專利名稱:制備阿樸長春蔓胺醇衍生物的新方法
本發(fā)明是關(guān)于制備阿樸長春蔓胺醇(Apovincaminol)衍生物的新方法。特別是，本發(fā)明是關(guān)于制備結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯及其酸式加成鹽的新方法。
在結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和所有其它結(jié)構(gòu)式中，虛線表示此取代基是在α-位置上，箭頭表示此取代基是在β-位置上，波紋線表示此取代的立體化學位置不定。
從例如英國書2094297中已知，結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯抑制磷酸二脂酶的活性，因此對牛皮癬的治療是滿意的。按照引證的英國
書，制備這種化合物是從以下化合物起始，即從結(jié)構(gòu)式為(Ⅱa)的17，18-脫氫-長春蔓胺或結(jié)構(gòu)式為(Ⅱb)的17，18-脫氫-表長春蔓胺或者是它們的混合物起始。
用適當?shù)拿撍畡┨幚斫Y(jié)構(gòu)式如(Ⅱa)或(Ⅱb)的已知起始化合物或者是它們的混合物，得到17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺。然后用選擇的還原劑處理，把17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺轉(zhuǎn)化成17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇。用3，4，5-三甲氧基-苯甲酸或者其具有可?；饔玫难苌?，酰化所得到的產(chǎn)物，最后得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。
按照實例脫水作用是在甲酸和乙酰氯存在下在氯甲酸溶液中進行，還原作用是在乙醚中用氫化鋁鋰進行，而酰化作用是在苯溶液中用三甲氧基-苯甲酰氯進行。
在實驗中我們發(fā)現(xiàn)，上述方法實際上有以下缺點
1)當按照英國書2，094，297的實例Ⅰ或在類似化合物脫水工藝中已知的其它條件下，制備17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺酸時，不能安全地消除結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)和(Ⅱb)化合物的羥基，起始的羥基化合物污染了反應(yīng)所得到的產(chǎn)品。
2)用大過量的?；瘎┻M行?；饔?，從反應(yīng)混合物中除掉這種酰化劑是困難的。過量的酰化劑可能與晶形產(chǎn)品一起分出，因此增加了產(chǎn)品的雜質(zhì)含量。
3)當從結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)和(Ⅱb)的化合物起始進行多步合成時，需要分離兩種中間體。經(jīng)多次分離就降低了最后產(chǎn)品的產(chǎn)率。因為這些中間體是易結(jié)晶的化合物，如果留在反應(yīng)混合物中，它們會與最后產(chǎn)品一起結(jié)晶，也就是會在最后產(chǎn)品中混進更多的雜質(zhì)。分離兩種中間化合物的另一個缺點是由于對兩種中間體進行干燥需要時間，從而增加了制備時間。
本發(fā)明的目的是提供一個簡單快速的方法，這種方法避免了上述缺點。
按照本發(fā)明，從結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)和/或(Ⅱb)通過新的中間體來制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。更可取的是沒有分離中間化合物步驟，并具有好的產(chǎn)率和高的純度。
因此，本發(fā)明是關(guān)于制備結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇-3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯的新方法，這種方法包括a)結(jié)構(gòu)式為(Ⅱa)的17，18-脫氫-長春蔓胺和/或結(jié)構(gòu)為(Ⅱb)的17，18-
脫氫-表長春蔓胺，與復(fù)合金屬氫化物進行反應(yīng)。
所得的結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的羥基長春蔓胺醇衍生物，選用3，4，5-三甲氧基-苯甲酸或其可酰化的衍生物，在任選的催化劑和/或酸結(jié)合劑存在下酰化。
在某種酰氯存在下，用甲酸處理所得的結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的?；u基衍生物，分離出結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的產(chǎn)品。如果要求，也可把它轉(zhuǎn)化成酸式加成鹽;或者b)在任選的催化劑和/或酸結(jié)合劑存在下，用3，4，5-三甲氧基苯甲酸或它的可進行?；难苌?，選擇?；Y(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的羥基-長春蔓胺醇衍生物，然后在酰氯存在下，用甲酸處理上面得到的結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的?；u基-衍生物，分得結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的產(chǎn)品。如果需要，同樣可轉(zhuǎn)化成其酸式加成鹽;或C)在酰氯存在下，用甲酸處理結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的?；u基-衍生物，分得結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的產(chǎn)品。如果需要，同樣可轉(zhuǎn)化成其酸式加成鹽。
按照本發(fā)明的方法，類似于英國書2，094，297，結(jié)構(gòu)式(Ⅱa)或(Ⅱb)的化合物或它們的混合物作為起始材料。
作為復(fù)合金屬氫化物一般是堿金屬氫化物，最好用氫化鋁鋰。還原作用在溶劑中進行，最好在環(huán)狀醚或甲苯中，或者是在它們的混合物中。作為可?；?，4，5-三甲氧基苯甲酸的衍生物，可用這樣的酸本身或相應(yīng)的酰氯或酸酐。典型的催化劑包括4-二甲氨基-吡啶，4-吡咯烷基-吡啶和其它的吡啶衍生物，而作為酸結(jié)合劑，例如可以用三乙胺，吡啶或其它堿性物質(zhì)。
按照本發(fā)明的最佳實施例，在甲苯和四氫呋喃的混合物中，用氫化鋁鋰把結(jié)構(gòu)式為(Ⅱa)或(Ⅱb)的化合物或者它們的混合物還原為結(jié)構(gòu)式為(Ⅲ)的新化合物。然后，在催化劑存在下，最好是4-二甲基氨基-吡啶，用當量的?；瘎?例如，三甲氧基苯甲酰氯)，選擇性地?；鲜龌衔镏械牧u甲基的伯羥基，得到結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的新的化合物。選擇性酰化作用是基于叔醇和伯醇的不同反應(yīng)活性。然后這種新化合物通過甲酸和乙酰氯，除去1克分子的水，轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的三甲氧基-苯甲酸酯。
如果需要，可以把得到的這種產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成酸的加成鹽。無機酸加成鹽的最好代表性化合物是例如鹽酸鹽，硫酸鹽和磷酸鹽。最好的有機酸加成鹽包括例如酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽。通過把含酸成分的醇、醚或丙酮溶液加到結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的產(chǎn)品中，制備這類鹽。這類鹽的制備在PH3-6之間進行。
本發(fā)明方法的主要好處是在下一步反應(yīng)之前，不需要分離中間體，只用萃取或過濾除掉過量的反應(yīng)物以避免分離產(chǎn)品時，由于熱處理而發(fā)生分解。在合成的最后，易從少量可結(jié)晶的付產(chǎn)物中分離出產(chǎn)品，該產(chǎn)品產(chǎn)率高和純度好。
本發(fā)明的方法可由以下實例進一步說明，但并不限定本發(fā)明的范圍。
實例1A)把100.0克17，18-脫氫-長春蔓胺和17，18-脫氫-表長春蔓胺懸浮在435.0克(500毫升)甲苯中，將此混合物冷卻到0℃。然后把15.0克氫化鋁鋰加到反應(yīng)混合物中，接著在10分鐘內(nèi)加入88.7克(100毫升)無水四氫呋喃。加完后，把此反應(yīng)混合物加熱到60-70℃。0.5-1小時反應(yīng)終止〔用3∶1的苯和甲醇混合物，在硅膠上經(jīng)薄層色譜(t.l.G)監(jiān)測反應(yīng)的進展〕。然后把反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并在激烈攪拌下于20分鐘內(nèi)加入50.0克(50毫升)水。接著把1320克(1000毫升)二氯甲烷和75.0克干燥的硫酸鈉加入所得混合物中。把沉淀的氫氧化鋁和硫酸鈉濾出，用兩份100毫升(132克)二氯甲烷洗滌。得到的二氯甲烷溶液含有95%的17，18-脫氫-14-羥基-長春蔓胺醇。
B)把1.0克二甲氨基-吡啶和27.2克(36毫升)三乙胺加到在步驟A)中得到的溶液中，接著，滴加溶于924.0克(700毫升)二氯甲烷中的1克分子當量的三甲氧基-苯甲酰氯溶液。加入時間為1小時。
用3∶1的苯和甲醇混合物，以硅膠薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)的進展。此反應(yīng)在2.5小時內(nèi)完成。
然后用兩份1000毫升2%的氫氧化鈉水溶液洗滌此反應(yīng)混合物，接著用兩份1000毫升的水洗滌，有機相用硫酸鈉干燥。濾出硫酸鈉，二氯甲烷溶液中含有83.5%的17，18-脫氫-14-羥基長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯。
C)在室溫下，把183.0克(150毫升)干燥的甲酸和347克(250毫升)乙酰氯加到步驟B)所得的溶液中。攪拌4小時后，進一步把69.4克(50毫升)乙酰氯加到此反應(yīng)混合物中。
通過薄層色譜(硅膠，3∶1的苯和甲醇混合物)監(jiān)測反應(yīng)的進展。反應(yīng)終止后(總共約6小時)，把500毫升水加入到反應(yīng)混合物中，隨后在連續(xù)攪拌和冷卻下，用濃氫氧化銨調(diào)整至PH8。分離有機相。水相用660克(500毫升)二氯甲烷萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，濾出硫酸鈉，在最高60℃的溫度下，真空蒸發(fā)濾液。隨后，當蒸餾時，用干燥乙醇交換溶劑。最后體積約為150到200毫升。得到的懸浮液在0到5℃放置12小時。過濾出結(jié)晶，用兩份100毫升冷乙醇洗滌并干燥(在避光下，最高溫度在50℃)。得到114.1克17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯。
產(chǎn)率80.3%熔點142-143℃〔α〕D＝+26.5°(C＝1，氯仿)紫外光譜(EtoH)λmax261，303，314nm
紅外光譜(KBr)νmax(cm-1)1722(＞C＝0)1650(＞C＝C＜)
(芳環(huán)骨架)1215(Ar-O-C)1128(C-O-C)865〔Ar(1H)〕743〔Ar(4H)〕1H-核磁共振譜(CDCl3)δ(ppm)1.04(t) H-211.78(q) H-202.45-3.60(m) H-5，6，193.73(s) O-CH3(3′，5′)3.85(s) O-CH3(4′)4.31(s) H-35.20(s) H-155.34(d) H-175.37;5.48(d) O-CH2-5.53(m) H-187.00-7.65(m) H-9，10，11，127.21(s) H-2′，6′中間體的物理數(shù)據(jù)A.)17，18-脫氫-14-羥基-長春蔓胺醇紫外光譜(乙醇)λ最大(nm)230，282，290紅外光譜(溴化鉀)ν最大(厘米-1)3380(OH)，1653(C＝C)，1105〔C-O(H)〕，1038〔C-O(H)〕，741〔Ar(4H)〕1H-核磁共振(CDCl3)δ(ppm)1.01(t) H-211.64;1.91(m) H-202.23(d) H-15(ax)2.42(d) H-15(eq)2.45-3.50(m) H-5，6，192.75(br＊) O-H3.98(s) H-35.60(m) H-185.72(d) H-177.0-7.63(m) H-9，10，11，12B)17，18-脫氫-14-羥基-長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯紫外光譜(乙醇)λ最大(nm)273紅外光譜(溴化鉀)ν最大(厘米-1)3524 OH1718 (＞C＝O)1653 (＞C＝C＜)1221 Ar-O-C1128 C-O-C1107 C-O(H)865 Ar(1H)741 Ar(4H)1H-核磁共振(CDCl3)δ(ppm)
1.01(t) H-211.6(br＊) OH1.65;1.93(m) H-202.31(d) H-15(ax)2.41(d) H-15(eq)2.45-3.5(m) H-5，6，193.75(s) O-CH3(3′，5′)3.85(s) O-CH3(4′)3.99(s) H-34.9;5.0(d) O-CH25.62(m) H-185.75(d) H-177.01(s) H-2′，6′7.0-7.7(m) H-9，10，11，12br＊寬頻帶，可由重水交換實例2重復(fù)實例1的方法，但在步驟C)中得到的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基苯甲酸酯是被溶解在250毫升乙醇中，并且把D-酒石酸加到此溶液中，直至酒石酸鹽沉淀完全。
熔點110-112℃(分解)元素分析 C34H38O11N2(650)計算值N＝4.3%;
實驗值N＝4.24%。
紫外光譜λ最大(nm)209，251，304，315。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯及其酸加成鹽的制備方法，
其特征是，a)結(jié)構(gòu)式為(Ⅱa)的17，18-脫氫-長春蔓胺和/或結(jié)構(gòu)式為(Ⅱb)的17，18-脫氫-表長春蔓胺與一種復(fù)合金屬氫化物反應(yīng)，
用3，4，5-三甲氧基-苯甲酸或其有?；饔玫难苌?，任意地在催化劑和/或酸結(jié)合劑存在下，選擇?；玫降慕Y(jié)構(gòu)為(Ⅲ)的羥基長春蔓胺醇衍生物，
在一種酰氯存在下，用甲酸處理得到的結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的?；u基衍生物，或者
b)任意在催化劑和/或酸結(jié)合劑存在下，用3，4，5-三甲氧基
苯甲酸或其有?；饔玫难苌镞x擇酰化結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的羥基-長春蔓胺醇衍生物，在一種酰氯存在下，用甲酸處理得到的結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的酰化羥基一衍生物，c)在一種酰氯存在下，用甲酸處理結(jié)構(gòu)式為(Ⅳ)的?；u基-衍生物，分離出由a)，b)或c)制得的結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的產(chǎn)品，如果需要，可把這些產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成它的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求
1的方法，其中方法a)包括用氫化鋁鋰作復(fù)合金屬氫化物并在甲苯和四氫呋喃的混合物中進行反應(yīng)。
3.權(quán)利要求
1的方法，其中方法b)包括用二甲氨基-吡啶和/或三乙基胺作催化劑和/或酸結(jié)合劑。
4.權(quán)利要求
1的方法，其中方法c)包括用乙酰氯作所說的酰氯。
專利摘要
本發(fā)明涉及制備結(jié)構(gòu)式為(I)的17，18-脫氫-阿樸長春蔓胺醇的三甲氧基苯甲酸酯的新方法。以結(jié)構(gòu)式為(IIa)的17，18-脫氫-長春蔓胺和/或結(jié)構(gòu)式為(IIb)的17，18-脫氫-表長春蔓胺為原料，先用復(fù)合金屬氫化物還原；再用3，4，5-三甲氧基苯甲酸或其有酰化作用的衍生物，選擇?；玫牧u基長春蔓胺醇衍生物；最后，在酰氯存在下，用甲酸處理此?；牧u基長春蔓胺醇衍生物，得到結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物。如果需要，可把得到的結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。
文檔編號C07D461/00GK86103220SQ86103220
公開日1987年11月18日 申請日期1986年5月9日
發(fā)明者扎諾斯·加拉姆伯斯, 蒂伯爾·凱維, 比拉·斯蒂夫科, 吉奧吉·弗克特, 比拉·薩登, 安納·卡薩·尼·希格, 克拉拉·霍瓦恩·尼·奧塔 申請人:格德昂·理查德化學工廠股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan