技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苯并五元氮雜環(huán)基哌嗪衍生物在制備血管舒張藥物中的用途。

背景技術(shù)：

目前臨床上存在多類可以舒張血管的藥物，例如，α₁受體阻斷劑類藥物，包括哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等，這些藥物有明顯的首劑量效應(yīng)或體位性低血壓，從而限制了該類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用；Ca²⁺通道阻斷劑，現(xiàn)有藥物包括氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等，這類藥物目前在臨床上廣泛應(yīng)用，但其同時(shí)也存在抑制心臟的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，仍然需要開發(fā)新的血管舒張藥物，以期提高藥效，減少耐藥性或者使其毒副作用更小，以盡量滿足臨床上不同患者的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備血管舒張藥物中的用途：

其中：

R₁代表被R₃單取代或多取代的芳香族基團(tuán)或脂肪族環(huán)狀基團(tuán)，其中

R₃為H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆ 烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；當(dāng)R₃為多取代基團(tuán)時(shí)，R₃獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；

A、B分別獨(dú)立代表CH或N；

R₂代表H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；當(dāng)R₂為多取代基團(tuán)時(shí)，R₂獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；

Y代表任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的飽和或不飽和的含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基鏈，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選被選自氧、硫和氮的雜原子替代。

附圖說明：

圖1為化合物II-2(10^-8-10^-4mol·L^-1)對(duì)腎上腺素(10^-5mol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖2為化合物II-2(10^-8-10^-4mol·L^-1)對(duì)高鉀液(60mmol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖3為化合物II-2(3×10^-7mol/L)拮抗去甲腎上腺素NA(10^-8-10^-4mol/L)收縮家兔離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖4為陽性對(duì)照多沙唑嗪(10^-7mol/L)拮抗去甲腎上腺素NA(10^-8-6×10^-5mol/L)收縮家兔離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖5為化合物II-2(10^-6mol/L)拮抗CaCl₂(10^-6-10^-2mol/L)收縮家兔離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖6為氨氯地平(10^-7mol/L)拮抗CaCl₂(10^-6-10^-2mol/L)收縮家兔 離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖7為化合物II-2(3×10^-6mol/L)拮抗5-羥色胺(10^-7-3×10^-4mol/L)收縮家兔離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖8為化合物II-3(10^-8-3×10^-5mol·L^-1)對(duì)腎上腺素(10^-5mol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖9為化合物II-3(10^-8-3×10^-5mol·L^-1)對(duì)高鉀液(60mmol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖10為化合物II-31(10^-8-10^-5mol·L^-1)對(duì)腎上腺素AD(10^-5mol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖11為化合物II-31(3×10^-7-3×10^-5mol·L^-1)對(duì)高鉀液(60mmol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖12為化合物II-31(3×10^-6mol/L)、陽性對(duì)照多沙唑嗪(10^-7mol/L)拮抗去甲腎上腺素NA(3×10^-7-10^-4mol/L)收縮家兔離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖13為化合物II-31(10^-5mol/L)、氨氯地平(10^-7mol/L)拮抗CaCl₂(10^-5-3×10^-1mol/L)收縮家兔離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖14為化合物II-31(3×10^-6mol/L)拮抗5-羥色胺(10^-8-3×10^-4mol/L)收縮家兔離體血管的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖15為化合物II-29(10^-8-3×10^-5mol·L^-1)對(duì)腎上腺素AD(10^-5mol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

圖16為化合物II-29(10^-7-3×10^-5mol·L^-1)對(duì)高鉀液(60mmol·L^-1)收縮家兔離體血管舒張作用的累積濃度效應(yīng)曲線。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備血管舒張藥物中的用途：

其中：

R₁代表被R₃單取代或多取代的芳香族基團(tuán)或脂肪族環(huán)狀基團(tuán)，其中

R₃為H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；當(dāng)R₃為多取代基團(tuán)時(shí)，R₃獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；

A、B分別獨(dú)立代表CH或N；

R₂代表H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；當(dāng)R₂為多取代基團(tuán)時(shí)，R₂獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；

Y代表任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的飽和或不飽和的含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基鏈，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選被選自氧、硫和氮的雜原子替代。

優(yōu)選地，在本發(fā)明式(I)中的R₂為在所述苯并五元氮雜環(huán)上的單取代或多取代基團(tuán)，例如R₂為單取代、雙取代、三取代基團(tuán)等；R₂為苯并五元氮雜環(huán)的任意碳原子上連接的基團(tuán)，例如，當(dāng)A(或B)為C原子時(shí)，則R₂也可以與其相連接。

本文使用的術(shù)語“芳香族基團(tuán)”的含義應(yīng)理解為其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)的C_5-12單環(huán)烴環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選被選自氧、硫和氮的雜原子替代。芳香族基團(tuán)的實(shí)例包括芳基和雜芳基，例如苯基、萘基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯 并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。

本文使用的術(shù)語“脂肪族環(huán)狀基團(tuán)”的含義應(yīng)理解為C_4-12單環(huán)飽和環(huán)烴基或雙環(huán)飽和環(huán)烴基，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選被選自氧、硫和氮的雜原子替代。脂肪族環(huán)狀基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃基、哌啶基或哌嗪基等。

除非另外具體指出，本文所使用的術(shù)語“鹵素鐘指氟、氯、溴或碘。

本文使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基。所述“C₁-C₆烷基”基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基、異己基等。

本文使用的術(shù)語“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基包括直鏈或支鏈烷基。所述“C₁-C₆烷氧基”基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基等。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備血管舒張藥物中的用途：

其中：

R₁代表被R₃單取代或多取代的芳香族基團(tuán)或脂肪族環(huán)狀基團(tuán)，其中

所述芳香族基團(tuán)優(yōu)選為苯基、萘基、雜原子選自N、S、O的苯并五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，或五元或六元不飽和雜環(huán)；更優(yōu)選為苯基、萘基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；再更優(yōu)選為苯基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或喹噁啉基；特別優(yōu)選為苯基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、 苯并呋喃基、喹噁啉基或嘧啶基；最優(yōu)選為苯基；

所述脂肪族環(huán)狀基團(tuán)優(yōu)選為五元或六元飽和環(huán)烴基，或雜原子選自N、S、O的五元或六元飽和雜環(huán)基；更優(yōu)選為環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃基、哌啶基或哌嗪基；再更優(yōu)選為環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基；特別優(yōu)選為環(huán)己基；

R₃為H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；優(yōu)選地，R₃為H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基、CHO、COCH₃或COOCH₃；更優(yōu)選地，R3為H、F、Cl、COCH₃、烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；再更優(yōu)選地，R₃為H、F、Cl、CN、CF₃、CH₃或OCH₃；最優(yōu)選為，R₃為H、F、Cl或OCH₃；當(dāng)R₃為多取代基團(tuán)時(shí)，R₃獨(dú)立地選自以上所述基團(tuán)；

A、B分別獨(dú)立代表CH或N；優(yōu)選地，A、B均代表N；

R₂代表H、鹵素、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、CHO、CO(C₁-C₆烷基)、COO(C₁-C₆烷基)、NO₂、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)、SH、S(C₁-C₆烷基)、-SO(C₁-C₆烷基)或-SO₂(C₁-C₆烷基)，上述基團(tuán)中烷基部分任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；優(yōu)選地，R₂為H、F、Cl、Br、CN、NO₂、烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基、CHO、COCH₃或COOCH₃；更優(yōu)選地，R₂為H、F、Cl、CN、CHO、COCH₃、COOCH₃或者烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；再更優(yōu)選地，R₂為H、F、Cl、CN、CH₃或COOCH₃；特別優(yōu)選地，R₂為H、F、Cl或CH₃；最優(yōu)選地，R₂為H；當(dāng)R₂為多取代基團(tuán)時(shí)，R₂獨(dú)立地選自以上所述基團(tuán)；

Y代表任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的飽和或不飽和的含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基鏈，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選被選自氧、硫和氮的雜原子替代；優(yōu)選地，Y為未取代的含2-8個(gè)碳的飽和烴基，或者，其中1個(gè)碳原子被氧或硫替代的未取代的含2-8個(gè)碳的飽和烴基，例如-C_1-7亞烷基-O-；更優(yōu)選Y為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、 亞庚基、亞辛基、氧基亞甲基、氧基亞乙基、氧基亞丙基、氧基亞丁基、氧基亞戊基、氧基亞己基、氧基亞庚基、亞甲基氧基、亞乙基氧基、亞丙基氧基、亞丁基氧基、亞戊基氧基、亞己基氧基或亞庚基氧基；再更優(yōu)選地，Y為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞甲基氧基、亞乙基氧基、亞丙基氧基、亞丁基氧基、亞戊基氧基、亞己基氧基或亞庚基氧基；特別優(yōu)選地，Y為亞丙基、亞丁基或亞丙基氧基；最優(yōu)選地，Y為亞丁基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備血管舒張藥物中的用途：

其中：

R₁代表被R₃單取代或雙取代的芳香族基團(tuán)或脂肪族環(huán)狀基團(tuán)，其中

所述芳香族基團(tuán)優(yōu)選為苯基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并異噻唑基、苯并吡喃基或嘧啶基；

所述脂肪族環(huán)狀基團(tuán)優(yōu)選為環(huán)己基；

R₃為H、F、Cl、CF₃、CN、CH₃或OCH₃；當(dāng)R₃為多取代基團(tuán)時(shí)，R₃獨(dú)立地選自以上所述基團(tuán)；

A、B分別獨(dú)立代表CH或N；優(yōu)選地，A、B均代表N；

R₂代表H、F、Cl、或CH₃；當(dāng)R₂為多取代基團(tuán)時(shí)，R₂獨(dú)立地選自以上所述基團(tuán)；

Y代表亞丙基、亞丁基或亞丙基氧基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備血管舒張藥物中的用途：

其中：

R₁代表被R₃單取代或雙取代的芳香族基團(tuán)，其中

所述芳香族基團(tuán)優(yōu)選為苯基、苯并異噁唑基或苯并異噻唑基；

R₃為H、F、Cl、CF₃、CN、CH₃或OCH₃；當(dāng)R₃為多取代基團(tuán)時(shí)，R₃獨(dú)立地選自以上所述基團(tuán)；

A、B分別獨(dú)立代表CH或N；優(yōu)選地，A、B均代表N；

R₂代表H；

Y代表亞丙基或亞丁基。

在又一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備血管舒張藥物中的用途：

其中：

R₁代表被R₃單取代或雙取代的芳香族基團(tuán)，其中

所述芳香族基團(tuán)優(yōu)選為苯基或苯并異噻唑基；

R₃為H、Cl或CF₃；當(dāng)R₃為多取代基團(tuán)時(shí)，R₃獨(dú)立地選自以上所述基團(tuán)；

A、B分別獨(dú)立代表CH或N；優(yōu)選地，A、B均代表N；

R₂代表H；

Y代表亞丁基。

在又一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備血管舒張藥物中的用途：

其中，當(dāng)A、B均為N時(shí)，

R₁不為被H或OCH₃單取代的苯基，且

R₂不為H或OCH₃，其中OCH₃在所述苯并五元氮雜環(huán)上雙取代；且

Y不為亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。

在又一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽

其中，

R₁代表被R₃單取代或雙取代的苯基或苯并噻唑基，其中

R₃為H或Cl；當(dāng)R₃為多取代基團(tuán)時(shí)，R₃獨(dú)立地選自以上所述基團(tuán)；

A、B分別獨(dú)立代表C；

R₂代表H或CN；

Y代表亞丁基。

所述的苯并五元氮雜環(huán)基哌嗪類化合物包括：

I-1 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-2 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-3 1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-4 1-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-5 2-甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-6 6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-7 1-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑、

I-8 1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑、

I-9 2-甲基-1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑、

I-10 1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-11 1-(4-(4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-12 1-(4-(4-(2-呋喃基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-13 1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-14 1-(4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-15 1-(4-(4-(1-環(huán)己基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-16 1-(4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-17 1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-18 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-19 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噻唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-20 1-(4-(4-(3-苯并吡唑基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-21 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并呋喃基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-22 1-(3-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑、

I-23 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑、

I-24 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑、

I-25 6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-IH-苯并咪唑、

I-26 6-氰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-27 6-甲氧羰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-28 2-氯-1-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-1H-苯并咪唑、

I-29 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-30 1-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-31 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-32 6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-33 5，6-二甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-34 3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噻唑、

I-35 3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-36 6-氟-3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-37 6-氟-3-(4-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-38 1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-39 1-(3-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-40 1-(4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-41 1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-42 1-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-1H-苯并三氮唑、

I-43 1-(4-(4-(2-呋喃基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-44 1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-45 1-(4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-46 1-(4-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-47 1-(4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-48 1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-49 1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三 氮唑、

I-50 1-(4-(4-(3-苯并吡唑基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-51 1-(3-(4-(3-(6-氟-苯并呋喃基))哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-52 1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑、

I-53 6-氟-1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基))哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑、

I-54 6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-55 6-氰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-56 6-甲氧羰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-57 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚、

I-58 6-氰基-1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚、

I-59 1-(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并吡唑、

I-60 6-氰基-1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并吡唑、

I-61 1-[4-(4-(4-氟)苯基)哌嗪]丁基-1H-吲哚、

1-62 1-[4-環(huán)己基哌嗪]丁基-1H-吲哚、

I-63 1-[4-(4-(4-氟)苯基)哌嗪]丁基-5-乙?；?1H-吲哚、

I-64 1-[4-環(huán)己基哌嗪]丁基-5-乙酰基-1H-吲哚、

I-65 1-[3-(4-(2，4-二氟)苯基)哌嗪]丁基-5-乙?；?1H-吲哚、

I-66 1-[3-(4-(4-甲基)苯基)哌嗪]丙基-1H-吲哚、

I-67 1-[4-(4-(4-氯)苯基)哌嗪]丁基-1H-吲哚、

I-68 1-[4-(4-(2-甲基)苯基)哌嗪]丁基-1H-吲哚、

I-69 1-[4-(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪]丁基-1H-吲哚、

I-70 1-[3-(4-(4-甲基)苯基)哌嗪]丙基-5-甲氧基-1H-吲哚、

I-71 1-[4-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)哌嗪]丁基-5-甲氧基-1H-吲哚、

I-72 1-[4-(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪]丁基-5-甲氧基-1H-吲哚、

I-73 1-[3-(4-(2-甲基)苯基)哌嗪]丁基-5-甲氧基-1H-吲哚、

I-74 1-[3-(4-(2，4-二氟)苯基)哌嗪]丙基-5-硝基-1H-吲哚、

I-75 1-[4-(4-(4-氯)苯基)哌嗪]丁基-5-硝基-1H-吲哚、

I-76 1-[4-(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪]丁基-5-硝基-1H-吲哚、

I-77 1-[4-(4-(2-甲氧基)苯基)哌嗪]丁基-5-硝基-1H-吲哚、

I-78 1-[4-(4-(2-甲氧基)苯基)哌嗪]丁基-5-氯-1H-吲哚、

I-79 1-[4-(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪]丁基-5-氯-1H-吲哚、

I-80 1-[4-(4-(2，4-二氟)苯基)哌嗪]丁基-5-氯-1H-吲哚、

I-81 1-[2-(4-(2，4-二三氟甲氧基)苯基)哌嗪]乙基-5-氯-1H-吲哚、

I-82 1-[2-(4-(2，4-二甲氧基)苯基)哌嗪]乙基-6-硝基-1H-吲哚、

I-83 1-[2-(4-(2，4-二氯)苯基)哌嗪]乙基-6-甲氧基-1H-吲哚。

具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下表所示：

在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，更優(yōu)選如下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

I-1 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-2 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-3 1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-4 1-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-5 2-甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-6 6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-7 1-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑、

I-8 1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑、

I-9 2-甲基-1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑、

I-10 1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-11 1-(4-(4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-12 1-(4-(4-(2-呋喃基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-13 1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-14 1-(4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-15 1-(4-(4-(1-環(huán)己基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-16 1-(4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-17 1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-18 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-19 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噻唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-20 1-(4-(4-(3-苯并吡唑基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-21 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并呋喃基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-22 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-23 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑、

I-24 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑、

I-25 6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-26 6-氰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-27 6-甲氧羰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H- 苯并咪唑、

I-28 2-氯-1-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-1H-苯并咪唑、

I-29 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-30 1-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-31 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-32 6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-33 5，6-二甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-34 3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噻唑、

I-35 3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-36 6-氟-3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-37 6-氟-3-(4-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-38 1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-39 1-(3-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-40 1-(4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-41 1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-42 1-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-1H-苯并三氮唑、

I-43 1-(4-(4-(2-呋喃基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-44 1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-45 1-(4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-46 1-(4-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-47 1-(4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-48 1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-49 1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-50 1-(4-(4-(3-苯并吡唑基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-51 1-(3-(4-(3-(6-氟-苯并呋喃基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮 唑、

I-52 1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噁唑基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑、

I-53 6-氟-1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑、

I-54 6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-55 6-氰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-56 6-甲氧羰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-57 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚、

I-58 6-氰基-1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚、

I-59 1-(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并吡唑、

I-60 6-氰基-1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并吡唑。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，再更優(yōu)選如下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

I-1 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-2 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-3 1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-4 1-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-5 2-甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-6 6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-8 1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑、

I-13 1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-15 1-(4-(4-(1-環(huán)己基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-17 1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-18 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-22 1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-23 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑、

I-24 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑、

I-25 6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-29 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-30 1-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-31 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-32 6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-34 3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噻唑、

I-35 3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-36 6-氟-3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-37 6-氟-3-(4-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-38 1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-39 1-(3-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-40 1-(4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-41 1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-51 1-(3-(4-(3-(6-氟-苯并呋喃基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-52 1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噁唑基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑、

I-54 6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-IH-苯并三氮唑、

I-59 1-(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-IH-苯并吡唑。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，特別優(yōu)選如下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

I-1 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-2 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-3 1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-29 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-30 1-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-31 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-34 3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噻唑、

I-36 6-氟-3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-37 6-氟-3-(4-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑、

I-38 1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-39 1-(3-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑、

I-40 1-(4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，特別優(yōu)選如下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

I-3 1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑、

I-29 1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-31 1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑、

I-34 3-(4-(4-(IH-苯并三氮唑-I-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噻唑。

本發(fā)明式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、草酰乙酸鹽、乙磺酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽或羥乙磺酸鹽。本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選含結(jié)晶水，更優(yōu)選含0.5-3分子的結(jié)晶水。

在本發(fā)明用途的具體實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選化合物I-2或其藥學(xué)上可 接受的鹽，例如其鹽酸鹽，即化合物II-2，化學(xué)結(jié)構(gòu)如II-2所示。

化合物I-3優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽，即化合物II-3，化學(xué)結(jié)構(gòu)如II-3所示。

其中，化合物I-29優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽，即化合物II-29，化學(xué)結(jié)構(gòu)如II-29所示。

化合物I-31優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽，即化合物II-31，化學(xué)結(jié)構(gòu)如II-31所示。

化合物I-34優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽，即化合物II-34，化學(xué)結(jié)構(gòu)如II-34所示。

動(dòng)物離體試驗(yàn)證明：化合物II-2，能夠舒張由腎上腺素和高鉀液收 縮的血管平滑肌，其舒張的-logEC₅₀值分別為5.73±0.03和5.34±0.02(如圖1、圖2所示)；化合物II-3，舒張由腎上腺素和高鉀液收縮的血管平滑肌的-logEC₅₀值分別為6.01±0.05和5.49±0.05(如圖8、圖9所示)。

化合物II-2的血管平滑肌舒張作用機(jī)制的研究表明，該化合物可競爭性拮抗去甲腎上腺素、鈣離子和五羥色胺對(duì)血管的收縮作用，可使上述激動(dòng)劑的量效曲線平行右移，并不降低其最大反應(yīng)，說明是競爭性拮抗，其拮抗去甲腎上腺素(NA)、鈣離子和五羥色胺(5-HT)對(duì)血管的收縮作用的PA₂值分別為7.37±0.08(多沙唑嗪為7.52±0.04)、5.61±0.04(氨氯地平為6.99±0.05)和5.71±0.08(如圖3、圖4、圖5、圖6及圖7所示)。結(jié)果表明，化合物II-2是通過阻斷α₁受體、Ca²⁺離子通道和血管5-HT_2A受體來發(fā)揮其血管舒張作用的。

動(dòng)物離體試驗(yàn)證明：化合物II-29，能夠舒張由腎上腺素和高鉀液收縮的血管平滑肌，其舒張的-logEC₅₀值分別為6.01±0.02和5.64±0.01(如圖15、圖16所示)?；衔颕I-31舒張由腎上腺素和高鉀液收縮的血管平滑肌的-logEC₅₀值分別為6.19±0.03和5.55±0.03(如圖10、圖11所示)。

化合物II-31的血管平滑肌舒張作用機(jī)制的研究表明，該化合物可競爭性拮抗去甲腎上腺素、鈣離子和五羥色胺對(duì)血管的收縮作用，可使上述激動(dòng)劑的量效曲線平行右移，并不降低其最大反應(yīng)，說明是競爭性拮抗，其拮抗去甲腎上腺素、鈣離子和五羥色胺對(duì)血管的收縮作用的PA₂值分別為6.02±0.13(多沙唑嗪為7.76±0.24)、6.56±0.032(氨氯地平為7.51±0.288)和6.726±0.089(如圖12、圖13和圖14所示)。這些結(jié)果表明，化合物II-31也是通過阻斷α1受體、Ca²⁺離子通道和血管5-HT_2A受體，來發(fā)揮其血管舒張作用的。

化合物II-2在大鼠體內(nèi)整體試驗(yàn)中，表現(xiàn)出明顯的降壓作用，其口服吸收良好，毒性小，治療指數(shù)大，骨髓微核實(shí)驗(yàn)呈陰性，具有作為新型多靶點(diǎn)血管舒張藥物開發(fā)的潛在價(jià)值。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有顯著的受試者血管平滑肌舒張作用。本發(fā)明所述的式(I)化合物及 其藥學(xué)上可接受的鹽可通過例如α受體拮抗作用(特別是α₁受體拮抗作用)實(shí)現(xiàn)血管平滑肌舒張作用。除此之外，本發(fā)明的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可能作用于其他靶點(diǎn)或途徑實(shí)現(xiàn)血管平滑肌舒張作用，例如Ca²⁺通道阻斷或拮抗5-HT_2A受體拮抗作用。特別優(yōu)選具有多重靶點(diǎn)作用的本發(fā)明化合物，例如化合物I-2或化合物II-2。該多重靶點(diǎn)作用使本發(fā)明化合物特別有效用于血管持續(xù)病理性收縮或血管平滑肌痙攣相關(guān)的疾病，其相對(duì)于單一的單靶點(diǎn)藥物或多種單靶點(diǎn)藥物聯(lián)用用于所述疾病時(shí)，可實(shí)現(xiàn)更高藥效，或者有效減少耐藥性、或者減小不想要的副作用，使得安全性更高。具體來說，多重靶點(diǎn)的作用使得例如可在不完全阻斷血管平滑肌的α₁受體的同時(shí)，通過阻斷Ca²⁺通道和/或5-HT_2A受體的協(xié)同作用產(chǎn)生良好的降壓藥效，這使得殘存的α₁受體仍可參與升壓反射，可防止降低體位性低血壓的發(fā)生；和/或通過阻斷Ca²⁺通道作用，在協(xié)同降壓的同時(shí)，產(chǎn)生抗心肌肥厚、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血管平滑肌增生、改善腦循環(huán)等作用，并通過減慢心率，有效防止心動(dòng)過速和心悸的發(fā)生，防止首劑效應(yīng)的發(fā)生；和/或通過阻斷5-HT_2A受體作用，產(chǎn)生協(xié)同降壓的同時(shí)，可有效改善阻塞性血管病患者的血流供應(yīng)，使其適用于伴有動(dòng)脈粥樣硬化、伴有內(nèi)皮損傷的高血壓患者。

由此，本發(fā)明式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防、緩解或治療受試者與血管持續(xù)病理性收縮或血管痙攣相關(guān)的疾病或病癥。所述式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可特別用于預(yù)防、緩解或治療高血壓，心力衰竭，心絞痛，冠心病等；用于由血管痙攣引起的腦缺血性疾病，心肌缺血性疾病、休克等；用于腎缺血、由腎血管痙攣引起的腎功能低下和外周血管痙攣性疾病。

本文所述受試者優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別優(yōu)選人。

本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽特別優(yōu)選用于預(yù)防、緩解或治療例如，高血壓、心絞痛、心力衰竭、冠心病、腦缺血以及外周血管痙攣性疾病如血栓閉塞性脈管炎、雷諾氏病等。

本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可制備成合適的藥物組合物形式用于口服給藥、腸胃外給藥、通過吸入噴霧給藥、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥、舌下給藥、頰內(nèi)給藥、透皮給藥或經(jīng)植入給藥，所述腸胃外給藥包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶 內(nèi)和顱內(nèi)注射給藥或滴注技術(shù)。本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選口服給藥、舌下給藥、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下注射給藥。所述的藥物組合物可包含一種或多種常規(guī)的可藥用載體、助劑或介質(zhì)，例如：稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉；潤滑劑如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等；以及其他輔助劑如香味劑和甜味劑。

包含本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的所述藥物組合物可以是無菌注射劑的形式，例如作為無菌水性或油脂性懸浮液。該懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑(例如Tween 80)和懸浮劑配制。無菌注射劑也可為在可用于腸胃外給藥的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如作為1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可用介質(zhì)和溶劑為甘露醇、水、Ringer′s溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油常規(guī)可用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射制劑中，天然可藥用的油也可用于其中，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。所述油溶液或懸浮液還可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑(例如描述于Ph.Helv中的那些)或類似的醇。

包含本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可以任何可口服的劑型口服給藥，所述劑型包括但不限于，膠囊劑、片劑、粉劑、顆粒劑和水性懸浮劑和溶液劑。所述劑型是根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中所熟知的技術(shù)而制得。對(duì)于口服使用的片劑，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。也通常添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。對(duì)膠囊形式的口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮劑被口服給藥時(shí)，活性組分可與乳化劑和懸浮劑結(jié)合。如果需要，可添加某些甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。

包含本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可通過鼻用氣溶劑或吸入給藥。這類組合物可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中所熟知的技術(shù)制備，并且可使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或本領(lǐng)域已知的其他增溶劑或分散劑，制備為鹽水中的溶液。

包含本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物還可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。所述組合物可通過將本發(fā)明化合物與合 適的無刺激的賦形劑混合制得，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中將溶化以釋放活性組分。這類物質(zhì)包括但不限于，可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

根據(jù)麻醉大鼠試驗(yàn)結(jié)果推斷，本發(fā)明式(I)化合物的每日給藥劑量應(yīng)該小于氨氯地平的每日給藥劑量。用于舒張血管或高血壓的氨氯地平的每日給藥劑量為本領(lǐng)域已知，例如10mg/日。本發(fā)明式(I)化合物的具體劑量可根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果及患者的病情、年齡等由醫(yī)師決定。

包含本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行制備，其中活性成分的含量為0.1重量％-99.5重量％，這取決于待治療或預(yù)防的病癥以及給予所述化合物的受試者的特性。對(duì)于所給化合物的劑量方案可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用本文公開的內(nèi)容容易地確定。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種其他活性藥物組分聯(lián)用。該聯(lián)用藥物可以是包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種其他活性藥物組分的單一組合物的形式，或者，該聯(lián)用藥物可為兩種或多種單獨(dú)的組合物的聯(lián)合形式，其中本發(fā)明的化合物包含在一種組合物中，一種或多種其他活性藥物組分包含在一種或多種單獨(dú)的組合物中。可與本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)用以預(yù)防、緩解或治療受試者與血管持續(xù)病理性收縮或血管痙攣相關(guān)的疾病或病癥的其他活性藥物組分例如為其他抗平滑肌痙攣藥物，優(yōu)選自舍曲林、卡托普利、貝那普利、纈沙坦、普萘洛爾、利尿藥。

本申請(qǐng)述及的各實(shí)施方案，或者不同優(yōu)選級(jí)別的方案除非另有說明均可任意組合。

本發(fā)明的化合物可采用如下的方法進(jìn)行合成：

合成路線1：

其中，R₁、R₂、A、B如上文定義；n＝2-7；X代表其可藥用的鹽，例如HCl，2HCl，HBr，2HBr，H₂SO₄，CH₃SO₃H等。

以取代1H-苯并五元氮雜環(huán)為原料，在氫氧化鈉水溶液中，與氯烷基溴進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備N-氯烷基-取代苯并五元氮雜環(huán)化合物，再與取代芳基哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備式(I)所示化合物，最后經(jīng)酸化成鹽制備相應(yīng)的鹽，得式(II)化合物。采用上述方法可制備化合物I-1-Ｉ-21、Ｉ-25-I-51和1-54-I-60及其鹽。

合成路線2：

其中，R₁、R₂、A、B如上文定義；n＝2-7；X代表其可藥用的鹽，例如HCl，2HCl，HBr，2HBr，H₂SO₄，CH₃SO₃H等。

取代苯并五元氮雜環(huán)-1醇為原料，與氫化鈉交換活潑氫得相應(yīng)的鈉鹽，再與氯代烷基溴反應(yīng)得到相應(yīng)的氯化物，再與取代哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備式(I)所示化合物，最后經(jīng)酸化成鹽制備相應(yīng)的鹽，得式(II)化合物。采用上述方法可制備化合物I-22-24、I-52-53及其鹽。

合成通法：N-(4-氯丁基)-取代苯并五元氮雜環(huán)化合物的制備

將1H-取代苯并五元氮雜環(huán)(0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉 水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.0g，0.10mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析或制備型HPLC分離純化，得N-(4-氯丁基)-取代苯并五元氮雜環(huán)化合物，收率30.0-85.0％。

實(shí)施例1

1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-1)的制備

將1H-苯并咪唑(11.8g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑12.5g，收率60.0％。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氯苯基哌嗪(5.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-1)6.8g，收率61.4％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 369.2。

實(shí)施例2

1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-2)和1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑鹽酸鹽(II-2)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)10-20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng) 濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-2)7.6g，收率62.8％。

將化合物(I-2)(6.04g，0.015mol)溶解于80ml乙酸乙酯和8ml乙醇中。冰水浴冷卻條件下，滴加3mol/L的氯化氫/乙酸乙酯溶液，調(diào)溶液pH＝3，升溫至50℃攪拌20min，冷卻析晶，過濾，干燥，得化合物(II-2)固體5.9g，收率89.7％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 403.2。

實(shí)施例3

1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-3)和1-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑鹽酸鹽(II-3)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入2，3-二氯苯基哌嗪(6.93g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)10-20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-3)7.5g，收率62.0％。

將化合物(I-3)(6.05g，0.015mol)溶解于80ml乙酸乙酯和8ml乙醇中。冰水浴冷卻條件下，滴加3mol/L的氯化氫/乙酸乙酯溶液，調(diào)溶液pH＝3，升溫至50℃攪拌20min，冷卻析晶，過濾，干燥，得化合物(II-3)固體6.0g，收率90.9％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 403.1。

實(shí)施例4

1-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-4)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入2-甲氧基苯基哌嗪(5.77g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫得化合物(I-4)7.7g，收率70.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 365.2。

實(shí)施例5

2-甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-5)的制備

將2-甲基-1H-苯并咪唑(13.2g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(4-氯丁基)-2-甲基-1H-苯并咪唑13.7g，收率61.5％。

將1-(4-氯丁基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(8.02g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-5)8.1g，收率64.9％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z417.2。

實(shí)施例6

6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-6)的制備

將6-氟-1H-苯并咪唑(13.2g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。按通法進(jìn)行后處理操作，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(4-氯丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑14.2g，收率62.6％。

將1-(4-氯丁基)-6-氟-1H-苯并咪唑(8.16g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03moｌ)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12moｌ)，以及碘化鉀(5.0g，0.03moｌ)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Aｌ₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-6)8.5g，收率67.4％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 421.2。

實(shí)施例7

1-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑(I-7)的制備

將1H-苯并咪唑(11.8g，0.10mｏｌ)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑12.0g，收率62.0％。

將1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑(6.98g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入苯基哌嗪(4.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-7)6.1g，收率63.2％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 321.2。

實(shí)施例8

1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑(I-8)的制備

采用實(shí)施例7中的方法制備1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑。

將1-(3-氯丙基)-1H-苯并咪唑(6.98g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-氟苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-8)6.4g，收率63.1％。ESl-MS[M+H]⁺：m/z 339.2。

實(shí)施例9

2-甲基-1-(3-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并咪唑(I-9)的制備

將2-甲基-1H-苯并咪唑(13.2g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200mL中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100mL二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100mL萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100mL飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油 狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑12.9g，收率62.1％。

將1-(3-氯丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑(7.49g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟苯基哌嗪(4.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-9)6.67g，收率63.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 353.2。

實(shí)施例10

1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-10)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-氰基苯基哌嗪(5.6g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-10)6.7g，收率62.4％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 360.2。

實(shí)施例11

1-(4-(4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-11)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-甲基苯基哌嗪(5.3g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-11)6.4g，收率60.7％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 349.2。

實(shí)施例12

1-(4-(4-(2-呋喃基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-12)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(2-呋喃基)哌嗪(4.6g，0.03mol)，二異丙基乙基 胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-12)6.0g，收率61.5％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 325.2。

實(shí)施例13

1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-13)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(4-吡啶基)哌嗪(4.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-13)6.3g，收率62.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 336.2。

實(shí)施例14

1-(4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-14)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(2-嘧啶基)哌嗪(4.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-14)6.1g，收率60.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 337.2。

實(shí)施例15

1-(4-(4-(1-環(huán)己基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-15)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(1-環(huán)己基)哌嗪(5.1g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-15)6.4g，收率62.9％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 341.3。

實(shí)施例16

1-(4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-16)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(1-萘基)哌嗪(6.4g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-16)6.8g，收率59.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 385.2。

實(shí)施例17

1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-17)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(2-喹噁啉基)哌嗪(6.4g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)20小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-16)6.9g，收率59.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 387.2。

實(shí)施例18

1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-18)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分別加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并異噁唑(6.6g，0.05mol)、二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化鉀(5.0g，0.03moｌ)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)柱層析(中性Al₂O₃)層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-18)7.7g，收率65.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 394.2。

實(shí)施例19

1-(4-(4-(3-(6-氟苯并異噻唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-19)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分別加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并異噻唑(7.1g，0.05mol)、二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)柱層析(中性Al₂O₃)層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-19)7.9g，收率64.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 410.2。

實(shí)施例20

1-(4-(4-(3-苯并吡唑基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-20)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分別加入3-(哌嗪-4-基)苯并吡唑(6.1g，0.05mol)、二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)柱層析(中性Al₂O₃)層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-20)6.9g，收率61.5％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 375.2。

實(shí)施例21

1-(4-(4-(3-(6-氟苯并呋喃基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-21)的制備

采用實(shí)施例1中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100mL乙腈中，分別加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并呋喃(6.6g，0.05mol)、二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)、以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)柱層析(中性Al₂O₃)層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-21)7.5g，收率63.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 393.2。

實(shí)施例22

1-(3-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-22)的制備

1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑的制備

將1-羥基苯并咪唑(0.01mol)溶于10ml NMP中，分批加入50％重量比的鈉氫(0.01mol)的固體石蠟混合物，攪拌反應(yīng)0.5h。同時(shí)，將3-氯溴丙烷(0.015mol)、溶解于5mlNMP中，加入上述的溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)12h。將反應(yīng)液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)30ml水洗滌，加入無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，蒸干溶劑，油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析或制備型HPLC分離純化，得1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑，收率75.0％。

將1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分別加入4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪(0.05mol)，二異丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化鉀(0.05mol)，室溫下混合攪拌10分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得1-(3-(4-(3-(6-氟苯并異噁唑基))哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-22)13.7g，收率69.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 396.2。

實(shí)施例23

1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-23)的制備

采用實(shí)施例22中的方法制備1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑。

將1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分別加入4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪(0.05mol)，二異丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化鉀(0.05mol)，室溫下混合攪拌10分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-23)13.7g，收率67.9％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 405.2。

實(shí)施例24

1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-24)的制備

采用實(shí)施例22中的方法制備1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑。

將1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分別加入4-(3-氯苯基)哌嗪(0.05mol)，二異丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化鉀(0.05mol)，室溫下混合攪拌10分鐘，然后升溫回流反應(yīng) 15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并咪唑(I-24)12.2g，收率66.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z371.2。

實(shí)施例25

6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-25)的制備

將6-氯-1H-苯并咪唑(15.2g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。按通法進(jìn)行后處理操作，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(4-氯丁基)-6-氯-1H-苯并咪唑15.1g，收率62.3％。

將1-(4-氯丁基)-6-氯-1H-苯并咪唑(8.71g，0.036m0l)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03moｌ)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-25)8.6g，收率65.8％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 437.2。

實(shí)施例26

6-氰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-26)的制備

將6-氰基-1H-苯并咪唑(14.3g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。按通法進(jìn)行后處理操作，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(4-氯丁基)-6-氰基-1H-苯并咪唑14.7g，收率63.1％。

將1-(4-氯丁基)-6-氰基-1H-苯并咪唑(8.39g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合 溶劑洗脫，得化合物(I-26)8.6g，收率66.9％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z428.2。

實(shí)施例27

6-甲氧羰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并咪唑(I-27)的制備

將6-甲氧羰基-1H-苯并咪唑(17.6g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。按通法進(jìn)行后處理操作，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(4-氯丁基)-6-甲氧羰基-1H-苯并咪唑16.9g，收率63.4％。

將1-(4-氯丁基)-6-甲氧羰基-1H-苯并咪唑(9.58g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-27)8.8g，收率63.7％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z461.2。

實(shí)施例28

2-氯-1-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-1H-苯并咪唑(I-28)的制備

將2-氯-1H-苯并咪唑(15.2g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入5-氯溴戊烷(36.8g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(5-氯戊基)-2-氯-1H-苯并咪唑16.0g，收率62.5％。

將1-(5-氯戊基)-2-氯-1H-苯并咪唑(9.22g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.91g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮 得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-5)8.8g，收率65.2％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 451.2。

實(shí)施例29

1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-29)的制備

將苯并三氮唑(11.9g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和食鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫得1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑17.0g，收率81.0％。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-氯苯基哌嗪(5.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-29)7.8g，收率70.3％。

將化合物(I-29)(5.55g，0.015mol)溶解于50ml乙酸乙酯中。冰水浴冷卻條件下，滴加濃度3mol/L的氯化氫/乙酸乙酯溶液，至反應(yīng)溶液pH＝2，攪拌10min，過濾，干燥，得化合物(1I-29)固體5.4g，收率88.0％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 370.1。

實(shí)施例30

1-(4-(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-30)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-氟苯基哌嗪(5.4g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-30)7.3g，收率68.9％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 354.2。

實(shí)施例31

1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-31) 和1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑鹽酸鹽(II-31)的制備

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-31)7.8g，收率64.5％。

將化合物(I-31)(6.05g，0.015mol)溶解于50ml乙酸乙酯中。冰水浴冷卻條件下，滴加濃度3mol/L的氯化氫/乙酸乙酯溶液，至反應(yīng)溶液pH＝2，攪拌10min，過濾，干燥，得化合物(II-31)固體5.6g，收率84.8％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 404.2。

實(shí)施例32

6-氟-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-32)的制備

將6-氟-1H-苯并三氮唑(13.7g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。按合成通法中的方法進(jìn)行后處理，經(jīng)制備型HPLC分離純化，得1-(4-氯丁基)-6-氟-1H-苯并三氮唑8.9g，收率39.0％。

將1-(4-氯丁基)-6-氟-1H-苯并三氮唑(8.2g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12moi)，以及碘化鉀(5.0g，0.03moｌ)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-32)8.3g，收率65.7％。ESl-MS[M+H]⁺：m/z 422.2。

實(shí)施例33

5，6-二甲基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-33)的制備

將5，6-二甲基-1H-苯并三氮唑(14.7g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁 基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。按合成通法中的方法進(jìn)行后處理，經(jīng)制備型HPLC分離純化，得1-(4-氯丁基)-5，6-二甲基-1H-苯并三氮唑17.4g，收率73.2％。

將1-(4-氯丁基)-5，6-二甲基-1H-苯并三氮唑(8.56g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂0₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-33)9.1g，收率70.3％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 432.2。

實(shí)施例34

3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噻唑(I-34)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mｏl)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑(6.58g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-34)8.2g，收率69.6％。

將化合物(I-34)(5.89g，0.015mol)溶解于50ml乙酸乙酯和5ml乙醇中。冰水浴冷卻條件下，滴加濃度3mol/L的氯化氫/乙酸乙酯溶液，至反應(yīng)溶液pH＝2，攪拌10min，過濾，干燥，得化合物(II-34)固體5.5g，收率85.5％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 393.2。

實(shí)施例35

3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑(I-35)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-(哌嗪-1-基)苯并異噁唑(6.1g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物， 經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-35)8.0g，收率70.9％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 377.2。

實(shí)施例36

6-氟-3-(4-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑(I-36)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入6-氟3-(哌嗪-1-基)苯并異噁唑(6.1g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-36)8.3g，收率70.0％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 395.2。

實(shí)施例37

6-氟-3-(4-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)哌嗪-1-基)苯并異噁唑(I-37)的制備

將苯并三氮唑(11.9g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入3-氯溴丙烷(30.2g，0.20mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和食鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫得1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑15.6g，收率80.0％。

將1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑(7.02g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入6-氟-3-(哌嗪-1-基)苯并異噁唑(6.6g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-37)7.9g，收率69.3％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 380.2。

實(shí)施例38

1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑(I-38)的制備

采用實(shí)施例37中的方法制備1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑(7.02g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入2，3-二氯苯基哌嗪(6.9g，0.03mｏl)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mｏl)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mｏl)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-38)8.2g，收率70.2％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 389.1。

實(shí)施例39

1-(3-(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑(I-39)的制備

采用實(shí)施例37中的方法制備1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑(7.02g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-甲基苯基哌嗪(5.3g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-39)7.5g，收率74.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 335.2。

實(shí)施例40

1-(4-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-40)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-甲氧基苯基哌嗪(5.8g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-40)7.6g，收率69.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z 365.2。

實(shí)施例41

1-(4-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-41)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-氰基苯基哌嗪(5.6g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-41)7.6g，收率70.5％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 360.2。

實(shí)施例42

1-(5-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)戊基)-1H-苯并三氮唑(I-42)的制備

將苯并三氮唑(11.9g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入5-氯溴戊烷(36.8g，0.20mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和食鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫得1-(5-氯戊基)-1H-苯并三氮唑15.8g，收率71.0％。

將1-(5-氯戊基)-1H-苯并三氮唑(8.0g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-42)7.7g，收率61.5％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 417.2。

實(shí)施例43

1-(4-(4-(2-呋喃基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-43)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(2-呋喃基)哌嗪(4.6g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-43)7.0g，收率71.3％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 325.2。

實(shí)施例44

1-(4-(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-44)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(4-吡啶基)哌嗪(4.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-44)6.6g，收率65.3％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 336.2。

實(shí)施例45

1-(4-(4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-45)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(2-嘧啶基)哌嗪(4.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-45)6.8g，收率67.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 337.2。

實(shí)施例46

1-(4-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-46)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mｏl)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(1-環(huán)己基)哌嗪(5.1g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-46)6.5g，收率63.7％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 341.2。

實(shí)施例47

1-(4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-47)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml 乙腈中，分別加入4-(1-萘基)哌嗪(6.4g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-47)6.9g，收率60.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 385.2。

實(shí)施例48

1-(4-(4-(2-喹噁啉基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-48)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入4-(2-喹噁啉基)哌嗪(6.4g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-48)7.3g，收率62.7％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 387.2。

實(shí)施例49

1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基))哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-49)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并異噻唑(6.6g，0.05mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-49)8.2g，收率66.5％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 410.2。

實(shí)施例50

1-(4-(4-(3-苯并吡唑基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-50)的制備

采用實(shí)施例29中的方法制備1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036moｌ)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-(哌嗪-4-基)苯并吡唑(6.1g，0.05mol)，二異丙 基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-50)7.7g，收率68.2％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 375.2。

實(shí)施例51

1-(3-(4-(3-(6-氟-苯并呋喃基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并三氮唑(I-51)的制備

采用實(shí)施例37中的方法制備1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑。

將1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mｏl)溶解于100ml乙腈中，分別加入6-氟-3-(哌嗪-4-基)苯并呋喃(6.6g，0.05mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mｏｌ)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)20h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Aｌ₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-51)7.9g，收率69.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 379.2。

實(shí)施例52

1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噁唑基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑(I-52)的制備

1-(3-氯丙氧基)苯并三氮唑的制備

將1-羥基苯并三氮唑(0.01mol)溶于10ml NMP中，分批加入50％重量比的鈉氫(0.01mol)的固體石蠟混合物，攪拌反應(yīng)0.Sh。同時(shí)，將3-氯溴丙烷(0.015mol)、溶解于5mlNMP中，加入上述的溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)12h。將反應(yīng)液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)30ml水洗滌，加入無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，蒸干溶劑，油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析或制備型HPLC分離純化，得1-(3-氯丙氧基)苯并三氮唑，收率75.0％。

將1-(3-氯丙氧基)苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分別加入4-(3-(6-氟-苯并異噁唑基))哌嗪(0.05mol)，二異丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化鉀(0.05mol)，室溫下混合攪拌10分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噁唑基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑(I-52)13.4g，收 率67.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 396.2。

實(shí)施例53

6-氟-1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑(I-53)的制備

6-氟-1-(2-氯丙氧基)-苯并三氮唑的制備

將6-氟-1-羥基苯并三氮唑(0.01mol)溶于10ml NMP中，分批加入50％重量比的鈉氫(0.01mol)的固體石蠟混合物，攪拌反應(yīng)0.5h。同時(shí)，將3-氯溴丙烷(0.015mol)、溶解于5mlNMP中，加入上述的溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)12h。將反應(yīng)液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)30ml水洗滌，加入無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，蒸干溶劑，油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析或制備型HPLC分離純化，得6-氟-1-(3-氯丙氧基)苯并三氮唑，收率75.0％。

將6-氟-1-(3-氯丙氧基)苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分別加入4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基))哌嗪(0.05mol)，二異丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化鉀(0.05mol)，室溫下混合攪拌10分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得6-氟-1-(4-(4-(3-(6-氟-苯并異噻唑基)哌嗪-1-基)丙氧基)-1H-苯并三氮唑(I-53)14.1g，收率65.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 430.1。

實(shí)施例54

6-氯-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-54)的制備

將6-氯-苯并三氮唑(15.3g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和食鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫得6-氯-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑19.2g，收率79.0％。

將6-氯-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(8.75g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二 異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-54)8.5g，收率64.7％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 437.2。

實(shí)施例55

6-氰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-55)的制備

將6-氰基-苯并三氮唑(14.4g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和食鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫得6-氰基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑17.8g，收率76.0％。

將6-氰基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(8.42g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-55)8.5g，收率66.4％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 428.2。

實(shí)施例56

6-甲氧羰基-1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-苯并三氮唑(I-56)的制備

將6-甲氧羰基-苯并三氮唑(17.7g，0.10mol)溶解于30重量％氫氧化鈉水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨0.8g，混合攪拌5分鐘。反應(yīng)液緩慢升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和食鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫得6-甲氧羰基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑19.5g，收率73.0％。

將6-甲氧羰基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(9.61g，0.036mol)溶 解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，攪拌混合后升溫回流反應(yīng)15h。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷洗脫，得化合物(I-56)8.8g，收率63.4％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 461.2。

實(shí)施例57

1-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚(I-57)的制備

將1H-吲哚(11.7g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(4-氯丁基)-1H-吲哚12.5g，收率60.1％。

將1-(4-氯丁基)-1H-吲哚(7.45g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-57)7.3g，收率60.6％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 402.2。

實(shí)施例58

6-氰基-1-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吲哚(I-58)的制備

將6-氰基-1H-吲哚(14.2g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得6-氰基-1-(4-氯丁基)-1H-吲哚13.9g，收率60.3％。

將6-氰基-1-(4-氯丁基)-1H-吲哚(8.35g，0.036mol)溶解于100ml 乙腈中，分別加入3-三氯苯基哌嗪(5.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-58)6.9g，收率62.3％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 393.2。

實(shí)施例59

1-(3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并吡唑(I-59)的制備

將1H-苯并吡唑(11.8g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入3-氯溴丙烷(31.2g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得1-(3-氯丙基)-1H-苯并吡唑11.5g，收率59.3％。

將得1-(3-氯丙基)-1H-苯并吡唑(6.98g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入3-三氟甲基苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-59)7.6g，收率63.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 389.2。

實(shí)施例60

6-氰基-1-(3-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并吡唑(I-60)的制備

將6-氰基-1H-苯并吡唑(14.3g，0.10mol)溶解于20重量％氫氧化鈉水溶液200ml中，加入3-氯溴丙烷(31.2g，0.20mol)、四丁基溴化銨1.0g，混合攪拌5分鐘，升溫至60℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)100ml飽和鹽水洗滌，分液，蒸干有機(jī)相得油狀物。油狀物經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，得6-氰基-1-(3-氯丙基)-1H-苯并吡唑13.9g，收率63.8％。

將6-氰基-1-(3-氯丙基)-1H-苯并吡唑(7.88g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分別加入2，3-二氯苯基哌嗪(6.9g，0.03mol)，二異丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化鉀(5.0g，0.03mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，然后升溫回流反應(yīng)15小時(shí)。冷卻至室溫，過濾，濾液經(jīng)濃縮得油狀物，經(jīng)中性Al₂O₃層析分離純化，二氯甲烷/甲醇混合溶劑洗脫，得化合物(I-60)7.6g，收率61.1％。ESI-MS[M+H]⁺：m/z 414.1。

實(shí)施例61

根據(jù)專利申請(qǐng)US20100329978A1中所述的方法，制備得到本發(fā)明所述的化合物(I-61至I-65)。

實(shí)施例62

根據(jù)中國專利申請(qǐng)200610097269.1中所述的方法，制備得到本發(fā)明所述的化合物(I-66至I-84)。

實(shí)施例63

化合物II-1至II-60對(duì)致痙劑引起收縮家兔離體血管平滑肌的舒張作用

1試驗(yàn)動(dòng)物：

家兔，雌雄兼用，體重2.0-3.0kg，由中國醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

2藥品與試劑

化合物II-1-II-60，即化合物I-1-I-60的鹽酸鹽，可依照實(shí)施例2(或3或31或34)制備它們的鹽(鹽酸鹽)，采用實(shí)施例方法自制；

氯化鈉(NaCl)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20120413；

氯化鉀(KCl)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20111123；

無水硫酸鎂(MgSO₄)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20101029；

無水氯化鈣(CaCl₂)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20110314；

碳酸氫鈉(NaHCO₃)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20120507；

葡萄糖(Glucose)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20120512；

磷酸二氫鉀(KH₂PO₄)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號(hào)：20110928；

氯化鈉注射液(NaCl)：購于沈陽志鷹制藥廠，批號(hào)：12021001；

鹽酸腎上腺素注射液(Epinephrine Hydrochloride Inj ection)規(guī)格：1mg/1ml，購于遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司，批號(hào)120105；

重酒石酸去甲腎上腺素(Norepinephrine Bitartrate Inj ection)規(guī)格2mg/1ml，遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司，批號(hào)120304；

3實(shí)驗(yàn)儀器

HSS-1(B)型恒溫浴槽：成都儀器廠；

RM6240B型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)：成都儀器廠；

JZJ01型肌肉張力換能器：成都儀器廠；

YPJ01型壓力換能器：成都儀器廠；

TG-328A電光分析天平：上海天平儀器廠；

T-500型電子天平：常熟雙杰測(cè)試儀器廠；

微量移液器：上海榮泰生化工程有限公司；

電熱恒溫水浴鍋：天津市泰斯特儀器有限公司。

4營養(yǎng)液的配制

Krebs-Henseleit(K-H)生理溶液：NaCl 6.92(濃度單位)，KCl0.35，MgSO₄ 0.29，KH₂PO₄ 0.16，CaCl₂ 0.28，NaHCO₃ 2.1，Glucose2.0(g/L)，pH 7.2。

高鉀溶液：將K-H液中去除等摩爾數(shù)的NaCl后加入KCl配制成含K⁺60mmol/L的改良K-H液。

無鈣K-H液：將K-H液中的CaCl₂除去，加入等摩爾數(shù)的KCl，并加入EDTA^-2Na⁺0.1mmol/L，其他成分不變。

無鈣高鉀液：將高鉀液中的CaCl₂除去，加入等摩爾數(shù)的KCl，并加入EDTA^-2Na⁺0.1mmol/L，其他成分不變的。

化合物II-1-II-60溶液的配制：稱取一定質(zhì)量化合物樣品，以蒸餾水為溶劑稀釋至系列濃度(10^-10-10^-3mol/L)，備用。

5家兔離體血管平滑肌標(biāo)本的制備

家兔，將動(dòng)物擊暈后迅速剖開胸腔，剝離出降主動(dòng)脈，將結(jié)締組織及周圍脂肪組織去除后(若進(jìn)行五羥色胺受體拮抗實(shí)驗(yàn)，還應(yīng)使用光滑的不銹鋼鋼棒去除內(nèi)皮細(xì)胞)，切成3-5mm血管環(huán)，然后鋼絲鉤穿過血管環(huán)，一端固定在通氣鉤上，另一端連于張力換能器上，置于 盛有20ml營養(yǎng)液的浴管中，通過記錄儀記錄張力變化。浴管內(nèi)保持溫度37±0.5℃，并以每秒1-2個(gè)氣泡的速度通入混合氣體(95％O₂+5％CO₂)。標(biāo)本初始負(fù)荷1.5g，每20min換一次營養(yǎng)液，平衡2小時(shí)，待基線穩(wěn)定后開始實(shí)驗(yàn)。

6具體試驗(yàn)操作及試驗(yàn)結(jié)果

6.1化合物II-1至II-60對(duì)致痙劑鹽酸腎上腺素(AD)引起收縮家兔離體血管平滑肌舒張作用

標(biāo)本張力穩(wěn)定后，記錄一段波形，向浴管內(nèi)加入致痙劑鹽酸腎上腺素(AD)(10^-5mol/L)誘導(dǎo)收縮，當(dāng)達(dá)到最大收縮后，充分沖洗標(biāo)本，每20min換一次K-H液，平衡60min，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后，再次用同濃度致痙劑誘導(dǎo)收縮。當(dāng)后一次收縮最大反應(yīng)與前一次基本一致時(shí)，累積加入配制好的化合物II-1-II-60溶液(1×10^-8-1×10^-3mol/L)，記錄波形。以化合物II-1-II-60的舒張百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，最大舒張反應(yīng)為100％作效應(yīng)曲線，其中II-2、II-3的舒張作用最明顯，其各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線見圖1和圖8。

從圖1和8中可見，化合物II-2、II-3對(duì)AD致痙劑引起的標(biāo)本收縮有舒張作用，它對(duì)腎上腺素的舒張作用呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，其中化合物II-2舒張AD引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC₅₀值為5.73±0.03，化合物II-3舒張AD引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC₅₀值為6.01±0.05。

化合物II-31也表現(xiàn)較明顯舒張作用，其各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，見圖10；其中II-29也具有明顯的舒張作用，其量效曲線見圖15。從圖10中可看出，化合物II-31對(duì)AD致痙劑引起的標(biāo)本收縮有舒張作用，它對(duì)腎上腺素的舒張作用呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，化合物II-31舒張AD引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC_5o值為6.19±0.03；同樣地，化合物II-29對(duì)腎上腺素的舒張作用也呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，其舒張AD引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC_5o值為6.01±0.02。

化合物II-1至II-60對(duì)AD收縮家兔離體血管平滑肌的舒張作用如表1所示：

表1化合物II-1-II-60對(duì)AD收縮家兔離體血管平滑肌的舒張作用

6.2化合物II-1至II-60對(duì)致痙劑高鉀溶液引起收縮家兔離體血管平滑肌的舒張作用

標(biāo)本張力穩(wěn)定后，記錄一段波形，向浴管內(nèi)加入致痙劑鹽酸腎上腺素(AD)(10^-5mol/L)誘導(dǎo)收縮，當(dāng)達(dá)到最大收縮后，充分沖洗標(biāo)本，每20min換一次K-H液，平衡60min，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后，將浴管內(nèi)K-H液換成高鉀液誘導(dǎo)收縮。當(dāng)后一次收縮最大反應(yīng)與前一次基本一致時(shí)，累積加入配制好的化合物II-1-II-60溶液(1×10^-8-1×10^-3mol/L)，記錄波形。以化合物II-1-II-60的舒張百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，最大舒張反應(yīng) 為100％作效應(yīng)曲線。其中II-2、II-3的舒張作用最明顯，其各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線見圖2和圖9。

從圖2和9中可見，化合物II-2和II-3對(duì)高鉀液引起的標(biāo)本收縮有明顯舒張作用，它對(duì)腎上腺素的舒張作用呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，化合物II-2舒張高鉀液引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC₅₀值為5.34±0.02，化合物II-3舒張高鉀液引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC₅₀值為5.49±0.05。其中化合物II-31表現(xiàn)出較明顯的舒張作用，其各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，見圖11；其中II-29也具有明顯的舒張作用，其量效曲線見圖16。從圖11中可看出，化合物II-31對(duì)高鉀液致痙劑引起的標(biāo)本收縮有舒張作用，它對(duì)高鉀液的舒張作用呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，化合物II-31舒張高鉀液引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC₅₀值為5.55±0.03；同樣地，化合物II-29對(duì)高鉀液的舒張作用也呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，其舒張高鉀液引起的家兔主動(dòng)脈收縮的-logEC₅₀值為5.64±0.01。

化合物II-1至II-60對(duì)致痙劑高鉀溶液引起收縮家兔離體血管平滑肌的舒張作用如表2所示：

表2化合物II-1-II-60對(duì)高鉀溶液收縮家兔離體血管平滑肌的舒張作用

實(shí)施例64

化合物II-2對(duì)家兔離體血管平滑肌的舒張作用機(jī)制研究

1試驗(yàn)動(dòng)物：

家兔，雌雄兼用，體重2.0-3.0kg，由中國醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

2藥品與試劑

化合物II-2采用實(shí)施例2方法自制；

氯化鈉(NaCl)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20120413；

氯化鉀(KCl)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20111123；

無水硫酸鎂(MgSO₄)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20101029；

無水氯化鈣(CaCl₂)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20110314；

碳酸氫鈉(NaHCO₃)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20120507；

葡萄糖(Glucose)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20120512；

磷酸二氫鉀(KH₂PO₄)：購于天津市大茂化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號(hào)：20110928；

氯化鈉注射液(NaCl)：購于沈陽志鷹制藥廠，批號(hào)：12021001；

鹽酸腎上腺素注射液(Epinephrine Hydrochloride Injection)規(guī)格：1mg/1ml，購于遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司，批號(hào)120105；

重酒石酸去甲腎上腺素(Norepinephrine Bitartrate Inj ection)規(guī)格2mg/1ml，遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司，批號(hào)120304；

甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin Mesylate)：購于隨州佳科醫(yī)藥化工有限公司，批號(hào)：20110305；

苯磺酸氨氯地平片(Amlodipine Besylate Tablets)：購于輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：5mg/片批號(hào)：1205018；鹽酸腎上腺素注射液(Epinephrine Hydrochloride Injection)規(guī)格：1mg/1ml，購于遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司，批號(hào)120105；

(R)-苯腎上腺素鹽酸鹽((R)-Phenylephrine Hydrochloride)，梯希愛(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司，批號(hào)：GJ01-TESP；

Serotonin Creatinine Sulfate Monohydrate(5-HT)，東京化成工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào)：AZ01-TBKD；

肝素鈉注射液(Heparin sodium)：萬邦制藥規(guī)格：2ml/12500單位，批號(hào)：101115；

烏來糖(Urethane)：中國醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司，批號(hào)：C30191228；

乙二胺四乙酸(EDTA)，天津市大茂化學(xué)試劑廠產(chǎn)品，批號(hào)：20050809。

3實(shí)驗(yàn)儀器

HSS-1(B)型恒溫浴槽：成都儀器廠；

RM6240B型多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)：成都儀器廠；

JZJ01型肌肉張力換能器：成都儀器廠；

YPJ01型壓力換能器：成都儀器廠；

TG-328A電光分析天平：上海天平儀器廠；

T-500型電子天平：常熟雙杰測(cè)試儀器廠；

微量移液器：上海榮泰生化工程有限公司；

電熱恒溫水浴鍋：天津市泰斯特儀器有限公司。

4營養(yǎng)液的配制

Krebs-Henseleit(K-H)生理溶液：NaCl 6.92(濃度單位)，KCl0.35，MgSO₄ 0.29，KH₂PO₄ 0.16，CaCl₂ 0.28，NaHCO₃ 2.1，葡萄糖2.0(g/L)，pH 7.2。

高鉀溶液：將K-H液中去除等摩爾數(shù)的NaCl后加入KCl配制成含K+60mmol/L的改良K-H液。

無鈣K-H液：將K-H液中的CaCl₂除去，加入等摩爾數(shù)的KCl，并加入EDTA^-2Na⁺0.1mmol/L，其他成分不變。

無鈣高鉀液：將高鉀液中的CaCl₂除去，加入等摩爾數(shù)的KCl，并加入EDTA^-2Na⁺0.1mmol/L，其他成分不變的。

化合物II-2溶液的配制：稱取一定質(zhì)量化合物II-2的樣品，以蒸餾水為溶劑稀釋至系列濃度(10^-10-10^-4mol/L)，備用。

5家兔離體血管平滑肌標(biāo)本的制備

家兔，將動(dòng)物擊暈后迅速剖開胸腔，剝離出降主動(dòng)脈，將結(jié)締組織及周圍脂肪組織去除后(若進(jìn)行五羥色胺受體拮抗實(shí)驗(yàn)，還應(yīng)使用光滑的不銹鋼鋼棒去除內(nèi)皮細(xì)胞)，切成3-5mm血管環(huán)，然后鋼絲鉤穿過血管環(huán)，一端固定在通氣鉤上，另一端連于張力換能器上，置于盛有20ml營養(yǎng)液的浴管中，通過記錄儀記錄張力變化。浴管內(nèi)保持溫度37±0.5℃，并以每秒1-2個(gè)氣泡的速度通入混合氣體(95％O₂+5％CO₂)。標(biāo)本初始負(fù)荷1.5g，每20min換一次營養(yǎng)液，平衡2小時(shí)，待基線穩(wěn)定后開始實(shí)驗(yàn)。

6實(shí)驗(yàn)操作及試驗(yàn)結(jié)果

6.1化合物II-2對(duì)家兔血管平滑肌α受體激動(dòng)劑的拮抗作用

6.1.1化合物II-2對(duì)去甲腎上腺素累積收縮量效曲線的影響

標(biāo)本張力穩(wěn)定之后，記錄一段波形，向浴管內(nèi)累積加入去甲腎上腺素(NA)(10^-8-10^-4mol/L)直至達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，平衡1h后，加入化合物II-2(3×10^-7mol/L)，20min后再以同法加入NA。以最大反應(yīng)為100％，NA收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，NA各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入化合物II-2(3×10^-7mol/L)后，如圖3所示。

NA量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異。化合物II-2拮抗NA收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為7.37±0.08；

6.1.2陽性對(duì)照藥多沙唑嗪對(duì)去甲腎上腺素累積收縮量效曲線的影響

標(biāo)本張力穩(wěn)定后，記錄一段波形，向浴管內(nèi)加入去甲腎上腺素(NA)(10^-8-10^-4mol/L)(10^-8-3×10^-3mol/L)直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，每20min換一次K-H液，平衡60min，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后，加入多沙唑嗪(10^-7mol/L)，15min后再以同法加入去甲腎上腺素(NA)(10^-8-6×10^-5mol/L)。以最大反應(yīng)為100％，NA收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，NA各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入多沙唑嗪(10^-7mol/L)后，如圖4所示，NA量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異。陽性藥多沙唑嗪拮抗NA收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為7.52±0.04。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)，化合物II-2與陽性對(duì)照藥多沙唑嗪對(duì)NA的PA₂值之間比較，P＞0.05，兩者之間無顯著性差異，說明化合物11-2對(duì)α受體激動(dòng)劑的拮抗作用與多沙唑嗪相近。

6.2化合物II-2對(duì)家兔血管平滑肌鈣通道(Ca²⁺)的拮抗作用

6.2.1化合物II-2對(duì)CaCl₂累積收縮家兔血管濃度效應(yīng)曲線的影響

標(biāo)本張力穩(wěn)定后，用無鈣K-H液將標(biāo)本沖洗3次，并用無鈣K-H液孵育40min，加入無鈣高鉀液使標(biāo)本去極化20min，然后向浴管內(nèi)累積加入CaCl₂(10^-6-10^-2mol/L)，直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，每20min換一次K-H液，平衡60min，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后，再次用無鈣K-H液將標(biāo)本沖洗3次，并用無鈣K-H液孵育40min，加入無鈣高鉀液使標(biāo)本去極化20min，同時(shí)向浴管中加入化合物II-2(3×10^-6mol/L)，孵育20min后再以同法累積加入CaCl₂(10^-6-10^-2mol/L)，直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。以最大反應(yīng)為100％，CaCl₂各濃度時(shí)的收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，CaCl₂各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入化合物II-2(3×10^-6mol/L)后，如圖5所示，CaCl₂量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異?；衔颕I-2拮抗CaCl₂收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為5.61±0.04。

6.2.2陽性對(duì)照藥氨氯地平對(duì)CaCl₂累積收縮量效曲線的影響

標(biāo)本張力穩(wěn)定后，用無鈣K-H液將標(biāo)本沖洗3次，并用無鈣K-H液孵育40min，加入無鈣高鉀液使標(biāo)本去極化20min，然后向浴管內(nèi)累 積加入CaCl₂(10^-6-10^-2mol/L)，直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，每20min換一次K-H液，平衡60min，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后，再次用無鈣K-H液將標(biāo)本沖洗3次，并用無鈣K-H液孵育40min，加入無鈣高鉀液使標(biāo)本去極化20min，同時(shí)向浴管中加入氨氯地平(10-⁷mol/L)，孵育15min后再以同法累積加入CaCl₂(10-⁶-10-²mol/L)，直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。以最大反應(yīng)為100％，CaCl₂各濃度時(shí)的收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，CaCl₂各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入氨氯地平(3×10-⁶mol/L)后，如圖6所示，CaCl₂量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異。氨氯地平拮抗CaCl₂收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為6.99±0.05。

6.3化合物II-2對(duì)家兔血管平滑肌五羥色胺(5-HT)受體激動(dòng)劑的拮抗作用

標(biāo)本張力穩(wěn)定之后，記錄一段波形，向浴管內(nèi)累積加入5-HT(10^-7-3×10^-4mol/L)直至達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，平衡1.5h后，加入化合物II-2(3×10^-6mol/L)，20min后再以同法加入5-HT。以最大反應(yīng)為100％，5-HT收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，5-HT各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入化合物II-2(3×10^-6mol/L)后，如圖7所示，5-HT量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，P值＜0.01，存在顯著性差異?；衔颕I-2拮抗5-HT收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值5.71±0.08。

實(shí)施例65

化合物II-31對(duì)家兔離體血管平滑肌的舒張作用機(jī)制研究

1.1化合物II-31對(duì)家兔血管平滑肌α受體激動(dòng)劑的拮抗作用

1.1.1化合物II-31對(duì)去甲腎上腺素累積收縮量效曲線的影響

標(biāo)本張力穩(wěn)定之后，記錄一段波形，向浴管內(nèi)累積加入去甲腎上腺素(NA)(3×10^-7-6×10^-5mol/L)直至達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，平衡1h后，加入化合物II-31(3×10^-6mol/L)，20min后再以同法加入NA(3×10^-7-3×10^-4mol/L)。以最大反應(yīng)為100％，NA收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，NA各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線， 加入化合物II-31(3×10^-6mol/L)后，如圖10所示，NA量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異。化合物II-31拮抗NA收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為6.02±0.13。

1.1.2陽性對(duì)照藥多沙唑嗪對(duì)去甲腎上腺素累積收縮量效曲線的影響

在上步的基礎(chǔ)上用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，平衡1h后，加入多沙唑嗪(10^-7mol/L)，15min后再以同法加入NA。以最大反應(yīng)為100％，NA收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，NA(3×10^-7-3×10^-4mol/L)各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入藥物多沙唑嗪(10^-7mol/L)后，如圖12所示，NA量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異。藥物多沙唑嗪拮抗NA收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為7.76±0.24。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)，化合物II-31與陽性對(duì)照藥多沙唑嗪對(duì)NA的PA₂值之間比較，P＜0.01，兩者之間存在非常顯著的差異，說明化合物II-31對(duì)α受體激動(dòng)劑的拮抗作用比多沙唑嗪弱。

1.2化合物II-31對(duì)家兔血管平滑肌鈣通道(Ca²⁺)的拮抗作用

1.2.1化合物II-31對(duì)CaCl₂累積收縮家兔血管濃度效應(yīng)曲線的影響

標(biāo)本張力穩(wěn)定后，用無鈣K-H液將標(biāo)本沖洗3次，并用無鈣K-H液孵育40min，加入無鈣高鉀液使標(biāo)本去極化20min，然后向浴管內(nèi)累積加入CaCl₂(10^-5-3×10^-2mol/L)，直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，每20min換一次K-H液，平衡60min，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后，再次用無鈣K-H液將標(biāo)本沖洗3次，并用無鈣K-H液孵育40min，加入無鈣高鉀液使標(biāo)本去極化20min，同時(shí)向浴管中加入化合物II-31(10-⁵mol/L)，孵育20min后再以同法累積加入CaCl₂(10^-5-3×10^-1mol/L)，直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。以最大反應(yīng)為100％，CaCl₂各濃度時(shí)的收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，CaCl₂各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入化合物II-31(10^-5mol/L)后，如圖13所示，CaCl₂量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異?；衔颕I-31拮抗CaCl₂收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為6.56±0.032。

1.2.2.陽性對(duì)照藥氨氯地平對(duì)CaCl₂累積收縮量效曲線的影響

基于上步的基礎(chǔ)上，然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，每20min換一次K-H液，平衡60min，待基線恢復(fù)平穩(wěn)后，再次用無鈣K-H液將標(biāo)本沖洗3次，并用無鈣K-H液孵育40min，加入無鈣高鉀液使標(biāo)本去極化20min，同時(shí)向浴管中加入氨氯地平(10^-7mol/L)，孵育15min后再以同法累積加入CaCl₂(10^-5-3×10^-2mol/L)，直到達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。以最大反應(yīng)為100％，CaCl₂各濃度時(shí)的收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，CaCl₂各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入氨氯地平(10^-5mol/L)后，如圖13所示，CaCl₂量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，多數(shù)P值＜0.01，存在顯著性差異。氨氯地平拮抗CaCl₂收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值為7.51±0.288。

1.3化合物II-31對(duì)家兔血管平滑肌五羥色胺(5-HT)受體激動(dòng)劑的拮抗作用

標(biāo)本張力穩(wěn)定之后，記錄一段波形，向浴管內(nèi)累積加入5-HT(10^-8-3×10^-4mol/L)直至達(dá)到最大反應(yīng)，記錄波形。然后用K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，平衡1.5h后，加入化合物II-31(3×10^-6mol/L)，20min后再以同法加入5-HT。以最大反應(yīng)為100％，5-HT收縮百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，5-HT各濃度負(fù)對(duì)數(shù)為橫坐標(biāo)繪制量效曲線，加入化合物II-31(3×10^-6mol/L)后，如圖14所示，5-HT量效曲線明顯平行右移，最大反應(yīng)幾乎不變，對(duì)各濃度反應(yīng)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)后，P值＜0.01，存在顯著性差異?；衔颕I-31拮抗5-HT收縮家兔主動(dòng)脈的PA₂值6.726±0.089。

實(shí)施例66

化合物II-2的急性毒性實(shí)驗(yàn)

取昆明種小鼠(由中國醫(yī)科大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，雌雄各半，體重18-22g，進(jìn)行化合物II-2簡化幾率單位法急性毒性實(shí)驗(yàn)，灌胃給藥LD₅₀為361.88mg/kg(95％可信限區(qū)間為302.96-420.80mg/kg)。

實(shí)施例67

化合物II-2的小鼠的骨髓微核實(shí)驗(yàn)

取昆明種小鼠(由中國醫(yī)科大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心提供)10只，雌雄 各半，按120mg/kg/天體重灌胃給藥化合物II-2。持續(xù)給藥4天，第5天進(jìn)行小鼠骨髓微核試驗(yàn)。

陽性對(duì)照組，給予環(huán)磷酰胺60mg/kg/天；陰性對(duì)照組，給予生理鹽水0.1ml/10g/天。持續(xù)給藥4天，第5天進(jìn)行小鼠骨髓微核試驗(yàn)。

將小鼠斷頸處死，迅速剝離出股骨與胸骨，去掉血污和肌肉，減去骨骺，胸骨用止血鉗將骨髓擠于預(yù)先滴有小牛血清的清潔載玻片上或用小牛血清直接將股骨中的骨髓沖至清潔的載玻片上，混合均勻后推片；隨后將推好晾干的骨髓片放進(jìn)盛有甲醇的染色缸，固定15min，取出晾干，待骨髓片晾干后，用新鮮配制的Giemsa應(yīng)用液(Giemsa儲(chǔ)備液一份加pH 6.8的磷酸鹽緩沖液9份)，染色10min，細(xì)流水沖掉玻片染色液，晾干后在顯微鏡下觀察。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：化合物II-2組1000個(gè)嗜多染紅細(xì)胞中含有微核的嗜多染紅細(xì)胞占2.0±0.333％o，空白組1000個(gè)嗜多染紅細(xì)胞中含有微核的嗜多染紅細(xì)胞占1％o，環(huán)磷酰胺組1000個(gè)嗜多染紅細(xì)胞中含有微核的嗜多染紅細(xì)胞占12％o。表明化合物II-2的骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。

實(shí)施例68

化合物II-2對(duì)SD大鼠血壓的影響

將4只SD大鼠經(jīng)烏拉坦(1.25mg/kg)麻醉，大鼠生命體征平穩(wěn)后，采用頸總動(dòng)脈插管方法測(cè)定血壓。待血壓平穩(wěn)后，將化合物(II-2)按4.0mg/kg體重灌胃給藥，觀察并記錄給藥后血壓隨時(shí)間變化情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3、表4和表5數(shù)據(jù)。

表3化合物II-2對(duì)烏拉坦麻醉大鼠舒張壓(DBP，mmHg)的影響(n＝4)

注：＊表示P值＜0.05，＊＊表示P值＜0.01

表4化合物II-2對(duì)烏拉坦麻醉大鼠的收縮壓(SBP，mmHg)的影響(n＝4)

注：＊表示P值＜0.05，＊＊表示P值＜0.01

表5化合物II-2對(duì)烏拉坦麻醉大鼠的平均動(dòng)脈壓(MAP，mmHg)的影響(n＝4)

注：＊表示P值＜0.05，＊＊表示P值＜0.01

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：化合物II-2對(duì)烏拉坦(1.25mg/kg)麻醉SD大鼠具有明顯降壓作用，給藥3.5小時(shí)后可恢復(fù)至給藥前水平。

綜合上述結(jié)果表明：離體動(dòng)物試驗(yàn)中，化合物II-2具有顯著的血管平滑肌舒張作用。化合物II-2對(duì)腎上腺素α受體的拮抗作用與多沙唑嗪相當(dāng)，其拮抗去甲腎上腺素NA的PA₂值為7.37±0.08，多沙唑嗪拮抗NA的PA₂值為7.52±0.04，化合物II-2拮抗CaCl₂的PA₂值為5.61±0.04，其拮抗5-HT的PA₂值為5.71±0.08。大鼠體內(nèi)整體試驗(yàn)中，化合物II-2表現(xiàn)出明顯的降壓作用，其口服吸收良好，毒性小，治療指數(shù)大，骨髓微核實(shí)驗(yàn)呈陰性，具有作為新型多靶點(diǎn)血管舒張藥物，尤其是作為新型降壓藥物開發(fā)的潛在價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

1.[內(nèi)科學(xué)]葉任高陸再英主編，人民衛(wèi)生出版，2007年4月第6版。

2.[藥理學(xué)]李端主編，人民衛(wèi)生出版，2007年8月第6版。

3.Sanders-Bush E，Mayer SE.5-Hydroxytryptamine(serotonin)：Receptor agonists and antagonists.

In：Brunton LL.Lazo JS，Parker KL(eds).Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(11th ed)，Philadelphia：The McGraw-Hill Companies，2006：158

4.Hoyer D，Clarke DE，F(xiàn)ozard JR，et al.Pharmacol ReV，1994，46(2)：158

5.Martin GR.5-Hydroxytryptamine receptors.In：The IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification(ed)，The IUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification-，London：IUPHAR Media，1998：p167。