專利名稱：Hiv反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的增效的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1990.11.1的07/608，140號(hào)申請(qǐng)的后續(xù)申請(qǐng)。本申請(qǐng)與Merck案例18122、18131和18132有關(guān)。
本發(fā)明關(guān)系到能抑制由人免疫缺損病毒(HIV)編碼的反轉(zhuǎn)錄酶的化合物的增效結(jié)合物，這種增效物結(jié)合在予防HIV感染、治療HIV感染以及治療引起的獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)是有價(jià)值的。本發(fā)明也涉及含增效結(jié)合的藥物組合物以及帶有或不帶有其它藥劑的本發(fā)明結(jié)合物在治療AIDS和HIV病毒感染方面的使用方法。
稱之為人類免疫缺損病毒(HIV)的旋轉(zhuǎn)病毒，是包括增進(jìn)免疫系統(tǒng)破壞(獲得性免疫缺損綜合癥AIDS)和中樞及外周神經(jīng)體系退化的綜合疾病的病原學(xué)因子。這種病毒從前被稱為L(zhǎng)AV，HTLV-Ⅲ或ARV。旋轉(zhuǎn)病毒復(fù)制的共同特征是，通過病毒性編碼反轉(zhuǎn)錄酶使RNA基因組反轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生HIV序列的DNA拷貝(病毒復(fù)制中的一個(gè)所需步驟)。已知某些化合物是反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在治療AIDS及類似疾病中是有效的藥劑，例如疊氮胸苷或AZT。
HIV的核苷酸序列表明，在一個(gè)開放讀碼中存在一pol基因〔Ratner.L.等人，Nature.313，277(1985)〕。氨基酸序列同源性提供了pol序列編碼反轉(zhuǎn)錄酶，核酸內(nèi)切酶和HIV蛋白酶的證據(jù)〔Toh，H.等人EMBO J.4，1267(1985);Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986);Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)〕。
出乎予料的是申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了兩類不同結(jié)構(gòu)的抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物間的增效抑制作用。第一類化合物是｛〔(苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-烷基-6-烷基-2-(1H)-吡啶酮以及用吡啶基或苯基衍生物取代的相關(guān)氨基吡啶酮。第二類是活性核苷類似物，例如AZT或ddI，這兩類物質(zhì)結(jié)合在一起在治療AIDS或HIV感染中產(chǎn)生極好治療效果。
進(jìn)一步說，第一類化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的高度特異抑制劑，例如，它很少或不抑制AMV、MMLV或SIV逆轉(zhuǎn)錄酶，而且第一類化合物也不需要生物激活劑即有效。
本發(fā)明公開此處定義的這兩類化合物的增效結(jié)合物。這種結(jié)合物在抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、予防HIV感染、治療HIV感染以及治療AIDS和/或ARC中是有用的，無論其作為化合物，藥用鹽(當(dāng)適合時(shí))，藥物組合物成份，是否與其它抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫菌結(jié)合與否，均能使用。也公開了予防HIV感染的方法，治療HIV感染的方法。
本發(fā)明也關(guān)系到在抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、予防或治療HIV感染以及治療引起的獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)中兩類化合物的結(jié)合物。這種結(jié)合定義為A類化合物同B類化合物一起使用，其中A類化合物基本上由下述物質(zhì)組成3-｛〔(4.7-二氯苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(7-氯苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(7-甲基苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(4-氟苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(7-氟苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(4-氯苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-｛〔(4-氟-7-氯苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-〔2-(苯并噁唑-2-基)乙基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-〔N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基甲基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，3-〔N-(5.6-二甲基-2-甲氧基-3-吡啶基甲基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，3-〔N-(5-乙基-2-甲氧芐基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，3-〔N-(2-甲氧基-4.5-二甲基芐基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，或3-〔N-(2，6-二甲氧芐基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮;
B類化合物基本上包括3′-疊氮基-2.3′-二脫氧胸苷(也稱作AZT)2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)2′，3′-二脫氫-2′，3′-二脫氧胸苷(D4T)1-〔(2-羥乙氧)甲基〕-6-苯基-硫-胸腺嘧啶(HEPT)，或3′-氟-2′，3′-二脫氧胸苷，或它們適于藥用的鹽、水合物或酯。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是3-｛〔(4.7-二氯苯并噁唑-2-基)-甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，或3-｛〔(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮與AZT、或ddI的結(jié)合物。
一個(gè)優(yōu)選的方案是3-｛[(4，7-二氯苯并噁唑-2-基]甲基]氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮和AZT的結(jié)合物。
另一個(gè)優(yōu)選的方案是3｛[(4，7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基]氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮和AZT的結(jié)合物。
第三個(gè)優(yōu)選方案是3-｛〔(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)-甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮和ddI結(jié)合物。
本發(fā)明化合物具幾個(gè)不對(duì)稱中心，并以外消旋物出現(xiàn)，外消旋混合物及單獨(dú)的非對(duì)映體，與所有的異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。
除特別注明外，本文使用的“烷基”包括特定碳原子數(shù)的支鏈及直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)。
A類化合物是在3位上以鍵合于雜環(huán)或芳香基塊上(例如苯并噁唑)的氨基亞烷基橋取代的氨基吡啶酮。A類化合物是高效的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在某些情況下，橋是亞烷基。
合成本發(fā)明的A類化合物時(shí)，可采用U.S.3721676的程序和方案制得許多中間體，該專利為此列入本文作為參考。申請(qǐng)人在此提供優(yōu)選合成方法，概述如下在如乙酸吡啶鎓這樣的堿存在下，通過同時(shí)進(jìn)行縮合和環(huán)化。
可以形成合成第一步中的3-硝基吡啶酮的3位部分。根據(jù)Brownstein，S.K.在J.Org.Chem.23，113(1958)中的方法制備硝基乙酰胺，也可通過3-未取代的吡啶酮的直接硝化制備第一步的3-硝基吡啶酮產(chǎn)物。在第二步中，第一步的3-硝基吡啶酮產(chǎn)物在第二步中
1被還原成
2優(yōu)選在H2氣和Pd/C催化劑存在下，在乙醇這樣的溶劑中進(jìn)行催化還原作用(當(dāng)不存在硫原子時(shí))。參見例如，Okafor.C.O.等人，在J.Heterocyclic Chem.20，199(1983)所述。另外，第二步還原反應(yīng)(包括有硫原子存在時(shí))，可通過如用NaSH、Na2S2O4、Fe+CaCl3，H2S或Sn+HCl的化學(xué)方法進(jìn)行。Ckafer，C.O.在J.Org.Chem47，592(1982)中描述了在氯化鈣存在下，用鐵進(jìn)行還原作用，最后第三步生成本發(fā)明化合物
3包括采用烷基鹵化物的烷基化作用或采用醛的還原烷基化作用的偶合反應(yīng)。
在3-位通過亞烷基橋連接吡啶酮環(huán)和雜環(huán)或芳環(huán)本體的Carba衍生物(9)，可以通過下述方法制備，第一種方法是優(yōu)選方法。
在如乙酸吡啶鎓或吡咯烷乙酸鹽這類堿存在下，通過同時(shí)縮合和環(huán)化
可制備第一步中的3-氰-2-(1H)吡啶酮。得到的3-氰基-2-(1H)-吡啶酮
4采用常規(guī)的，將吡啶酮轉(zhuǎn)化成氯化吡啶的方法，即在五氯化磷(有時(shí)與PoCl3結(jié)合)存在下，加熱形成相應(yīng)的氯化吡啶，
5用PBr3可制備產(chǎn)物5相應(yīng)的溴衍生物。然后對(duì)產(chǎn)物5直接進(jìn)行親核取代連接烷氧保護(hù)基，
6采用常規(guī)的還原腈為醛的方法，即在例如二異丁基氫化鋁存在下進(jìn)行還原反應(yīng)，得到
7其它的合成7的還原劑是三烷氧基氫化鋁鋰。
在很低的溫度(優(yōu)選至少-100℃)下，有堿存在，與烷基取代的芳基或烷基取代的雜環(huán)基縮合得到
(下面當(dāng)n大于1時(shí)，優(yōu)選Wittig法)經(jīng)過醇脫水作用，脫烷基作用，接著氫化得到其中X＝CH2的本發(fā)明化合物
在加熱條件下，典型的脫烷基化作用用吡啶氫氯化物進(jìn)行。脫水作用不必發(fā)生在同一反應(yīng)中，但可用常規(guī)的方法分別進(jìn)行。通過氫化作用，生成產(chǎn)物9的標(biāo)準(zhǔn)催化劑是鈀、但也可用其它貴金屬代替。此外，可用二酰亞氨或阮內(nèi)鎳進(jìn)行氫化反應(yīng)。在低溫下，BCl3或BBr3可用于進(jìn)行不脫水的脫烷基化作用。
在最后的第三步中，第二個(gè)可代替的不同方法是Wittig法，其中醛衍生物(上述產(chǎn)物7)與分別用亞烷基三苯基正膦取代的芳基或雜環(huán)基反應(yīng)。縮合作用得到不飽和的亞烷基橋，然后氫化，得到上述產(chǎn)物9化合物。Wittig法的優(yōu)點(diǎn)在于，例如用較長(zhǎng)的亞烷基橋，合成其中n是2或更大的式9化合物較宜。而且Wittig法對(duì)雜環(huán)上具有不穩(wěn)定取代基(特別是鹵素)的AⅠ類化合物是優(yōu)選的。
B類化合物是已知具有抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶生物活性的核苷類似物。通常它們是鏈終止劑。每個(gè)化合物分別給出合成法。
用J.P.Horwitz等人在J.Org.Chem.29，2076(1964);R.P.Glinski等人在J.Org.Chem.384299(1973);C.K.Chu等人在Tetrahedron Letters29，5349(1988)中的方法合成AZT，為此上述文獻(xiàn)均引入本文作為參考。美國(guó)專利4，724，232中公開了在治療AIDS中AZT作為治療藥物的應(yīng)用。
用J.P.Horwitz等人在J.Org.Chem.32，817(1967);R.Marumoto在Chem.Pharm.Bull.22128(1974);和T.-S.Lin等人在J.Med.Chem 30，440(1987)中的方法合成ddC化合物，為此上述文獻(xiàn)引入本文作為參考。
用Herdewijn，P.等人在J.Med.Chem.30，1270(1987)中的方法合成D4T，為此引入該文作為參考。
用Miyasaka，T.等人在J.Med.Chem.32.2507(1989);和A.Rosowsky在J.Med.Chem.24，1177(1981)中的方法合成HEPT，為此引入上述文獻(xiàn)作為參考。
用Herdewijn，P.等人在J.Med.Chem.30，1270(1987)中的方法合成3′-氟-2′，3′二脫氧胸苷化合物，為此引入該文作為參考。
本發(fā)明的增效結(jié)合物可用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，予防或治療人體免疫缺損病毒(HIV)感染，以及治療隨之引起的病理癥狀，例如AIDS。治療AIDS或予防或治療HIV感染的定義包括(但不限于)治療廣范圍的HIV感染狀況，有癥狀或無癥狀的AIDS、ARC(AIDS的相關(guān)復(fù)合癥)實(shí)際的或潛在的于HIV中的暴露。例如本發(fā)明的結(jié)合物可用于治療懷疑曾經(jīng)暴露于HIV的HIV感染，例如輸血、意外的針扎、或者在外科手術(shù)中暴露于病人血中的情況。
為這些目的，本發(fā)明的化合物結(jié)合給藥，可口服、非腸道給藥(包括皮下注射，靜脈注射、肌肉注射、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))，通過吸入噴霧，或直腸給藥，在單位劑量配方中，含常規(guī)非毒性藥用載體、助劑和賦形劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步提供治療方法以及治療HIV感染和AIDS的藥用組合物，治療包括，按治療需要，給病人施用含有藥物學(xué)載體和治療上有效量的本發(fā)明化合物的結(jié)合劑。
這些藥物組合物可以是能口服的懸浮劑或片劑、鼻噴霧劑、消毒可注射制劑、例如可注射的消毒水或油懸浮劑或者栓劑形式。
當(dāng)作為懸浮劑口服時(shí)，這些組合物可按該藥物學(xué)制劑領(lǐng)域中的已知技術(shù)配制，并可含該領(lǐng)域已知的微晶纖維素增大體積，含藻朊酸或藻朊酸鈉作為懸浮劑，含甲基纖維素提高粘度，以及含甜味劑/調(diào)味劑。作為即時(shí)釋放片劑，這些組合物可含微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它賦形劑，粘合劑、補(bǔ)充劑、分散劑、稀釋劑和潤(rùn)濕劑等這一領(lǐng)域已知的物質(zhì)。
當(dāng)以鼻氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，這些組合物按藥劑領(lǐng)域里的已知技術(shù)配制，可配制成鹽溶液，采用苯甲醇或其它適合的防腐劑，提高生物利用率的吸收促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或其它該領(lǐng)域已知的溶解或分散劑。
注射溶液或懸浮液可按已知技術(shù)配制，使用適合的無毒、非腸道用稀釋劑或溶劑，例如甘露糖醇、1，3-丁二酮、水、Ringer溶液或等滲氯化鈉溶液，或適合的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑，例如無毒、刺激性小、不揮發(fā)的油、包括合成的單或二甘油酯，以及脂肪酸，包括油酸。
當(dāng)以栓劑的形式直腸給藥時(shí)，這些組合物可通過將藥與適合的無刺激性賦形劑混合來制備，例如可可脂、合成甘油酯、或聚乙二醇、這些賦形劑在常溫下是固體，而在直腸中則液化和/或溶解釋放出藥物來。
本發(fā)明的化合物可按1mg-5g/kg體重的劑量范圍分多次給人口服，對(duì)于A類化合物口服給藥來說，優(yōu)選劑量是1-100mg/kg體重，分多次服用。而對(duì)于B類化合物口服給藥來說，優(yōu)選劑量為50mg-5g/kg體重，分多次服用。然而，很明顯，特定劑量水平、劑量比、給藥次數(shù)，隨不同的病人而異，并將取決于各種不同的因素，包括所用特定化合物的活性和效率，該化合物的代謝穩(wěn)定性及活性持續(xù)時(shí)間、病人的年齡、體重，一般健康狀況、性別、飲食、用藥方式和時(shí)間、排泄速度、藥物的結(jié)合、特定征狀的嚴(yán)重程度以及接受治療的寄主。
本發(fā)明也關(guān)系到HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑化合物與一種或多種用于治療AIDS藥劑的結(jié)合。例如，本發(fā)明化合物可同有效量的其它AIDS抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑或疫苗結(jié)合有效地給藥，無論是在暴露于病毒以前或以后均可。
實(shí)施例15-乙基-6-甲基-3-(2-萘基甲基氨基)-2-(1H)-吡啶酮的制備步驟A5-乙基-6-甲基-3-硝基-2-(1H)-吡啶酮的制備將2-乙基-3-氧代丁醛鈉鹽(7.5g，55mmol)，硝基乙酰胺(6.6g，63mmol)，醋酸哌啶鎓水溶液(4.4ml)〔用冰醋酸(42ml)，水(100ml)和哌啶(72ml)制備而得〕的在水(45ml)中混合物，于室溫條件下攪拌22小時(shí)。通過過濾和空氣干燥收集到黃色沉淀物，得到8.0g(80%)5-乙基-6-甲基-3-硝基-2-(1H)-吡啶酮。
步驟B3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備將5-乙基-6-甲基-3-硝基-2-(1H)-吡啶酮(10g，55mmol)溶于甲醇與四氫呋喃的混合物(100ml，1∶1v/v)的黃色溶液在7%披鈀木炭(0.7g)存在條件下以及氫氣大氣壓(50psi)室溫條件下進(jìn)行超過3.5小時(shí)的催化還原反應(yīng)。所得產(chǎn)物混合物通過一個(gè)小硅藻土墊過濾。濾液在減壓(15托)條件下濃縮，得到5.7g(68%)相應(yīng)的氨基吡啶酮。
步驟C5-乙基-6-甲基-3-(2-萘基甲基氨基)-2-(1H)-吡啶酮的制備將3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮(3.0g，20mmol)，2-溴甲基萘(4.4g，20mmol)，三乙胺(2.0g，20mmol)于乙腈(200ml)中混合物加熱回流4小時(shí)。將產(chǎn)物混合物冷卻至室溫，減壓(15托)濃縮。然后將殘留物經(jīng)過硅膠柱層析(300g，用甲醇-氯仿液，5∶95v/v洗脫)。將合適的餾份收集濃縮，得到2.4g(42%)萘基甲基氨基吡啶酮。
分析計(jì)算值C19H20N2O
C，75.71;H，7.02;N，9.30實(shí)測(cè)值C，75.73;H，6.71;N，9.13實(shí)施例23-〔(2-苯并噁唑基甲基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備將3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮(152mg，1.0mmol)，2-氯甲基-1，3-苯并噁唑(1.07mmol)和三乙胺(0.14ml，1.0mmol)在乙腈中的溶液攪拌回流24小時(shí)。經(jīng)減壓濃縮后，殘留物用硅膠進(jìn)行閃蒸色譜。用5%甲醇-95%氯仿洗提得到132mg產(chǎn)物，用乙醇-水重結(jié)晶后得到95mg分析純的產(chǎn)物，熔點(diǎn)為202-203℃，初熔化點(diǎn)179°爾后再固化。
分析計(jì)算值C16H17N3O2C，67.83;H，6.05;N，14.83實(shí)測(cè)值C，67.71;H，6.03;N，14.76。
實(shí)施例33-〔((4，7-二甲基苯并噁唑-2-基)-甲基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備步驟A2-氯甲基-4，7-二甲基苯并噁唑的制備將固體的乙基2-氯亞氨基醋酸鹽酸鹽(0.85g，4.9mmol)加入到2.5-二甲基-6-氨基苯酚(0.67g，4.9mmol)的二氯甲烷溶液中。將得到的漿液在室溫條件下攪拌18小時(shí)，然后用硅藻土塞過濾，進(jìn)行減壓(15托)濃縮。固體殘留物用硅膠柱層析(50g，用1%甲醇氯仿溶液洗脫)。收集濃縮合適的餾份，得到0.85g(89%)苯并噁唑。
步驟B3-〔((4，7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備將3-氨基-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮(0.23g，1.5mmol)，2-氯甲基-4，7-二甲基苯并噁唑(0.29g，1.5mmol)，二異丙基乙胺(0.39g，3mmol)的乙腈(50ml)中的混合物，在氮?dú)獯髿鈮簵l件下回流12小時(shí)。所得混合物進(jìn)行減壓(15托)濃縮。殘留物用硅膠柱層析(100g，用4%甲醇氯仿溶液洗脫)。收集濃縮合適的餾份，得到0.2g(44%)苯并噁唑基甲基氨基吡啶酮。
分析計(jì)算值C18H21N3O2的C，69.43;H，6.80;N，13.49實(shí)測(cè)值C，69.32;H，6.66;N，13.47實(shí)施例43-〔2-(苯并噁唑-2-基)乙基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備步驟A3-氰基-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備根據(jù)J.Heterocyclic Chem.，24，351(1987)所述的方法，將2-乙基-3-氧代丁醇鈉鹽(37.5g，0.275mol)，氰基乙酰胺(25.2g，0.30mol)，醋酸哌啶鎓水溶液(22ml)〔用冰醋酸(4.2ml)，水(10ml)和哌啶(7.2ml)制備而得到〕在水(775ml)中的混合物回流4小時(shí)。隨著產(chǎn)物的沉淀，小心地(許多氣泡產(chǎn)生)加入冰醋酸(30ml)。冷卻至室溫后，通過過濾收集產(chǎn)物，用冷水水洗和空氣干燥后得到22.3g(50%)產(chǎn)物，熔點(diǎn)237-240℃。
步驟B2-氯-3-氰基-5-乙基-6-甲基吡啶制備將3-氰基-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮(22.9g，0.141mol)和五氯化磷(33.1g，0.159mol)充分混合在110-120℃加熱1小時(shí)。將熔融的固體注入碎冰水中，然后將半固體物用氯仿萃取。提取液用水、飽和的NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。將這種琥珀色油狀物用己烷溶解，除去不溶性物，然后用活性炭墊過濾。除去溶劑后得到一種淡黃色油狀物，該油狀物固化(17.7g)。用冷的己烷將該固體研制得到15.6g(61%)純產(chǎn)物，熔點(diǎn)63-64℃。
步驟C2-甲氧基-3-氰基-5-乙基-6-甲基吡啶的制備將金屬鈉(3.25g，0.141mol)在氮?dú)鈿夥障氯苡跓o水甲醇(100ml)中。當(dāng)溶解完成后，加入2-氯-5-乙基-6-甲基吡啶(17.95g，99.4mmol)的無水乙醇(70ml)漿液，加熱到60℃反應(yīng)15-20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，加入乙醚(250ml)和水(200ml)。將醚層分離，水洗，干燥(Na2SO4)、過濾，蒸發(fā)濃縮后，得到一種淡黃色固體(17.5g)。該固體用冷的己烷研制得到14.4g(82%)純的產(chǎn)物，熔點(diǎn)59～61℃。
步驟D2-甲氧基-5-乙基-6-甲基-煙堿醛的制備將1.3M二異丁基氫化鋁/THF(17.4ml，22.7mmol)在氮?dú)獯髿鈮汉屠鋮s至-70℃的條件下，加入到2-甲氧基-3-氰基-5-乙基-6-甲基吡啶(1.0g，5.68mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中。所得混合物升至室溫，攪拌15～20小時(shí)。反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化，然后用NaHCO3水溶液中和。然后加水，產(chǎn)物用乙醚萃取。將醚的提取液干燥(Na2SO4)，過濾，蒸去溶劑。該殘留物用硅膠進(jìn)行閃蒸色譜分離，用10%乙醚/戊烷洗提得到610mg(61%)產(chǎn)物。
步驟E2-〔2(R/S)-羥基-2-(2-甲氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)乙基〕-苯并噁唑的制備在2-甲基苯并噁唑(226mg，1.7mmol)的無水THF(4ml)溶液中，在冷卻至-100℃和氬氣大氣壓條件下，至少用35分鐘時(shí)間緩慢地加入1.6M亞丁基鋰/己烷(1.05ml)。半小時(shí)后，滴加2-甲氧基-5-乙基-6-甲基煙堿醛(300mg，1.7mmol)的無水THF(1.0ml)溶液。將反應(yīng)升溫至室溫并且加入碎冰。該混合物用乙醚萃取。合并提取物經(jīng)干燥(MgSO4)、除去溶劑后得到一種油狀物，該油狀物用硅膠進(jìn)行閃蒸色譜分離。經(jīng)乙酸乙酯/己烷(1∶19)洗提得到340mg(65%)分析純的外消旋產(chǎn)物，熔點(diǎn)102-103℃。
分析計(jì)算值C18H20N2O3·0.1H2OC，68.81;H，6.48;N，8.92實(shí)測(cè)值C，68.80;H，6.76;N，8.95。
步驟F3-〔2-(苯并噁唑-2-基)-乙烯基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備將2-〔2(R/S)-羥基-2-(2-甲氧基-5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)乙基〕苯并噁唑(72mg，0.23mmol)和吡啶鹽酸鹽(133mg，1.2mmol)的混合物在氮?dú)獯髿鈮旱臈l件下，置于預(yù)熱的油浴(165℃)中5分鐘。移去反應(yīng)瓶，冷卻，加水后得到一種固體物。該粗產(chǎn)物用氯仿萃取，干燥(MgSO4)，經(jīng)蒸去溶劑后得到49mg(75%)純的產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶后得到15mg分析純的產(chǎn)物，溶點(diǎn)262-264℃。
分析計(jì)算值C17H16N2O2C，72.83;H，5.75;N，10.00實(shí)測(cè)值C，72.93;H，5.95;N，9.99步驟G3-〔2-(苯并噁唑-2-基)乙基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮的制備將80%純度的3-〔2-(苯并噁唑-2-基)乙烯基〕-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮(200mg)的甲醇/乙醇/THF(25ml，1∶1∶1)溶液在大氣壓條件下，用5%鈀/活性炭進(jìn)行氫化4小時(shí)，濾去催化劑后，蒸去溶劑，殘留物用硅膠進(jìn)行快速色譜分離。用2%甲醇-98%氯仿洗提后得到75mg分析純的產(chǎn)物，熔點(diǎn)155-156.5℃。
分析計(jì)算值C17H18N2O2C，72.31;H，6.43;N，9.92實(shí)測(cè)值C，72.45;H，6.52;N，9.99
實(shí)施例53-〔2-(4，7-二氯苯并噁唑基)甲基〕-氨基-5-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的制備步驟A2-氨基-3，6-二氯苯酚的制備將2，5-二氯-6-硝基苯酚(10.0g，48.0mmol)的乙醇(200ml)和醋酸(13.8ml)的黃色溶液在0℃和一個(gè)氫氣大氣壓(25psi)以及5%鈀-活性炭(0.15g)存在條件下，在Parr加氫器內(nèi)進(jìn)行催化還原1小時(shí)。將生成的無色溶液過濾和減壓(15托)濃縮。然后將殘留物在高真空(0.02托)條件下干燥過夜。得到8.52g(100%)2-氨基-3，6-二氯苯酚。
步驟B2-氯甲基-4，7-二氯苯并噁唑的制備在2-氨基-3，6-二氯苯酚(23.91g，134mmol)的二氯甲烷(270ml)溶液中加入固體的氯代亞氨乙酸乙酯鹽酸鹽(31.9g，202mmol)。所得漿液在室溫條件下攪拌過夜，然后用硅藻土塞過濾，減壓(15托)濃縮。固體殘留物用硅膠柱層析分離(用氯仿洗脫)。收集濃縮合適的餾份得到26.6g(86%)2-氯甲基-4.7-二氯苯并噁唑。
步驟C3-〔2-(4，7-二氯苯并噁唑基)甲基〕氨基-5-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮的制備將3-氨基-5-乙基-6-甲基-吡啶-2-酮(0.93g，6.1mmol)，2-氯甲基-4，7-二氯苯并噁唑(1.45g，6.1mmol)，二異丙基乙胺(1.06ml，6.1mmol)于乙腈(30ml)中的混合物，在氮?dú)獯髿鈮簵l件下回流20小時(shí)。所得混合物冷卻至0℃。將固體沉淀過濾，經(jīng)過硅膠柱層析分離(用4%甲醇氯仿溶液洗脫)。收集濃縮合適的餾份得到0.76g白色固體，該固體用乙醇重結(jié)晶后得到0.66g(31%)3-〔2-(4，7-二氯苯并噁唑基)甲基〕氨基-5-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮。
分析計(jì)算值C16H15Cl2N3O2C，54.56;H，4.29;N，11.93實(shí)測(cè)值C，54.43;H，4.12;N，1.89%。
實(shí)施例6抑制病毒傳播A.HIV-侵染MT-4細(xì)胞懸浮液的制備MT細(xì)胞的初感染為0天，是以濃度為250，000/毫升用HIV-1菌株Ⅲb種稀釋1∶2000倍進(jìn)行(最終為125pgp24/ml;一天后能夠得到≤1%的感染細(xì)胞，四天后為25-100%)。細(xì)胞在下列介質(zhì)中感染和生長(zhǎng)RPMI1640(Whittaker生化制品)，10%失活的牛胎血清，4mM谷氨酰胺(Gibco Labs)。和1∶100青霉素-鏈霉素(Gibco Labs)。
該混合物在37℃和5%CO2大氣條件下培養(yǎng)過夜。
B.用抑制劑處理制備毫微摩爾濃度范圍的661〔3-｛〔(4，7-二氯苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮和AZT的基質(zhì)。在第一天，將125μl幾等分量的抑制劑加入到等體積的放于96孔的微量滴定細(xì)胞培養(yǎng)皿中的HIV侵染的MT-4細(xì)胞(每孔50.000)液中。在37℃和5%CO2大氣條件下繼續(xù)培養(yǎng)三天。
C.病毒傳播的測(cè)定用多道吸液管將已固定的細(xì)胞再懸浮，取125μl放入一分開的微量滴定皿內(nèi)。將細(xì)胞殖入后，將器皿冷凍以便后來對(duì)上層清液進(jìn)行HIVP24抗原分析測(cè)定。
按照下述的方法用酶免疫分析法測(cè)定HIVP24抗原的濃度。將等分量的欲測(cè)定的P24抗原加入到涂有對(duì)HIV核抗原具特異性的單克隆抗體的微孔盤中。在此時(shí)以及下面其它合適的步驟時(shí)將微孔洗滌。然后加入維生素H化(Biotinylated)的HIV特異抗體。再加入抗生蛋白鏈菌素和辣根過氧化酶的共軛物。加入過氧化氫和四甲基聯(lián)苯胺底物后發(fā)生多色反應(yīng)。顏色深度與HIVP24抗原的濃度成比例。
實(shí)施例7增效度的計(jì)算將661(實(shí)施例6B定義的)和AZT(見實(shí)施例6)結(jié)合使用，與661或AZT單獨(dú)使用相比，或與僅添加661和AZT的抑制作用相比，發(fā)現(xiàn)顯著地提高了對(duì)病毒傳播的抑制作用。
這一數(shù)據(jù)分別用兩種方法處理(1)根據(jù)Elion等在J.Biol.Chem.208.477(1954)所述方法，計(jì)算各抑制劑組分濃度比率(FIC)。FICS的最小總和，也就是最大增效值，經(jīng)測(cè)定對(duì)661和AZT為大約0.4。
(2)也可根據(jù)Chou，T.-S.等在“New Avenues inDevelopmemt Cancer Chemotherapy”((1987)Harrap，K.R.等編)一書中第37頁(yè)上發(fā)表的“Applications of the Median-Effect Principle for the Assessment of low-Dose Rish of Carcinogens and for the Quantitation of Synergism and Antagonism of Chemotherapeutic Agents”一文中的方法進(jìn)行增效作用評(píng)價(jià)，得出對(duì)比結(jié)果。
實(shí)施例83(N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基甲基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮的制備將3-氨基-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(12.66g，83.2mmol)，5-乙基-2-甲氧基-6-甲基煙堿醛(15.0g，83.2mmol)和乙酸(5滴)在甲醇(83ml)中的溶液，在室溫和氮?dú)獯髿鈮合聰嚢?8小時(shí)。將桔黃色沉淀物過濾，用少量甲醇洗滌，然后在加溫下溶解在甲醇和氯仿(3∶1v/v)混合液中。所得溶液冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉直到所有Schiff堿被還原。然后將產(chǎn)物溶液進(jìn)行真空濃縮。殘留物中加入水和氯仿，水層分開，用氯仿將水相萃取至少三次。合并有機(jī)提取液，用無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。殘留物用硅膠柱層析分離，用5%甲醇的氯仿溶液洗脫。收集濃縮合適的餾份，經(jīng)重結(jié)晶(乙醇)后得到10.5g(40%)標(biāo)題所示的化合物。
分析計(jì)算值C18H25N3O2
C，68.54;H，7.99;N，13.32實(shí)測(cè)值C，69.17;H，7.99;N，13.36。
實(shí)施例93-〔N-(2，6-二甲氧基苯基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮將3-氨基-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(152mg，1.00mmol)和2，6-二甲氧基苯甲醛(168mg，1.00mmol)溶于甲醇(5ml)中。加入2滴冰醋酸，該溶液攪拌2小時(shí)。向懸浮液中分批加入硼氫化鈉(378mg，10mmol)，在室溫條件下攪拌30分鐘。該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯液用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。將干燥劑過濾，濾液真空濃縮后得到一種白色固體(290mg，產(chǎn)率96%)。該固體用乙醇重結(jié)晶得到白色疏松針狀物(140mg)的標(biāo)題所示的化合物，熔點(diǎn)220-224℃。
分析計(jì)算值C17H22N2O3C，67.52;H，7.34;N，9.26實(shí)測(cè)值C，67.69;H，7.50;N，9.18。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.1(1H，s)，7.20(1H，t，J＝8Hz)，6.65(2H，d，J＝8Hz)，6.30(1H，s)4.80(1H，s)，4.16(2H，s)，3.80(6H，s)，2.26(2H，q，J＝7Hz)，2.00(3H，s)，1.00(3H，t，J＝7Hz)。
實(shí)施例103-〔N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮步驟A4-乙基苯甲醚將4-乙基苯酚(5.00g，0.041mol)加入到粉狀的KOH(9.18g，0.16mol)的DMSO(80ml)懸浮液中，然后加入碘代甲烷(5.0ml，0.081mol)攪拌反應(yīng)10分鐘，傾入水(800ml)中，用苯(3×200ml)萃取。將有機(jī)提取液用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾，濾液經(jīng)真空濃縮后得到粗產(chǎn)物(6.21g)，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜分離，用5%乙酸乙酯的己烷液洗脫。所得的標(biāo)題所示的化合物為一種清徹的油狀物(4.67g，收率為84%)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.38(1H，s)，7.11(1H，d，J＝7Hz)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，3.79(3H，s)，3.58(2H，q，J＝7Hz)，1.21(3H，t，J＝7Hz)。
步驟B4-乙基-2-甲氧基苯甲醛將4-乙基苯甲醚(4.54g，0.033mol)的無水乙醚(45ml)溶液在氮大氣壓條件下冷卻至0℃。在該溶液中用注射器加入正丁基鋰(13.3ml，2.5M己烷溶液)，在室溫條件下攪拌反應(yīng)過夜。將反應(yīng)物冷卻至-78℃，加入DMF(5.17ml，0.066mol)(無水，蒸餾過的)。該反應(yīng)在-78℃攪拌5分鐘，0℃反應(yīng)25分鐘，然后加入10%HCl。將兩相分離，將有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。得到一種油狀粗產(chǎn)物(5.56g)。將其中的4.35g粗產(chǎn)物用硅膠色譜分離，用5%乙酸乙酯的己烷液洗脫。得到一種清徹的油狀物(2.18g，收率為51%)即為標(biāo)題所示的化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.45(1H，s)，7.66(1H，d，J＝2Hz)，7.39(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，3.91(3H，s)，2.62(2H，q，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)。
步驟C3-〔N-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮根據(jù)制備3-〔N-(2，6-二甲氧基芐基)〕-氨基-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮所描述的方法，將4-乙基-2-甲氧基苯甲醛(0.561g，3.42mmol)和3-氨基-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(0.520g，3.42mmol)進(jìn)行反應(yīng)。將粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題所示的化合物，該產(chǎn)物為淡黃色棱柱狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為149-152℃(0.370g)。
分析計(jì)算值C18H24N2O2C，71.71;H，8.05;N，9.32實(shí)測(cè)值C，71.93;H，8.05;N，9.18。
1H NMR(CDCl3，300Hz)δ11.33(1H，brs)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.06(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.21(1H，s)，5.08(1H，br，m)，4.28(2H，d，J＝6Hz)，3.83(3H，s)，2.55(2H，q，J＝7Hz)，2.32(2H，q，J＝7Hz)，2.19(3H，s)，1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.05(3H，t，J＝7Hz)。
實(shí)施例113-〔N-(2-甲氧基-4，5-二甲基芐基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮步驟A4，5-二甲基-2-甲氧基苯甲醛將3，4-二甲基苯甲醚(9.74g，0.071mol)的無水乙醚(150ml)溶液在氮?dú)鈼l件下冷卻至0℃。用注射器將亞丁基鋰(28.6ml，2.5M的己烷溶液)加入到攪拌的上述溶液中。該反應(yīng)在0℃攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)冷卻至0℃，加入DMF(11.0ml，2eq)。在0℃條件下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，用10%HCl水溶液稀釋，然后將兩相分離。將乙醚溶液用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。將干燥劑過濾，真空除去溶劑后得到兩種產(chǎn)物，Rf＝0.37和Rf＝0.25，用硅膠薄層分離，5%乙酸乙酯的己烷液洗提。該粗產(chǎn)物用硅膠分離，5%乙酸乙酯的己烷液洗提。經(jīng)分離得到的Rf＝0.37的物質(zhì)為一種清徹的油狀物，該油狀物靜置則固化，鑒別確認(rèn)為5，6-二甲基-2-甲氧基苯甲醛(1.4g，收率為11%)Rf＝0.25的物質(zhì)為標(biāo)題所示的化合物，得到的該化合物為白色固體，熔點(diǎn)63-66℃(3.6g，收率為30%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(1H，s)，7.57(1H，s)，6.76(1H，s)，3.89(3H，s)，2.32(3H，s)，2.22(3H，s)。
步驟B3-〔N-(2-甲氧基-4，5-二甲基芐基)氨基〕-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮根據(jù)制備3-〔N-(2，6-二甲氧基芐基)〕-氨基-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮所描述的方法，將4，5-二甲基-2-甲氧基苯甲醛(240mg，1.45mmol)和3-氨基-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮(220mg，1.45mmol)進(jìn)行反應(yīng)。粗產(chǎn)物(426mg，收率為97%)用甲醇(25ml)重結(jié)晶后得到標(biāo)題所示的化合物，該產(chǎn)物為淡黃色固體(273mg)，熔點(diǎn)為175.5-177℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.1(1H，br，s)，6.97(1H，s)，6.78(1H，s)6.08(1H，s)，5.3(br，s，1H)，4.10(2H，s)，3.77(3H，s)，2.22(2H，q，J＝7.6Hz)，2.18(3H，s)，2.09(3H，s)，2.01(3H，s)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)。
上述說明書的內(nèi)容闡述了本發(fā)明的原理，所提供的實(shí)施例僅為了解釋的目的，應(yīng)當(dāng)明確指出的是，本發(fā)明的實(shí)施包括對(duì)本發(fā)明任何常規(guī)的變動(dòng)、適應(yīng)性改動(dòng)和修改，正如下述權(quán)利要求和等同物包括的范圍。
權(quán)利要求
1.A類化合物和B類化合物增效結(jié)合物，其中A類化合物主要由下述物質(zhì)組成3-{[(4.7-二氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(7-氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(7-甲基苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(4-氟苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(7-氟苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(4-氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-{[(4-氟-7-氯苯并噁唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-[2-(苯并噁唑-2-基)乙基]-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，3-[N-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，3-[N-(5.6-二甲基-2-甲氧基-3-吡啶甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，3-[N-(5-乙基-2-甲氧芐基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，3-[N-(2-甲氧基-4.5-二甲基苯甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，或3-[N-(2.6-二甲氧苯甲基)氨基]-5-乙基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮；B類化合物主要由下述物質(zhì)組成3′-疊氮基-2.3′-二脫氧胸苷；2′，3′-二脫氧胞苷；2′，3′-二脫氧肌苷；2′，3′-二脫氫-2′，3′-二脫氧胸苷；1-[(2-羥乙氧)甲基]-6-苯基-硫胸腺嘧啶，或3′-氟-2′，3′-二脫氧胸苷，或它們適于藥用的鹽、水合物或酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)合物，其中A類化合物主要由下述物質(zhì)組成3-｛〔(4.7-二氯苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮，或3｛〔(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮;B類化合物主要由下述物質(zhì)組成3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷或2′，3′-二脫氧肌苷，或它們適于藥用的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)合物，其中A類化合物主要由下列物質(zhì)組成3-｛〔(4.7-二氯苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮;B類化合物主要由下列物質(zhì)組成3′-疊氮基-2.3′-二脫氧胸苷，或它們適于藥用的鹽、水合物或酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)合物，其中A類化合物主要由下述物質(zhì)組成3-｛〔(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮B類物質(zhì)主要由下述物質(zhì)組成3′-疊氮基-2.3′-二脫氧胸苷或它們的適于藥用的鹽、水合物或酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)合物，其中A類化合物主要由下列物質(zhì)組成3-｛〔(4.7-二甲基苯并噁唑-2-基)甲基〕氨基｝-5-乙基-6-甲基-2-(1H)-吡啶酮;B類化合物主要由下述物質(zhì)組成2′，3′-二脫氧肌苷或它們的適于藥用的鹽、水合物或酯。
6.增效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-5的任何一項(xiàng)的結(jié)合物。
7.予防HIV感染，或治療HIV感染或治療AIDS或ARC的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的結(jié)合物。
8.用于增效抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的藥用組合物，包含如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的有效量的結(jié)合物，和適于藥用的載體。
9.用于予防或治療HIV感染或治療AIDS或ARC的藥用組合物，包含權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的有效量的結(jié)合物，和適于藥用的載體。
全文摘要
發(fā)現(xiàn)某些氨基吡啶酮類和抗-HIV反轉(zhuǎn)錄酶，無論是這些化合物的結(jié)合物、可藥用的鹽、藥用組合物成分，是否進(jìn)一步與其它抗病毒物質(zhì)、抗感染物質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗結(jié)合，這種結(jié)合物都可用于預(yù)防或治療HIV的感染并治療AIDS。本文還描述了治療AIDS的方法和預(yù)防或治療HIV感染的方法。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1062138SQ9111114
公開日1992年6月24日 申請(qǐng)日期1991年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月1日
發(fā)明者P·A·弗里德曼, E·A·埃米尼, J·農(nóng)堡, J·C·金特羅 申請(qǐng)人:麥克公司