代表H或R13;
R16代表H，C1-C4烷基，或OH;
R22代表R4，CH2OR3，或CH2SR2;
m及m1各自獨(dú)立代表0-4;
n及n1各自獨(dú)立代表0或1;
p及p1各自獨(dú)立代表0-4;
當(dāng)r代表1且X2代表O或S時(shí)，m+n+p代表1-9;
當(dāng)r代表1且X2代表CR3R16時(shí)，m+n+p代表0-9;
當(dāng)r代表0時(shí)，m+n+p代表0-9;
m1+n1+p1代表1-9;
r及r1各自獨(dú)立代表0或1;
S代表0-3;
Q1代表-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，-NR21S(O)2R13，或者如果Q1代表-C(O)OH，R22代表-OH，-SH，-CH2OH或-NHR3，則Q1和R22以及連接它們的碳經(jīng)過(guò)脫水可形成雜環(huán);
Q2代表OH;
W代表O，S，或NH;
X2及X3各自獨(dú)立代表O，S或CR3R16;
Y代表(E)-CH＝CH-;
Z1及Z2各自獨(dú)立表示-HET(-R3-R5)-;
HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩的雙基;及其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一類優(yōu)選的化合物是那些其中Q1的α位置上的R22為低級(jí)烷基，CF3，或取代或未取代苯基的化合物。
較優(yōu)選的式Ⅰ化合物由式Ⅰa表示
其中R1代表H，鹵素，-CF3，-CN;
R22代表R3，CH2OR3，或CH2SR2;
Q1代表-C(O)OH，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，或-NHS(O)2R13;
m1代表2或3;
p1代表0或1;
m+p代表1-5;
其它基團(tuán)的定義與式Ⅰ中定義相同;
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一類較優(yōu)選的式Ⅰa化合物，其中m1代表0;
其它基團(tuán)定義見(jiàn)式Ⅰa。
最優(yōu)選的式Ⅰa化合物也是在基團(tuán)Q1的α碳原子上具有低級(jí)烷基。
另一類較優(yōu)選的式Ⅰ化合物由式Ⅰb代表
其中R1代表H，鹵素，-CF3，-CN;
R22代表R3，CH2OR3，或CH2SR2;
Q1代表-C(O)OH，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，或-NHS(O)2R13;
m代表0，2或3;
p代表0或1;
p1代表1-4;
m+p代表0-4;
其它基團(tuán)的定義見(jiàn)式Ⅰ;
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的藥物組合物包括活性成份式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且也可含有藥學(xué)上可接受的載體和任意的其它治療成份。詞“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性堿，包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，所制備的鹽。由無(wú)機(jī)堿衍生得到的鹽包括鋁，銨，鈣，銅，鐵，亞鐵，鋰，鎂，三價(jià)錳鹽，錳，鉀，鈉，鋅鹽及類似鹽。特別優(yōu)選的為銨，鈣，鎂，鉀及鈉鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿得到的鹽包括伯，仲，和叔胺，取代胺，包括自然存在的取代胺，環(huán)胺以及堿性離子交換樹(shù)脂，如精氨酸，甜菜堿，咖啡堿，膽堿，N，N′-二芐基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，1，2-二乙胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌嗪，葡糖胺，氨基葡糖，組氨酸，哈胺，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹(shù)脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇及其類似堿的鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物呈堿性時(shí)，鹽可由藥學(xué)上可接受無(wú)毒性酸，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸，制得。這些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋果酸，扁挑酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，雙羥萘酸，泛酸，磷酸，珀琥酸，硫酸，酒石酸，對(duì)一甲苯磺酸，及其類似酸。特別優(yōu)選的為檸檬酸，氫溴酸，鹽酸，馬來(lái)酸，磷酸，硫酸及酒石酸。
不難理解，在下述的治療方法論述中，所用的式Ⅰ化合物也包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
式Ⅰ化合物對(duì)白細(xì)胞三烯的拮抗能力使得其可用于防治或逆轉(zhuǎn)人體中白細(xì)胞三烯引起的癥狀。這種對(duì)白細(xì)胞三烯的拮抗作用表明式Ⅰ化合物及其藥物組合物可用于治療，預(yù)防，或改善哺乳動(dòng)物，尤其是人類的1)肺病，包括如哮喘病，慢性支氣管炎，以及與氣管阻塞有關(guān)疾病。2)變及過(guò)敏性反應(yīng)如過(guò)敏性鼻炎，接觸性皮炎，過(guò)敏性結(jié)膜炎，及其它類似病。3)炎癥，如關(guān)結(jié)炎或炎內(nèi)癥。4)疼痛。5)皮膚病，如牛皮癬，異位性皮炎，及其類似病癥，6)心血管疾病，如心絞痛，心肌局部缺血，高血壓，血小板凝聚，及其類似病，7)由免疫或化學(xué)(cyclosporin)病因?qū)W引起的局部缺血產(chǎn)生的腎機(jī)能不全，8)偏頭痛或集束性頭痛，9)眼疾，如眼色素層炎，10)由化學(xué)，免疫學(xué)或感染刺激引起的肝炎，11)創(chuàng)傷或休克癥，如燒傷，內(nèi)毒素血癥，及其類似病癥，12)同種異植排斥，13)治療與胞質(zhì)分裂中治療中有關(guān)的付作用，如InterleukinⅡ和腫塊壞死癥，14)慢性肺炎，如膀胱纖維變性，支氣管炎以及其它小和大氣管疾病，以及15)膽囊炎。
這樣，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，(尤其是人類)下述病癥，如侵蝕性胃炎;侵蝕性食管炎;腹瀉;大腦性痙攣;早產(chǎn);自發(fā)流產(chǎn);痛經(jīng);局部缺血;有害物誘發(fā)損傷或肝，胰，腎或心肌組織壞死;由肝毒劑如CCl4和D-半乳糖氨引起的肝質(zhì)損害;局部缺血腎衰竭;疾病引起的肝損害;膽汁鹽引起的胰或胃損害;疼痛或壓迫引起的細(xì)胞損傷;以及甘油誘發(fā)的腎機(jī)能不全。本發(fā)明化合物還顯示出細(xì)胞保護(hù)作用。
通過(guò)記錄胃腸粘膜對(duì)強(qiáng)刺激劑的有害作用，例如，阿司匹靈或消炎痛的致潰瘍作用的抵抗力增加，從而化合物的細(xì)胞保護(hù)作用可以在動(dòng)物和人體上觀察到。除降低非甾類化合物消炎藥對(duì)胃腸道作用外，動(dòng)物研究表明細(xì)胞保護(hù)化合物可以預(yù)防由口服強(qiáng)酸，強(qiáng)堿，乙醇，高滲鹽水溶液及其類似物引起的胃損傷。
兩種測(cè)定可用于測(cè)試細(xì)胞保護(hù)能力。這些測(cè)定包括A)乙醇誘導(dǎo)損傷測(cè)定和B)消炎痛誘導(dǎo)潰瘍測(cè)定，并在EP140，684中已有敘述。
式Ⅰ化合物的預(yù)防或治療劑量自然隨著所治療疾病的嚴(yán)重程度和特定的式Ⅰ化合物以及給藥途徑而改變。也隨著各個(gè)病人的年齡，體重以及反應(yīng)情況而變化。通常用于止喘，抗過(guò)敏或消炎，而不是用于細(xì)胞保護(hù)的日劑量范圍為每千克哺乳動(dòng)物體重約0.001mg至100mg，優(yōu)選為每千克0.01mg至約10mg，最優(yōu)選為每千克0.1至1mg，可以為一劑量或均分劑量。反之，在某些情況下，有必要使用超出上述范圍的劑量。
當(dāng)組合物用于靜脈給藥時(shí)，用于止喘，抗過(guò)敏或消炎的合適劑量范圍為每天每千克體重約0.001mg至25mg(優(yōu)選為0.01mg至1mg)式Ⅰ化合物，但對(duì)用于細(xì)胞保護(hù)為每天每千克體重0.1mg至100mg(優(yōu)選約1mg至100mg，且較優(yōu)選約1mg至10mg)式Ⅰ化合物。
對(duì)于口服組合物的情況，用于止喘，抗過(guò)敏或消炎的合適劑量范圍是，例如，每天每千克體重約0.01mg至100mg式Ⅰ化合物，優(yōu)選約每千克0.1mg至10mg，但用于細(xì)胞保護(hù)為每天每千克體重0.1mg至約100mg(優(yōu)選約1mg至100mg，且較優(yōu)選約10mg至100mg)式Ⅰ化合物。
對(duì)于眼疾治療，用于眼給藥的眼制劑為含有0.001-1%重量比式Ⅰ化合物的溶液或懸浮液的可接受的眼制劑。
式Ⅰ化合物作為細(xì)胞保護(hù)劑的準(zhǔn)確使用量依賴于，除了別的因素外，特別是依賴于是用于治愈損傷細(xì)胞還是用于防止將來(lái)?yè)p傷，損傷細(xì)胞(如，胃腸潰瘍對(duì)腎壞死)性質(zhì)，以及引發(fā)劑的性質(zhì)。將式Ⅰ化合物用于防止將來(lái)?yè)p傷時(shí)，可以將式Ⅰ化合物與可能另外造成這種傷害的非甾類化合物消炎藥(如消炎痛)共給藥。這種給藥方式，可以將式(Ⅰ)化合物在N SAI D給藥前后30分鐘內(nèi)給藥。優(yōu)選的是在NSAID給藥前給藥或同時(shí)給藥(例如，復(fù)合劑量形式)。
任何給藥途徑都可用于給哺乳動(dòng)物，尤其是人類提供有效劑量本發(fā)明化合物。例如，可使用口服，直腸給藥，表面給藥，非腸道給藥，眼給藥，肺給藥，鼻給藥，及其它類似給藥方式。劑型包括片劑，錠劑，膠體溶液，懸浮液，溶液膠囊，乳油，軟膏劑，氣霧劑及其它類似劑型。
本發(fā)明藥物組合物包括活性成份式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包括藥學(xué)上可接受的載體和其它任意治療成份?！八幬锷峡山邮艿柠}”指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性堿或酸包括無(wú)機(jī)堿或酸和有機(jī)酸或堿制得的鹽。
盡管各種給藥情況下最合適途徑依賴于所治病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及活性成份性質(zhì)，但組合物仍可包括適合口服，直腸給藥，表面給藥，非腸道給藥(包括皮下，肌肉，以及靜脈給藥)，眼給藥(眼給藥)，肺給藥(鼻或頰吸入)或鼻給藥的組合物。它們可以以合適的單位劑量形式存在，并由制藥學(xué)上已知的任一方法制得。
對(duì)于吸入給藥，本發(fā)明化合物可以很方便地以由壓縮容器或噴霧器產(chǎn)生的氣霧劑噴霧方式投遞?；衔镆部梢苑勰┲苿┬问酵哆f，并且粉劑組合物可利用注氣式粉末吸入裝置吸入。優(yōu)選的吸入法投遞方式為計(jì)量劑量吸入(MDI)氣霧劑，該劑型可將式Ⅰ化合物的懸浮液或溶液在合適的推進(jìn)劑，如氟碳化合物或碳?xì)浠衔镏兄苿┑玫健?br> 適宜的式Ⅰ化合物表面劑型包括透過(guò)真皮裝置，氣霧劑，乳油，軟膏劑，洗液，粉劑，及其它類似劑型。
實(shí)際使用中，式Ⅰ化合物作為活性成分與藥物載體按照常規(guī)藥學(xué)化合技術(shù)充分混合。載體依據(jù)所需要的給藥方式，例如，口服或非腸道(包括靜脈)給藥，可以具有多種形式。制備口服形式的組合物時(shí)，任何常用的藥物介質(zhì)都可使用，例如，水，甘油，油，醇，增香劑，防腐劑，著色劑及其它口服液體劑型如懸浮液，酏劑，溶液中所用的類似介質(zhì);或如淀粉，糖，微晶纖維素，稀釋劑，成粒劑，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑，及其它口服固體劑型如粉劑，膠囊和片劑情況下的類似載體，且固體口服劑型比液體型優(yōu)選。由于其易給藥特性，片劑和膠囊為最便利的口服劑量單元形式，在這種情況下，固體藥物載體很顯然被使用。如果需要，可通過(guò)常規(guī)水溶或非水溶技術(shù)使片劑包衣。
除上所述的常規(guī)劑型外，式Ⅰ化合物也可通過(guò)控制釋放方法和/或投遞裝置給藥，如美國(guó)專利3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中所述，參考上述專利公開(kāi)內(nèi)容并合并到此中。
適于口服的本發(fā)明藥物組合物可以以每單元含有預(yù)定數(shù)量活性成份的分離單元?jiǎng)┬腿缒z囊，扁囊劑或片劑，粉劑或粒劑或液劑或水溶性液體，非水溶性液體，水包油型乳狀液，油包水型乳狀液懸浮劑來(lái)制得。這些組合物可通過(guò)任一制藥方法但不是所有方法，包括將活性成份與含有一種或多種必要成份的載體混合步驟來(lái)制備。通常，組合物通過(guò)將活性成份與液體載體，或細(xì)碎固體載體或這兩種載體均勻緊密混合來(lái)制備，然后，如果需要，將產(chǎn)物加工成所要形狀。例如，片劑可通過(guò)選擇性與一種或多種附加成份壓縮或模壓制得。壓縮片劑的制備可通過(guò)在合適的機(jī)器內(nèi)壓縮自由流動(dòng)形狀如粉末或顆?；钚猿煞?，任意地與粘合劑，潤(rùn)滑劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或分散劑混合。模壓片劑的制備可通過(guò)在合適的機(jī)器內(nèi)模壓惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉狀化合物混合體進(jìn)行。適宜的是每片片劑含2.5mg至500mg活性成份以及每扁囊劑或膠囊含2.5至500mg活性成份。
下述例子為式Ⅰ化合物的典型藥劑形式注射懸浮液(I.M.) mg/ml式Ⅰ化合物 10甲基纖維素 5.0吐溫80(Tween 80) 0.5芐醇 9.0潔爾滅 1.0加注射用水至總體積為1ml
片劑 mg/片式Ⅰ化合物 25微晶纖維素 415providone 14.0膠化淀粉 43.5硬脂酸鎂 2.5500膠囊 mg/膠囊式Ⅰ化合物 25乳糖粉 573.5硬脂酸鎂 1.5600氣霧劑 每罐式Ⅰ化合物 24mg卵磷脂，NF液態(tài)濃縮物 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025mg二氯二氟甲烷，NF 12.15mg與其它藥物結(jié)合除式Ⅰ化合物外，本發(fā)明藥物組合物也可包含其它活性成份，如環(huán)氧合酶抑制劑，非甾類化合物消炎藥(NSAIDs)，末梢止痛劑如苯酰吡酸鈉，二氟苯水楊酸及其它類似藥。式Ⅰ化合物與第二種活性成份的重量比可以變化，它依賴于每種成份的有效量。一般使用每種成份的有效量。這樣，例如當(dāng)式Ⅰ化合物與NSAID組合使用時(shí)，式Ⅰ化合物與NSAID重量比范圍一般約1000∶1至1∶1000，優(yōu)選約200∶1至1∶200。式Ⅰ化合物與其它活性成份組合時(shí)重量比一般也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng)當(dāng)使用每種活性成份的有效量。
NSAIDs按照其性質(zhì)，可分成五類(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物;
(3)滅酸衍生物;
(4)噁噻衍生物(the oxicams);以及(5)聯(lián)苯羧酸衍生物;
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
可用的丙酸衍生物包括烯氨苯丙酸，苯噁丙酸，氯環(huán)己苯酰丙酸，氯咔唑丙酸，聯(lián)苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，異丁苯丙酸，茚酮苯丙酸，苯酮苯丙酸，miroprofen，甲氧萘丙酸，oxaprozin，吡丙芬，雙吡苯丙酸，噻丙芬，苯噻丙酸，以及苯噁硫丙酸。具有類似止痛和消炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的丙酸衍生物也應(yīng)包括在該類中。
此中所定義的“丙酸衍生物”指具有游離-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(tuán)(可選擇性地以藥物上可接受的鹽的基團(tuán)形式存在，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)典型地直接或通過(guò)?；δ芑c環(huán)系相聯(lián)，優(yōu)選為與芳環(huán)系相聯(lián)的非麻醉性止痛藥/非甾類化合物消炎藥。
可用的乙酸衍生物包括消炎痛，其中優(yōu)選為NSAID，醋炎痛，烯氯苯乙酸，Clidanac，雙氯高滅酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯噻唑乙酸，雙苯噻酸，乙氧茚乙酸，異丁苯乙酸，氧
乙酸，Oxpinac，蘇靈大，噻庚乙酸，甲苯酰吡酸，疊氮吲酸和苯酰吡酸鈉。具有類似止痛和消炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的乙酸衍生物也應(yīng)包括在該類化合物中。
因此，此中所定義的“乙酸衍生物”是指具有游離-CH2COOH基團(tuán)(可有選擇地以藥物上可接受的鹽的基團(tuán)形式存在，如-CH2COO-Na+)，典型地直接與環(huán)系相連接，優(yōu)選的是與芳環(huán)系或雜芳環(huán)系連接的非麻醉性止痛藥/非甾類化合物消炎藥。
可用的滅酸衍生物包括氟滅酸，甲氯滅酸，甲滅酸，氮氟滅酸和鄰甲氯滅酸。具有類似止痛和消炎性質(zhì)的結(jié)構(gòu)相關(guān)的滅酸衍生物也應(yīng)包括在該類化合物中。
因此，此中所定義的“滅酸”是指含有下述基本結(jié)構(gòu)的非麻醉性止痛藥/非甾類化合物消炎藥
上述結(jié)構(gòu)中可帶有各種取代基，并且其中游離的-COOH基團(tuán)可以是藥學(xué)上可接受的鹽類基團(tuán)形式，如-COO-Na+可用的聯(lián)苯羧酸衍生物包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。具有類似止痛和消炎性質(zhì)，結(jié)構(gòu)相關(guān)的聯(lián)苯羧酸衍生物也應(yīng)包括在該類化合物中。
因此，此中所定義的“聯(lián)苯羧酸衍生物”是指含有下述基本結(jié)構(gòu)的非麻醉性止痛藥/非甾類化合物消炎藥
上述結(jié)構(gòu)中可帶有各種取代基，并且其中游離的-COOH基團(tuán)可以是藥學(xué)上可接受的鹽形式基團(tuán)，如-COO-Na+。
本發(fā)明中所用的噁噻酰胺(oxicams)包括異噁噻酰胺，吡氧噻嗪，噻氧噻嗪和tenoxican。具有類似止痛和消炎性質(zhì)，結(jié)構(gòu)相關(guān)的噁噻酰胺也應(yīng)包括在該類化合物中。
因此，此中所定義的“噁噻酰胺”是指含有通式
其中R代表芳基或雜芳基環(huán)系，的非麻醉性止痛藥/非甾類化合物消炎藥。
下述NSAIDs也可使用苯酰高滅酸鈉，氨基苯丙酸(aminprofen)，anitrazafen，喹氨茴哌酯，醋硫葡金，芐吲酸溶素酯(bendazaclysinate)，炎痛靜，beprozin，溴四唑哌啶，丁苯唑酸，桂吲乙酸，環(huán)丙喹酮，氯芐叉胺酯，芐氨硫吲唑，甲吲醋脂肟酸，delmetacin，detomidine，dexindoprofen，diacerein，di-fisalamine，difenpyrramide，amorfazone，苯乙氨茴酸，塞庚苯胺，甲嘧啶唑，etersalate，etodolac，etofenamate fanetizole mesylate，氯環(huán)苯乙酸，苯吲柳酸，fanflumizole，戊烯保泰松，氟喹氨苯酯，氟胺煙酸，flunoxaprofen，苯氟喹酮，fopirtoline，fosfosal，furcloprofen葡炎痛，guaimesal，丁苯丙氧肟酸，三苯唑酸，羥煙甲苯胺，異丙茚乙酸，異噁噻酰胺，lefetamine HCL，leflunomide，氯苯甲咪唑，氯苯唑酸鈣，苯噻唑氨酯，loxoprofen，賴氨酸氯胺煙酸鹽，甲氯滅酸鈉，甲氯唑噁酮，nabumetone，異丙吲吡酮，nimesulide，苯呋丙酸，oxametoacin，苯氧氮
唑，哌異噁唑檸檬酸鹽，pimeprofen茚哌硫酯，piproxen，氯氟吡唑酸，甲苯吡啶酮，丙谷炎痛馬來(lái)酸鹽，丙喹酮，pyridoxiprofen，噻氧噻嗪，talmetacin，氟煙酞酯，tenoxicam，thiazolinobutazone，thielavin B，羥哌苯噻酮鹽酸鹽，氟磺咪唑，timegadine，tolpadol，tryptamid和ufenamate。
下列用公司代碼號(hào)(參見(jiàn)如pharmaprojects)表示的NSAIDs也可使用。
480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN 127，CN100，EB382，EL508，F(xiàn)1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KWE4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901，(4-苯甲?；?1-(2，3-二氫)茚羧酸)，TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。
最后，可用的NSAIDs還可包括水楊酸鹽，尤其是乙?；畻钏岷捅Ｌ┧?，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
除消炎痛之外，其它優(yōu)選的NSAIDs為乙?；畻钏?，雙氯高滅酸，聯(lián)苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，異丁苯丙酸，苯酮苯丙酸，甲氧萘丙酸，保泰松，吡氧噻嗪，蘇靈大及甲苯酰吡酸。
包含式Ⅰ化合物的藥物組合物也可含有如EP138，481(April 24，1985)，EP115，394(August 8，1984)EP136，893(April 10，1985)及EP140，709(May 8，1985)中所公開(kāi)的白細(xì)胞三烯衍生物生物合成抑制劑，且這些文獻(xiàn)中所公開(kāi)的抑制劑可并入本發(fā)明中。
式Ⅰ化合物可以與白細(xì)胞三烯拮抗物結(jié)合使用，這些拮抗物如EP106，565(April 25，1984)和EP104，885(April 4，1984)中所公開(kāi)的拮抗物，并引入本發(fā)明中，以及其它本技術(shù)領(lǐng)域已知的如歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?6，172(July 21，1982)和61，800(June 10，1982);以及英國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2，058，785(April 15，1981)中所公開(kāi)的拮抗劑，并引入本發(fā)明中。
包括式Ⅰ化合物的藥物組合物也可含有第二種活性成份如EP11，067(May 28，1980)中所公開(kāi)的前列腺素拮抗物，或如美國(guó)專利US4，237，160中公開(kāi)的血栓素拮抗物。它們還可含有如美國(guó)專利US4，325，961中所述的α-氟甲基組氨酸類組氨酸脫羧酶抑制劑。式Ⅰ化合物可以很好地與H1或H2-受體拮抗物結(jié)合使用，這些拮抗物如EP 40，696(December 2，1981)中公開(kāi)的acetamazole，氨基噻二唑(aminothiadiazoles)，以及如美國(guó)專利4，283，408;4，362736;和4，394，508中公開(kāi)的苯海拉明，甲氰咪呱，famotidine framamine，噻吡二胺，鹽酸異丙嗪，糖硝烯二胺，丁苯哌丁醇及其它類似化合物。藥物組合物還可含如美國(guó)專利4，255，431公開(kāi)的omeprazole，及其類似物的K+/H+ATP酶抑制劑。式Ⅰ化合物還可以十分有效地與大多數(shù)細(xì)胞穩(wěn)定劑結(jié)合使用，這些穩(wěn)定劑如1，3-二(2-羧基色酮-5-基氧代)-2-羥基丙烷以及英國(guó)專利說(shuō)明書1，144，905和1，144，906中所述的有關(guān)化合物。另一類有用的藥物組合物包括與血清素拮抗物結(jié)合的式Ⅰ化合物，如Nature，Vol.316 Page 126-131，1985中所述的血清素拮抗物二甲麥角新堿及其類似物。本段中所參考的一切都可并入本發(fā)明中。
其它有效的藥物組合物包括與抗膽堿能藥如溴化異丙托品，支氣管擴(kuò)張藥如β-興奮劑舒喘寧，異丙喘寧，叔丁喘寧，酚丙喘寧及其類似物，以及止喘藥茶堿，膽茶堿和enprofylline，鈣拮抗物利心平，硫氮
酮，硝吡乙甲酯，戊脈安，硝苯吡酯，felodipine等，和皮質(zhì)類甾醇，氫化可的松，甲強(qiáng)龍，倍氟美松，氟美松，倍氯美松，及其類似藥結(jié)合使用的式Ⅰ化合物。
表Ⅰ是本發(fā)明代表性化合物實(shí)例。表Ⅱ提供了表Ⅰ化合物的元素分析數(shù)據(jù)。
本發(fā)明化合物可按照下述的方法制備，溫度用攝氏度數(shù)表示。
方法A在-100℃，用2當(dāng)量堿如正丁基鋰在合適溶液中如THF處理溴代酸Ⅱ，然后在-78℃反應(yīng)得到Ⅲ，Ⅲ與Ⅳ反應(yīng)(參見(jiàn)EP206，751，Dec.30，1986;EP318，093，May31，1989和美國(guó)專利4，851，409，July 25，1989)得到羥基酸Ⅴ。(當(dāng)Y＝-C≡C-時(shí)，化合物Ⅳ也可按照Yamanaka.et al.，Chem.Pharm.Bull.，27，270-273(1979)和Crisp et al.，Aust.J.Chem.，42，279-285(1989);所述的方法制備。)然后，V用如甲醇/HCl，CH2N2或MeI/K2CO3試劑酯化，隨后加入有機(jī)金屬試劑，得到二醇Ⅵ。芐醇Ⅵ然后與硫醇Ⅸ反應(yīng)經(jīng)過(guò)(1)在三乙胺存在下用甲磺酰氯反應(yīng)制備氯化物，和(2)在堿如氫化鈉或碳酸銫存在下，用硫醇Ⅸ取代氯化物。得到Ⅶ。當(dāng)Q1代表酯時(shí)，用堿如NaOH，LiOH或K2CO3水解(隨后酸化)得到酸Ⅷ。Ⅶ及Ⅷ均用結(jié)構(gòu)式Ⅰ表示。
方法B利用如NaBH4試劑將酮Ⅳ還原為芐醇。利用如四溴化碳/1，2-二(二苯膦基)乙烷類試劑將芐醇轉(zhuǎn)換成芐基溴化物，并用三苯膦處理，得到磷鎓鹽X。利用堿如六甲基二硅氮烷基鉀(Potassium hexamethyldisilazide)，產(chǎn)生膦內(nèi)鎓鹽X，并加到乳醇中。使用如(1)EtOAc中的MnO2，和(2)MnO2/HCN/MeOH條件氧化由上得到的芐醇產(chǎn)生酯Ⅺ。然后將硫醇Ⅸ加到Ⅺ中，利用路易斯酸如AlCl3或TiCl4，得到硫醚Ⅻ。將Ⅻ與有機(jī)金屬化合物如鋰或鎂鹽反應(yīng)，在這種條件下反應(yīng)是穩(wěn)定的，得到叔醇ⅩⅢ，由結(jié)構(gòu)式Ⅰ表示。
方法C將由方法E得到的酯ⅩⅩⅦ用堿如NaOH水解得到ⅩⅣ。ⅩⅣ與有機(jī)金屬反應(yīng)并將反應(yīng)混合物用氯代三甲基硅烷淬滅，產(chǎn)生羥基酮ⅩⅤ。然后芐醇在堿如三乙胺存在下與甲磺酰氯反應(yīng)。將所得到的甲磺酰酯用Ⅸ的硫醇鹽衍生物取代得到ⅩⅥ。最后，利用如NaBH4試劑對(duì)ⅩⅥ進(jìn)行有機(jī)金屬反應(yīng)或還原反應(yīng)，產(chǎn)生醇ⅩⅧ。按照這種方法，可以加成上兩類不同的R基團(tuán)，得到仲醇或不對(duì)稱叔醇。
方法D利用2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物類試劑環(huán)化羥基酸ⅩⅦ(包含在ⅩⅣ的定義中)成內(nèi)酯ⅩⅪ。然后向ⅩⅪ中加入有機(jī)金屬試劑，產(chǎn)生二醇ⅩⅫ。最后，仲醇用硫醇Ⅸ按照方法C取代，得到硫醚ⅩⅩ。
方法E將Ⅳ衍生物醛ⅩⅩⅢ與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，并將所得到的芐基醇用如活性二氧化錳類氧化劑氧化成ⅩⅩⅣ。然后ⅩⅩⅣ在堿如二異丙基氨基鋰存在下，與碘化物ⅩⅩⅤ反應(yīng)，產(chǎn)生烷基化產(chǎn)物ⅩⅩⅥ。用硼氫化鈉或有機(jī)金屬試劑附加物還原，生成羥基酯ⅩⅩⅦ，然后按照方法D中內(nèi)酯ⅩⅪ的處理方法處理，得到硫醚ⅩⅩⅧ。
方法F酮ⅩⅩⅨ的烯醇酯，通過(guò)用堿如KH或NaH處理ⅩⅩⅨ得到。與碳酸二甲酯反應(yīng)生成酮酯ⅩⅩⅩ。ⅩⅩⅩ用堿如NaH烯醇化ⅩⅩⅩ，并用碘化物ⅩⅩⅪ，ⅩⅩⅤ的甲基酯處理，這里得到的加成物然后用如在乙酸中和HCl共同加熱的條件脫羧，得到酯ⅩⅩⅫ及相應(yīng)的酸的混合物。利用如重氮甲烷或碘甲烷和K2CO3試劑，酯化混合物，生成ⅩⅩⅫ，然后按照方法G中所述的方法將其轉(zhuǎn)換成ⅩⅩⅩⅢ或其立體異構(gòu)體。
方法G羥基酸ⅩⅦ利用如與MeI和K2CO3加熱或與重氮甲烷反應(yīng)的方法酯化。用氧化劑如活性二氧化錳處理這種羥基酯，生成酮酯ⅩⅩⅩⅣ。然后在硼烷/THF復(fù)合體存在下，用手性oxazaboro-lidine ⅩⅩⅩⅤ還原該酮。將所得酯與有機(jī)金屬反應(yīng)得到二醇ⅩⅩⅩⅥ，也就是手性ⅩⅫ。在堿如4-(二甲氨基)吡啶存在下，用叔丁基氯代二苯基硅烷(tertbutylchlorodiphenylsilane)保護(hù)仲醇，叔醇保護(hù)成2-四氫吡喃醚，并移去甲硅烷基醚，得到ⅩⅩⅩⅦ。利用如(1)用三苯膦，偶氮二甲酸二乙酯和酸如R-(-)α-甲氧基苯乙酸(手性酸改進(jìn)拆分能力)處理，和(2)用堿如NaOH水解所得到的酯的方法轉(zhuǎn)化ⅩⅩⅩⅦ手性中心，得到ⅩⅩⅩⅧ。按照方法C中所述的方法形成甲磺酰酯并用硫醇Ⅸ取代，隨后通過(guò)利用如甲醇中的對(duì)-甲苯磺酸吡啶試劑水解2-四氫吡喃醚，得到硫醚ⅩⅩⅩⅨ和ⅩL。
方法H溴代醛ⅩLⅠ用試劑如硼氫化鈉還原，并將生成的芐基醇保護(hù)成2-四氫吡喃醚。ⅩLⅠⅠ與ⅩV的格利雅反應(yīng)生成羥基酸，然后按照方法C的方法轉(zhuǎn)換成酮ⅩLⅠⅠⅠ。然后，由硫醇Ⅸ取代(按照方法C)，得到ⅩLⅣ。隨后，向該酮中加入有機(jī)金屬試劑，形成叔醇。當(dāng)Q1代表酸時(shí)，利用如CH2N2試劑，將其保護(hù)成甲酯。將芐基醇去保護(hù)，隨后利用如MnO2試劑氧化，得到醛ⅩLⅤ。與取代的2-(溴甲基)喹啉的鏻鎓鹽衍生物進(jìn)行維悌希反應(yīng)，當(dāng)Q1代表酯時(shí)，隨后進(jìn)行水解步驟，得到苯乙烯基喹啉ⅩLⅥ。
方法I利用如處于四氫呋喃中的硼烷試劑，將苯乙酸XLⅦ還原成醇ⅩLⅧ。利用1當(dāng)量格利雅試劑形成醇鹽，隨后用鎂處理，生成ⅩLⅧ的二鎂鹽，將鹽加到酮或醛中，生成醇ⅩLⅠⅩ。然后利用如(1)用甲磺酰氯和三乙胺來(lái)形成甲磺酰酯，和(2)用溴化鈉在N，N-二甲基甲酰胺中取代甲磺酰酯的方法生成溴化物L(fēng)。隨后按照前述方法生成L的二鎂鹽并加到酮Ⅳ中。然后加合物L(fēng)Ⅰ與硫醇Ⅸ按照方法C的方法反應(yīng)生成LⅡ。
方法J按照方法F用碘化物L(fēng)ⅡI處理酮酯ⅩⅩⅩ并脫羧。用如NaBH4試劑還原酮產(chǎn)生醇LⅣ。通過(guò)在甲苯中與有機(jī)金屬反應(yīng)，腈LⅣ轉(zhuǎn)變成胺LⅤ。然后按照方法C加入硫醇Ⅸ產(chǎn)生LⅥ。碘化物與胺LⅥ反應(yīng)，生成仲或叔胺LⅦ。LⅥ和LⅦ均由結(jié)構(gòu)式Ⅰ表示。
方法K將乙烯基溴化鎂或烷基溴化鎂加到Ⅳ的醛衍生物中，產(chǎn)生LⅧ。利用R.C.Larock et al(Tetrahedron Letters，30，6629(1989))的方法，芳基鹵LⅨ與醇LⅧ偶聯(lián)得到LⅩ。當(dāng)Q3表示酯或醇時(shí)，利用方法G的方法，將LⅩ轉(zhuǎn)變成LⅪ或其具有結(jié)構(gòu)式Ⅰa的立體異構(gòu)體。同樣，當(dāng)Q3代表Q1時(shí)，按照方法G用ⅩⅩⅩⅤ將酮LⅩ手性還原，隨后通過(guò)形成甲磺?；ヒ约坝昧虼糒Ⅻ取代，得到LⅩⅢ，結(jié)構(gòu)由Ⅰb表示。
方法L
碘化物L(fēng)ⅩⅣ轉(zhuǎn)變成混合的鋅銅有機(jī)金屬化合物并在BF3·Et2O存在下加到ⅩⅩⅢ中。醇LⅩⅤ轉(zhuǎn)變成甲磺?；ゲ⒃趬A如Cs2CO3存在下，用LⅫ取代?；蛘撸诩谆酋ｕセ腿〈玫絃ⅩⅦ或者對(duì)映體之前氧化(Swern型)該醇并用催化劑如B-Chlorodiisopinvcampheylborane還原(HC.73.Brown et al.，J.Am.Soc.，1988，110，1539)。
方法MLⅩ的叔醇首先用二氫吡喃(DHP)保護(hù)，然后將酮用(-)-B-Chlorodiisopinvcampheylborane還原或方法G還原，得到LⅩⅧ。然后利用Volante試劑(Tetrahedron Lett.，22，3119，(1981))將仲芐基醇轉(zhuǎn)變成羥硫乙酸酯LⅩⅨ。硫羥酯用肼或烷醇鹽斷裂，并且在堿如Cs2CO3存在下，通過(guò)親核取代加上側(cè)鏈。將叔醇去保護(hù)，得到LⅩⅩ，LⅪ的異構(gòu)體。
方法N，P和Q和R敘述了對(duì)本發(fā)明實(shí)際應(yīng)用有用的1-(巰甲基)環(huán)丙烷乙酸及其酯，衍生物的制備。方法R的更詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)實(shí)施例161所述。
方法N衣康酸二酯利用CH2N2/Pd(OAC)2(Syn-thesis，1981，714)或利用Me3SI/n-BuLi(J.Org.Chem.，(1973)，38，3942)或利用MeSOI/NaH(J.Am.Chem.Soc.，(1965)，87，1353)或利用Simmans-Smith方法(J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition，1985，P772-773)環(huán)丙烷化。環(huán)丙烷環(huán)也可通過(guò)加成二鹵卡賓并還原所得的二鹵代環(huán)丙烷來(lái)制備。水解二酯并將二酸脫水得到環(huán)丙烷化琥珀酐?；蛘哌@種酐可通過(guò)衣康酸酐的環(huán)丙烷作用直接制得。用LiAlH4NaBH4還原(Can.J.Chem.，56，1524(1978))并酸化，得到內(nèi)酯。內(nèi)酯用HBr打開(kāi)得到溴酯(Helv.Chim.Acta.，63，2508(1980))并將溴化物用KSH(Chem.Abstr.58 P11490b)或AcSNa取代。用KOH水解得到巰基酸。
方法P銅酸鹽試劑由溴甲基硫化物如溴甲基芐基硫醚通過(guò)與丁基鋰和銅鹽反應(yīng)制得。這種試劑或者由如所列的三丁基錫衍生物制得。這種銅酸鹽與α，β-不飽和亞環(huán)丙基酯進(jìn)行1，4-加成反應(yīng)產(chǎn)生受保護(hù)的(1-巰甲基)環(huán)丙烷乙酸酯。當(dāng)Z代表芐基時(shí)，用Na/NH3去保護(hù)，并水解，生成巰基酸。
方法Q2-(溴甲基)丙烯酸酯與硫醇如芐硫醇反應(yīng)。用試劑如二異丁基氫化鋁還原所得酯得到伯醇。按方法N將雙鍵環(huán)丙烷化，得到1-(羥甲基)環(huán)丙烷甲基硫醚。如果酯先被還原，然后，最好用CH2N2或Simmans-Smith方法進(jìn)行環(huán)丙烷作用。如果酯先環(huán)丙烷化，最好使用一種方法N中的锍試劑。伯醇甲磺?；?，用氰化物取代，水解腈并移去基團(tuán)Z(當(dāng)Z代表芐基時(shí)，使用Na/NH3)，生成所要的巰基酸。
方法R1，1-環(huán)丙烷二羧酸二乙酯用還原劑如LiAlH4還原成二醇，并單保護(hù)，例如，保護(hù)成苯甲酰酯。將醇甲磺?；⒂们杌锶〈?。水解并酯化得到1-(羥甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯。該羥基酯也可由方法N的內(nèi)酯制備。醇經(jīng)甲磺?；⒂昧蛄u乙酸酯基團(tuán)取代。這種基團(tuán)或者通過(guò)硫羥乙酸/三苯膦/偶氮二羧酸二異丙酯的作用進(jìn)入羥基位置(Tetrahedron Lett.，22，3119(1981))。然后用肼處理，在原位置形成硫醇。
下列圖解中
方法A(續(xù))
確定生物活性的鑒定式Ⅰ化合物可用下述鑒定試驗(yàn)以確定它們的哺乳動(dòng)物白細(xì)胞三烯拮抗活性和其抑制白細(xì)胞三烯生物合成的能力。
本發(fā)明化合物的白細(xì)胞三烯拮抗性質(zhì)用下述鑒定評(píng)價(jià)。
豚鼠肺膜中的LTD4受體結(jié)合研究，豚鼠氣管和麻醉的豚鼠的體內(nèi)研究這三種試驗(yàn)的完整敘述在T.R.Jones et al.，Can，J.Physiol.Pharmacol.，67，17-28(1989)中給出。
式Ⅰ化合物用下述鑒定試驗(yàn)以確定其哺乳動(dòng)物的白細(xì)胞三烯生物合成抑制活性。
5-脂氧合酶抑制的確定5-脂氧合酶的活性用Riendeau和Leblanc(Biochem.Biophys.Res.Commun.，141，534-540，(1986))的方法以很小的修改，從用鼠的PMN白細(xì)胞的10，000×g上層清液催化下，[14C]-花生四烯酸向5-HETE和5，12-diHETEs的轉(zhuǎn)化測(cè)定。溫育混合物含有25mMNa+/K+磷酸鹽緩沖液，pH7.3，/mMATP，0.5mMCaCl2，0.5mM巰基乙醇和一除得盡數(shù)的，制成最終體積為0.2ml的酶。此酶在加入2ml[14C]-花生四烯酸(25000DPM)乙醇溶液?jiǎn)?dòng)反應(yīng)之前，與抑制體在37℃預(yù)先溫育2分鐘得最終濃度10mM。抑制體以500倍濃縮的DMSO溶液加入。在37℃溫育10分鐘后，反應(yīng)通過(guò)加入0.8ml乙醚/甲醇/1M檸檬酸(30∶4∶1)停止。樣品在1000×g離心5分鐘，有機(jī)相在Baker Si250F-PA或Whatman硅膠60A LKGF板上用乙醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)作溶劑進(jìn)行薄層色譜分析(TLC)。在花生四烯酸，5-HETE和5，12-diHETEs位置的放射活性遷移的量用Berthold TLC分析儀LB2842確定。10分鐘溫育之后，5-脂氧合酶的活性從花生四烯酸向5-HETE和5，12-diHETEs的轉(zhuǎn)化百分?jǐn)?shù)計(jì)算。
人體多形核(PMN)白細(xì)胞LTB4鑒定A.人體PMN的制備人血通過(guò)對(duì)最近7天沒(méi)有服藥的自愿者進(jìn)行肘前靜脈穿刺獲得。血液立即加到10%(V/V)檸檬酸三鈉(0.13M)或5%(V/V)肝素鈉(1000IU/ml)中。PMNs從抗凝的血液通過(guò)葡聚糖的紅細(xì)胞沉降，接著用Ficoll-Hypaque(特定重力1.077)離心而分離出來(lái)，如Boyum1所述的。污染的紅細(xì)胞通過(guò)血液溶解接著在三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.65)中向氯化銨(0.16M)暴露而除去，而PMN以5×105細(xì)胞/ml再懸浮于含有Ca
(1.4mM)和Mg
(0.7mM)，pH7.4的HEPES(15mM)-緩沖的Hanks平衡鹽溶液中。生活力通過(guò)Trypan藍(lán)排除確定，并典型地大于98%。
B.LTB4的產(chǎn)生和放射免疫鑒定將PMN(0.5ml;2.5×105細(xì)胞)置于塑料試管中，并在所需濃度或作為對(duì)照的載體(DMSO，最終濃度0.2%)與試驗(yàn)化合物溫育(37℃，2分鐘)。LTB4的合成通過(guò)加入鈣離子載體A23187(最終濃度10mM)或?qū)φ諛悠分械妮d體而引發(fā)，并在37℃進(jìn)行5分鐘。反應(yīng)然后通過(guò)加入冷甲醇(0.25ml)結(jié)束，整個(gè)PMN反應(yīng)混合物樣品移走用于LTB4的放射免疫鑒定。
將在放射免疫鑒定緩沖液(RIA)緩沖液(磷酸鉀/mM;EDTA二鈉0.1mM;乙基汞硫代水楊酸鈉0.025mM;明膠0.1%，pH7.3)中已知濃度的確定的LTB4樣品(50ml或用RIA緩沖液1∶1稀釋的PMN反應(yīng)混合物加到反應(yīng)管中。此后加入[3H]-LTB4(10nCi于100ml RIA緩沖液中)和LTB4-抗血清(100ml于RIA緩沖液中1∶3000的稀釋液)并將管渦旋。反應(yīng)物通過(guò)在4℃溫育過(guò)夜使其平衡。為了將游離LTB4與抗體結(jié)合的分開(kāi)，加入等分(50ml)的活性碳(在含有0.25%葡聚糖T-70的RIA緩沖液中3%的活性碳)，將管渦旋，在離心(1500×g;10分鐘，4℃)之前使其在室溫放置10分鐘。將含有抗體-結(jié)合的LTB4的上層清液傾入小瓶中，并加入Aquasol 2(4ml)。放射活性由液體閃爍分光計(jì)確定。初步研究確定載入放射免疫鑒定中甲醇的量不影響結(jié)果。抗血清的特性和過(guò)程的靈敏性已由Rokach等2敘述。在試驗(yàn)和對(duì)照(約20ng/106細(xì)胞)樣品中產(chǎn)生的LTB4的量被計(jì)算出來(lái)。抑制劑量-對(duì)應(yīng)曲線用四-參數(shù)算法導(dǎo)出。并從其確定IC50值。
將式Ⅰ化合物進(jìn)行下述鑒定以確定其作為白細(xì)胞三烯拮抗劑和白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑的體內(nèi)活性。
(1)Boyum，A.Scand.J.Chin.Lab.Invest.，21(Supp 97)，77(1968)。
(2)Rokach，J.;Hayes，E.C.;Girard，y.;
Lombardo，D.L.;Maycock，A.L.;Rosenthal，A.S.;Young，R.N.;Zamboni，R.;Zweerink，H.J.Prostaglandins Leukotrienes and Medicine，13，21(1984)。
哮喘鼠鑒定鼠從哮喘鼠的近交系得來(lái)。雌性(190-250g)和雄性(260-400g)鼠都被使用。
結(jié)晶化和凍干的第五級(jí)蛋白朊(EA)從Sigma化學(xué)試劑公司，St.Louis獲得。氫氧化鋁從Regis化學(xué)試劑公司Chicago獲得。二馬來(lái)酸二甲麥角新堿由Sandoz有限公司，Basel提供。
激發(fā)或隨后的呼吸記錄在一潔凈的，內(nèi)部尺度10×6×4英吋的塑料盒內(nèi)進(jìn)行。盒的頂是可移動(dòng)的;使用時(shí)，它被四個(gè)夾子固定在地方，密封圈由一軟橡膠墊保持。經(jīng)過(guò)每個(gè)室底部的中央通過(guò)密封圈插入一Devilbiss噴灑器(第40號(hào))，而每個(gè)盒的底部也有一出口。將一Fleisch0000號(hào)呼吸速度描記器插入盒的一面，并與一Grass測(cè)容積的壓力轉(zhuǎn)換器(PT5-A)連接，轉(zhuǎn)換器再通過(guò)合適的連接器與Beckman型R測(cè)力計(jì)連接。當(dāng)氣霧化抗原時(shí)，將出口打開(kāi)且將呼吸速度描記器與小室分離。在記錄呼吸樣品時(shí)將出口關(guān)閉并將呼吸速度描記器與小室連上。為了激發(fā)，將2ml于鹽水中3%的抗原溶液置入每個(gè)噴灑器中，而氣霧通過(guò)一小Potter膜片泵以10psi和8升/分的流量鼓動(dòng)空氣而產(chǎn)生。
大鼠通過(guò)注射(皮下)1ml鹽水中含有1mgEA和200mg氫氧化鋁的懸浮液而敏化。它們?cè)诿艋?2至24天內(nèi)使用。為了消除應(yīng)答的血清素部分，大鼠在氣霧激發(fā)之前用3.0mg/Kg二甲麥角新堿靜脈內(nèi)預(yù)處理5分鐘。然后將大鼠暴露于鹽水中的3%EA的氣霧剛好1分鐘，然后其呼吸圖再記錄30分鐘。連續(xù)呼吸困難的持續(xù)時(shí)間從呼吸記錄測(cè)出。
化合物通常在激發(fā)前1-4小時(shí)口服給藥或激發(fā)前2分鐘靜脈內(nèi)給藥。它們可溶于鹽水或1%甲基纖維素中，或懸浮于1%甲基纖維素中。注射的體積1ml/Kg(靜脈內(nèi))或10ml/Kg(口服)。在口服處理之前大鼠餓一夜。其活性用其與用載體處理的對(duì)照組相比呼吸困難癥狀持續(xù)時(shí)間的減少來(lái)確定。通常，一種化合物用一系列劑量來(lái)評(píng)價(jià)，并確定ED50。它的定義是抑制癥狀持續(xù)時(shí)間的50%的劑量(mg/Kg)。
訓(xùn)練過(guò)的清醒鼠猴的肺力學(xué)試驗(yàn)步驟包括將訓(xùn)練過(guò)的鼠猴放置在氣霧暴露室的椅子上。作為對(duì)照，將肺力學(xué)測(cè)量的呼吸參數(shù)記錄約30分鐘的周期以確定每個(gè)猴的當(dāng)天正常對(duì)照值。用于口服給藥，化合物溶解或懸浮于1%甲基纖維素溶液(甲基纖維素，65HG，400CPS)，并以1ml/Kg體重的體積給出。為了化合物的氣霧給藥，使用一Devilbiss超聲噴灑器。在猴用白細(xì)胞三烯D4(LTD4)或蛔蟲抗原氣霧劑激發(fā)之前，預(yù)處理期為5分鐘至4小時(shí)。
激發(fā)后，每分鐘的數(shù)據(jù)由計(jì)算機(jī)從包括氣通阻力(RL)和動(dòng)力學(xué)依從(Cdyn)的每個(gè)呼吸參數(shù)對(duì)照值以百分變化而計(jì)算。每種試驗(yàn)化合物的結(jié)果在激發(fā)后至少60分鐘后隨后得到，然后與對(duì)猴先得到的歷來(lái)的基準(zhǔn)對(duì)照值比較。另外，對(duì)每只猴60分鐘激發(fā)后的綜合值(歷來(lái)基準(zhǔn)值和試驗(yàn)值)被分開(kāi)平均并用于計(jì)算由試驗(yàn)化合物抑制LTD4或蛔蟲抗原應(yīng)答的綜合百分?jǐn)?shù)。為了統(tǒng)計(jì)分析，使用成對(duì)的t-試驗(yàn)。(參考文獻(xiàn)McFarlane，C.S.et al.，Prostaglandins，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.et al.，Agents Actions 22，63-68(1987))。
變應(yīng)性羊誘發(fā)性支氣管縮小的預(yù)防A.基本原理對(duì)特定抗原(豬蛔蟲)具有已知靈感度的特定變應(yīng)性羊?qū)ξ爰ぐl(fā)的反應(yīng)是急性和慢性支氣管反應(yīng)。急性或慢性支氣管反應(yīng)的時(shí)間過(guò)程接近在哮喘中觀察到的時(shí)間過(guò)程，兩種反應(yīng)的藥理學(xué)修正與對(duì)人所發(fā)現(xiàn)的相似。抗原在這些羊中的效果在大氣道中被大量地觀察，并被方便地作為肺部阻力或特定肺部阻力的改變而檢驗(yàn)。
B.方法動(dòng)物準(zhǔn)備使用平均重35Kg(范圍18至50Kg)的成年羊。所有使用的動(dòng)物符合兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(a)它們具有對(duì)1∶1000或1∶10000稀釋的豬蛔蟲提取液(Greer Diagnostics，Lenois，NC)的自然皮膚反應(yīng)和(b)它們對(duì)用豬蛔蟲吸入激發(fā)的前述反應(yīng)為急性支氣管縮小和慢性支氣管梗阻(Abraham，W.M.，Delehunt，J.C.，Yenger，L.和Marchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
氣道力學(xué)測(cè)量將未服鎮(zhèn)靜劑的羊限制在手推車向下的位置上使其頭固定。在通過(guò)鼻道用2%利度卡因鹽酸鹽溶液局部麻醉后，一氣球?qū)Ч芡ㄟ^(guò)一個(gè)鼻孔推進(jìn)到底部食管。然后將此動(dòng)物通過(guò)另一鼻孔用可固定的光纖支氣管鏡作引導(dǎo)插入一帶套的支氣管內(nèi)管。胸壓由良管內(nèi)的氣球?qū)Ч?充有一ml空氣)確定，將其定位在無(wú)呼吸產(chǎn)生負(fù)壓偏差，伴隨清晰的心原性振動(dòng)。支氣管外側(cè)的壓力用推進(jìn)并固定在鼻支氣管管末端的側(cè)孔導(dǎo)管(內(nèi)徑2.5mm)測(cè)量。轉(zhuǎn)肺壓，支氣管壓和胸壓之間的差別用差壓換解器(DP45;Validyne Corp，Northridge，CA)測(cè)量。試驗(yàn)壓力換解器導(dǎo)管體系顯示壓力和流量之間至頻率9Hz無(wú)相改變。為了測(cè)量肺部阻力(RL)，鼻支氣管管的最高端連接-呼吸速度描記器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)。流量和轉(zhuǎn)肺壓記錄在示波器(Model DR-12;Electronics for Medicine，White Plains，NY)上，示波器與-PDP-11數(shù)字計(jì)算機(jī)(數(shù)字設(shè)備公司，Maynard，MA)連接，用以從轉(zhuǎn)肺壓，通過(guò)積分和流量得到的呼吸體積對(duì)RL進(jìn)行在線計(jì)算。10-15次呼吸的分析用于確定RL。胸氣體積(Vtg)在體積描記圖中測(cè)量，得到特定的肺部阻力(SRL＝RL·Vtg)。
氣霧發(fā)送體系豬蛔蟲提取液(1∶20)的氣霧用-可任意使用的醫(yī)用噴灑器(Raindrop ，Puritan Bennett)產(chǎn)生，它產(chǎn)生由電子粒度分析儀(3030型，Thermal Systems，Sf.Panl，MN)測(cè)定其質(zhì)量中值氣動(dòng)力學(xué)直徑為6.2μm(幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差，2.1)。從噴霧器輸出的被導(dǎo)入一塑料t-片，其一端接觸鼻支氣管管，其另一端與Harvard呼吸器的非呼吸部分連接。氣霧的發(fā)送為一次呼吸量500ml，速率為每分鐘20。這樣，每只羊在對(duì)照和藥物處理中都接受相當(dāng)劑量的抗原。
實(shí)驗(yàn)方案在抗原激發(fā)之前，得到SRL的基線測(cè)量值，試驗(yàn)化合物的輸注在激發(fā)前1小時(shí)開(kāi)始，重復(fù)SRL的測(cè)量，然后將羊用豬蛔蟲抗原進(jìn)行吸入激發(fā)?？乖ぐl(fā)后馬上得到SRL測(cè)量值，并在抗原激發(fā)后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小時(shí)測(cè)量。對(duì)照和藥物試驗(yàn)間隔至少14天。進(jìn)一步的研究中，給羊喂試驗(yàn)化合物食團(tuán)劑，接著在蛔蟲抗原激發(fā)前0.5-1小時(shí)及如上所述激發(fā)后8小時(shí)輸注試驗(yàn)化合物。
統(tǒng)計(jì)分析Kruskal-Wallis單道ANOVA試驗(yàn)被用于比較對(duì)照和藥物處理的動(dòng)物對(duì)抗原的急性反應(yīng)和慢性反應(yīng)。
本發(fā)明由作為參考的下述實(shí)施例進(jìn)一步解釋，它們用于舉例說(shuō)明絕非限制。所有溫度都是攝氏度。
實(shí)施例43-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-(3-(2-羥基-2-丙基)苯基)甲基)硫基)-2-甲基丙酸鈉步驟13-((3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)羥甲基)苯甲酸往從3-溴苯甲酸(W.E.Parham和Y.A.Sayed，J.Org.Chem，39，2051(1974))得到的二鋰鹽(5.92mmol)中于-78℃滴加3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(1.503g，5.12mmol)(美國(guó)專利4851409，1989年7月25日，實(shí)施例24。步驟1)的THE(25ml)溶液?；旌衔镌?78℃攪拌2小時(shí)，用25%NH4OAc水溶液猝滅?；旌衔镉肁cOH酸化至pH5，并用EtOAc萃取。有機(jī)部分用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在硅膠上用EtOAc∶甲苯∶AcOH30∶70∶1將殘余物進(jìn)行快速色譜處理產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3/CD3SOCD3)δ5.90(1H，s)，6.00(1H，s，OH)，7.36-7.58(5H，m)，7.62(1H，d)，7.73(1H，d)，7.82-8.02(6H，m)，8.13(1H，s)，8.37(1H，d).
步驟23-((3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)羥甲基)苯甲酸甲酯往在0℃下由乙酰氯(10.0ml，141mmol)溶于80mlMeOH所制得的HCl甲醇溶液中加入步驟1的羥基酸(1.96g，4.71mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?天。然后將其注入400ml冷的25%NH4OAc水溶液和100mlTHF中。將酯用EtOAc∶THF 1∶1提取，Na2SO4干燥，并硅膠上用EtOAc∶甲苯 10∶90和20∶80快速色譜純化，產(chǎn)率1.653g，82%.
1H NMR(CD3COCD3/CD3SOCD3)δ3.85(3H，s)，5.92(1H，d)，6.09(1H，d，OH)，7.36-7.53(4H，m)，7.56(1H，d)，7.62(1H，d)，7.75(1H，d)，7.82-8.03(6H，m)，8.13(1H，br s)，8.37(1H，d).
步驟33-((3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)羥甲基)-α，α-二甲基苯甲醇在0℃，往步驟2的酯的甲苯溶液中滴加MeMgCl(3當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)，然后用25%NH4OAc猝滅。用EtOAc提取，剩余物快速色譜處理產(chǎn)生86%產(chǎn)率的標(biāo)題叔醇。
1H NMR(CDCl3/CD3SOCD3)δ1.50(6H，s)，4.70(1H，s，OH)，5.72(1H，d，OH)，5.80(1H，d)，7.27(1H，d)，7.32-7.56(6H，m)，7.64(1H，s)，7.71-7.87(5H，m)，8.02(1H，s)，8.22(1H，d).
步驟43-((3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)
氯甲基)-α，α-二甲基苯甲醇在-40℃，往步驟3的二醇(508mg，1.182mmol)溶于16mlCH2Cl2∶THF 1∶1的溶液中加入Et3N(250μl，1.80mmol)和甲磺酰氯(110μl，1.42μmol)，混合物在-40℃攪拌30分鐘，然后0℃2小時(shí)，室溫3小時(shí)。加入5%NaHCO3水溶液，產(chǎn)物用CH2Cl2提取，Na2SO4干燥并蒸發(fā)至干產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.57(6H，s)，6.20(1H，s)，7.25-7.52(7H，m)，7.52-7.78(6H，m)，8.10(1H，s)，8.14(1H，d).
步驟53-(乙酰硫基)-2-甲基丙酸乙酯2-甲基丙酸乙酯(39mmol)用5.6ml(78mmol)巰基乙酸沖稀并在65℃攪拌36小時(shí)?；旌衔锶缓笥妹严♂?，水洗，有機(jī)相用Na2SO4干燥。蒸發(fā)至干得橙色油狀標(biāo)題物質(zhì)，將其在下一步中使用。
步驟63-巰基-2-甲基丙酸乙酯在-20℃，將3N NaOH(150ml，450mmol)滴加到3-(乙酰硫基)-2-甲基丙酸乙酯(66.47g，349mmol，步驟5)于700ml MeOH中的溶液中，混合物在該溫度下攪拌30分鐘。然后加入25%NH4OAc水溶液，并將標(biāo)題硫醇用EtOAc提取，MgSO4干燥，蒸餾濃縮產(chǎn)生42.52g(82%)油狀標(biāo)題化合物;bp96-98℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.36(6H，m)，1.50(1H，t，SH)，2.66(2H，m)，2.81(1H，m)，4.19(2H，q).
步驟73-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-(3-(2-羥基-2-丙基)苯基)甲基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯將步驟4的粗氯化物溶于10mlDMF中，往其中加入3-巰基-2-甲基丙酸乙酯(步驟6;350μl，約2.4mmol)和Cs2CO3(1.61g，4.9mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，反應(yīng)混合物用EtOAc提取，Na2SO4干燥，并在硅膠上用EtOAc∶甲苯 7.5∶92.5和10∶90快速色譜純化產(chǎn)生347mg油狀標(biāo)題化合物(對(duì)步驟6和7，52%產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，d)，1.25(3H，t)，1.58(6H，s)，1.96(1H，s，OH)，2.47(1H，m)，2.62(1H，td)，2.74(1H，m)，4.15(2H，q)，5.23(1H，s)，7.27-7.57(8H，m)，7.57-7.79(5H，m)，8.09(1H，s)，8.12(1H，d).
步驟8步驟7的酯(6.67mmol)和1.0N NaOH(13ml)于55mlMeOH∶THF 3∶2中的混合物在室溫下攪24小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，混合物用HOAc酸化。標(biāo)題酸用EtOAc提取，Na2SO4干燥，在硅膠上用丙酮∶甲苯∶HoAc快速色譜純化。產(chǎn)率74%。
往此酸的10mlEtOH溶液中加入1.0N NaOH(1.0當(dāng)量)。蒸去溶劑將產(chǎn)品凍干給出黃色固體標(biāo)題化合物。
C31H29ClNO3SNa·H2O的計(jì)算值C，65.08;H，5.46;N，2.45實(shí)測(cè)值C，64.85;H，5.09;N，2.38。
實(shí)施例122(S)-(((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-4-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丁基)硫基)甲基)丁酸步驟11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-丁烯-1-醇使用實(shí)施例80步驟1的方法，但用溴化烯丙基鎂代替溴化乙烯基鎂，得到標(biāo)題醇。
1H NMR(CD3COCD3)δ2.52(2H，t)，4.36(1H，d)，4.78(1H，m)4.95-5.15(2H，m)，5.75-6.00(1H，m)，7.30-7.65(5H，m)7.70-8.10(5H，m).8.32(1H.d).
步驟22-(2-(2-碘苯基)-2-丙氧基)四氫吡喃在-20℃，往2-碘苯甲酸甲酯(7.33g，28mmol)的甲苯(70ml)溶液中滴加1.5M MeMgBt(56ml，3當(dāng)量)。滴加完后，移去冰浴，將混合物再攪1小時(shí)。在0℃用NH4Cl水溶液猝滅。用EtOAc提取并蒸去溶劑得到油，將其用EtOAc/己烷(1∶20和1∶15)快速色譜純化得2-碘-α，α-二甲基苯甲醇(2.40g)，就此使用。在0℃，往此叔醇(2.40g 9.16mmol)于含有3.4-二氫-2H-吡喃(4.17ml，5當(dāng)量)的CH2Cl2(20ml)的溶液中加入氫溴化三苯基膦(313mg，0.1當(dāng)量)，混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，標(biāo)題產(chǎn)品用CH2Cl2提取，Na2SO4干燥，并在硅膠上用EtOAc∶己烷1∶20快速色譜純化給出2.69g油狀物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.4-2.0(6H，m)，1.72(3H，s)，1.79(3H，s)，3.38(1H，m)，3.90(1H，m)，4.58(1H，m)，6.98(1H，dt)，7.38(1H，dt)，7.58(1H，dd)，8.03(1H，dd)。
步驟31-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-4-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)-1-丁酮應(yīng)用實(shí)施例80，步驟2的方法，將步驟2的碘化物(2.69g，7.78mmol)與步驟1的高烯丙醇(2.11g，7.0mmol)在100℃偶合4小時(shí)得到1.50g標(biāo)題化合物和1.04g2-(2-(4-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-4-氧代丁基)苯基)-2-丙醇，它可用步驟2的方法轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.35-1.85(6H，m)，1.53(3H，s)，1.72(3H，s)2.12(2H，m)，2.99(1H，m)，3.19-3.40(4H，m)，3.88(1H，s)4.50(1H，m)，7.05-8.40(15H，m).
步驟41(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-4-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)-1-丁醇應(yīng)用實(shí)施例16步驟4的方法，步驟3的酮被還原成標(biāo)題的(R)-醇。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.35-2.00(10H，m)，1.55(3H，s)，1.68(3H，s)，2.80-3.40(3H，m)，3.85(1H，m)，4.44(1H，m)，4.80(1H，m)，7.00-8.05(14H，m)，8.34(1H，d).
步驟5應(yīng)用實(shí)施例15，步驟7的方法制備步驟4醇的甲磺酸酯。
在水浴上往實(shí)施例32，步驟10的硫醇(144mg，1.1mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入97%NaH(56mg，2.26mmol)。15分鐘后，滴加上述甲磺酸酯(523mg，0.82mmol)的DMSO(2ml)溶液。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在0℃用25%NH4OAc水溶液猝滅。用HOAc酸化，用EtOAc提取，Na2SO4干燥，剩余物在硅膠上用EtOAc∶己烷∶HOAc 20∶80∶1快速色譜給出粗硫醚。
最后，四氫吡喃基醚象實(shí)施例15步驟10那樣水解給出標(biāo)題酸。1H NMR(CD3COCD3)δ0.82(3H，t)，1.40-1.85(4H，m)，1.55(6H，s)，2.00(2H，m)，2.38-2.65(3H，m)，3.00(2H，t)，4.06(1H，t)，7.08(3H，m)，7.35-7.69(6H，m)，7.70-8.05(5H，m)8.35(1H，d).
實(shí)施例153-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丙酸鈉步驟13-溴苯甲醇將3-溴苯甲醛(157mmol)溶于300mlTHF中。在0℃下，加入800mlEtOH，接著加入NaBH4(5.93g，157mmol)。混合物然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入冷的25%NH4OAc水溶液中。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，剩余物用甲苯∶THF 1∶1提取，Na2SO4干燥并經(jīng)硅膠過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。
步驟22-((3-溴苯基)甲氧基)四氫吡喃步驟1的醇(41.23mmol)、二氫吡喃(12.5ml，137mmol)和氫溴化三苯基膦(725mg，2.11mmol)一起混合在200ml CH2CL2中并攪拌2天。然后蒸發(fā)溶劑，標(biāo)題化合物在硅膠上用EtOAc∶甲苯快速色譜純化。
步驟3乙酸3，4-二氫-1-萘基酯α-四氫萘酮(200ml，1.5mmol)和濃H2SO4(4ml)在乙酸異丙烯酯(1.0l，9.08mol)中的混合物加熱回流過(guò)夜。將其冷到室溫并與EtOAc一起通過(guò)硅藻土，NaHCO3和硅膠(約1∶1∶0.2)的混合物過(guò)濾并濃縮產(chǎn)生317.1g粗的標(biāo)題產(chǎn)品;bp∶90℃/0.5mmHg，1H NMR(CDCl3)δ2.30(3H，S)，2.44(2H，td)，2.87(2H，t)，5.70(1H，t)，7.10(1H，m)，7.13-7.20(3H，m)。
步驟42-(3-氧代丙基)苯甲酸在-50℃，將200mlMeOH加到步驟3的烯醇乙酸酯(214g，約1.04mol)于800ml丙酮的溶液中。在-78℃，將臭氧通入溶液7小時(shí)(或直到過(guò)量的O3產(chǎn)生綠色)。過(guò)量的O3用N2氣流吹走，然后在-78℃緩慢加入三苯膦(327g，1.25mol)于1L丙酮中的溶液。溫度在30分鐘內(nèi)慢慢升到-10℃。慢慢加入1N HCl(700ml)，混合物在3℃攪拌16小時(shí)。蒸去有機(jī)溶劑，加入500mlEtOAc，混合物用過(guò)量NaHCO3(約270g)堿化。水相用EtOAc(2×1L)洗滌，而有機(jī)層用1L飽和NaHCO3攪動(dòng)2小時(shí)再提取。合并的水提取液用濃HCl酸化，用EtOAc提取。提取液用Na2SO4干燥，蒸去溶劑，而乙酸用甲苯共蒸發(fā)產(chǎn)生139.6g標(biāo)題化合物(對(duì)步驟3和4為75%)白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ2.88(2H，t)，3.36(2H，t)，7.35(2H，dd)，7.53(1H，dd)，8.11(1H，d)，9.86(1H，s).
步驟52-(3-羥基-3-(3-((2-四氫吡喃氧基)甲基)苯基)丙基)苯甲酸在-10℃，將步驟4的醛(5.045g，28.3mmol)于50mlTHF中的溶液滴加到0.57M3-((2-四氫吡喃氧基)甲基)苯基鎂溴化物的THF(120ml，68.4mmol，由步驟2的溴化物和鎂在THF中制備，濾除過(guò)量的鎂)溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。0℃下加入NH4OAc水溶液。標(biāo)題產(chǎn)物用EtOAc提取，Na2SO4干燥，在硅膠上用丙酮∶甲苯∶HOAc 5∶95∶1和15∶85∶1快速色譜純化。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.41-1.86(8H，m)，1.93-2.08(2H，m)，3.11(2H，m)，3.45(1H，m)，3.83(1H，m)，4.45(1H，d)，4.66(2H，m)，7.10-7.53(7H，m)，7.91(1H，d).
步驟63-(2-乙酰苯基)-1-(3-((2-四氫吡喃氧基)甲基)苯基)丙醇在0℃，將1.5MMeLi(7.5ml，11.25mmol)滴加到步驟5的羥基酸(2.65mmol)于30mlTHF中的溶液中，混合物在0℃攪拌1小時(shí)。在0℃，加入新蒸的TMSC1(氯代三甲基硅烷，2.8ml，22.1mmol)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。0℃下，再加入25%NH4OAc水溶液，溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。標(biāo)題產(chǎn)品用EtOAc提取，Na2SO4干燥，并用硅膠快速色譜純化。
步驟73-((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-((2-四氫吡喃氧基)甲基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯在-40℃，將Et3N(三乙胺)(1.60ml，11.5mmol)和甲磺酰氯(750μl，9.69mmol)加到步驟6的醇(7.39mmol)于74mlCH2Cl2的溶液中，混合物在-40℃攪1小時(shí)，在-10℃攪45分鐘。然后加入飽和NaHCO3水溶液，甲磺酸酯用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥并濃縮。注150ml無(wú)水CH3CN中的此甲磺酸酯中加入3-巰基-2-甲基丙酸乙酯(實(shí)施例4，步驟6;2.20ml，約15mmol)和Cs2CO3(7.57g，23.2mmol)，混合物在氮?dú)饬髦袛嚢?小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，標(biāo)題產(chǎn)品用EtOAc提取，Na2SO4干燥并在硅膠上用EtOAc∶甲苯快速色譜純化。
步驟83-((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-((2-四氫吡喃氧基)甲基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丙酸步驟7的酯(6.67mmol)和1.0N NaOH(13ml)于55mlMeOH∶THF 3∶2中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，混合物用HOAc酸化。標(biāo)題酸用EtOAc提取，Na2SO4干燥并在硅膠上用丙酮∶甲苯∶HOAc作快速色譜純化。
步驟93-((3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基-1-(3-((2-四氫吡喃氧基)甲基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丙酸甲酯在-10℃，往充分?jǐn)嚢韬玫牟襟E8的甲基酮(5.39mmol)于100ml無(wú)水甲苯的溶液中滴加1.5M MeMgBr(9.0ml，13.5mmol)，此懸浮液在0℃攪拌30分鐘。然后加入飽和氯化銨水溶液，產(chǎn)品用EtOAc提取，Na2SO4干燥，并在硅膠上用丙酮∶甲苯∶HOAc 4∶96∶1快速色譜純化。將不純的酸溶于乙醚，并在0℃加入重氮甲烷。反應(yīng)完成后，加入HOAc，接著加入25%NH4OAc水溶液。標(biāo)題酯用EtOAc提取，用5%NaHCO3水溶液洗滌，Na2SO4干燥，并在硅膠上快速色譜純化。
步驟103-((3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)-1-(3-羥甲基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丙酸甲酯步驟9的酯(5.019mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(500mg，1.99mmol)于30mlMeOH中的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。在硅膠上將剩余物作快速色譜得出標(biāo)題化合物。
步驟113-((1-(3-甲酰苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丙酸甲酯往步驟10的芐基醇(6.20mmol)于EtOAc(120ml)的溶液中分批加入活性MnO2(10.15g，114mmol)，反應(yīng)用TLC跟蹤。反應(yīng)完成后(約2小時(shí))，混合物濾過(guò)硅膠，濃縮，標(biāo)題產(chǎn)品在硅膠上快速色譜純化。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.11(3H，2d)，1.58(6H，s)，2.25(2H，m)，2.45(1H，m)，2.61(2H，m)，2.90(1H，m)，3.16(1H，m)，3.61 and 3.65(3H，2s)，4.00(1H，2s)，4.15(1H，2t)，7.13(3H，m)，7.41(1H，d)，7.60(1H，t)，7.93(2H，m)，8.00(1H，s)，10.10(1H，s).
步驟123-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丙酸甲酯在-78℃，往溴化((7-氯-2-喹啉基)甲基)三苯基鏻(525mg，1.01mmol，美國(guó)專利4851409，實(shí)施例4，步驟2)的THF(2ml)溶液中滴加1.6MnBuLi(472ml，0.945mmol)。幾分鐘后，再加入步驟11的醛(140mg，0.338mmol)，產(chǎn)生的混合物在-78℃攪拌30分鐘。然后反應(yīng)混合物在30分鐘溫?zé)嶂潦覝兀⑼ㄟ^(guò)加入25%NH4OAc水溶液猝滅。標(biāo)題產(chǎn)品用EtOAc提取，Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。快速色譜(20%EtOAc于甲苯中)純化后，得油狀標(biāo)題化合物(170mg，89%)。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.10(3H，2d)，1.53(6H，s)，2.25(2H，m)，2.41(1H，m)，2.66(2H，m)，2.90(1H，m)，3.16(1H，m)，3.58 and 3.60(3H，2s)，4.02(1H，2s)，4.08(1H，m)，7.08(3H，m)，7.33-7.55(5H，m)，7.61(1H，m)，7.75-8.00(5H，m)，8.28(1H，d).
步驟13用實(shí)施例4步驟8的方法將步驟12的酯水解成標(biāo)題鈉鹽。
元素分析，C33H33ClNO3Na·2H2O的計(jì)算值C，64.12;H，6.03;N，2.27實(shí)測(cè)值C，64.02;H 5.91;N，2.34。
實(shí)施例163-((1-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-(S)-甲基丙酸鈉步驟11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)乙酮往3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛中加入MeMgBr(在0℃，THF中)給出乙醇衍生物，它被如實(shí)施例15步驟11那樣氧化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ2.68(3H，s)，7.55-7.68(3H，m)，7.89-8.05(6H，m)，8.36(2H，m).
步驟22-(碘甲基)苯甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例32，步驟1制備標(biāo)題化合物。
步驟32-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯往步驟1的酮(10.0g，32.6mmol)和步驟2的碘化物(2.7g47.7mmol)于THF中的懸浮液里加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(4ml)。加熱將酮溶解，所得溶液冷卻至-60℃。然后滴加0.35M二異丙基氨化鋰溶液(89.7ml，30.9mmol)。滴加完后，移走干冰浴，將反應(yīng)溫?zé)嶂?10℃。反應(yīng)通過(guò)加入25%NH4OAc水溶液猝滅，所需產(chǎn)物用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)。產(chǎn)生的混合物快速色譜純化(甲苯至甲苯中有5%EtOAc)產(chǎn)生8g(55%)標(biāo)題產(chǎn)品。
1H NMR(CD3COCD3)δ3.40(4H，m)，3.87(3H，s)，7.35(1H，t)，7.40-7.65(5H，m)，7.80-8.05(7H，m)，8.30(1H，d)，8.39(1H，s).
步驟42-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(R)-3-羥基丙基)-苯甲酸甲酯在-20℃，將(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-C)(1，3，2)氧氮雜硼唑(J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553(1987)，3.82g，0.014mol)加到步驟3的酮(30.0g，66mmol)的THF(556ml)溶液中。在10分鐘內(nèi)往此混合物中緩慢加入1.0MBH3·THF(111ml)。15分鐘后，反應(yīng)用2M HCl(250ml)淬滅。用EtOAc提取后，有機(jī)相用25%NH4OAc水溶液洗，接著用飽和NaCl洗。減壓除去溶劑得一油狀物，將其快速色譜純化給出標(biāo)題化合物。
步驟5α，α-二甲基-2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(R)-3-羥丙基)苯甲醇在0℃，將3.0M MeMgCl(90ml，270mmol)緩慢加到步驟4的酯(61mmol)于350ml甲苯的溶液中，混合物在0℃攪拌30分鐘。在0℃，加入25%NH4OAc水溶液，標(biāo)題產(chǎn)物用EtOAc提取，Na2SO4干燥，并在硅膠上快速色譜純化。
步驟62-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(R)-3-(二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)丙基)-α，α-二甲基苯甲醇步驟5的二醇(24.37g，52.75mmol)，Et3N(22.0ml，158mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(10.96g，89.7mmol)和叔丁基氯代二苯基硅烷(28.0ml，108mmol)于260mlCH2Cl2中的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)并回流4小時(shí)。0℃加入25%NH4OAc水溶液并分相。水相用EtOAc提取，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮。剩余物在硅膠上用EtOAc∶甲苯 2.5∶97.5和5∶95快速純化兩次產(chǎn)生28.92g(79%)標(biāo)題硅甲基醚。
步驟77-氯-2-(2-(3-(3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)-1-(R)-二苯基(2-甲基-2-丙基)甲硅烷氧基)丙基)苯基)乙烯基)喹啉步驟6的叔醇(28.88g，41.23mmol)，二氫吡喃(12.5ml，137mmol)和氫溴化三苯基膦(725mg，2.11mmol)一起混合于200mlCH2Cl2中并攪拌2天。然后將溶劑蒸發(fā)，標(biāo)題產(chǎn)物在硅膠上用甲苯和EtOAc∶甲苯 1.5∶98.5和2.5∶97.5快速色譜純化，產(chǎn)率29.90g，92%。
步驟81-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)丙醇往步驟7的硅甲基醚(29.89g，38.11mmol)于130ml無(wú)水THF中的溶液中加入1.0M Bu4NF的THF(100ml)溶液，產(chǎn)生的溶液在8℃保持15小時(shí)，然后再于室溫?cái)?小時(shí)。在0℃加入25%NH4OAc水溶液，標(biāo)題醇用EtOAc提取，Na2SO4干燥，在硅膠上用EtOAc∶甲苯 10∶90，15∶85和20∶80快速色譜純化。
步驟93-((1-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-(S)-甲基丙酸用實(shí)施例15步驟7的方法制備步驟8的醇(1.58mmol)的甲磺酸酯。往此粗的甲磺酸酯和2(S)-3-巰基-2-甲基丙酸(3.35mmol)，如實(shí)施例4步驟6由商品3-(乙酰硫基)-2-(S)-甲基丙酸制備)于15ml無(wú)水DMF的溶液中在0℃加入在油中的60%NaH(530mg，13.3mmol)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，溶液用AcOH酸化并且EtOAc∶THF 1∶1提取。有機(jī)層用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。在硅膠上將剩余物快速色譜得出標(biāo)題化合物。
步驟10步驟10的酸(3.254g，5.019mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(500mg，1.99mmol)于30ml甲醇中的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上用EtOAc∶己烷∶HOAC 25∶75∶1和30∶70∶1快速色譜得出2.453g(87%)叔醇。然后如實(shí)施例4步驟8那樣形成標(biāo)題鈉鹽。D＝-86.0°(C1.00，THF)元素分析，C33H33ClNO3SNa·2H2O的計(jì)算值C，64.12;H，6.03;N，2.27實(shí)測(cè)值C，63.90;H 5.73;N，2.17。
實(shí)施例17
3-((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-(S)-甲基丙酸鈉步驟11-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)苯基)丙醇在0℃，將偶氮二羧酸二乙酯(7.6ml，48.3mmol)滴加到實(shí)施例16步驟8的醇(17.47g，31.97mmol)，三苯膦(12.60g，48.04mmol)和R-(-)-α-甲氧基苯基乙酸(8.07g，48.6mmol)于320ml無(wú)水THF的溶液中?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘，將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上用EtOAc∶甲苯2.5∶97.5，5∶95和7.5∶92.5將剩余物快速色譜得出21.84g(98%)為偏桃酸酯的轉(zhuǎn)化的醇。將此酯如實(shí)施例4步驟8水解成標(biāo)題醇。
步驟2用實(shí)施例16步驟9-10的方法，將步驟1的芐基醇轉(zhuǎn)化成標(biāo)題鈉鹽。D＝+116.6°(C1.08，THF)元素分析C33H33ClNO3SNa.2H2O的計(jì)算值C，66.04;H，5.88;N，2.33實(shí)測(cè)值C，65.74;H 5.84;N，2.22。
實(shí)施例18
3-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-((3-羥基-3-甲基丁基)硫基)甲基)硫基)丙酸鈉元素分析C26H27ClNO3S2Na·1.5H2O的計(jì)算值C，56.67;H，5.49;N，2.54實(shí)測(cè)值C，56.97;H 5.48;N，2.55。
實(shí)施例273-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-乙基丙酸mp124-6℃元素分析C34H35ClNO3S的計(jì)算值C，71.12;H，6.32;N，2.44實(shí)測(cè)值C，71.10;H，6.75;N，2.42。
實(shí)施例283-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-甲氧基丙酸1H NMR(CD3COCD3)δ1.55(6H，S)，2.15-2.35(2H，m)，2.65-2.95(3H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.35(3H，d)，3.80-3.95(1H，m)，4.20(1H，t)，7.05-7.20(3H，m)，7.35-7.70(6H，m)，7.80-8.00(5H，m)8.30(1H，d)。
實(shí)施例293-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2(R)-乙基丙酸鈉元素分析C34H35ClNO3SNa3·2H2O的計(jì)算值C，64.60;H，6.17;N，2.21實(shí)測(cè)值C，64.76;H，6.01;N，2.14。
實(shí)施例313-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2(R)-甲基丙酸鈉元素分析C33H33ClNO3SNa·2H2O的計(jì)算值C，64.18;H，5.99;N，2.26
實(shí)測(cè)值C，63.84;H，6.09;N，2.31。
實(shí)施例323-((1-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-(S)-乙基丙酸步驟12-(碘甲基)苯甲酸甲酯按Tetrahedron，22，2107(1966)中的過(guò)程，2-苯并[C]呋喃酮用HOAC中的HBr轉(zhuǎn)化成2-(溴甲基)苯甲酸。甲基酯用草酰氯和甲醇處理制備。
NaI(180g)和2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(82.44g，360mmol)于丙酮(500ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸去丙酮，產(chǎn)品再溶于EtOAc。用25%NH4OAc水溶液，隨后為10%NaHCO3水溶液，硫酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌。蒸發(fā)至干得出100g(100%產(chǎn)率)標(biāo)題碘化物。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(3H，S)，4.93(2H，S)，7.32(1H，m)，7.43(2H，m)7.94(1H，d)。
步驟21-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)乙酮往3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(美國(guó)專利4851409，1989年7月25日，實(shí)施例24，步驟1)中加入MeMgBr(在0℃THF中)給出乙醇衍生物，將其如實(shí)施例15，步驟11那樣氧化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ2.68(3H，S)，7.55-7.68(3H，m)，7.89-8.05(6H，m)，8.36(2H，m)。
步驟33-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯在一裝有冷凝管的500ml燒瓶中，將步驟2的酮(57.05g，185mmol)和碳酸二甲酯(13.70ml，2.5當(dāng)量)懸浮于THF(230ml)中。在幾分鐘內(nèi)分批加入80%NaH(16.70g，3當(dāng)量)，反應(yīng)通過(guò)加入MeOH(370μl)而引發(fā)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢琛９腆w逐漸溶解，當(dāng)氫的放出平息下來(lái)時(shí)，混合物在70℃加熱1小時(shí)。冷卻到室溫后，將其倒入冷的25%NH4OAc水溶液中。收集固體，空氣干燥并在含有EtOAc(50ml)的EtOH(600ml)中涮洗18小時(shí)。收集標(biāo)題化合物為一淺米色固體(60.3g，89%產(chǎn)率)。
1H NMR(CD3COCD3)δ3.70(S，3H)，3.73(小峰，烯醇型的OCH3);7.45-7.70(m，6H)，7.80-8.10(m，3H)，8.36(d，2H)。
步驟42-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯在0℃，往步驟3的β-酮酯(50.0g，0.136mol)和步驟1的碘化物(41.5g，1.1當(dāng)量)的DMF溶液中加入80%NaH(4.51g，1.1當(dāng)量)移走冰浴，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，當(dāng)沒(méi)有原料得留時(shí)，反應(yīng)混合物倒入冷的25%NH4OAc水溶液中。收集的固體在EtOH(60ml)中涮洗過(guò)夜得出60.0g純加合物(97%)。
上述物質(zhì)懸浮于HOAC/濃HCl混合物(1.2l/240ml)并在90℃加熱4小時(shí)。冷卻到室溫后，將其倒入冷的NH4Cl水溶液中。收集固體并空氣干燥。
上述混合物(含標(biāo)題酯和其酸)懸浮于含有MeI(4.25ml)和粉狀K2CO3(18g)的丙酮(500ml)中?；旌衔镌?0℃加熱3小時(shí)直到甲基化完成。將反應(yīng)混合物分配于EtOAc和H2O之間。水相用EtOAc提取(X2)，合并的有機(jī)相用食鹽水洗并干燥，濃縮。產(chǎn)生的殘?jiān)鼜腅tOAc∶己烷 1∶1中重結(jié)晶得出37.7g(53%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
步驟54-(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮標(biāo)題化合物根據(jù)Evans，Mathre和Scott的方法(J.Org.Chem.，50，1830(1985))由(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和碳酸二乙酯在K2CO3存在下制備。
步驟63-(1-氧代丁基)-4-(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮在冷卻(-78℃)，機(jī)械攪拌下，步驟5的噁唑烷酮(32.3g，250mmol)的無(wú)水THF(830ml)溶液用163ml(1.6M于己烷中，261mmol)n-BuLi金屬化，并用新蒸的丁酰氯(28.1ml，271mmol)處理。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌0.5小時(shí)。過(guò)量的酰氯通過(guò)加入1MK2CO3水溶液(165ml)接著將產(chǎn)生的兩相混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)而水解。真空除去揮發(fā)物，產(chǎn)品用CH2Cl2(3X)提取。合并的有機(jī)提取液連續(xù)用H2O和食鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮給出淺黃色油狀標(biāo)題化合物(52.1g，定量)。此粗產(chǎn)品的一部分在硅膠上用EtOAc∶己烷 1∶4快速色譜純化給出無(wú)色液體。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d)，0.92(3H，d)，0.99(3H，t)，1.70(2H，m)，2.38(1H，m)，2.77-3.04(2H，m)，4.18-4.31(2H，m)，4.44(1H，m)。
步驟73-(1-氧代-2-(S)-(((苯甲基)硫基)甲基)丁基)-4-(S)-(1-甲基乙基)-2-噁唑烷酮在冷卻(-78℃)，磁力攪拌下，往LDA(二異丙基氨化鋰)(由28.6ml(20.6g，204mmol)二異丙基胺和127.5ml(在己烷中1.6M，204mmol)正丁基鋰制備)的無(wú)水THF(240ml)溶液中加入步驟6的N-乙?；a(chǎn)物(36.9g，185mmol)的無(wú)水THF(70ml)溶液。在-78℃攪拌0.5小時(shí)后，產(chǎn)生的烯醇鋰鹽在-20℃用芐基溴代甲基硫化物(52.3g，241mmol)處理2小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)加入半飽和的NH4Cl(200ml)水溶液猝滅。真空除去揮發(fā)物，產(chǎn)品用CH2Cl2提取(3X)。合并的有機(jī)提取液連續(xù)用1M硫酸氫鈉水溶液(2X)，1MKHCO3水溶液(2X)和食鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮給出76.5g黃色液體。此粗物質(zhì)在硅膠上用EtOAc∶己烷 1∶99，2∶98，5∶95，10∶90和15∶85快速色譜粗略純化給出無(wú)色液態(tài)標(biāo)題化合物(48.9g)，就這樣在下一步中使用。
步驟82-(S)-(((苯甲基)硫基)甲基)丁酸芐酯在冷卻(-10℃)，磁力攪拌下，往由新蒸的芐基醇(28.7ml，30.0g，277mmol)和127.5ml(1.6M于己烷中，204mmol)n-BuLi制得的芐氧基鋰的無(wú)水THF(400ml)溶液中，在0.5小時(shí)的時(shí)間里加入步驟7的產(chǎn)物(48.9g，約146mmol)的無(wú)水THF(170ml)溶液。-10℃下15分鐘后，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，攪拌2小時(shí)然后通過(guò)加入半飽和的NH4Cl水溶液(300ml)而猝滅。真空除去揮發(fā)物，產(chǎn)品提取到CH2Cl2(3X)中。合并的有機(jī)提取液連續(xù)用H2O(3X)和食鹽水洗滌，MgSO4干燥并真空濃縮給出74g淺黃色油狀物。此粗物在硅膠上用甲苯快速色譜分兩批純化給出標(biāo)題化合物無(wú)色液體(32.8g)，含有少量丁酸芐酯和不確定的雜質(zhì)。此產(chǎn)物就這樣在下一步中使用。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.63(2H，m)，2.48-2.61(2H，m)，2.64-2.76(1H，M)，3.68(2H，S)，5.16(2H，S)，7.28(5H，br S)，7.37(5H，br S)。
步驟92-(S)-(((苯甲基)硫基)甲基)丁酸將冰HOAC(120ml)加到步驟8的產(chǎn)品(32.4g，約103mmol)于210ml含30-32%無(wú)水HBr的冰HOAC(約1.03mol)的懸浮液中以完成溶解作用。產(chǎn)生的溶液在70℃攪拌6小時(shí)，在50℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物然后冷卻到室溫，用H2O(750ml)沖稀并用CH2Cl2(7X)提取。將合并的有機(jī)提取液真空濃縮。剩余物用甲苯(500ml)沖稀，并真空濃縮5次以除去HOAC。殘余物溶于1MKOH水溶液(750ml)中，用CH2Cl2(4X)洗滌。用濃HCl酸化至pH1，用CH2Cl2(6X)提取。合并的有機(jī)提取液用Na2SO4干燥并真空濃縮給出17.6g標(biāo)題化合物淺黃色液體，就這樣在下一步中使用。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.66(2H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.65-2.75(1H，M)，3.73(2H，S)，7.31(5H，br S)。
步驟102-(S)-(巰甲基)丁酸在-78℃，將步驟9羧酸(17.4g，77.6mmol)的干燥THF(30ml)溶液加到約200ml氨(從鋼瓶中出來(lái)在燒瓶中冷凝)中。溶液溫?zé)嶂?50℃，然后在0.5小時(shí)以小批量的加入鈉(5.2g，226mmol)。反應(yīng)混合物保持黑-蘭色0.5小時(shí)后，反應(yīng)通過(guò)加入NH4Cl(10g)淬滅。氨在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)，真空除去THF。剩余物溶于1MKOH水溶液(400ml)，用Et2O洗滌(3X)。水溶液冷卻至0℃并用濃HCl酸化至pH1，產(chǎn)物提取到Et2O(4X)中。有機(jī)提取液用Na2SO4干燥，真空濃縮得出11.0g粗產(chǎn)品，將其減壓蒸餾(短維式分餾柱)給出標(biāo)題產(chǎn)物無(wú)色液體，冷卻后固化(8.43g，81%);bp102-104℃/約2mmHg。D＝-20.3°(C1.96，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.54(1H，t)，1.64-1.82(2H，m)，2.50-2.87(3H，M)。
步驟11用實(shí)施例16步驟4-10的方法，但用2-(S)-(巰基甲基)丁酸(步驟10的硫醇)代替3-巰基-2-(S)-甲基丙酸，標(biāo)題產(chǎn)物從步驟4的酮酯得到，m.p115-7℃。
酸的[α]D＝-115°(C2.00，CHCl3)元素分析C34H36ClNO3S計(jì)算值C，71.12;H，6.32;N，2.44實(shí)測(cè)值C，70.69;H，6.58;N，2.38實(shí)施例333-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2，2-二甲基丙酸mp123-6℃元素分析C34H36ClNO3S的計(jì)算值C，71.12;H，6.32;N，2.44實(shí)測(cè)值C，71.24;H，6.64;N，2.29。
實(shí)施例343-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(3-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-乙基丙酸鈉元素分析C34H35ClNO3SNa·H2O的計(jì)算值C，66.49;H，6.07;N，2.28，
實(shí)測(cè)值C，66.69;H，5.64;N，1.98實(shí)施例353-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-乙基丙酸鈉元素分析C34H29ClNO3SF6Na·2H2O的計(jì)算值C，55.18;H，4.49;N，1.89，F(xiàn)，15.40。
實(shí)測(cè)值C，55.07;H，4.03;N，1.85 F，14.75。
實(shí)施例603-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2(S)-乙基丙酸鈉[α]D(游離酸)＝+85.6°(C1.64，CHCl3)。
元素分析C34H35ClNO3SNa·1.8H2O的計(jì)算值C，64.97;H，6.19;N，2.23，實(shí)測(cè)值C，64.97;H，5.84;N，2.24。
實(shí)施例613-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基)丙基)硫基)丙酸鈉元素分析C33H33ClNO3SNa·2H2O的計(jì)算值C，64.12;H，6.03;N，2.27，實(shí)測(cè)值C，64.78;H，6.14;N，2.12。
實(shí)施例632-(((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)甲基)戊酸m.p127-130℃實(shí)施例732(S)-(((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基)丙基)硫基)甲基)丁酸鈉步驟11-(2-碘苯基)-2-甲基-2-丙醇將100ml圓底燒瓶中裝入2-碘苯基乙酸甲酯(2.6g，9.4mmol)，THF(10ml)和甲苯(30ml)并保持在氬氣氛中。溶液冷卻至-10℃并在15分鐘滴加甲基溴化鎂(在THF/甲苯(1∶3)中1.5M，14.4ml)。反應(yīng)室溫進(jìn)行3小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)加入25%NH4OAc水溶液(100ml)終止，產(chǎn)品用EtOAc(2×100ml)提取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，減壓濃縮。產(chǎn)生的剩余物快速色譜純化，用EtOAc/己烷15%V/V，洗脫給出1.38g(53%)標(biāo)題化合物無(wú)色油狀物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.20(6H，S)，2.95(2H，S)，3.40(1H，S，OH)，6.90(1H，dt)，7.30(1H，dt)，7.50(1H，dd)，7.80ppm(1H，dd)。
步驟21-(2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-2-甲基-2-丙醇用實(shí)施例80步驟2的方法，但用1-(2-碘苯基)-2-甲基-2-丙醇(步驟1)代替2-(2-碘苯基)丙酸甲酯，制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(6H，s)，2.90(2H，s)，3.20(2H，t)，3.35(2H，t)，7.17-7.30(4H，m)，7.38-7.55(3H，m)，7.65(1H，d)，7.70-7.85(3H，m)，7.93(1H，d)，8.08-8.18(2H，m)，8.25(1H，s).
步驟31-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-甲基丙基)苯基)-1-丙酮步驟2的醇(390g，8.29mmol)，3，4-二氫-2H-吡喃(7.4ml，81mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(684mg，2.7mmol)于44mlCH2Cl2中的溶液加熱回流23小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入10% NaHCO3水溶液。標(biāo)題產(chǎn)物用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥，在硅膠上用EtOAc∶甲苯 5∶95快速色譜純化，產(chǎn)率4.22g，92%。
步驟4
用實(shí)施例16，步驟4的方法，將步驟3的酮還原成(R)-醇。然后如實(shí)施例15，步驟7那樣形成甲磺酸酯，并用實(shí)施例12，步驟5的方法用實(shí)施例32，步驟10的硫醇取代。最后，四氫吡喃基醚象實(shí)施例15步驟10那樣水解，酸的鈉鹽如實(shí)施例4步驟8那樣制備。
元素分析C35H37ClNO3SNa·4H2O的計(jì)算值C，61.62;H，6.65;N，2.05實(shí)測(cè)值C，61.46;H，6.60;N，2.09。
實(shí)施例782-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((3-羥基-3-甲基)丁基)硫基)丙基)苯甲酸元素分析C32H32ClNO3S的計(jì)算值C，70.38;H，5.91;N，2.56實(shí)測(cè)值C，70.17;H，5.96;N，2.38。
實(shí)施例802-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((3-羥基-3-甲基丁基)硫基)丙基)苯基)丙酸步驟11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，排除氣體的情況下，往3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(美國(guó)專利4851409，實(shí)施例24，步驟1)(100g，0.34mol)于甲苯(700ml)的懸浮液中緩慢加入1.0M溴化乙烯基鎂的甲苯/THF(370ml，0.37mol)溶液。0℃攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)通過(guò)緩慢加入飽和NH4Cl溶液(150ml)淬滅，接著加入H2O(500ml)和HOAc(50ml)。產(chǎn)物用EtOAc提取，將兩相體系濾過(guò)硅藻土以除去不溶沉淀。水相然后用EtOAc(100ml)再提取，合并的有機(jī)層用H2O接著用食鹽水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)給出黑黃色殘?jiān)?，將其快速色譜(EtOAc∶己烷 1∶5，然后1∶3)純化。從柱收集液過(guò)濾產(chǎn)品給出米色固體(67.6g，mp110-112℃)。將濾液濃縮，產(chǎn)生的殘?jiān)鼜腅tOAc/己烷1∶4重結(jié)晶給出第二批15.1g。
步驟22-(2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙酸甲酯在100℃，排除氣體的條件下，將步驟1的產(chǎn)物(15.0g，46.6mmol)，n-Bu4NCl(25.9g，93mmol)，LiOAc·H2O(7.7g，115mmol)，LiCl(1.98g，93mmol)Pd(OAc)2(0.315g，1.4mmol)，和2-(2-碘苯基)丙酸甲酯于DMF(90ml)中的懸浮液攪拌2小時(shí)。然后將暗紅色溶液冷卻至0℃，倒入飽和NaHCO3溶液(500ml)中。產(chǎn)物用EtOAc提取，有機(jī)層用水，接著用食鹽水洗滌。真空除去溶劑，殘余物快速色譜(EtOAc∶己烷 1∶10，1∶5和3∶10)純化給出淺黃色泡沫體(18.9g)。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.46(3H，d，J＝7.0Hz)，3.10-3.20(2H，m)，3.43-3.53(2H，m)，3.62(3H，s)，4.17(1H，q，J＝7.0Hz)，7.17-7.38(4H，m)，7.51-7.64(3H，m)，7.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92-8.08(5H，m)，8.31-8.40(2H，m).
步驟32-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基)丙酸甲酯用實(shí)施例16，步驟4的方法，將步驟2的酮還原成標(biāo)題化合物。
步驟44-巰基-2-甲基-2-丁醇在0℃，往3-巰基丙酸甲酯(20.0g，166mmol)的干燥甲苯(100ml)溶液中緩慢加入1.5M甲苯/THF中的MeMgBr溶液(388ml，583mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻至0℃后，反應(yīng)通過(guò)小心地加入飽和NH4Cl溶液(100ml)，接著加入H2O(100ml)而淬滅。產(chǎn)生的鹽通過(guò)小心地加入2M HCL而溶解。產(chǎn)物用EtOAc提取。有機(jī)層用H2O和食鹽水洗。真空除去溶液溶劑，剩余物蒸餾給出無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(10.1g，bp85-93℃，～0.2mmHg)。
步驟52-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((3-羥基-3-甲基丁基)硫基)丙基)苯基)丙酸甲酯用實(shí)施例15，步驟7的方法制備步驟3醇(0.65g，1.3mmol)的甲磺酸酯。這樣得到的粗甲磺酸酯與Cs2CO3(1.39，4.0mmol)懸浮于干燥的CH3CN(7ml)中。懸浮液冷卻到0℃，并加入4-巰基-2-甲基-2-丁醇(步驟4)(0.32g，2.7mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，接著在室溫?cái)?小時(shí)。然后將懸浮液過(guò)濾，濾液在20℃濃縮。剩余物溶于EtOAc，有機(jī)層用1M NaOH，接著用水和食鹽水洗滌。真空除去溶劑，剩余物快速色譜(EtOAc∶己烷 1∶10和1∶5)純化給出淺黃色糖漿狀標(biāo)題化合物(～0.7g)。
步驟6步驟5的酯(約0.7g，約1.3mmol)用實(shí)施例4步驟8的方法水解給出標(biāo)題化合物淺黃色泡沫體(0.32g)。
元素分析C34H36O3SNCl的計(jì)算值C，71.12;H，6.32;N，2.44實(shí)測(cè)值C，71.41;H，6.47;N，2.25。實(shí)施例864-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)丁酸根據(jù)實(shí)施例87的方法，用4-巰基丁酸乙酯(Chem.Abstr.58 P11490C)代替2-甲基-4-巰基丁酸酯制備該化合物。
實(shí)施例874-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丁酸根據(jù)實(shí)施例131的方法，但用2-甲基-4-巰基丁酸甲酯(Helv.Chim.Acta，1980，63，2508)代替其中的硫醇制備此化合物。
實(shí)施例893-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-(甲氧基甲基)丙酸從實(shí)施例146步驟7的甲磺酸酯，和3-巰基-2-(甲氧甲基)丙酸甲酯，用方法K制備此化合物。硫醇從2-(溴甲基)丙烯酸先用甲醇Fisher酯化，接著用三苯甲基硫醇加成得到。在甲醇/THF中的的甲醇鈉處理10天給出第二步Michael加成產(chǎn)物。用MeOH/乙醚中的I2去保護(hù)硫醇得出二硫化物，將其用ph3P還原給出游離的硫醇。
實(shí)施例902-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((3-羥基-3-甲基丁基)硫基)丙基)-苯甲酸從實(shí)施例16步驟4的醇和實(shí)施例80步驟4的硫醇，用方法K制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例912-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((3-羥基-3-甲基丁基)硫基)丙基)-苯甲酸根據(jù)實(shí)施例90的方法，但用實(shí)施例16步驟4的對(duì)映體催化劑制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例923-((1-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(3-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2(S)-乙基丙酸從3-碘苯甲酸甲酯，實(shí)施例80步驟1的醇，實(shí)施例32，步驟10的硫醇，用方法G的硅甲烷基化-THP-去硅甲烷基化保護(hù)順序，用方法K制備此化合物。
實(shí)施例942-(4-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-4-((3-羥基-3-甲基丁基)硫基)丁基)苯甲酸從實(shí)施例12，步驟1的醇和實(shí)施例80，步驟4的硫醇用方法K制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例972-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((3-羥基-3-甲基丁基)硫基)丙基)-5-氯苯甲酸從實(shí)施例32，步驟3的酮酯和5-氯-2-(碘甲基)苯甲酸甲酯，用方法F制備標(biāo)題化合物。此碘化物如實(shí)施例32，步驟1所述的，但用6-氯-2-苯并[C]呋喃酮(E.P.399818，1990年11月28日)代替2-苯并[C]呋喃酮得到。
實(shí)施例1022-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲基戊基)硫基)丙基)苯甲酸用實(shí)施例90的方法，但用實(shí)施例138，步驟7的硫醇，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1033-((1-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(4-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2(S)-乙基丙酸從4-溴苯甲酸甲酯，先用甲基溴化鎂處理它，得叔醇，來(lái)制備該化合物。然后此醇以四氫吡喃基醚保護(hù)。金屬化后接普碘淬滅給出相應(yīng)碘化物，將其用實(shí)施例32步驟10的硫醇以方法K轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1052-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲基戊基)硫基)丙基)苯基)丙酸如實(shí)施例138步驟1所述，但用碘代甲烷代替碘代乙烷制備2-(2-碘代苯基)丙酸。然后將其用方法K與實(shí)施例80的步驟1的醇，和實(shí)施例138步驟7的硫醇結(jié)合起來(lái)產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
實(shí)施例106N-甲磺?；? 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲基戊基)硫基)丙基)苯基)丙酰胺實(shí)施例105的產(chǎn)品用甲磺酰胺和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽處理給出標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1122-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲基戊基)硫基)丙基)-5-氯苯甲酸根據(jù)實(shí)施例97的方法，但用實(shí)施例138步驟7的硫醇制備此化合物。
實(shí)施例1142-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲基戊基)硫基)丙基)苯基)-2-甲基丙酸2-(2-碘苯基)乙酸先用2-(三甲基硅甲烷基)乙醇酯化。雙烷基化(LDA/MeI)給出2-(2-碘苯基)-2-甲基丙酸2-(三甲基硅甲烷基)乙基酯。然后用方法K將其與實(shí)施例80，步驟1的醇偶合，硫醇為實(shí)施例138步驟7的。
實(shí)施例1183-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)丁酸根據(jù)方法K，用實(shí)施例146步驟7甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物。硫醇從巰基乙酸在巴豆酸甲酯上加成，接著用K2CO3/MeOH水解產(chǎn)生的硫醇酯而得到。
實(shí)施例1223-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-甲基丁酸根據(jù)方法K，用實(shí)施例146步驟7的甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物。硫醇通過(guò)惕各酸與芐基硫醇和哌啶的反應(yīng)，接著用Na/NH3去芐基化而制備。
實(shí)施例1262-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-戊基)硫基)丙基)苯基)丙酸用實(shí)施例105的方法得到甲磺酸酯，然后將其與5-巰基-2-戊酮偶合。將酮用NaBH4還原，再將甲基酯水解制備該化合物。
實(shí)施例1273(S)-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)丁酸根據(jù)方法K，用實(shí)施例146步驟7的甲磺酸酯，和3(S)-巰基丁酸甲酯制備標(biāo)題化合物。該硫醇通過(guò)用肼將下述硫醇酯去保護(hù)而得到。3(S)-(乙酰硫基)丁酸甲酯在-23℃，往PPh3(40mmol，10.48g)的THF(100ml)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(40mmol，6.28ml)，混合物在-23℃攪拌16小時(shí)，得一白色沉淀。慢慢加入3(R)-羥基丁酸甲酯(20mmol，2.36g)和巰基乙酸(20mmol，2.85ml)的THF(30ml)溶液，混合物慢慢溫?zé)嶂?5℃，并在25℃攪拌16小時(shí)。大部分THF被真空除去，加入EtOAc(10ml)和己烷(100ml)。過(guò)濾除去不溶物，剩余物在硅膠上層析給出標(biāo)題化合物。25D＝-21°(C＝3，CHCl3)1H NMR(丙酸d8)δ1.30(3H，d)，2.25(3H，S)，2.45-2.80(2H，m)，3.62(3H，S)，3.75-3.95(1H，m)。
實(shí)施例1283(R)-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)丁酸根據(jù)方法K，用實(shí)施例146，步驟7的甲磺酸酯和3(R)-巰基丁酸甲酯制備標(biāo)題化合物。該硫醇通過(guò)用肼將下述硫醇酯去保護(hù)得到。3(R)-乙酰硫基丁酸甲酯用與實(shí)施例127的(S)-異構(gòu)體所述相同的方法由3(S)-羥基丁酸甲酯制備標(biāo)題化合物。25D＝+20.7°(C＝3，CHCl3)實(shí)施例1293(S)-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-(S)-甲基丁酸根據(jù)實(shí)施例127的方法，但3-(R)-羥基丁酸甲酯先如KeCK等(J.Org.Chem.，1985，4317)所述用碘代甲烷烷基化給出3-(R)-羥基-2-(S)-甲基丁酸甲酯，后者再根據(jù)實(shí)施例127的方法轉(zhuǎn)化成硫醇，從而制備該化合物。
1H NMR(acetone-d6)δ1.10(d，3H)，1.33(d，3H)，1.50(S，6H)，2.15-2.30(m，2H)，2.43(quintet，1H)，2.75-2.90(m，2H)，3.15(m，1H)，4.13(t，1H)，7.05-7.28(m，3H)，7.35-7.65(m，6H)，7.80-8.05(m，5H)，8.35(d，1H)實(shí)施例1303(R)-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-2-(R)-甲基丁酸根據(jù)實(shí)施例129的方法，但用3-(S)-羥基-2-(S)-甲基丁酸甲酯制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1313-((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)戊酸根據(jù)方法K，用實(shí)施例146步驟7的方法制備標(biāo)題化合物。用芐基硫醇和哌啶處理2-戊烯酸，接著用氨中的鈉脫芐基化得到硫醇。
實(shí)施例1343-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-3-甲基丁酸步驟13-芐基硫基-3-甲基丁酸3，3-二甲基丙烯酸(7g，70mmol)和芐基硫醇(8.9ml，7.5mmol)在哌啶(70ml)中的溶液加熱回流2天。然后將哌啶蒸發(fā)，產(chǎn)物分配于EtOAc和1N HCl水溶液之間。有機(jī)相用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。溶劑蒸發(fā)后，產(chǎn)物用Kugelrohr設(shè)備在高真空(1mmHg)下蒸餾給出15.5g，99%的產(chǎn)率。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(6H，S)，2.67(2H，S)，3.82(2H，S)，7.30(5H，m)。
步驟23-巰基-3-甲基丁酸在-70℃下，約300ml氨冷凝于三頸燒瓶中，然后在劇烈攪拌下加入8.3g金屬鈉(0.35mol)小塊。在-78℃，滴加溶于THF(50ml)的步驟1的3-芐基硫基-3-甲基丁酸(15.5g，69mmol)。深蘭色的溶液在-78℃攪拌1小時(shí)，加入固體NH4Cl和其水溶液直到蘭色消失。然后將溶液溫?zé)嶂潦覝兀琋H3用氮?dú)庹舭l(fā)。然后反應(yīng)混合物用HOAc酸化，EtOAc提取，鹽水洗滌，MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)，余下的油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(6H，S)，2.38(1H，S)，和2.72(2H，S)。
步驟33-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-3-甲基丁酸步驟2的硫醇(4.1mmol，560mg)的DMSO(5ml)溶液用氬氣流鼓泡通過(guò)溶液10分鐘排除空氣，然后冷卻至5℃，再分批加入無(wú)油的NaH(11mmol，280mg)。產(chǎn)生的懸浮液攪拌10分鐘，加入實(shí)施例146，步驟7的甲磺酸酯(2.7mmol，1.7g)在DMSO∶THF1∶2(5ml)的混合物中的溶液。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后倒入在冰中的NH4Cl水溶液中。溶液用HOAc酸化并用EtOAc提取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗兩次，MgSO4干燥并蒸去溶劑。剩下的油用5∶1甲苯∶EtOAc與20%乙酸快速色譜純化產(chǎn)生1.1g(60%)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32 and 1.38(6H，two s)，1.47(6H，br s)，1.70(6H，m)，2.15(2H，m)，2.50(2H，AB system)，2.68，2.93，3.10 and 3.40(2H，four dt)，3.33(1H，m);3.90(1H，m)，4.08(1H，br t)，4.33(1H，m)，7.08 to 7.55(9H，m)，7.68(3H，m)，7.75(1H，m)，and 8.10(2H，m).
步驟4往步驟3的四氫吡喃基醚(1.1g，1.64mmol)的MeOH(8ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(85mg，0.33mmol)，溶液在室溫下攪拌5天。蒸去MeOH，加入H2O，水層用有2%HOAc的EtOAc提取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水洗，Na2SO4干燥。蒸去溶劑后，剩余的油狀物用有2%HOAc的7∶1甲苯∶EtOAc快速色譜純化產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.32 and 1.42(6H，two s)，1.58(6H，two s)，2.17(2H，m)，2.52(2H，AB system)，2.80(1H，dt)，3.18(1H，dt)，4.08(1H，t)，4.50(1H，m)，7.05 to 7.52(9H，m)，7.60(4H，m)，8.10(2H，m).
實(shí)施例1354-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-3-甲基丁酸根據(jù)方法，用實(shí)施例146步驟7的甲磺酸酯制備標(biāo)題化合物。硫醇從3-巰基-2-甲基丙酸乙酯先用芐基保護(hù)硫醇，然后用THF/H2O中的LiOH除去酯，與草酰氯反應(yīng)，接著與重氯甲烷反應(yīng)產(chǎn)生重氯酮，將其用MeOH中的苯甲酸銀重排，皂化并Na/NH3去芐基化給出硫醇。
實(shí)施例1382(R)-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲基戊基)硫基)丙基)苯基)-丁酸步驟12-(2-碘苯基)丁酸在-10℃，往二異丙基胺(5.6ml，40mmol)的干燥THF(60ml)溶液中加入1.6M BuLi(25ml，40mmol)。30分鐘后，緩慢加入2-碘苯基乙酸(5.24g20mmol)的THF(20ml)溶液。溶液攪拌1小時(shí)，此時(shí)加入碘乙烷(1.6ml，117mmol)。室溫下2小時(shí)后，反應(yīng)用0.5M NH4OAc溶液和6M HCL(10ml)淬滅，產(chǎn)物用EtOAc提取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)給出油狀殘余物，將其快速色譜純化(含5%AcOH的15∶85 EtOAc∶己烷)給出4.37g標(biāo)題化合物米色固體。
步驟22-(三甲基硅甲烷基)乙基的2-(2-碘苯基)丁酸酯往步驟1的酸(103g，0.356mol)，吡啶(58ml，0.717mol)和2-(三甲基硅甲烷基)乙醇(61.2ml，0.427mol)的CH3CN(270ml)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(73.4g，0.356mol)的CH3CN(100ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，此時(shí)加入在DMF(11ml)中的5M草酸溶液。攪拌30分鐘后，將懸浮液過(guò)濾，濾液用EtOAc沖稀，水洗，MgSO4干燥。粗產(chǎn)品真空蒸餾給出109g標(biāo)題化合物無(wú)色油狀物(bp120-140℃/0.4mmHg)。
步驟32-(2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)-丁酸2-(三甲基硅甲烷基)乙基酯氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往LiCl(3.26g，77mmol)，LiOAc(19.6g。192mmol)，n-Bu4NCl(42.7g，154mmol)，Pd(OAc)2(0.52g，2.3mmol)和實(shí)施例80的步驟1的烯丙基醇(24.7g，77mmol)的混合物中加入步驟2芳基碘化物(30.0g，77mmol)的DMF(150ml)溶液。懸浮液用N2排氣并清洗，然后在100℃攪拌1小時(shí)。然后將黑紅色溶液倒到冰(300g)和飽和NaHCO3(300ml)混合物中。紅色漿狀物用EtOAc提取。接著濾過(guò)硅藻土，有機(jī)相同H2O和飽和NaCl溶液洗滌。干燥(MgSO4)后，真空除去溶劑，剩余物快速色譜純化。用1∶20EtOAc∶己烷淋洗，接著用1∶10EtOAc∶己烷淋洗給出37.4g標(biāo)題化合物白色固體，mp109-111℃。
步驟42-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基)-丁酸2-(三甲基硅甲烷基)乙基酯將步驟3的酮(40g，68.5mmol)如實(shí)施例16步驟4或如實(shí)施例146步驟2(用(+)-β-chlorodiiospinocampheyl-borane)所述的進(jìn)行手性還原給出淺黃色泡沫狀標(biāo)題二級(jí)醇(35.3g)。
1H NMR(CD3COCD3)δ-0.04(9H，s)，0.80-0.94(5H，m)，1.54-1.70(1H，m)，1.93-2.24(3H，m)，2.683.02(2H，m)，3.68-3.77(1H，m)，3.98-4.20(2H，m)，4.52(1H，d，J＝4.5Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.39-7.65(5H，m)，7.77-8.03(5H，m)，8.32(1H，d，J＝9.7Hz).
步驟52(R)-和2(S)-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基)-丁酸2-(三甲基硅甲烷基)乙基酯步驟4的非對(duì)映體在50×30mmu Porasil柱上以1∶1502-丙醇∶己烷作溶劑(流動(dòng)速率100ml/分，UV檢測(cè)λ＝280nm，保留時(shí)間40和47分)HPLC分離。
第一種異構(gòu)體 (2(S)-)[α]D＝+78℃(C＝1，丙酮)第二種異構(gòu)體 (2(R)-)[α]D＝-24.5℃(C＝1.7，丙酮)步驟62(R)-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)-丁酸2-(三甲基硅甲烷基)乙基酯在-10℃，往步驟5的第二種異構(gòu)體(4.0g，6.8mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入Et3N(2.9ml，20.5mmol)，接著加入甲磺酰氯(1.06ml，13.6mmol)。-10℃下1小時(shí)后，加入飽和NaHCO3溶液(10ml)，兩相混合物快速攪拌15分鐘。產(chǎn)品用CH2Cl2提取，有機(jī)層用水洗。溶液然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)給出標(biāo)題化合物淺黃色泡沫體(4.4g)，將其不經(jīng)純化在下一步中使用。
步驟74-羥基-4-甲基-1-戊硫醇在機(jī)械攪拌下，往溴化甲基鎂(3M，457ml，1.37mol)的無(wú)水Et2O(800ml)溶液中慢慢加入δ-硫代丁內(nèi)酯(70g，0.685mol)的Et2O(500ml)溶液。內(nèi)部溫度保持在約30℃。懸浮液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，此時(shí)冷卻至0℃并用飽和NH4Cl溶液(1l)淬滅。產(chǎn)物用EtOAc提取，有機(jī)層干燥(MgSO4)，蒸發(fā)給出一油狀物，蒸餾(76℃/3mmHg)該油狀物給出58.9g粗產(chǎn)物。其中，30g用快速色譜純化(3∶7 EtOAc∶己烷)給出標(biāo)題硫醇無(wú)色油狀物(29.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(6H，S)，1.39(1H，t，J＝7.7Hz)，1.52-1.63(2H，m)，1.63-1.78(2H，m)，2.52-2.62(2H，m)。
步驟82(R)-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲基戊基)硫基)丙基)苯基)丁酸2-(三甲基硅甲烷基)乙基酯步驟6的甲磺酸酯(4.4g，66mmol)和Cs2CO3(4.3g，132mmol)在CH3CN(44ml)中的懸浮液用N2排氣并清洗。然后將懸浮液冷卻至0℃，并加入4-羥基-4-甲基-1-戊硫醇(步驟7，1.8ml，132mmol)。反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入水(50ml)，產(chǎn)物用EtOAc提取。有機(jī)層用H2O和飽和NaCl溶液洗滌。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物快速色譜純化(1∶20和1∶10 EtOAc∶甲苯)給出標(biāo)題化合物米色泡沫體(4.25g)。
1H NMR(CD3COCD3)δ-0.03(9H，s)，0.68-0.77(3H，m)，0.92-0.99(2H，m)，1.12(6H，s)，1.35-1.70(6H，m)，1.85-2.07(1H，m)，2.07-2.26(1H，m)，2.26-2.48(2H，m)，2.56-2.70(1H，m)，2.70-2.85(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，4.00-4.28(3H，m)，7.12-7.33(4H，m)，7.43-7.57(4H，m)，7.62-7.69(1H，m)，7.83-8.04(5H，m)，8.34(1H，d，J＝9.7Hz).
步驟9于室溫往步驟8的酯(4.25g，60mmol)的THF(43ml)溶液中加入1Mn-Bu4NF溶液(18ml，180mmol)。溶液在50℃攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮給出棕色殘余物，將其直接快速色譜純化。用含1%HOAc的1∶10EtOAc∶甲苯，接著用含1%HOAc的1∶5EtOAc∶甲苯淋洗給出標(biāo)題化合物黃色泡沫體(3.6g)。
元素分析C36H40ClNO3S的計(jì)算值C，71.80;H，6.69;N，2.33，實(shí)測(cè)值C，72.11;H6.79;N，2.03。[α]D＝-126°(C＝1.47，丙酮)實(shí)施例1392(S)-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲苯基)硫代)丙基)苯基)-丁酸按照實(shí)施例138，步驟6至9的方法，將實(shí)施例138中步驟5的第一種異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物。D＝-43.6°(C＝1.29，丙酮)。
MS，m/e(相對(duì)強(qiáng)度)602(M+1，86)，468(62)，292(100)，229(45)，196(54)。
實(shí)施例1402-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((4-羥基-4-甲苯基)硫代)丙基)-5-氯苯基)丁酸標(biāo)題化合物按照實(shí)施例138的方法制備，只是將2-(2-溴-5-氯苯基)丁酸甲酯進(jìn)行鈀催化偶合。這種溴化物按照實(shí)施例138，步驟1所述的方法，用2-溴-5-氯苯基乙酸甲酯代替2-碘苯乙酸，并用1當(dāng)量堿得到。
實(shí)施例1464-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-3，3-二甲基丁酸鈉步驟12-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯酸甲酯將1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇(實(shí)施例80，步驟1，50.30g，156mmol)，LiOAc/2H2O(41.2g，404mmol)，LiCl(6.84g，161mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.45mmol)以及2-溴苯甲酸甲酯(33.5g，156mmol)的300ml DMF脫氣懸浮液在95℃攪拌4hr，混合物冷卻至r.t(室溫)并加入1.8L水。產(chǎn)物用熱EtOAc萃取，Na2SO4干燥并濃縮。產(chǎn)物溶于甲苯中通過(guò)二氧化硅用甲苯過(guò)濾。用1.21EtOAc∶己烷1∶1混合溶劑重結(jié)晶，得到65.57g標(biāo)題化合物。母液在EtOAc∶己烷1∶3的400ml混合溶劑重結(jié)晶，再得到8.30g標(biāo)題物質(zhì)(總產(chǎn)率86%)。
1H NMR與實(shí)施例32，步驟4相同。
步驟22-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酸甲酯向冷卻到-25℃的(-)-B-chlorodiiospinocampheyl-borane(72.2g，0.225mol)的THF(300ml)溶液中滴加步驟1酮(68.5g，0.15mol)的THF(350ml)溶液。在15℃攪拌紅橙色溶液過(guò)夜，然后攪拌將溶液倒入冰一水中。收集所生成的沉淀并先用水，然后用EtOAc洗滌兩次。固體分散在CH2Cl2(2.5L)和6%二乙醇胺的水(1.2L)溶液之間。有機(jī)相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑并加入700ml甲醇。產(chǎn)物通過(guò)強(qiáng)烈攪拌緩慢加入70ml水結(jié)晶。收集固體并用MeOH∶H2O洗滌，得到標(biāo)題化合物(44.7g，65%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.10(2H，m)，3.12(3H，m)，3.90(3H，S)，4.75(1H，t)，7.22至7.55(8H，m)，7.67(4H，m)，7.92(1H，d)，8.10(2H，m)。
步驟32-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯基)-2-丙醇在0℃，向步驟2的羥基酯(38.68g，84.36mmol)的600ml甲苯溶液中緩慢加入225ml1.5M MeMgBr的甲苯∶THF3∶1溶液并將混合液室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后倒入2L冷的12%NH4OAc，并加入25mlAcOH。產(chǎn)物用EtOAc萃取，鹽水洗滌，Na2SO4干燥并濃縮。剩余物經(jīng)快速色譜純化，用EtOAc∶甲苯15∶85和25∶75洗滌，首先得到甲基酮衍生物，然后得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率24.06g，62%。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.59(3H，S)，1.62(3H，S)，2.11(2H，m)，3.16(2H，td)，4.15(1H，S，OH)，4.52(1H，d，OH)，4.81(1H，m)，7.04-7.28(3H，m)，7.37-7.57(5H，m)，7.60(1H，m)，7.78(1H，s)，7.83-8.02(4H，m)，8.32(1H，d)。
步驟42-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(二甲基-(2-甲基-2-丙基)硅烷氧基)丙基)苯基)-2-丙醇向步驟3的二醇(36.56g，79.8mmol)的400mlCH2CL2中加入叔丁基-氯代二甲硅烷(18.21g，121mmol)，咪唑(10.97g，161mmol)及4-(二甲氨基)吡啶(0.988g，8.1mmol)并將混合物室溫?cái)嚢?天。然后加入甲苯(400ml)并將產(chǎn)物通過(guò)二氧化硅用EtOAc∶甲苯0∶100至5∶95過(guò)濾。標(biāo)題化合物濃縮并用甲苯汽提，除去剩余的氯化甲硅烷。
步驟52-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(二甲基(2-甲基-2-丙基)硅烷氧基)丙基)苯基)-2-丙氧基)四氫吡喃向0.2M步驟4的叔醇CH2Cl2溶液中加入5當(dāng)量二氫吡喃和0.1當(dāng)量溴化三苯鏻，并將混合物回流攪拌1天。然后，再加入相同量的二氫吡喃和溴化三苯鏻，并再將混合物回流攪拌1天。加入甲苯，將所形成的溶液通過(guò)二氧化硅用EtOAc∶甲苯0∶100至2∶98過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物。
步驟61-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-(四氫吡喃-2-基)氧代)-2-丙基)-苯基)-1-丙醇在0℃，將1.0M氟化四丁銨的THF(85ml)溶液緩慢加到步驟5產(chǎn)物(33.31g，47mmol)的250ml無(wú)水THF溶液中，并將混合物在冷藏箱中放置過(guò)夜以及室溫放置4小時(shí)。然后加入25%NH4OAc水溶液，并將產(chǎn)物萃取到EtOAc中，Na2SO4干燥，并通過(guò)二氧化硅快速色譜純化，用EtOAc∶甲苯10∶90和15∶85淋洗，得到標(biāo)題化合物。步驟4-6的產(chǎn)率81%。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.35-1.90(12H，m)，2.10(2H，m)，2.88-3.45(3H，m)，3.88(1H，m)，4.49(2H，m，1，OH)，4.90(1H，m)，7.05-7.55(8H，m)，7.61(1H，br d)，7.80-8.04(5H，m)，8.33(1H，d)。
步驟72-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰氧基)丙基)-苯基)-2-丙氧基)四氫吡喃在-40℃，向0.1M步驟6的醇的CH2Cl2溶液中加入1.3當(dāng)量甲磺酰氯以及1.5當(dāng)量Et3N，并將混合物在-40℃攪拌30分鐘和在0℃攪拌1小時(shí)。然后加入飽和NaHCO3并將標(biāo)題甲磺酰酯萃取到CH2Cl2中，Na2SO4干燥，濃縮并用甲苯汽提兩次，殘余標(biāo)題化合物不需純化便可用于后續(xù)反應(yīng)。
步驟83，3-二甲基-4-羥基丁酸甲酯在45分鐘內(nèi)，向保持在-78℃的LAH(氫化鋰鋁)(4.9g，0.129mol)的THF(300ml)懸浮中加入2，2-二甲基琥珀酸酐(16.5g，0.129mol)的THF(350ml)溶液。強(qiáng)烈攪拌45分鐘后，反應(yīng)混合物加熱至-60℃并倒入1M酒石酸鈉鉀溶液(500ml)，并室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后混合物用乙酸(150ml)酸化并用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)相，鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。殘余油溶于乙醚中，加入重氮甲烷乙醚溶液(約300ml，0.15mol)至保持黃色為止。加入NH4Cl水溶液，醚用EtOAc萃取并用MgSO4干燥。油經(jīng)快速色譜純化，用2∶3的EtOAc∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(13.5g，72%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(6H，S)，2.33(3H，br，S)，3.42(2H，S)，3.70(2H，S)。
步驟94-(乙酰硫代)-3，3-二甲基丁酸甲酯向保持在0℃的三苯膦(107.8g，0.411mol)的THF(700ml)溶液中滴加DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)(64.7ml，0.411mol)，并將混合物在0℃攪拌30分鐘至配合物沉淀出來(lái)。然后滴加步驟8的醇(30g，0.205mol)和硫羥乙酸(29.4ml，0.411mol)的THF(300ml)溶液(機(jī)械攪拌)。在4℃反應(yīng)4天后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將白色固體懸浮在30∶1的己烷∶EtOAc中并過(guò)濾。殘余油然后經(jīng)快速色譜純化，先用甲苯，然后用100∶1的甲苯∶EtOAc淋洗，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率31g，74%。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，S)，2.27(2H，S)，2.37(3H，S)，3.00(2H，S)，3.65(3H，S)。
步驟104-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-(2-四氫吡喃氧基)-2-丙基)-苯基)丙基)硫代)-3，3-二甲基丁酸甲酯將步驟9的硫羥乙酸酯(7.52g，0.037mol)溶于CH3CN(50ml)中，并向溶液中鼓入氬氣10分鐘。然后在0℃，滴加肼(1.4ml，0.044mol)并將混合物在0℃攪拌1小時(shí)。隨后將該溶液加到保持在0℃的步驟7的甲磺酰酯(15.2g，0.025mol)和Cs2CO3(20g，0.061mol)的CH3CN(50ml)懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱至室溫，反應(yīng)5小時(shí)，并加入水。產(chǎn)物用EtOAc萃取，鹽水洗滌以及Na2SO4干燥。殘余油經(jīng)快速色譜純化，用1∶10至1∶7的EtOAc∶己烷洗脫，得到15.1g，89%產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ1.03(6H，S)，1.40(6H，m)，1.60至1.70(6H，三 S)，2.20(2H，m)，2.30至2.55(4H，m)，2.65，2.92，3.10和3.40(2H，四 td)，3.30(1H，m)，3.60(3H，s)，3.90(2H，t)，4.33(1H，m)，7.80至7.55(9H，m)，7.68(3H，m)，7.75(1H，m)，8.10(2H，m)。
步驟114-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-3，3-二甲基丁酸將步驟10產(chǎn)物(10.1g，0.015mol)和對(duì)一甲苯磺酸吡啶鎓(1.12g，0.045mol)的混合MeOH∶THF 3∶1(80ml)溶液加熱到60℃過(guò)夜。蒸去大部分MeOH并加入NH4Cl水溶液。產(chǎn)物用EtOAc萃取，鹽水洗滌以及Na2SO4干燥。殘余油經(jīng)快速二氧化硅色譜純化，用1∶5至1∶3的EtOAc∶己烷淋洗。然后將產(chǎn)物溶于3∶1的MeOH∶THF(70ml)混合溶劑中并將溶液冷卻至0℃，加入1MNaOH水溶液(35ml，0.036mol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。蒸去大部分甲醇，溶液用AcOH(乙酸)酸化至pH≈5。加入NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取酸性溶液。有機(jī)相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸去溶劑后，殘余油經(jīng)快速色譜純化，用1∶6至1∶5的EtOAc∶己烷(含2%AcOH)淋洗，得到7.6g標(biāo)題產(chǎn)物(87%產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，二S)，2.25(2H，m)，2.40(2H，S)，2.58(2H，S)，2.92(1H，m)，3.17(1H，m)，3.90(1H，t)7.08至7.68(13H，m)，8.10(2H，m)。
步驟12向步驟11的酸乙醇溶液中加入1當(dāng)量1NNaOH，蒸發(fā)溶劑并將剩余油狀體溶于水中，凍干得到標(biāo)題化合物。
元素分析C35H37ClNO3SNa·2H2O計(jì)算值C，65.05;H，6.40;N，2.17，S，4.96。
實(shí)測(cè)值C，65.32;H，6.23;N，2.14，S，4.63。
MS，m/e(相對(duì)強(qiáng)度)632(100，M+Na)，610(74，M+1)。
實(shí)施例1472-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-((5-羥基-5-甲基己基)硫代)丙基)苯基)丁酸標(biāo)題化合物按照實(shí)施例138的方法，只是將硫醇用6-巰基-2-甲基-2-己醇代替來(lái)制備。所用的硫醇通過(guò)首先使δ-戊內(nèi)酯與過(guò)量溴化甲基鎂反應(yīng)，再使伯醇有選擇甲苯磺?；?，隨后硫羥乙酸酯取代得到硫醇酯，用LiOH進(jìn)行皂化反應(yīng)得到游離硫醇的方法來(lái)制備。
實(shí)施例1556-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-6-((3-羥基-3-甲丁基)硫代)-3，3-二甲基己酸3，3-二甲基-δ-戊內(nèi)酯在HOAC中用HI處理，隨后用重氮甲烷處理，得到3，3-二甲基-5-碘代戊酸甲酯。本化合物及美國(guó)專利4，851，409，實(shí)施例24，步驟1中的醛可利用方法L制備。其中硫醇來(lái)自實(shí)施例80，步驟4。本實(shí)施例化合物的快原子轟擊質(zhì)譜(FAB-MS)在m/e548(M+1)及570(M+Na)有信號(hào)顯示。
實(shí)施例1606-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-6-(((2-(2-羥基-2-丙基)苯基)甲基)硫代)-3，3-二甲基己酸本化合物按照實(shí)施例155，利用2-(2-(巰甲基)苯基)-2-丙醇作為硫醇來(lái)制備。所述硫醇通過(guò)首先使2-苯并[C]呋喃酮與過(guò)量溴化甲基鎂反應(yīng)得到二醇，有選擇單甲磺?；?，隨后硫羥乙酸酯取代得到硫醇酯，再用肼斷裂成游離硫醇的方法得到。
實(shí)施例1611-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)甲基)硫代)甲基)環(huán)丙烷乙酸鈉。
步驟11，1-環(huán)丙烷二甲醇在N2保護(hù)下，冷卻氫化鋰鋁(50g，1.32mol)的1.6L THF溶液至-18℃。然后，在50分鐘內(nèi)，以不使反應(yīng)內(nèi)部溫度不超過(guò)10℃的速度滴加入1.1環(huán)丙烷二羧酸二乙酯(175g，0.94mol)的1.2L THF溶液。然后移去冷卻浴，15分后，溫度上升到15℃。然后反應(yīng)通過(guò)小心加入50mlH2O，隨后加入50ml15%NaOH，最后加入150ml水淬滅。當(dāng)混合物轉(zhuǎn)變成白色后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾床用4L THF洗滌。蒸發(fā)得到油狀體，蒸餾油狀體得到81g，(0.79mol，84%)無(wú)色油狀體標(biāo)題化合物，b.p.131-138℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(4H，S)，3.30(2H，S)，3.58(4H，S)。
步驟21-(羥甲基)環(huán)丙烷甲基苯甲酸酯在向冷卻至0℃的步驟1二醇(81g，0.79mol)和吡啶(96ml，1.19mol)的CH2Cl2(IL)溶液中緩慢加入苯甲酰氯(121ml，1.03mol)。反應(yīng)混合物加熱至室溫過(guò)夜，然后傾入NH4Cl水溶液中。產(chǎn)物萃取到CH2Cl2中，鹽水洗滌及Na2SO4干燥。殘余油經(jīng)快速色譜純化，先用2∶1的己烷∶EtOAc，然后用1∶2的己烷∶EtOAc淋洗，先得到116g(47%產(chǎn)率)二酯，然后得到89g(54%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.65(4H，m)，2.20(1H，t)，3.53(2H，d)，4.35(2H，S)，7.45(2H，m)，7.60(1H，m)，8.07(2H，m)。
步驟31-(苯甲酰氧基甲基)環(huán)丙烷乙腈向冷卻至-40℃的步驟2醇(80g，0.388mol)及三乙胺(162ml，1.16mol)的CH2Cl2(1.5L)溶液中加入甲磺酰氯(75ml，0.504mol)。反應(yīng)混合物加熱至-10℃反應(yīng)20分鐘，然后傾入NaHCO3水溶液中，并用CH2Cl2萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。殘余油然后溶于DMSO(1.5L)中，分批加入氫化鈉(86g，1.76mol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?天。然后傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌及Na2SO4干燥。蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(4H，m)，2.62(2H，S)，4.27(2H，S)，7.48(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(2H，m)。
步驟41-(羥甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯步驟3的腈(0.388mol)溶于乙醇中(400ml)，加入8N KOH(800ml)并將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。蒸去大部分乙醇，并向混合物中加入冰。在0℃滴加濃HCl(600ml)(溶液內(nèi)部溫度在10℃內(nèi)不需加熱)至pH≈1。用EtOAc萃取酸性溶液兩次，有機(jī)相用鹽水洗滌兩次并用Na2SO4干燥。蒸去溶劑將固體溶于THF中(500ml)。在0℃加入重氮甲烷的Et2O溶液(約1.7L，0.85mol)至保持黃色且TLC檢測(cè)不到剩余的酸為止。蒸發(fā)溶劑并將殘余油經(jīng)快速色譜純化，用1∶1至2∶1的EtOAc∶己烷淋洗，得到28.2g(50%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.55(4H，m)，2.45(2H，S)，2.55(1H，t)，3.50(2H，d)，3.74(3H，S)。
步驟51-(乙酰硫甲基)環(huán)丙烷乙酸甲酯向冷卻到-40℃的步驟4醇(28.2g，0.20mol)及三乙胺(82ml，0.59mol)的二氯甲烷(1L)溶液內(nèi)加入甲磺酰氯(43.5ml，0.3mol)。反應(yīng)混合物加熱至-10℃反應(yīng)20分鐘，然后加入NaHCO3水溶液。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，鹽水洗滌及Na2SO4干燥。然后將部分這種甲磺酰酯(0.053mol)溶于DMF(180ml)并冷卻至0℃。加入新制備的硫羥乙酸銫(J.Org.Chem.，51，3664，(1986))(22g，0.11mol)，混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌及Na2SO4干燥。殘余油快速色譜純化，用10∶1的己烷∶EtOAc淋洗，得到7.5g，70%，標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(4H，m)，2.30(2H，S)，2.35(3H，S)，3.03(2H，S)，3.70(3H，S)。
步驟6按照實(shí)施例146，步驟10-12的方法，用步驟5的硫羥乙酸酯制備標(biāo)題化合物。
元素分析C35H35ClNO3SNa
計(jì)算值C，67.13;H，5.96，N，2.24實(shí)測(cè)值C，67.01;H，5.95;N，1.97。
MS，m/e(相對(duì)強(qiáng)度)630(42，M+Na)，608(21，M+1)。
權(quán)利要求
1.式I化合物
I其中R1代表H，鹵素，-CF3，-CN，-NO2，或N3；R2代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3，-CH2F，-CHF2，CH2CF3，取代或未取代苯基，取代或未取代苯基，取代或未取代的2-苯乙基，或兩個(gè)R2基團(tuán)連結(jié)到同一碳上形成含有0-2個(gè)雜原子，多至8元的環(huán)，其中所述的雜原子選自O(shè)，S，和N；R3代表H或R2；CR3R22可以是常規(guī)氨基酸殘基；R4代表鹵素，-NO2，-CN，-OR3，-SR3，NR3R3，NR3C(O)R7或R3；R5是H，鹵素，-NO2，-N3，-CN，-SR1，-NR3R3，-OR3，低級(jí)烷基，或-C(O)R3；R6代表-(CH2)s-C(R7R7)-(CH2)s-R8或-CH2C(O)NR12R12；R7代表H或C1-C4烷基；R8代表A)含有3至12個(gè)碳核原子和1或2個(gè)雜核原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，選自N，S或O的，且雜環(huán)基中每個(gè)環(huán)由5或6個(gè)原子構(gòu)成，或B)基團(tuán)W-R9；R9含有多至20個(gè)碳原子并代表(1)烷基或(2)有機(jī)非環(huán)或環(huán)中含有不超過(guò)1個(gè)雜原子的單環(huán)羧酸的烷?；籖10代表-SR11，-OR12，或-NR12R12；R11代表低級(jí)烷基，-C(O)R14，未取代苯基或未取代芐基；R12代表H，R11，或兩個(gè)R12基團(tuán)連結(jié)到同一氮形成含有1-2個(gè)選自O(shè)，S和N的雜原子的5或6員環(huán)；R13代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3或取代或未取代苯基，芐基，或2-苯乙基；R14代表H或R13；R16代表H，C1-C4烷基，或OH；R17代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基；R18代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基；R19代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，-CF3或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基；R20代表H，C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，芐基苯乙基，或吡啶基，或兩個(gè)R20基團(tuán)連結(jié)到同一N上，形成含有1-2個(gè)選自O(shè)，S和N雜原子的5或6元飽和環(huán)；R21代表H，或R17；R22代表R4，CHR7OR3，或CHR7SR2；m及m1各自獨(dú)立為0-8；n及n1各自獨(dú)立為0或1；p及p1各自獨(dú)立為0-8；當(dāng)r代表1且X2代表O，S，S(O)或S(O)2時(shí)，m+n+p代表1-10；當(dāng)r代表1且X2代表CR3R16時(shí)，m+n+p代表0-10；當(dāng)r代表0時(shí)，m+n+p代表0-10；m1+n1+p1代表0-10；r及r1各自獨(dú)立代表0或1；S代表0-3；Q1代表-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-CN，-C(O)NR12R12，-NR21S(O)2R13，-NR12C(O)NR12R12，-NR21C(O)R18，-OC(O)NR12R12，-C(O)R19，-S(O)R18，-S(O)2R，-S(O)2NR12R12，-NO2，-NR21C(O)OR17，-C(NR12R12)=NR12，-C(R13)=NOH；或者如果Q1代表-C(O)OH，R22為-OH，-SH，-CHR7OH或-NHR3，則Q1和R22以及連接它們的碳經(jīng)過(guò)脫水可形成雜環(huán)；Q2代表OH或NR20R20；W代表O，S，或NR3；X2及X3各自獨(dú)立代表O，S，S(O)，S(O)2，或CR3R16；Y代表-CR3=CR3-，-C≡C-；Z1及Z2獨(dú)立表示-HET(-R3-R5)-；HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩雙基；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表H，鹵素，-CF3，-CN;R2代表C1-C4烷基，-CF3，-CHF2，CH2F，或兩個(gè)R2基團(tuán)連接到同一碳上形成多至6個(gè)碳的環(huán);R3代表H或R2;CR3R22可以是常規(guī)氨基酸殘基;R4代表-OR3，-SR3，NR3R3，NHC(O)CH3或R3;R5是H或鹵素;R6代表-(CH2)S-C(R7R7)-(CH2)S-R8或-CH2C(O)NR12R12;R7代表H或C1-C4烷基;R8代表 A)含有3至12個(gè)碳核原子和1或2個(gè)選自N，S或O的雜核原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，且雜環(huán)基中每個(gè)環(huán)具有5或6個(gè)原子，或B)基團(tuán)W-R9;R9含有多至20個(gè)碳原子并代表(1)烷基或(2)烷酰基;R10代表-SR11，-OR12，或-NR12R12;R11代表低級(jí)烷基，-C(O)R14，未取代苯基，或未取代芐基;R12代表H，R11，或者兩個(gè)R12基團(tuán)連結(jié)到同一氮上形成含有1-2個(gè)選自O(shè)，S和N雜原子的5或6元環(huán);R13代表低級(jí)烷基，-CF3或取代或未取代苯基，芐基，或2-苯乙基;R14代表H或R13;R16代表H，C1-C4烷基，或OH;R22代表R4，CH2OR3，或CH2SR2;m及m1獨(dú)立代表0-4;n及n1獨(dú)立代表0或1;p及p1獨(dú)立代表0-4;當(dāng)r代表1及X2代表O或S時(shí)，m+n+p代表0-9;當(dāng)r代表1及X2代表CR3R16時(shí)，m+n+p代表0-9;當(dāng)r代表0時(shí)，m+n+p代表1-9;m1+n1+p1代表1-9;r及r1獨(dú)立代表0或1;S代表0-3;Q1代表-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-CN，-C(O)NR12R12，-NHS(O)2R13，或者如果Q1代表-C(O)OH以及R22代表-OH，-SH，-CH2OH或-NHR3，則Q1和R22以及連接它們的碳經(jīng)過(guò)脫水可形成雜環(huán);Q2代表OH;W代表O，S，或NH;X2及X3獨(dú)立代表O，S或CR3R16;Y代表(E)-CH＝CH-;Z1及Z2獨(dú)立代表-HET(-R3-R5)-;HET代表苯，吡啶，呋喃，或噻吩雙基;及其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Q2的α位上的R22代表低級(jí)烷基，CF3或取代或未取代苯基。
4.式Ⅰa的權(quán)利要求1的化合物
其中R1代表H，鹵素，-CF3，-CN;R22代表R3，CH2OR3，或CH2SR2;Q1代表-C(O)OH，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，或-NHS(O)2R13;m1代表2或3;p1代表0或1;m+p代表1-5;其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中m1代表0。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中Q2的α位上的碳被低級(jí)烷基取代。
7.式Ⅰb的權(quán)利要求1的化合物
其中R1代表H，鹵素，-CF3，或-CN;R22代表R4，CH2OR3，或CH2SR2;Q1代表-C(O)OH，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，或-NHS(O)2R13;m代表0，2或3;p代表0或1;p1代表1-4;m+p代表0-4;及其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.式Ⅰ′的權(quán)利要求1的化合物
其中，取代基是如下基團(tuán)
9.一種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物另外包括有效量的非甾類化合物消炎藥;末梢止痛劑，環(huán)氧合酶抑制劑;白細(xì)胞三烯拮抗劑;白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑;H2-受體拮抗劑;抗組胺藥劑;前列腺素拮抗物;血栓烷拮抗劑;血栓烷合成酶抑制劑;以及ACE拮抗劑的第二種活性成份。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中第二種活性成份為非甾類化合物消炎藥。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的權(quán)利要求1的化合物與所述的第二種活性成份的重量比范圍為1000∶1至1∶1000。
13.一種防止哺乳動(dòng)物體中SRS-A或白細(xì)胞三烯的合成作用，或釋放的方法，包括給所述的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中的哺乳動(dòng)物為人。
15.一種治療哺乳動(dòng)物哮喘的方法，包括給所需要治療的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.一種治療哺乳動(dòng)物眼睛炎癥的方法，包括給所需要治療的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中的哺乳動(dòng)物為人。
全文摘要
具有式I的化合物
文檔編號(hào)A61P43/00GK1061407SQ9111081
公開(kāi)日1992年5月27日 申請(qǐng)日期1991年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月12日
發(fā)明者M·L·貝利, S·萊杰, P·羅伊, Y·B·項(xiàng), M·拉貝爾, D·瓜伊 申請(qǐng)人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司