專利名稱：一種富馬酸喹硫平化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種富馬酸喹硫平化合物及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。 富馬酸喹硫平(quetiapine fumarate)，由美國Zeneca公司于1997年11月首次在英國上市，臨床作為神經(jīng)分裂癥的一線藥物。對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用。其化學(xué)名稱為11-{4-[2-(2_羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基} 二苯駢[b，f][l，4]硫氮雜卓半富馬酸鹽，分子式=C21H25N3O2S · 1/2C4H404，分子量441. 54，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種如下所示結(jié)構(gòu)的高純度的富馬酸喹硫平化合物，其特征在于制法包括以下步驟
2.一種富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于包括以下步驟首先，用大孔吸附樹脂柱對富馬酸喹硫平粗品進行分離純化，用洗脫劑洗脫，收集洗脫液；然后，對洗脫液進行負(fù)壓結(jié)晶，具體包括以下步驟1)，先在負(fù)壓和升高的溫度下進行濃縮，2)、然后降低溫度，加入富馬酸喹硫平晶種，3)、當(dāng)出現(xiàn)細(xì)小的晶粒時，保持溫度直至獲得理想的晶體，4)、之后將析出的晶體通過過濾或離心進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的富馬酸喹硫平。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，所述的大孔吸附樹脂為 Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Diaion HP2MG、 ⑶X-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，富馬酸喹硫平粗品可以直接加到吸附樹脂柱上，也可以先溶于合適的溶劑中，然后加到吸附樹脂柱上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，所述溶劑是水或低級醇， 例如具有1至4個碳的醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，或者其他有機溶劑，如丙酮、乙酸乙
6.根據(jù)權(quán)利要求5的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，所述溶劑為水或不同濃度的乙醇，例如50 %乙醇，75 %乙醇，95 %乙醇以及無水乙醇，最優(yōu)選無水乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步驟1)中，將富馬酸喹硫平溶液部分或全部加入結(jié)晶罐中，然后將結(jié)晶罐抽真空，實現(xiàn)負(fù)壓，例如使真空度達到-0. 05至-0. 25MPa，優(yōu)選-0. 08至-0. 20Mpa,更優(yōu)選-0. 10至-0. 15Mpa，然后通過結(jié)晶罐上的加熱裝置，例如通過打開熱蒸汽閥門，通過蒸汽使溫度達到65-70 0C，進行蒸發(fā)濃縮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步驟幻中，蒸發(fā)至富馬酸喹硫平在溶液中的質(zhì)量百分比濃度達到50-60%時，進行降溫，例如通過關(guān)閉加熱蒸汽閥門，使溫度自然下降，例如降至45-50°C時，關(guān)閉抽真空閥門，打開加晶種閥門，將預(yù)先準(zhǔn)備好的富馬酸喹硫平晶種迅速吸入結(jié)晶罐，關(guān)閉加晶種閥門，然后打開抽真空閥門完成加晶種工作。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步驟幻中，當(dāng)觀察到視鏡上布滿細(xì)小的晶粒時，緩開蒸汽閥門使罐中物料處于沸騰濃縮狀態(tài)，晶粒在沸騰濃縮過程中漸漸長大，周圍的過飽和溶液越來越少，此時可以向結(jié)晶罐中適當(dāng)補充本發(fā)明上述步驟2、獲得的富馬酸喹硫平溶液，溫度控制在45-50°C，如果持續(xù)補料，結(jié)晶可以持續(xù)進行；為了使結(jié)晶更完全，通過結(jié)晶裝置上的夾套，利用循環(huán)水溫度來調(diào)節(jié)溫度或降溫，使結(jié)晶裝置中的富馬酸喹硫平溶液進一步進行過飽和結(jié)晶，而且也有利于晶體生長。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的富馬酸喹硫平的精制方法，其特征在于，步驟4)中，觀察晶粒是否達到要求，一般結(jié)晶約5-10小時，優(yōu)選6-8小時后獲得合適晶粒的晶體。此時打開下料閥將結(jié)晶好的物料供入分離裝置中，例如過濾器或離心機，通過過濾或離心進行分離，洗滌， 干燥，最終獲得精制的富馬酸喹硫平。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括如下處理步驟的富馬酸喹硫平化合物的制法，首先，用大孔吸附樹脂柱對富馬酸喹硫平粗品進行分離純化，用洗脫劑洗脫，收集洗脫液；然后，對洗脫液進行負(fù)壓結(jié)晶，具體包括以下步驟1，先在負(fù)壓和升高的溫度下進行濃縮，2、然后降低溫度，加入富馬酸喹硫平晶種，3、當(dāng)出現(xiàn)細(xì)小的晶粒時，保持溫度直至獲得理想的晶體，4、之后將析出的晶體通過過濾或離心進行分離，洗滌，干燥，最終獲得精制的富馬酸喹硫平。本發(fā)明的方法制得的富馬酸喹硫平晶粒均勻，晶型完整，并且流動性較好，而且條件溫和，成本低，收率高，產(chǎn)品純度高。尤其是處理量大，并且可以連續(xù)進行，因此特別適合于進行工業(yè)化生產(chǎn)。提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
文檔編號C07C57/15GK102432562SQ20111038439
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月28日
發(fā)明者公長春, 李云娟, 楊明貴, 羅亭飛 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司