專利名稱：一種富馬酸喹硫平的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，確切地說是一種富馬酸喹硫平的制備工藝。
富馬酸喹硫平是新一代非典型性精神病藥，由英國Zeneca公司于1997 年ll月首次在英國上市，臨床作為精神分裂癥的一線藥物。富馬酸喹硫平 的化學(xué)名為U-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-l-哌嗪基]二苯并[b,f][l,4]硫氮雜
卓半富馬酸鹽，由喹硫平與富馬酸成鹽制得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>富馬酸喹硫平的制備方法，文獻(xiàn)報(bào)道由多條合成路線可以制備 1、歐洲專利EP282236報(bào)道，以2-氨基二苯硫醚和氯甲酸苯酯為起始 原料，經(jīng)兩步反應(yīng)得到中間體二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10〃)酮，再與氧 氯化磷氯化后與哌嗪縮合得到中間體ll-哌嗪基-二苯荊b,f[l,4]硫氮雜卓， 最后與2-氯乙氧基乙醇縮合，與富馬酸成鹽得到富馬酸喹硫平。該路線總 收率為49.1%，由于制備中大量使用了氧氯化磷(使用量為二苯并[b,f][1,4] 硫氮雜卓-U-(10Ay)酮的14.8摩爾倍數(shù))，產(chǎn)生大量的含磷廢水，給環(huán)境治理 造成極大壓力；另外，由于步驟較長，收率也比較低。
背景技術(shù)：
<formula>formula see original document page 4</formula>
EP282236的合成路線
2、歐洲專利EP240228報(bào)道的路線與EP282236路線不同的是，氯化反 應(yīng)的中間產(chǎn)物11-氯-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓直接與側(cè)鏈l-(2-羥乙氧基)乙
基哌嗪縮合得到喹硫平，總收率64.8%。雖然收率有所提高，但路線中氯 化反應(yīng)一步同樣需大量使用氧氯化磷，同時(shí)，氯化產(chǎn)物需要以固體形式分 離出，這對極不穩(wěn)定的氯化產(chǎn)物造成很大的質(zhì)量隱患；另外，路線中使用 了極度易燃易爆的低沸點(diǎn)溶劑乙醚和二氯甲烷，生產(chǎn)上安全隱患較大。
EP240228的合成路線
3、專利WO2005014590報(bào)道的路線是以氯化產(chǎn)物11-氯-二苯并[b,f][1,4] 硫氮雜卓與l-(2-羥基)乙基哌嗪縮合，得到U-[4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪基]二 苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓，再與羥基受保護(hù)的氯乙醇化合物縮合并在酸性條件 下脫去保護(hù)基團(tuán)得到喹硫平，總收率以11-氯-二苯并[b,f][l,4喊氮雜卓起始 計(jì)算為55%。該路線因需要脫去保護(hù)基而步驟增加，降低了總收率，路線 中依然采用傳統(tǒng)氯化試劑，氯化產(chǎn)物同樣需要分離再進(jìn)入下步反應(yīng)，這對極不穩(wěn)定的氯化產(chǎn)物造成很大的質(zhì)量隱患；路線中多次用到甲苯和甲醇、 丁酮和甲醇等混合溶劑，增加了制造成本和環(huán)境治理成本。
WO2005014590的合成路線

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一 種選用固體三光氣作為氯化試劑的富馬酸喹硫平的制備工藝，以減少環(huán)境 污染，簡化操作，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本，穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量。
為此，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種富馬酸喹硫平的制備工藝，
以目前工業(yè)化已成熟的市售工業(yè)品二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10W)酮為
起始原料，包括以下步驟
①固體三光氣與原料二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10W)酮在堿性物質(zhì)
和有機(jī)溶劑中反應(yīng)，制得含氯化物的有機(jī)溶劑。
本發(fā)明選用以固體三光氣作為氯化試劑制備富馬酸喹硫平，替代了已 有文獻(xiàn)方法中常用的三氯氧磷、五氯化磷、氯化亞砜等傳統(tǒng)氯化試劑，避 開了這些試劑的強(qiáng)腐蝕性、強(qiáng)刺激性、投料操作不便、給環(huán)境造成嚴(yán)重污 染等一系列問題。在三光氣與二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10H)酮的反應(yīng)中，不需要高溫回流，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡便，三光氣發(fā)生氯化反應(yīng)后生 成副產(chǎn)物二氧化碳，可直接排放，安全可靠，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，因此，采用三光 氣作為氯化試劑生產(chǎn)富馬酸喹硫平，是一種非常有前途的合成路線。
② 氯化物存在于有機(jī)溶劑中無需分離，直接與l-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪
在縛酸劑存在下縮合得到喹硫平自由堿。
本發(fā)明的第二步反應(yīng)是以第一步含氯化產(chǎn)物的有機(jī)溶劑經(jīng)水洗干燥等 簡單處理后即投入反應(yīng)，無需分離提純出氯化產(chǎn)物，對于極不穩(wěn)定的氯化 產(chǎn)物縮短了中間環(huán)節(jié)，極大地提高了氯化產(chǎn)物的質(zhì)量和利用率，使本發(fā)明 的收率明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道。
③ 喹硫平自由堿再與富馬酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物富馬酸喹硫平。
所述的氯化反應(yīng)中，三光氣二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10H)酮的摩 爾比為(0.335 0.5) :1，反應(yīng)溫度為-5 40。C，反應(yīng)時(shí)間為2 4.5小時(shí)。
所述的氯化反應(yīng)中，使用的有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、正己 垸等非質(zhì)子性溶劑；
所述的氯化反應(yīng)中，使用的堿性物質(zhì)為有機(jī)堿類如吡啶、三乙胺、叔 丁胺等；無機(jī)堿類如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，堿性物質(zhì) 與三光氣的摩爾比為3:1。
本發(fā)明的合成路線如下本發(fā)明選用的氯化試劑三光氣，化學(xué)名為二 (三氯甲基)碳酸酯，分
子式為CO(OCCI3)2，簡稱BTC，白色晶體，俗稱固體光氣，熔點(diǎn)81 83'C。 三光氣貯運(yùn)、使用方便，計(jì)量準(zhǔn)確，與環(huán)境友好，既沒有氣體光氣的劇毒， 也沒有液體光氣(雙光氣)刺激性的氣味和強(qiáng)烈催淚性，僅需作為一般有 毒物質(zhì)處理。
本發(fā)明的總收率提高到8(^以上(以二苯并[b,f][l,4硫氮雜卓-ll-(10W)
酮計(jì))。
本發(fā)明的具體細(xì)節(jié)在下面實(shí)施例中得到詳細(xì)描述，但實(shí)施例不應(yīng)解釋 為限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
向反應(yīng)瓶中加入二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10W)酮227.3g (lmol)， 甲苯380ml，加入30X的碳酸鈉溶液392.2g (l.llmol)，降溫至0。C，滴加 109. 8g (0.37mol)三光氣溶于150ml甲苯的溶液，滴加時(shí)間約45分鐘。 加完后于0"C保溫1小時(shí)，再緩慢升溫至20 3(TC并保溫2小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束前通入氮?dú)? 10分鐘，尾氣進(jìn)入吸收池。分去水層，甲苯層加10%的 稀鹽酸洗滌兩次，再用水洗滌兩次，取甲苯層加無水硫酸鈉干燥，濾除干 燥劑得到氯化產(chǎn)物的甲苯溶液，直接進(jìn)入下步縮合反應(yīng)中。
向上步含氯化產(chǎn)物的甲苯溶液中分三次加入200g (1.15mol) l-(2-羥乙 氧基)乙基哌嗪(每次加入80g、 80g、 40g)和138.2g (1.0 mol)固體碳酸 鉀(每次加入55.3g、 55.3g、 27.6g)，每次投料后加熱回流8小時(shí)，共回流 反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加400ml水?dāng)嚢枋构腆w溶解，分去水 層，甲苯層加水洗滌兩次后加無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓蒸干甲苯溶劑得到喹硫平油狀物316.8g。
向316.8g (O.826mol)喹硫平油狀物中加入800ml無水乙醇，攪拌溶解 后，加入58g (0.5mol)的富馬酸，加熱回流l小時(shí)后，降溫析晶，抽濾， 干燥后得到半富馬酸喹硫平362.8g。含量99.2% (HPLC)，總收率為81.2 %。
實(shí)施例2:
向反應(yīng)瓶中加入二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10H)酮227.3g (lmol)， 環(huán)己烷380ml，加入吡啶99.7g(1.26mo1)，降溫至-5。C，滴加124. 6g(0. 42mol) 三光氣溶于180ml環(huán)己垸的溶液，滴加時(shí)間約60分鐘。加完后于-5 0°C 保溫1小時(shí)，再緩慢升溫至25 35匸并保溫2. 25小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束前通入氮 氣5 10分鐘，尾氣進(jìn)入吸收池。加300ml水?dāng)嚢?0分鐘，分去水層，環(huán) 己烷層加10%的稀鹽酸洗滌兩次，再用水洗滌兩次，取環(huán)己垸層加無水硫 酸鈉干燥，濾除干燥劑得到氯化產(chǎn)物的環(huán)己烷溶液，直接進(jìn)入下步反應(yīng)中。
向上步含氯化產(chǎn)物的環(huán)己烷溶液中分三次加入217.7g (1.25mol) 1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪(每次加入108.9g、 87g、 21.8g)和122g (1.15mol)固 體碳酸鈉(每次加入61g、 48.8g、 12.2g)，每次投料后加熱回流8.5小時(shí)， 共回流反應(yīng)25.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加水400ml攪拌使固體溶解， 分去水層，環(huán)己烷層加水洗滌兩次后加無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減 壓蒸干環(huán)己垸溶劑得到喹硫平油狀物319.8g。
向319.8g (O.833mol)喹硫平油狀物中加入850ml無水甲醇，攪拌溶解 后，加入75.4g (0.65mol)的富馬酸，加熱回流1.5小時(shí)后，降溫析晶，抽 濾，干燥后得到半富馬酸喹硫平364.5g。含量98.8% (HPLC)，總收率為 82.7%。
8實(shí)施例3:
向反應(yīng)瓶中加入二苯并[b,f]l,4]硫氮雜卓-ll-(10W)酮227.3g (lmol)， 二甲苯550ml，加入三乙胺122.8g (1.35mol)，降溫至-5°C，滴加133. 5g (0.45mol)三光氣溶于150ml 二甲苯的溶液，滴加時(shí)間約55分鐘。加完 后于-5 0"C保溫1小時(shí)，再緩慢升溫至20 25t:并保溫1.75小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束前通入氮?dú)? 10分鐘，尾氣進(jìn)入吸收池。分去水層，二甲苯層加IO %的稀鹽酸洗滌兩次，再用水洗滌兩次，取二甲苯層加無水硫酸鈉干燥， 濾除干燥劑得到氯化產(chǎn)物的二甲苯溶液，直接進(jìn)入下步反應(yīng)中。
向上步含氯化產(chǎn)物的二甲苯溶液中分兩次加入249.1g (1.43mol) 1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪(每次加入149.5g、 99.6g)和102.5g (1.22mol)固體碳 酸氫鈉(每次加入61.5g、 41g)，每次投料后加熱回流13.5小時(shí)，共回流反 應(yīng)27小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，加水450ml攪拌使固體溶解，分去水層， 二甲苯層加水洗滌兩次后加無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓蒸干二甲 苯溶劑得到喹硫平油狀物318.7g。
向318.7g (0.831mol)喹硫平油狀物中加入800ml異丙醇，攪拌溶解后， 加入67.3g (0.58mol)的富馬酸，加熱回流l小時(shí)后，降溫析晶，抽濾，干 燥后得到半富馬酸喹硫平363.2g，含量99.1% (HPLC)，總收率為82.0%。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容 作任何形式上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任 何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種富馬酸喹硫平的制備工藝，包括以下反應(yīng)步驟①固體三光氣與原料二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮在堿性物質(zhì)和有機(jī)溶劑中進(jìn)行氯化反應(yīng)，制得含氯化物的有機(jī)溶劑；②氯化物存在于有機(jī)溶劑中無需分離，直接與1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪在縛酸劑存在下縮合得到喹硫平自由堿；③喹硫平自由堿再與富馬酸成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物富馬酸喹硫平。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的富馬酸喹硫平的制備工藝，其特征在于所述 的氯化反應(yīng)中，三光氣與二苯并[b,f][l,4]硫氮雜卓-ll-(10W)酮的摩爾比為 0.335 0.5:1，反應(yīng)溫度為-5 40"C，反應(yīng)時(shí)間為2 4.5小時(shí)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的富馬酸喹硫平的制備工藝，其特征在于所述 氯化反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或正己烷。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的富馬酸喹硫平的制備工藝，其特征在于 所述氯化反應(yīng)中使用的堿性物質(zhì)為有機(jī)堿類或無機(jī)堿類，堿性物質(zhì)與三光 氣的摩爾比為3:1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸喹硫平的制備工藝，其特征在于所述的有機(jī)堿類為吡啶、三乙胺或叔丁胺。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的富馬酸喹硫平的制備工藝，其特征在于所述的無機(jī)堿類為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
全文摘要
一種富馬酸喹硫平的制備工藝，以二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮為起始原料，以固體三光氣作為氯化試劑反應(yīng)得到氯化物；該氯化物存在于有機(jī)溶劑中無需分離直接與1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪縮合得到喹硫平自由堿，再與富馬酸成鹽得到最終產(chǎn)物。本發(fā)明選用三光氣作為氯化試劑替代了三氯氧磷等傳統(tǒng)氯化試劑，避開了傳統(tǒng)氯化試劑的強(qiáng)腐蝕性、強(qiáng)刺激性、投料操作不便、給環(huán)境造成嚴(yán)重污染等一系列問題。在三光氣的氯化反應(yīng)中，無需高溫回流，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡便，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。
文檔編號C07D281/00GK101619047SQ20091010178
公開日2010年1月6日 申請日期2009年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月17日
發(fā)明者呂建國, 樊友斌, 謝立龍, 鄧?yán)蚱? 陶偉鋒, 顏平秋 申請人:浙江蘇泊爾制藥有限公司