一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種緩釋制劑及其制備方法，特別是一種富馬酸喹硫平組合物的緩 釋片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹硫平，其中文別名：11_[4-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮雜卓富馬酸鹽（2 :1)，英文名稱：Quetiapine。是一種非經(jīng)典抗精神病藥物，對多 種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用。在腦中，喹硫平對五羥色胺（5-HT2)受體具有高度親和力，且 大于對腦中多巴胺Dl和多巴胺D2受體的親和力。喹硫平對組織胺受體和腎上腺素能α? 受體同樣有高親和力，對腎上腺素能α 2受體親和力低，但對膽堿能毒受體或苯二氮卓受 體基本沒有親和力。喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結(jié)果。臨床試 驗顯示，對治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效。
[0003] 喹硫平口服后吸收良好，約1. 0-1. 8小時需要濃度達(dá)峰值，消除半衰期短。目前臨 床治療精神分裂癥需給藥2-3次/日，且需長期用藥，患者順應(yīng)性差。頻繁給藥還導(dǎo)致患者 血藥濃度"峰谷"波動大，發(fā)生副作用可能性大。因此需要一種具有平穩(wěn)長效釋藥功能的緩 (控）釋片劑，以降低用藥頻率及副作用，提高藥效與順應(yīng)性。
[0004] 喹硫平緩釋制劑（SEROQUEL XR)由 AstraZeneca UK Limited 研發(fā)且于 2007 年 在美國上市，公開的美國專利US5948437要求保護(hù)含有5-50%重量比的羥丙甲基纖維素的 緩釋制劑。CN101005829A公開了含有蠟狀材料的多種喹硫平新制劑，包括持續(xù)釋放劑型。 CN101002737A公開了一種含有多種緩釋骨架材料組成的喹硫平緩釋制劑，其緩釋骨架材料 包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料及水不溶性骨架材料。CN101212958A公開了一種 基于兩種聚合物的控釋藥物組合物，其中喹硫平與黃原膠和聚氧乙烯等聚合物合用制備緩 釋劑型。CNlO 1091700A公開了 一種由有機(jī)酸、水溶性高分子材料、腸溶材料、蠟類材料和水 不溶性高分子材料制備的喹硫平緩控釋制劑組合物。CN101347413A公開了一種含有pH依 賴性溶解度的釋放骨架材料的喹硫平緩釋制劑。CN102281881A公開了一種含有5-50%重 量比的聚氧乙烯的控（緩）釋制劑。CN102335155A公開了一種含有丙烯酸樹脂類骨架材料 及羥丙甲基纖維素的緩釋片。CN102614147公開了一種含改性預(yù)膠化淀粉及羥丙甲基纖維 素的緩釋片。普通的骨架型緩釋制劑基本上可以達(dá)到一定的緩釋效果。但普通緩釋制劑的 藥物釋放受到體內(nèi)腸胃道蠕動、PH值、食物效應(yīng)等影響因素較多，個體差異大。部分使用蠟 類材料的緩釋制劑由于其水不溶性，其制備工藝的復(fù)雜性也限制了其使用范圍。部分使用 PH值依賴性溶解釋放骨架材料的緩釋制劑受pH值影響太大，且胃中釋放快，起不到長時間 平穩(wěn)釋放的效果。以上制劑均有不同的問題，仍需要一種長效平穩(wěn)的緩釋制劑。
[0005] 本發(fā)明跟以前的緩釋制劑相比，其它緩釋制劑所用的釋放調(diào)節(jié)劑是羥丙甲基纖維 素或聚氧乙烯或卡波姆，而本發(fā)明使用卡拉膠。在胃中氧化鎂中和胃酸降低卡拉膠水解速 度，在一定范圍內(nèi)以恒定的釋藥速率釋放，不受腸胃道蠕動、PH值等因素影響，避免血藥濃 度波動大的現(xiàn)象，提高用藥安全性、有效性、和順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的是提供一種能長時間平穩(wěn)釋放，制備方法簡單的富馬酸喹硫平組合物 的緩釋片劑及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0008] 一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于包括下列組分：喹硫平富馬酸 鹽25-40份、滲透壓促進(jìn)劑3-5份、釋放調(diào)節(jié)劑為λ -卡拉膠10-25份、填充劑3-5份、粘合 劑8-13份、潤滑劑1-2份、堿化劑10-20份、溶劑50-65份、包衣膜2-4份。
[0009] 所述的滲透壓促進(jìn)劑為甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖中的任 一種。
[0010] 所述的滲透壓促進(jìn)劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、磷酸鈉、硫酸鎂、 硫酸鈣、硫酸鉀、枸櫞酸納、醋酸鉀、醋酸鈉中的任一種。
[0011] 所述的填充劑為糊精、β-環(huán)糊精、微晶纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、羧甲基 纖維素中的任一種。
[0012] 所述的粘合劑為淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲基纖維、水、無 水乙醇、水-乙醇混合物中的任一種。
[0013] 所述的堿化劑為氧化鎂，氧化鈣和氨水的中的任一種。
[0014] 所述的包衣膜中含有增塑劑，為聚乙二醇、甘油、聚維酮、羥丙基纖維素中的任一 種。
[0015] 所述的制備方法包含以下步驟：a)預(yù)處理：氧化鎂干法制粒，通過搖擺制粒機(jī)過 30#篩，再過60#篩；b)制粒：聚維酮過40#篩，取相應(yīng)量用二氯甲烷溶解攪拌均勻并過濾得 到均勻粘合液，將相應(yīng)量的富馬酸喹硫平，滲透壓促進(jìn)劑，填充劑和釋放調(diào)節(jié)劑一起過40# 篩后加入堿化劑放入制粒機(jī)中混合，將粘合液加入到制粒機(jī)中，捏制成均一的顆粒物，加入 篩過的粘合劑用攪拌機(jī)混合，潤滑劑40#篩后加入到攪拌機(jī)，攪拌和潤滑5min ;c)壓片：潤 滑過的顆粒加入到轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓片；片劑硬度應(yīng)符合中國藥典要求，最優(yōu)選擇60-155N ;d) 薄膜包衣：釋放調(diào)節(jié)劑用異丙醇溶解并過篩后加入增塑劑攪拌均勻，用流化床包衣，增重 4. 0-6. 0%。
[0016] 釋放調(diào)節(jié)劑為遇水可以迅速膨脹的輔料，用以增加藥物的釋放動力，本發(fā)明的釋 放調(diào)節(jié)劑為λ -卡拉膠。
[0017] 本發(fā)明跟以前的緩釋制劑相比，其它緩釋制劑所用的釋放調(diào)節(jié)劑是羥丙甲基纖維 素或聚氧乙烯或卡波姆，而本發(fā)明使用卡拉膠。在胃中氧化鎂中和胃酸降低卡拉膠水解速 度，在一定范圍內(nèi)以恒定的釋藥速率釋放，不受腸胃道蠕動、PH值等因素影響，避免血藥濃 度波動大的現(xiàn)象，提高用藥安全性、有效性、和順應(yīng)性。
[0018] 制粒：
[0019]
【主權(quán)項】
1. 一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑，其特征在于包括下列組分：喹硫平富馬酸鹽 25-40份、滲透壓促進(jìn)劑3-5份、釋放調(diào)節(jié)劑為A-卡拉膠10-25份、填充劑3-5份、粘合劑 8-13份、潤滑劑1-2份、堿化劑10-20份、溶劑50-65份、包衣膜2-4份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于所述的滲透壓促進(jìn)劑為甘露醇、山梨 醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖中的任一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于所述的滲透壓促進(jìn)劑為氯化鈉、氯化 鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、磷酸鈉、硫酸鎂、硫酸鈣、硫酸鉀、枸櫞酸納、醋酸鉀、醋酸鈉中 的任一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于所述的填充劑為糊精、e-環(huán)糊精、微 晶纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素中的任一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于所述的粘合劑為淀粉、羧甲基淀粉鈉、 聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲基纖維、水、無水乙醇、水-乙醇混合物中的任一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于所述的堿化劑為氧化鎂，氧化鈣和氨 水的中的任一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片劑，其特征在于所述的包衣膜中含有增塑劑，為聚乙 二醇、甘油、聚維酮、羥丙基纖維素中的任一種。
8. -種制備權(quán)利要求1所述緩釋片劑的方法，其特征在于所述的制備方法包含以下步 驟：a)預(yù)處理：氧化鎂干法制粒，通過搖擺制粒機(jī)過30#篩，再過60#篩；b)制粒：聚維酮過 40#篩，取相應(yīng)量用二氯甲烷溶解攪拌均勻并過濾得到均勻粘合液，將相應(yīng)量的富馬酸喹 硫平，滲透壓促進(jìn)劑，填充劑和釋放調(diào)節(jié)劑一起過40#篩后加入堿化劑放入制粒機(jī)中混合， 將粘合液加入到制粒機(jī)中，捏制成均一的顆粒物，加入篩過的粘合劑用攪拌機(jī)混合，潤滑劑 40#篩后加入到攪拌機(jī)，攪拌和潤滑5min;c)壓片：潤滑過的顆粒加入到轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓片； 片劑硬度應(yīng)符合中國藥典要求，最優(yōu)選擇60-155N;d)薄膜包衣：釋放調(diào)節(jié)劑用異丙醇溶 解并過篩后加入增塑劑攪拌均勻，用流化床包衣，增重4.0-6.0%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種富馬酸喹硫平組合物的緩釋片劑及其制備方法，其特征在于包括下列組分：喹硫平富馬酸鹽25-40份、滲透壓促進(jìn)劑3-5份、釋放調(diào)節(jié)劑為λ-卡拉膠10-25份、填充劑3-5份、粘合劑8-13份、潤滑劑1-2份、堿化劑10-20份、溶劑50-65份、包衣膜2-4份；本發(fā)明所述的制備方法包含以下步驟：a)預(yù)處理b)制粒c）壓片d)薄膜包衣；本發(fā)明的緩釋片劑跟現(xiàn)有的酸喹硫平緩釋片劑相比，在一定范圍內(nèi)以恒定的釋藥速率釋放，不受腸胃道蠕動、pH值等因素影響，避免血藥濃度波動大的現(xiàn)象，提高用藥安全性、有效性、和順應(yīng)性。
【IPC分類】A61K47-34, A61K31-554, A61K47-36, A61K47-38, A61P25-18, A61K9-36, A61K9-32
【公開號】CN104688709
【申請?zhí)枴緾N201510130648
【發(fā)明人】林韶輝, 馮桂深, 云穗生, 張子斌, 申京建, 盧旺, 王艷鳳, 王勝民
【申請人】北京世橋生物制藥有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年3月24日