本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有喹硫平或其藥學上可接受的鹽的緩釋片及其制備方法。
背景技術：
：富馬酸喹硫平是一種用于精神分裂、抑郁發(fā)作的雙相情感障礙及中度至重度躁狂發(fā)作的雙相情感障礙治療藥物，由阿斯利康公司研究開發(fā)并于2008年10月在美國獲得批準上市，化學名稱為11-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯并[b,f][1,4]硫氮雜富馬酸鹽，化學結(jié)構(gòu)式如下所示。分子式：C42H50N6O4S2·C4H4O4；分子量：883.11。富馬酸喹硫平化學結(jié)構(gòu)通式：富馬酸喹硫平緩釋片為親水凝膠骨架緩釋片，是應用親水性聚合物為骨架材料制成的藥物制劑，口服后遇消化液發(fā)生水化作用生成凝膠，藥物通過擴散或/和凝膠骨架溶蝕的方式釋藥。在口服緩釋控釋制劑中，親水凝膠骨架緩釋片因工藝簡單，生產(chǎn)周期短，成本低，效率高而占有重要地位。但是，由于生產(chǎn)工藝本身的局限性，凝膠骨架緩釋片為單釋放單元系統(tǒng)，易引起藥物，尤其是水溶性藥物的突釋及溶出差異性大的問題。因此，尋找一種處方或工藝能控制藥物恒速釋放并穩(wěn)定是業(yè)內(nèi)致力解決的問題。專利文獻CN200780053817.3(原研藥專利：US2008287418A1)公開了一種包含喹硫平或其可用藥用鹽的制劑，其中所述喹硫平的含量約為9.6％重量至約10.4％重量，并且其中所述制劑包含30％重量的羥丙甲纖維素和約7.2％重量的檸檬酸鈉。專利文獻CN201110127555.9公開了一種富馬酸喹硫平緩釋片制備工藝。該工藝采用溶蝕性緩釋輔料為阻滯劑，采用熔融法固體分散技術制備緩釋顆粒，壓片。其為緩釋骨架片，外包速釋薄膜包衣工藝制備。專利文獻CN201110137879.0公開了一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，包括富馬酸喹硫平、有機酸鹽、緩釋材料和其它藥用輔料，所述的緩釋材料為K型羥丙甲纖維素；且各組分重量百分配比為：富馬酸喹硫平25％～40％，有機酸鹽2％～8％，緩釋材料5％～30％，其它藥用輔料為余量。專利文獻CN200810138434.2公開了一種喹硫平緩釋片及其制備方法。該緩釋片按照重量百分比計含有5％～50％具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料，優(yōu)選含有15％～35％具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料。專利文獻CN201010253723.4涉及喹硫平緩釋片，其至少包含有作為活性成分的喹硫平或其藥學上可接受的鹽，作為緩釋骨架材料的乙基纖維素，以及低粘度的水溶性粘合劑，其中乙基纖維素的平均粒徑不超過80μm，優(yōu)選的不超過40μm。上述專利文獻公開的富馬酸喹硫平緩釋片，均使用緩釋材料與原料藥混合制粒壓片，這是由于該生產(chǎn)工藝簡單，效率高等。但是該制備方法在實際制備過程中易導致溶出差異性大、重現(xiàn)性差等，上述專利文獻均未解決這一問題。采取何種方法來避免溶出度差異性大，重現(xiàn)性差是緩釋骨架片，特別是親水凝膠骨架片的研究重點，也是業(yè)界公認的研究難點。技術實現(xiàn)要素：針對上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的是提供一種含有喹硫平或其藥學上可接受的鹽的緩釋片及其制備方法。本發(fā)明的含有喹硫平或其藥學上可接受的鹽的緩釋片的溶出度差異性小、重現(xiàn)性好、生物利用度高。本發(fā)明提供的含有喹硫平或其藥學上可接受的鹽的緩釋片，其包含：顆粒1，其包含喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑；顆粒2，其包含喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑；其中，所述顆粒1和顆粒2通過不同的濕法制粒過程制備而成。本發(fā)明人通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，所述顆粒1和顆粒2的不同的濕法制粒過程影響顆粒的成型，從而可以影響并控制藥物釋放度。優(yōu)選地，所述顆粒1的濕法制粒時間為2～5min，加水量為物料總重量的10％～28％；所述顆粒2的濕法制粒時間為6～15min，加水量為物料總重量的30％～45％。更優(yōu)選地，所述顆粒1的濕法制粒時間為3～5min；加水量為物料總重量的18％～28％；所述顆粒2的濕法制粒時間為8～12min；加水量為物料總重量的35％～45％。所述顆粒1和顆粒2通過不同的濕法制粒時間及加水量來影響顆粒的成型，從而控制藥物釋放度。所述顆粒1通過上述條件進行濕法制粒，可以保證緩釋片前期的釋放；所述顆粒2通過上述條件進行濕法制粒，可以保證緩釋片后期的釋放恒定。即，本發(fā)明的緩釋片是通過兩步濕法制粒，再將顆?；旌虾髩浩Ｋ苽涞念w粒1結(jié)構(gòu)較為松散，而顆粒2結(jié)構(gòu)緊實，兩者混合后制得的骨架片膠的成型性好，溶出差異小，穩(wěn)定性好。優(yōu)選地，所述顆粒1和顆粒2的重量比為1:1～5，更優(yōu)選為1:1～3。優(yōu)選地，所述顆粒1中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為1～5:2～4:1:1～4；所述顆粒2中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為1～5:2～4:1:1～4。更優(yōu)選地，所述顆粒1中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為3～4:2～3:1:1～2；所述顆粒2中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為3～4:2～3:1:1～2。優(yōu)選地，所述親水凝膠骨架材料包含：(a)具有粘度為80～120mPa·s的羥丙甲纖維素，和(b)具有粘度為3000～5600mPa·s的羥丙甲纖維素；更優(yōu)選地，所述具有粘度為80～120mPa·s的羥丙甲纖維素和具有粘度為3000～5600mPa·s的羥丙甲纖維素的重量比為1～6:1。進一步優(yōu)選地，所述具有粘度為80～120mPa·s的羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素K100lv；具有粘度為3000～5600mPa·s的羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素K4M。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，單獨使用一種型號的HPMC無法很好地控制藥物的釋放。兩種型號的HPMC混合使用時需要滿足上述的比例及合適的用量。這是由于用量較小時不能快速在片劑表面形成連續(xù)的凝膠層，會使緩釋片局部迅速水化崩解，造成突釋。優(yōu)選地，所述顆粒1和顆粒2中，所述pH調(diào)節(jié)劑均為枸櫞酸鈉；所述賦形劑選自微晶纖維素和乳糖，且兩者的重量比為3～1:1～3；優(yōu)選為2～1:1。優(yōu)選地，所述喹硫平或其藥學上可接受的鹽為富馬酸喹硫平。本發(fā)明提供的含有喹硫平或其藥學上可接受的鹽的緩釋片的制備方法，其包括以下步驟：(1)將顆粒1的原料喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑至于濕法制粒機中；將上述物料總重量的10％～28％的水霧化加入上述物料濕法制粒2～5min得到濕顆粒，濕整粒，干燥，干整粒，得到顆粒1；將顆粒2的原料喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑至于濕法制粒機中；將上述物料總重量的30％～45％的水霧化加入上述物料濕法制粒6～15min得到濕顆粒，濕整粒，干燥，干整粒，得到顆粒2；(2)將上述顆粒1和顆粒2與潤滑劑混合，壓片。優(yōu)選地，所述顆粒1的濕法制粒時間為3～5min；加水量為物料總重量的18～28％；所述顆粒2的濕法制粒時間為8～12min；加水量為物料總重量的35～45％。優(yōu)選地，所述喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑使用之前通過0.6mm的篩網(wǎng)。優(yōu)選地，所述濕法制粒機的攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。優(yōu)選地，所述溶液霧化加入的時間為3分鐘內(nèi)。優(yōu)選地，所述濕整粒是過2.0mm的篩網(wǎng)。優(yōu)選地，所述干燥是置于60℃的烘箱中使水分低于2％。優(yōu)選地，所述干整粒是通過1.0mm的篩網(wǎng)。將原料(特別是喹硫平或其藥學上可接受的鹽)粉碎并過篩處理(優(yōu)選地，所述喹硫平或其藥學上可接受的鹽的粒徑小于0.15mm。)，可以確保活性成分溶出速率的恒定，并能在規(guī)定時間內(nèi)釋放完全。所述顆粒1和顆粒2的制備中，均采用霧化加液，同時進行過度制粒，保證顆粒疏松、均勻，且無大塊，從而提高工藝的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，步驟(2)中，所述顆粒1和顆粒2的重量比為1:1～5，更優(yōu)選為1:1～3。優(yōu)選地，所述顆粒1中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為1～5:2～4:1:1～4；所述顆粒2中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為1～5:2～4:1:1～4。更優(yōu)選地，所述顆粒1中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為3～4:2～3:1:1～2；所述顆粒2中，喹硫平或其藥學上可接受的鹽、親水凝膠骨架材料、pH調(diào)節(jié)劑和賦形劑的重量比為3～4:2～3:1:1～2。優(yōu)選地，所述親水凝膠骨架材料包含：(a)具有粘度為80～120mPa·s的羥丙甲纖維素，和(b)具有粘度為3000～5600mPa·s的羥丙甲纖維素；更優(yōu)選地，所述具有粘度為80～120mPa·s的羥丙甲纖維素和具有粘度為3000～5600mPa·s的羥丙甲纖維素的重量比為1～6:1；進一步優(yōu)選地，所述具有粘度為80～120mPa·s的羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素K100lv；具有粘度為3000～5600mPa·s的羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素K4M。優(yōu)選地，所述顆粒1和顆粒2中，所述pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉；所述賦形劑選自微晶纖維素和乳糖，且兩者的重量比為3～1:1～3；優(yōu)選為2～1:1。喹硫平或其藥學上可接受的鹽的溶解度具有pH依賴性，在生理pH條件下，隨著pH升高溶解度降低。因此，加入pH調(diào)節(jié)劑，活性成分在人體的吸收主要在小腸，可以確保產(chǎn)品好的生物利用度。優(yōu)選地，所述喹硫平或其藥學上可接受的鹽為富馬酸喹硫平。所述制備方法制備的緩釋片可以防止緩釋制劑突釋、溶出度差異大及重復性差等問題，提高產(chǎn)品的生物利用度。附圖說明圖1為對比例2制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖。圖2為實施例1制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖。圖3為實施例2制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖。圖4為實施例3制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖。具體實施方式為了更好的理解和闡明本發(fā)明，以下就本發(fā)明提供的含有喹硫平或其藥學上可接受的鹽的緩釋片劑及其制備方法給出示例性說明，但其不應被理解為對
發(fā)明內(nèi)容的限制。以下實施例中所用設備儀器主要包括：G20型濕法混合制粒機；BSL-25型混合機；FZB型粉碎整粒機；ZP10A型壓片機；YD-35片劑硬度儀；RC806溶出儀。溶出方法：釋放度-二部附錄XD第一法；溶出度-二部附錄XC第一法(中國藥典2015年版)，溶液C1000ml為溶劑，籃法，轉(zhuǎn)速：200rpm溶液C：取一水合檸檬酸9.459g、氫氧化鈉5.08g、磷酸氫二鈉1.79g，加水溶解并稀釋至1000ml，混勻，即得，pH6.80；原研藥生產(chǎn)廠家：阿斯利康，批號：AA0159對比例1處方如表1所示。表1：1000片富馬酸喹硫平緩釋片(200mg/片)處方按照上表中處方量將乳糖、微晶纖維素、枸櫞酸鈉、富馬酸喹硫平、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)緩緩加入物料總重量30％的量的純化水進行制粒，看顆粒成型性再混合2min，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒。問題：顆粒不均勻，大團塊較多，整粒困難，實驗無法繼續(xù)進行。對比例2處方如表2所示。表2：1000片富馬酸喹硫平緩釋片(200mg/片)處方#材料單劑量(mg)1000片處方量(g)1富馬酸喹硫平230.00230.002乳糖51.6851.683微晶纖維素51.6751.674羥丙甲纖維素K4MCR29.5029.505羥丙甲纖維素K100lvCR147.50147.506枸櫞酸鈉70.8070.807硬脂酸鎂8.858.85總重590590按照上表中處方量將乳糖、微晶纖維素、富馬酸喹硫平、枸櫞酸鈉、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)將物料總重量30％的量的純化水通過壓力泵進行霧化后加入進行制粒，看顆粒成型性再混合2min，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒，將濕顆粒置于60℃鼓風干燥箱中干燥至水分<2％，通過1.0mm的圓形篩網(wǎng)進行干整粒，將處方量的硬脂酸鎂過20目篩后和上述顆?；旌暇鶆?，壓片，包薄膜衣。圖1為對比例2制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖(標準偏差的大小由圖中豎線的長短表示)。由圖1可以看出，豎線很長，標準偏差大，溶出差異大，說明對比例2制備的緩釋片劑與原研藥的溶出差異性大，無法滿足要求。實施例1處方如表3所示：表3：2000片富馬酸喹硫平緩釋片(200mg/片)處方按照上表中處方量的顆粒1將乳糖、微晶纖維素、富馬酸喹硫平、枸櫞酸鈉、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)將物料總重量18％的量的純化水通過壓力泵進行霧化后加入進行制粒，看顆粒成型性再混合2min，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒，將濕顆粒置于60℃鼓風干燥箱中干燥至水分<2％，通過1.0mm的圓形篩網(wǎng)進行干整粒；按照上表中處方量的顆粒2將乳糖、微晶纖維素、富馬酸喹硫平、枸櫞酸鈉、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)將物料總重量40％的量的純化水通過壓力泵進行霧化后加入進行制粒，看顆粒成型性再混合2min，再混合4min，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒，將濕顆粒置于60℃鼓風干燥箱中干燥至水分<2％，通過1.0mm的圓形篩網(wǎng)進行干整粒；將顆粒1和顆粒2混合均勻后，與過20目篩的硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。圖2為實施例1制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖(標準偏差的大小由圖中豎線的長短表示)。由圖2可以看出，豎線很短，標準偏差小，溶出差異小，說明實施例1制備的緩釋片劑與原研藥的溶出差異性小。實施例2處方如表3所示：表3：3000片富馬酸喹硫平緩釋片(200mg/片)處方按照上表中處方量的顆粒1將乳糖、微晶纖維素、富馬酸喹硫平、枸櫞酸鈉、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)將物料總重量18％的量的純化水通過壓力泵進行霧化后加入進行制粒，看顆粒成型性再混合2min，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒，將濕顆粒置于60℃鼓風干燥箱中干燥至水分<2％，通過1.0mm的圓形篩網(wǎng)進行干整粒；按照上表中處方量的顆粒2將乳糖、微晶纖維素、富馬酸喹硫平、枸櫞酸鈉、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)將物料總重量40％的量的純化水通過壓力泵進行霧化后加入進行制粒，看顆粒成型性再混合2min，再混合1min，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒，將濕顆粒置于60℃鼓風干燥箱中干燥至水分<2％，通過1.0mm的圓形篩網(wǎng)進行干整粒；將顆粒1和顆粒2混合均勻后，與過20目篩的硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。圖3為實施例2制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖(標準偏差的大小由圖中豎線的長短表示)。由圖3可以看出，豎線很短，標準偏差小，溶出差異小，說明實施例2制備的緩釋片劑與原研藥的溶出差異性小。實施例3處方如表3所示：表3：3500片富馬酸喹硫平緩釋片(200mg/片)處方按照上表中處方量的顆粒1將乳糖、微晶纖維素、富馬酸喹硫平、枸櫞酸鈉、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)將物料總重量18％的量的純化水通過壓力泵進行霧化后加入進行制粒，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒，將濕顆粒置于60℃鼓風干燥箱中干燥至水分<2％，通過1.0mm的圓形篩網(wǎng)進行干整粒；按照上表中處方量的顆粒2將乳糖、微晶纖維素、富馬酸喹硫平、枸櫞酸鈉、羥丙甲纖維素K4MCR及羥丙甲纖維素K100lvCR依次通過0.6mm圓形篩網(wǎng)的整粒機過篩。收集物料并置于濕法混合制粒機中，設置攪拌速度為100～200轉(zhuǎn)/分，切割刀速度為1000～2500轉(zhuǎn)/分。干混后在3min內(nèi)將物料總重量40％的量的純化水通過壓力泵進行霧化后加入進行制粒，看顆粒成型性再混合2min，再混合4min，出料。顆粒通過2.0mm的圓形篩網(wǎng)濕整粒，將濕顆粒置于60℃鼓風干燥箱中干燥至水分<2％，通過1.0mm的圓形篩網(wǎng)進行干整粒；將顆粒1和顆粒2混合均勻后，與過20目篩的硬脂酸鎂混合，壓片，包薄膜衣。圖4為實施例3制備的緩釋片劑與原研藥在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)中的溶出度曲線圖(標準偏差的大小由圖中豎線的長短表示)。由圖4可以看出，豎線很短，標準偏差小，溶出差異小，說明實施例3制備的緩釋片劑與原研藥的溶出差異性小。當前第1頁1 2 3