本發(fā)明涉及高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種甲磺酸達(dá)比加群酯的新合成工藝。
背景技術(shù)：
達(dá)比加群酯，化學(xué)名稱3-［［［2-［［［4-［［［（己氧基）羰基］氨基］亞氨甲基］苯基］氨基］甲基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基］羰基］（吡啶-2-基）氨基］丙酸乙酯。由德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)，2008年4月在德國(guó)和英國(guó)率先上市，2010年10月，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)達(dá)比加群酯應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中及全身血栓栓塞的預(yù)防。
達(dá)比加群酯不但具有可預(yù)測(cè)且一致的抗凝和良好的卒中預(yù)防作用， 而且具有出血風(fēng)險(xiǎn)較低， 無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。另外，甲磺酸達(dá)比加群酯具有可以口服、強(qiáng)效、無(wú)需特殊用藥監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少等特點(diǎn)，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
現(xiàn)階段，甲磺酸達(dá)比加群酯口服生物利用度較低。因此，研發(fā)出一種穩(wěn)定性好，且生物利用度高的甲磺酸達(dá)比加群酯相關(guān)制劑就顯得尤為必要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種甲磺酸達(dá)比加群酯的新合成工藝，以解決現(xiàn)有技術(shù)中導(dǎo)致的上述多項(xiàng)缺陷。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下的技術(shù)方案：一種甲磺酸達(dá)比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，先進(jìn)行粉碎處理，然后在40-50℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質(zhì)酸鈉放入混料機(jī)中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機(jī)中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機(jī)中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進(jìn)行藥片包裝。
所述合成工藝中各個(gè)原料的用量（按重量份計(jì)）為：甲磺酸達(dá)比加群酯25-30份，泊洛沙姆5-20份，單水乳糖0-10份，微晶纖維素0-10份，羥丙纖維素3-6份，二氧化硅0-2份，硬質(zhì)酸鈉0-2份，甘油脂肪酸酯5-10份。
優(yōu)選的，所述合成工藝中各個(gè)原料的用量（按重量份計(jì)）為：甲磺酸達(dá)比加群酯28份，泊洛沙姆10份，單水乳糖7份，微晶纖維素5份，羥丙纖維素4份，二氧化硅1份，硬質(zhì)酸鈉1份，甘油脂肪酸酯8份。
優(yōu)選的，所述二氧化硅與硬質(zhì)酸鈉的質(zhì)量比為1:1。
優(yōu)選的，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm。
優(yōu)選的，所述步驟（3）中干燥溫度為50-60℃。
優(yōu)選的，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入10-20℃的恒溫室無(wú)菌室中靜置2-3天。
采用以上技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：采用食品級(jí)材料進(jìn)行甲磺酸達(dá)比加群酯制劑的合成，安全無(wú)副作用，該制劑能夠在口服之后能夠顯著提高產(chǎn)品的生物利用度，該制劑的絕對(duì)生物利用度在25-30%，相比現(xiàn)有的制劑來(lái)說(shuō)，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)對(duì)實(shí)施例的描述，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思、技術(shù)方案有更完整、準(zhǔn)確和深入的理解。
實(shí)施例1：
一種甲磺酸達(dá)比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，先進(jìn)行粉碎處理，然后在40℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質(zhì)酸鈉放入混料機(jī)中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機(jī)中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機(jī)中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進(jìn)行藥片包裝。
所述合成工藝中各個(gè)原料的用量（按重量份計(jì)）為：甲磺酸達(dá)比加群酯25份，泊洛沙姆5份，單水乳糖0份，微晶纖維素1份，羥丙纖維素3份，二氧化硅1份，硬質(zhì)酸鈉1份，甘油脂肪酸酯5份。
在本實(shí)施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為50℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入18℃的恒溫室無(wú)菌室中靜置2天。
實(shí)施例2：
一種甲磺酸達(dá)比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，先進(jìn)行粉碎處理，然后在45℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質(zhì)酸鈉放入混料機(jī)中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機(jī)中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機(jī)中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進(jìn)行藥片包裝。
所述合成工藝中各個(gè)原料的用量（按重量份計(jì)）為：甲磺酸達(dá)比加群酯30份，泊洛沙姆16份，單水乳糖3份，微晶纖維素5份，羥丙纖維素4份，二氧化硅0份，硬質(zhì)酸鈉0份，甘油脂肪酸酯10份。
在本實(shí)施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為55℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入12℃的恒溫室無(wú)菌室中靜置2天。
實(shí)施例3：
一種甲磺酸達(dá)比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，先進(jìn)行粉碎處理，然后在48℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質(zhì)酸鈉放入混料機(jī)中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機(jī)中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機(jī)中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進(jìn)行藥片包裝。
所述合成工藝中各個(gè)原料的用量（按重量份計(jì)）為：甲磺酸達(dá)比加群酯29份，泊洛沙姆18份，單水乳糖8份，微晶纖維素7份，羥丙纖維素5份，二氧化硅2份，硬質(zhì)酸鈉2份，甘油脂肪酸酯5份。
在本實(shí)施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為58℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入10℃的恒溫室無(wú)菌室中靜置3天。。
實(shí)施例4：
一種甲磺酸達(dá)比加群酯的新合成工藝，包括如下步驟：
（1）按照配方稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，先進(jìn)行粉碎處理，然后在50℃的溫度下混合均勻；
（2）將步驟（1）中制得的混合料與單水乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法混合制粒機(jī)中，加入適量純化水制粒；
（3）將步驟（2）中制得的物料放入流化床中，并干燥整粒；
（4）將步驟（3）中的物料、按配比稱量的二氧化硅以及硬質(zhì)酸鈉放入混料機(jī)中混合均勻，然后滴加適量的甘油脂肪酸酯，形成粘稠的物料；
（5）將步驟（4）中的獲得的物料放入壓片機(jī)中，壓成素片；
（6）將素片送入高效包衣機(jī)中包制水溶薄膜衣；
（7）包衣后進(jìn)行藥片包裝。
所述合成工藝中各個(gè)原料的用量（按重量份計(jì)）為：甲磺酸達(dá)比加群酯28份，泊洛沙姆10份，單水乳糖7份，微晶纖維素5份，羥丙纖維素4份，二氧化硅1份，硬質(zhì)酸鈉1份，甘油脂肪酸酯8份。
在本實(shí)施例中，所述步驟（1）中粉碎后的物料粒徑小于0.02mm，所述步驟（3）中干燥溫度為60℃，所述步驟（6）中包制水溶薄膜衣后還需放入15℃的恒溫室無(wú)菌室中靜置2天。。
以上所述的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明創(chuàng)造構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。