專利名稱：口服喹硫平緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種口服喹硫平及其鹽的緩釋片。
背景技術(shù)：
喹硫平(Quetiapine)是一種非典型抗精神藥物，屬于二苯二氮卓類衍生物，因此可以保留氯氮平的療效又克服其粒細胞的自身存在的不良反應(yīng)。在腦中，該藥物對5-羥色胺(5-肌2、)、多巴胺01、多巴胺02具有高度親和力，主要因阻斷中樞多巴胺02受體和5-羥色胺(5-HT2)受體、而起到抗精神病的作用，因此對于治療精神分裂癥療效顯著，且無明顯不良反應(yīng)。喹硫平對組胺H受體和腎上腺素α 受體也具有很強的親和力，但對于α2來說親和力略低，對毒蕈堿樣受體或苯二氮卓類受體基本無親和力。與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，由于5-ΗΤ2受體親和力Dl較D2強，喹硫平對抗精神病藥物活性測定和條件回避反射呈陽性，所以對于無論是精神分裂癥呈陽性還是陰性都具有同樣的功效。進食對喹硫平的生物利用度無明顯影響。人類血漿中主要的代謝產(chǎn)物對于喹硫平不具有明顯的藥理學(xué)活性，喹硫平的血漿半衰期大約為7小時，在此期間83%的喹硫平與血漿蛋白結(jié)合，使其完全代謝，病人口服后吸收良好、療效明顯。喹硫平代謝較完全，服用放射性標(biāo)記的喹硫平后尿或糞便中原型化合物僅占未改變藥物相關(guān)物質(zhì)的5%以下，大約73%的放射性活性物從尿中排除，21%從糞便中排出。正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究資料進一步證實，喹硫平對5-ΗΤ2和D2受體的占據(jù)作用是在給藥后持續(xù)性12小時內(nèi)，其藥代動力學(xué)是線性的，男女無差別。喹硫平的用法用量為以下治療期按照日總劑量計算，首先前四天的劑量為第1 日50mg，第2日lOOmg，第3日200mg，第4日300mg，每日服用1次，晚上服用最佳。從第4 日以后，一般將劑量逐漸增加到300-450mg/日有效劑量范圍。特殊情況可根據(jù)病人的臨床反應(yīng)及耐受性將劑量于150-750mg/日之間調(diào)整。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種可有效持續(xù)釋放12小時以上、藥性釋放緩慢、有效血藥濃度平穩(wěn)維持M小時且毒副作用小的口服喹硫平緩釋片，包括具有活性成分的喹硫平和具有緩釋作用的骨架材料以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，按照占片劑總重量的百分比計，含有活性成分喹硫平5 % -50 %，具有緩釋作用的骨架材料5 % -50 %以及 20%-50%的賦形劑。具有緩釋作用的骨架材料為聚氧乙烯?？梢罁?jù)不同種類緩釋骨架材料的型號及其用量來調(diào)節(jié)緩釋效果。型號為WSR N-10NF, WSR N-80NF、WSR N-750NF、WSR 205NF.WSR 1105NF.WSRN-12K NF.WSR N-60K NF.WSR 301NF.WSR Coagulant NF.WSR 303NF 中的一種或幾種。賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、助流劑與崩解劑。稀釋劑包括微晶纖維素、 淀粉、磷酸氫鈣、糊精、氯化鈉、改性淀粉等中的一種或幾種。粘合劑包括水、乙醇、淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、 阿拉伯膠、海藻酸鈉等其中的一種或幾種。崩解劑包括淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素等其中的一種或幾種。潤滑劑包括硬脂酸、 硬脂酸鎂、氯化鈉等其中一種或幾種。助流劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、微分硅膠等其中的一種或幾種。使用的是制成的固體制劑。賦形劑中加入適量檸檬酸鈉二水化合物。本發(fā)明的有益效果為我們選用可延長釋放時間的聚氧乙烯，大大提高了釋放時間，真正達到緩慢釋放，有效血藥濃度維持M小時，釋放時間以及釋放比重大概為4小時內(nèi)釋放不高于40%，8小時內(nèi)累積釋放量為50^-80^^12小時內(nèi)累積釋放量不少于80%， 最優(yōu)釋放量不少于90%。藥性平穩(wěn)緩慢釋放，保證血藥濃度，穩(wěn)定控制病情，可廣泛用于單劑量喹硫平治療。結(jié)合本發(fā)明實驗數(shù)據(jù)，確定最佳服藥次數(shù)為每日一次，晚上服用最佳。每日服用一次可嚴格控制給藥順應(yīng)性和方便性，是一種具有臨床意義的制劑。喹硫平制成緩釋制劑可降低藥物的釋放速率，消除高峰濃度，減少血藥濃度的波動，從而減少藥物的不良反應(yīng)，延長藥物半衰期，提高患者依從性，從而最大限度的降低病體的耐藥性。


圖1為富馬酸喹硫平緩釋片在介質(zhì)pHl. 2中的體外釋放曲線；圖2為富馬酸喹硫平緩釋片在介質(zhì)pH6. 8中的體外釋放曲線；圖3為富馬酸喹硫平緩釋片在介質(zhì)水中的體外釋放曲線；圖4為富馬酸喹硫平緩釋片實施例1在介質(zhì)水中的體外釋放曲線；圖5為富馬酸喹硫平緩釋片實施例2在介質(zhì)水中的體外釋放曲線；圖6為富馬酸喹硫平緩釋片實施例3在介質(zhì)水中的體外釋放曲線；圖7為富馬酸喹硫平緩釋片實施例4在介質(zhì)水中的體外釋放曲線。
具體實施例方式首先將喹硫平、崩解劑、稀釋劑和粘合劑分別按要求粉碎過篩，經(jīng)混合器均勻混合，加入粘合劑，調(diào)制成適宜的軟材，經(jīng)制粒機進行制粒，烘干待整。在整粒時加入由骨架材料、潤滑劑、助流劑等輔料均勻混合制成的包衣漿料，在片劑壓片機上對藥片進行最后的整合，加上包衣便完成了喹硫平緩釋片的整個制備工藝。以下結(jié)合實施例及附圖4、5、6、7對本發(fā)明做進一步說明。實施例1:每1000片富馬酸喹硫平緩釋片(200mg)含富馬酸喹硫平230. 26g
預(yù)膠化淀粉32. 32g
微晶纖維素43.42g
檸檬酸鈉ニ水化合物75g
羥丙甲纖維素E508g
50%乙醇66g
聚氧乙烯N-12140g
聚氧乙烯N-6035g
硬脂酸鎂7g
硬脂酸5g
ニ氧化硅4g
合計580g按下述エ藝制備(1)將230. 26g富馬酸喹硫平、32. 32g預(yù)膠化淀粉、43. 42g微晶纖維素、8g羥丙甲 纖維素和75g檸檬酸鈉ニ水化合物分別按要求粉碎過篩，混合均勻，用50%乙醇制成適宜 的軟材，制粒；(2)將濕顆粒干燥，整粒，整粒時加入140g聚氧乙烯N_12、35g聚氧乙烯N_60、7g 硬脂酸鎂、5g硬脂酸、4g滑石粉輔料混合均勻。(3)壓片。(4)包衣。實施例2 每1000片富馬酸喹硫平緩釋片(200mg)含
富馬酸喹硫平230. 26g
預(yù)膠化淀粉34. 32g
微晶纖維素PH 10134. 32g
檸檬酸鈉ニ水化合物75g
羥丙甲纖維素E508g
50%乙醇66g
聚氧乙烯1105124. Ig
聚氧乙烯30360g
硬脂酸鎂7g
ニ氧化硅7g
合計580g
按下述工藝制備(1)將230. 26g富馬酸喹硫平、34. 32g預(yù)膠化淀粉、34. 32g微晶纖維素pH101、75g
檸檬酸鈉二水化合物和8g羥丙甲纖維素E50分別按要求粉碎過篩，混合均勻，用66g 50%
乙醇制成適宜的軟材，制粒；(2)將濕顆粒干燥，整粒，整粒時加入124. Ig聚氧乙烯1105、60g聚氧乙烯303、7g
硬脂酸鎂、7g 二氧化硅輔料混合均勻。(3)異型沖壓片。(4)包衣。實施例3 每1000片富馬酸喹硫平緩釋片(50mg)含
富馬酸喹硫平預(yù)膠化淀粉微晶纖維素檸檬酸鈉二水化合物羥丙甲纖維素E50 50%乙醇聚氧乙烯750 聚氧乙烯N-60 硬脂酸鎂二氧化硅
57. 6g 60g 143. 4g 36g 8g 60g 150g 35g 5g 5g
合計500g按下述工藝制備(1)將57. 6g富馬酸喹硫平、60g預(yù)膠化淀粉、143. 4g微晶纖維素、36g檸檬酸鈉二水化合物和8g羥丙甲纖維素E50分別按要求粉碎過篩，混合均勻，用60g 50%乙醇制成適宜的軟材，制粒；(2)將濕顆粒干燥，整粒，整粒時加入外加的150g聚氧乙烯750、35g聚氧乙烯 N-60、5g硬脂酸鎂、5g 二氧化硅輔料混合均勻。(3)異型沖壓片。(4)包衣。實施例4 每1000片富馬酸喹硫平緩釋片(50mg)含
權(quán)利要求
1.一種口服喹硫平緩釋片，包括具有活性成分的喹硫平和具有緩釋作用的骨架材料以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其特征在于按照占片劑總重量的百分比計，含有活性成分喹硫平5% -50%，具有緩釋作用的骨架材料5% -50%以及20% -50%的賦形劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的口服喹硫平緩釋片，其特征在于所述的具有緩釋作用的骨架材料為聚氧乙烯。
3.按照權(quán)利要求1所述的口服喹硫平緩釋片，其特征在于可依據(jù)不同種類緩釋骨架材料的型號及其用量來調(diào)節(jié)緩釋效果。
4.按照權(quán)利要求2所述的具有緩釋作用的骨架材料，其特征在于型號為WSRN-10NF, WSR N-80 NF,WSR N-750 NF,WSR 205 NF,WSR 1105 NF,WSR N-12K NF,WSR N-60K NF,WSR 301 NF, WSR Coagulant NF, WSR 303 NF 中的一種或幾種。
5.按照權(quán)利要求1所述的口服喹硫平緩釋片，其特征在于所述的賦形劑包括稀釋劑、 粘合劑、助流劑與崩解劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的賦形劑，其特征在于所述的稀釋劑包括微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣、糊精、氯化鈉、改性淀粉等中的一種或幾種。
7.按照權(quán)利要求5所述的賦形劑，其特征在于所述的粘合劑包括水、乙醇、淀粉、明膠、 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸鈉等其中的一種或幾種。
8.按照權(quán)利要求5所述的賦形劑，其特征在于所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素等其中的一種或幾種。
9.按照權(quán)利要求5所述的賦形劑，其特征在于所述的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、 氯化鈉等其中一種或幾種。
10.按照權(quán)利要求5所述的賦形劑，其特征在于所述的助流劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、 二氧化硅、微分硅膠等其中的一種或幾種。
11.按照權(quán)利要求5所述的賦形劑，其特征在于使用的是制成的固體制劑。
12.按照權(quán)利要求5所述的賦形劑，其特征在于賦形劑中加入適量檸檬酸鈉二水化合物。
全文摘要
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種可有效持續(xù)釋放12小時以上、藥性釋放緩慢、有效血藥濃度平穩(wěn)維持24小時，釋放時間長、毒副作用小、使用方便的口服喹硫平及其鹽的緩釋片，主要成分為含有活性成分的喹硫平和具有緩釋作用的骨架材料以及賦形劑，其特征在于按照占片劑總重量的百分比計，5％-50％含有活性成分喹硫平，5％-50％具有緩釋作用的骨架材料以及20％-50％的賦形劑。選用一種或幾種不同型號的聚氧乙烯作為骨架材料。賦形劑中含有適量檸檬酸鈉二水化合物。我們選用可延長緩釋時間的聚氧乙烯，大大提高了釋放時間，藥性平穩(wěn)緩慢釋放，保證血藥濃度，穩(wěn)定控制病情，給患者提供24小時的有效治療，可廣泛用于單劑量喹硫平治療。
文檔編號A61K47/34GK102309466SQ20111018901
公開日2012年1月11日 申請日期2011年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月7日
發(fā)明者王浩, 蘇鴻雁, 董堅強 申請人:天津市德宣醫(yī)藥科技有限公司