專(zhuān)利名稱(chēng)：：取代的苯并含氮雜環(huán)化合物及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種取代的苯并含氮雜環(huán)化合物，及其制法和在抗艾滋病病毒方面的用途。
背景技術(shù)：
：艾滋病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的疾病，是由人免疫缺陷病毒I(HIV-I)感染引起的獲得性免疫綜合癥在全球和我國(guó)的感染和發(fā)病人群仍未受到有效的控制。雖然臨床上已有不少治療藥物，如核苷類(lèi)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑Emtricitabine(TO2004064845，2004)，拉米夫定(US5047407,WO9117159)，齊多夫定(W02005023270)，阿德弗韋(US2001002404)，依法韋倉(cāng)(W02004089382，2004)，奈韋拉平(W02004087169,2004)，蛋白酶抑制劑替拉那韋(W02004087139,2004；EP29507，2003)，福沙那韋(W02001000635，2001)，利托那韋(US2004192624,2004)等，但由于廣泛的使用和病毒產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致療效下降。因此，研制新型抗耐藥的HIV病毒的藥物成為迫切的任務(wù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的要解決的首要技術(shù)問(wèn)題是提供一種取代的苯并含氮雜環(huán)化合物。本發(fā)明的要解決的又一技術(shù)問(wèn)題是提供制備這種取代的苯并含氮雜環(huán)化合物的方法。本發(fā)明的要解決的又一技術(shù)問(wèn)題是提供含有一種或幾中此類(lèi)化合物的藥物組合物。本發(fā)明要解決的再一技術(shù)問(wèn)題是提供次類(lèi)化合物在抑制HIV病毒和治療艾滋病的用途。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為本發(fā)明的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物由通式(I)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(I)其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、羥基、Ch6直鏈或支鏈烷基、Ch6直鏈或支鏈烷氧基、C1^6直鏈或支鏈烷酰氧基；R’獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、羥基、CV6直鏈或支鏈烷基、CV6直鏈或支鏈烷氧基、(V6直鏈或支鏈烷酰氧基；X選自NH、NCH3、0或S；Y選自CH=CH或0。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(ΙΑ)其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、Cy直鏈或支鏈烷基、CV4支鏈或支鏈烷氧基；R’獨(dú)立的選自氫、商素、羧基、Cy直鏈或支鏈烷基、CV4支鏈或支鏈烷氧基、Cy直鏈或支鏈烷酰氧基；Y選自CH=CH或0。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAa)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IAa)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基；R’2和R’6獨(dú)立的選自氫、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAb)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IAb)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(IB)其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、Cy直鏈或支鏈烷基、CV4支鏈或支鏈烷氧基R’獨(dú)立的選自氫、商素、羧基、Cy直鏈或支鏈烷基、CV4支鏈或支鏈烷氧基、Cy直鏈或支鏈烷酰氧基；Y選自CH=CH或0。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBa)所示的化合物(IBa)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基；R’2和R’6獨(dú)立的選自氫、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(IB)所示的化合物包括，但不限定于通式(IBb)所示的化合物(IBb)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IC)所示的化合物條V(IC)其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、C"直鏈或支鏈烷基、CV4支鏈或支鏈烷氧基；R’獨(dú)立的選自氫、商素、羧基、Cy直鏈或支鏈烷基、CV4支鏈或支鏈烷氧基、Cy直鏈或支鏈烷酰氧基；Y選自CH=CH或0。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(IC)所示的化合物包括，但不限定于通式(ICa)所示的化合物6(ICa)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基；R’2和R’6獨(dú)立的選自氫、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的通式(IC)所示的化合物包括，但不限定于通式(ICb)所示的化合物I6IXhV)(ICb)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。在本發(fā)明中，Cp6直鏈或支鏈烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊烷基或己烷基；Cp6直鏈或支鏈烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基；Cp6直鏈或支鏈烷酰氧基選自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基或異丁酰氧基；鹵素選自氯、氟、溴或碘。為完成本發(fā)明的目的，優(yōu)選的化合物包括但不限定于O0_CH3CChjAO0_CH3ah^CH3-O.σ:νO°'CH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>根據(jù)本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明的化合物可以從下列的反應(yīng)途徑制備通式(I)所示的化合物的合成方法為由取代或未取代的苯胺制備2-氨基苯并含氮雜環(huán)，再與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合生成通式(I)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在此步反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選DMF，催化劑優(yōu)選三乙胺，反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫，反應(yīng)時(shí)間為28小時(shí)，優(yōu)選36小時(shí)。在本發(fā)明中，優(yōu)選的，取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸與等摩爾的草酰氯反應(yīng)，生成取代或未取代的苯甲酰氯、取代或未取代的呋喃-2-甲酰氯，再與2-氨基苯并含氮雜環(huán)反應(yīng)，其中溶劑優(yōu)選為二氯亞烷，反應(yīng)條件優(yōu)選為室溫反應(yīng)0.52小時(shí)。本發(fā)明通式(IA)所示的化合物的合成方法為由取代或未取代的鄰苯二胺制備取代的2-氨基苯并咪唑，再與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合生成通式(IA)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，通式(IA)所示的化合物的合成方法優(yōu)選為將取代或未取代的鄰苯二胺與單氰氨縮合，生成取代的2-氨基苯并咪唑，再與取代的苯甲酸或取代的呋喃-2-甲酸縮合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，本反應(yīng)先在酸性介質(zhì)下回流反應(yīng)410小時(shí)，優(yōu)選68小時(shí)；再加入堿性溶液，優(yōu)選氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH89回流反應(yīng)25小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)；過(guò)濾得取代的2-氨基苯并咪唑；取代的2-氨基苯并咪唑再與取代的苯甲酰氯或取代的呋喃-2-甲酰氯縮合生成通式(IA)所示的化合物。通式(IAa)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的鄰苯二胺制備取代的2-氨基苯并咪唑，取代的2-氨基苯并咪唑再與取代的苯甲酸縮合，生成通式(IAa)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>通式(IAb)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的鄰苯二胺制備取代的2-氨基苯并咪唑，取代的2-氨基苯并咪唑與呋喃-2-甲酸縮合，生成通式(IAb)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>通式(IB)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的鄰氨基酚縮合生成取代的苯并噁唑，取代的苯并噁唑生成取代的2-氨基苯并噁唑，再與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合生成通式(IB)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，通式(IB)所示的化合物的合成方法優(yōu)選為取代或未取代的鄰氨基酚與原甲酸三乙酯縮合生成取代的苯并噁唑，再與鹽酸羥胺生成取代的2-氨基苯并噁唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為回流溫度，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為34小時(shí)，經(jīng)重結(jié)晶得到2-氨基苯并噁唑，2-氨基苯并噁唑再與取代的苯甲酸或取代的呋喃-2-甲酸縮合生成通式(IB)所示的化合物。通式(IBa)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的鄰氨基酚縮合生成取代的苯并噁唑，取代的苯并噁唑生成取代的2-氨基苯并噁唑，再與取代的苯甲酸縮合生成通式(IBa)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>通式(IBb)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的鄰氨基酚縮合生成取代的苯并噁唑，取代的苯并噁唑生成取代的2-氨基苯并噁唑，再與呋喃-2-甲酸縮合生成通式(IBb)所示的化合物O通式(IC)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的苯胺生成取代的2-氨基苯并噻唑，取代的2-氨基苯并噻唑與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合，生成通式(IC)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，通式(IC)所示的化合物的合成方法優(yōu)選為取代或未取代的苯胺與硫氰酸鉀和溴水反應(yīng)，得到取代的2-氨基苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，選用酸性介質(zhì)，優(yōu)選為乙酸；反應(yīng)溫度的控制分為三個(gè)階段首先，在苯胺與硫氰酸鉀與溴水混合的階段，反應(yīng)溫度為010°C，優(yōu)選05°C；其次，混合完畢后，在室溫條件下攪拌610小時(shí)；最后，在回流溫度下回流反應(yīng)25小時(shí)，優(yōu)選23小時(shí)；重結(jié)晶得到取代的2-氨基苯并噻唑的類(lèi)白色固體。通式(ICa)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的苯胺生成取代的2-氨基苯并噻唑，取代的2-氨基苯并噻唑與取代的苯甲酸縮合，生成通式(ICa)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>通式(ICb)所示的化合物的合成方法為取代或未取代的苯胺生成取代的2-氨基苯并噻唑，取代的2-氨基苯并噻唑與呋喃-2-甲酸縮合，生成通式(ICb)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>本發(fā)明還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.195重量％。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備預(yù)防和/或治療艾滋病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括0/V型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合齊U、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；PH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。在片劑、膠囊劑、包衣劑、注射劑或栓劑中含有本發(fā)明通式I化合物的劑量是以單元?jiǎng)┬椭写嬖诘幕衔锪坑?jì)算的。在單元?jiǎng)┬椭斜景l(fā)明式I化合物一般含量為1050mg，優(yōu)選所單元?jiǎng)┬秃?0IOOmg0為治療艾滋病，成人患者服用本發(fā)明化合物每日為10500mg，優(yōu)選為20IOOmg,可一次服用或分23次服用；兒童服用的劑量按照每kg體重530mg，優(yōu)選為1020mg/kg體重。本發(fā)明采用細(xì)胞水平的HIV-I復(fù)制模型CaoYL,GuoY.ScreeningofHIV-Ireplicationinhibitorsbyusingpseudotypedvirussystem[J].ActaPharmSin(藥學(xué)學(xué)報(bào))，2008，43:253-258.)研究本發(fā)明的通式I化合物的藥效學(xué)，結(jié)果顯示N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺和N-(2-苯并咪唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺可顯著抑制野生型HIV-I的復(fù)制(半數(shù)抑制濃度低于1μM)。鑒于本發(fā)明的通式I化合物為非核苷類(lèi)化合物，因此，本發(fā)明應(yīng)用臨床出現(xiàn)機(jī)率高于0.4%的對(duì)HIV-I非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥病毒株復(fù)制模型(共9種)考察了Ν-(2-苯并噻唑基)-2_甲氧基苯甲酰胺對(duì)這些耐藥病毒的作用，結(jié)果顯示N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺可有顯著性抑制所有9種耐藥病毒的復(fù)制，半數(shù)抑制濃度與對(duì)野生株相近(0.110.29μΜ，對(duì)野生株的半數(shù)抑制濃度為0.18μΜ)。經(jīng)通過(guò)用PCR檢測(cè)逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程中不同階段的產(chǎn)物生成水平顯示，N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺在1.8μM的濃度下(其抑制HIV-I復(fù)制半數(shù)抑制濃度的10倍)對(duì)HIV-I逆轉(zhuǎn)錄的終產(chǎn)物(雙鏈DNA)無(wú)影響，據(jù)此認(rèn)為此類(lèi)化合物抑制HIV-I復(fù)制的生物活性的作用靶點(diǎn)為HIV-I整合酶。具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但這并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>1.2-氨基苯并噻唑的制備9.3g(0.lmol)苯胺與9.7g(0.lmol)硫氰化鉀溶于50ml乙酸中，冰浴冷卻下滴加16g(0.lmol)溴水的IOml乙酸溶液，溫度維持在10°C以下，加完后溫度上升到室溫，混合物繼續(xù)攪拌8小時(shí)，加入IOml水然后加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，倒入大量水中，析出淺褐色固體，過(guò)濾，濾餅用水重結(jié)晶，得類(lèi)白色固體2-氨基苯并噻唑12.7g，收率85%M.P.128-132°C。2.2-甲氧基苯甲酰氯的制備取1.52g(0.01mol)2-甲氧基苯甲酸加入到IOml二氯甲烷中，滴加1.26g(0.Olmol)草酰氯的5ml二氯甲烷溶液，攪拌40分鐘后濃縮溶劑至干，得2-甲氧基苯甲酰氯；3.合成N-(2_苯并噻唑基)-2_甲氧基苯甲酰胺將步驟2制備的2_甲氧基苯甲酰氯加入到步驟1制備的1.50g(0.Olmol)2-氨基苯并噻唑20mlDMF溶液中，加入2ml三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，將此溶液倒入冷水中，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅分別用3N鹽酸，IN氫氧化鈉水溶液和蒸餾水洗滌，直至PH值呈中性，甲醇重結(jié)晶得白色固體N-(2-苯并噻唑基)-2_甲氧基苯甲酰胺2.3g，收率80%，M.P.154-156°C。MS:m/z=285(M++l)IH匪R(DMS0-d6)δ(ppm)=4·02(s，3H)，6·98-7.15(m，4H)7·22-7.97(m，4H)，11.72(s，1H)。實(shí)施例2N-(2-苯并噻唑基)-2，6-二甲氧基苯甲酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>1.2-氨基苯并噻唑的制備方法同實(shí)施例1；2.2，6_二甲氧基苯甲酰氯的制備取1.82g(0.01mol)2，6-二甲氧基苯甲酸懸浮在IOml二氯甲烷中，加入1.26g(0.Olmol)草酰氯，室溫?cái)嚢?小時(shí)，呈透明無(wú)色溶液，濃縮除去溶劑，得無(wú)色油狀物，得到2，6-二甲氧基苯甲酰氯；3.N-(2_苯并噻唑基)-2，6_二甲氧基苯甲酰胺的合成將步驟2制得的2，6_二甲氧基苯甲酰氯溶于20mlDMF中，加入1.50g(0.Olmol)2-氨基苯并噻唑，2ml三乙胺，催化量4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入水中，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅依次經(jīng)過(guò)3NHC1,1NNaOH，蒸餾水洗滌，烘干得本N-(2-苯并噻唑基)-2，6-二甲氧基苯甲酰胺1.78g，收率57%，M.P.155-157°C。MS:m/z=315(M++1)IH匪R(CDCl3_d3)δ(ppm)=3.83(s，6H)，6.53(d,2H)，7.0-7.23(m,2H)，7.32-7.34(m,2H)，7.64(d,1H)，10.97(s,1H)。實(shí)施例3N-(2-苯并噻唑基)-2-呋喃甲酰胺的制備1.2-氨基苯并噻唑的制備方法同實(shí)施例1；2.2-呋喃甲酰氯的合成將1.12g(0.01mol)2-呋喃甲酸懸浮于IOml二氯甲烷中，加入1.26g(0.Olmol)草酰氯室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮除去溶劑，得到2-呋喃甲酰氯；3.N-(2-苯并噻唑基)-2_呋喃甲酰胺的合成將步驟2制備的2_甲氧基苯甲酰氯加入到步驟1制備的1.50g(0.OImo1)2-氨基苯并噻唑20mlDMF溶液中，加入2ml三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，將此溶液倒入冷水中，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅分別用3N鹽酸，IN氫氧化鈉水溶液和蒸餾水洗滌，直至PH值呈中性，甲醇重結(jié)晶得白色固體N-(2-苯并噻唑基)-2_呋喃甲酰胺1.58g，收率65%，Μ.P.178-180°C。MS:m/z=245(M++1)1H匪R(CDCl3-d3)δ(ppm)6.54-7.15(m，3Η)，7·25-7.88(m，3Η)，8·21(d，1Η)，10.98(s，1Η)。實(shí)施例4N-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>1.6-甲氧-2-氨基苯并噻唑的合成0.Imol對(duì)氨基苯甲醚與9.7g(0.Imo1)硫氰化鉀溶于50ml乙酸中，冰浴冷卻下滴加16g(0.lmol)溴水的IOml乙酸溶液，溫度維持在10°C以下，加完后溫度上升到室溫，混合物繼續(xù)攪拌8小時(shí)，加入IOml水然后加熱回流3小時(shí)，冷卻至室溫，倒入大量水中，析出淺褐色固體，過(guò)濾，濾餅用水重結(jié)晶，得類(lèi)白色固體6-甲氧-2-氨基基苯并噻唑，M.P.128-132°C；2.2-甲氧基苯甲酰氯的制備同實(shí)施例1；3.N-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-2_甲氧基苯甲酰胺的合成將步驟2制備的2-甲氧基苯甲酰氯加入到步驟1制備的1.50g(0.01mol)6-甲氧-2-氨基苯并噻唑20mlDMF溶液中，加入2ml三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，將此溶液倒入冷水中，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅分別用3N鹽酸，IN氫氧化鈉水溶液和蒸餾水洗滌，直至PH值呈中性，甲醇重結(jié)晶得白色固體2.45g，收率78%。Μ·P.160162°C。MS:m/z=315(M^l)1H匪R(DMS0_d6)δ(ppm)=3.97(s，1H)，4.10(s,1H)，7.01-7.20(m,3H)，7.24-8.15(m,4H)，11.21(s，1H)。實(shí)施例5N-(2-苯并噁唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>1.2-氨基苯并噁唑的制備取5.45g(0.05mol)鄰氨基酚懸浮于IOml原甲酸三乙酯中，加熱回流4小時(shí)，濃縮掉生成的乙醇和過(guò)量的原甲酸三乙酯，稀乙醇溶液重結(jié)晶得無(wú)色晶體苯并噁唑5.8g，收率98%,M.P.28-300C；將苯并噁唑晶體與3.47g(0.05mol)鹽酸羥胺懸浮在INNaOH中，加熱回流7小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析出褐色片狀固體2-氨基苯并噁唑4.3g，收率65%，M.P.130-132°C；2.2-甲氧基苯甲酰氯的合成同實(shí)施例1；3.N-(2-苯并噁唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成將步驟1制得的2_甲氧基苯甲酰氯1.34g(0.Olmol)與步驟2制得的2-甲氧基苯甲酰氯1.70g(0.Olmol)溶于20mlDMF中，加入2ml三乙胺，室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入大量水中，析出白色固體，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶得到本標(biāo)題化合物0.91g，收率68%，M.P.124-1260CοMS:m/z=269(M++1)1HNMR(CDCl3-d3)δ(ppm)=4.13(s，3H)，7.08(d，1H)，7.18(t，1H)，7.20—7.34(m，2H)，7.50-7.60(m,2H)，7.65(d,1H)，8.34(d,1H)，10.78(s,1H)。實(shí)施例6N-(2-苯并咪唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>1.制備2-氨基苯并咪唑取5.40g(0.05mol)鄰苯二胺溶于50ml6N的鹽酸中，加熱回流10分鐘，滴加4.2g(0.05mol)50%單氰胺溶液，加完后繼續(xù)回流8小時(shí)，然后滴加INNaOH溶液至PH值呈89左右，繼續(xù)回流3小時(shí)，基本沒(méi)有氨氣放出，停止攪拌，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析出大量淡黃色固體5.4g，收率82%，M.P.222-224V；2.按照實(shí)施例1所述的方法制備2-甲氧基苯甲酰氯；3.取2-甲氧基苯甲酰氯1.70g(0.Olmol)與1.33g(0.05mol)2_氨基苯并咪唑于50ml丙酮的溶液和2ml三乙胺反應(yīng)，加熱回流6小時(shí)，濃縮掉三分之二丙酮溶劑，冷卻析出淡黃色固體，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結(jié)晶得本標(biāo)題化合物，為白色絮狀固體2.Og,收率75%，M.P.219-222°C。MSimZz=ZeS(M^l)lH匪R(CDCl3_d3)δ(ppm)=4.12(s，1H)，7.09(d，1H)，7·15-7.23(m，2H)，7·44(s,1H)，7.60(t，2H)，8·30(d,1H)，10.95(br,1H),11.22(br,1H)。實(shí)施例72-(2-苯并噻唑基氨基甲?；?苯甲酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>1.2-氨基苯并噻唑的制備方法同實(shí)施例1；2.將按照實(shí)施例1制備的2-氨基苯并噻唑1.50g(0.Olmol)與1.48g(0.Olmol)鄰苯二甲酸酐溶于20mlDMF中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入大量水中，析出白色固體，稀醇重結(jié)晶得本標(biāo)題化合物2.0g，收率70%，M.P.222-224°C。MS:m/z=297(M+-I)1H匪R(CD30D_d4)δ(ppm)=7.33(t，lH)，7.45(t，lH)，7.61-7.70(m，3)，7.76(d，lH)，7.93(d，lH)，8.01(d，1Η)，12.76(s，1H)，13.20(s,1H)。實(shí)驗(yàn)例1抗病毒活性實(shí)驗(yàn)1.篩選模型的原理本模型應(yīng)用了VSVG/HIV重組病毒技術(shù)，將表達(dá)HIV-I(pNL4.3株)核心禾口VSV-G(水泡性口膜炎病毒糖蛋白)的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染后生成了以VSV-G外殼包裹HIV-I核心的VSVG/HIV病毒顆粒。由于水泡性口膜炎病毒(VSV)的受體廣泛存在，因而當(dāng)用它的外殼糖蛋白VSV-G包裹HIV-I核心，可高效率地將HIV-I核心導(dǎo)入宿主細(xì)胞，然后按照HIV-I的方式進(jìn)行復(fù)制。該重組病毒的特點(diǎn)是=HIV-I的基因組中敲除了env、vpr和nef基因，因此使得病毒顆粒僅能單次感染細(xì)胞并在感染的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，不能再次進(jìn)行包裝和繁殖，因此可以在常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行操作；在nef基因的位置引入了報(bào)告基因(熒光素酶基因)，因此測(cè)定報(bào)告基因的表達(dá)可以反映HIV-I的復(fù)制水平，該重組病毒檢測(cè)系統(tǒng)可以作為安全的HIV-I復(fù)制抑制劑的篩選模型。同時(shí)，我們用流感病毒血凝素蛋白(HA)包裹HIV-I核心，構(gòu)建HA/HIV重組病毒作為對(duì)照，使用VSVG/HIV-I及HA/HIV-I相結(jié)合的方法測(cè)定化合物的活性，可以排除非HIV-I復(fù)制以外因素的干擾。2.實(shí)驗(yàn)方法感染前一天，按每孔6XIO4個(gè)細(xì)胞的密度將293細(xì)胞接種到24孔板上。用DMSO溶解陽(yáng)性對(duì)照化合物或待篩選化合物，感染前15分鐘加入細(xì)胞培養(yǎng)液中，以DMSO溶劑作空白對(duì)照。加入適宜稀釋度的病毒液感染細(xì)胞，感染48小時(shí)后，VSVG/HIV-luc感染的細(xì)胞每孔加入50μ1細(xì)胞裂解液(Promega)裂解細(xì)胞，將30μ1熒光素酶底物(Promega)與20μ1細(xì)胞裂解液混合后用FB15熒光檢測(cè)器(Sirius)儀器測(cè)定細(xì)胞熒光素酶的相對(duì)活性，其活性的強(qiáng)弱反映了HIV-I復(fù)制的水平。表1.本發(fā)明化合物對(duì)野生型HIV-I復(fù)制的抑制活性值<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表2.N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺對(duì)耐藥株HIV-I的抑制活性和與依法韋倫、奈韋拉平活性的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>參考文獻(xiàn)1.ZhangZJ,XuW,KohYK,etal.Anovelnonnucleosideanaloguethatinhibitshumanimmunodeficiencyvirustype1isolatesresistanttocurrentnonnucleosidereversetranscriptaseinhibitors[J].Antimicrob.Agents.Chemother,2007，51(2):429-437o2.http://hivdb.Stanford,edu/pages/phenoSummary/Pheno.NNRTI.Simple,html。實(shí)驗(yàn)例2作用機(jī)理研究將293細(xì)胞按每孔3XIO5個(gè)細(xì)胞的密度接種到六孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，混勻細(xì)胞，放入37°C，5%CO2培養(yǎng)箱，培養(yǎng)24小時(shí)。每孔細(xì)胞密度為6XIO57XIO5個(gè)細(xì)胞時(shí)，將6μ1體積依法韋倫(EFV)和N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺各濃度溶液分別加入到六孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，并單獨(dú)加入一孔等體積的DMSO溶液作為模型對(duì)照。加入藥物及化合物15min至30min后，于各孔中加入等量的VSVG/HIV-I病毒溶液，每孔溶液最終體積為3ml。將細(xì)胞培養(yǎng)板放入37°C，5%CO2培養(yǎng)箱，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后收取細(xì)胞，提取細(xì)胞基因組DNA，以該總DNA為模板，進(jìn)行PCR擴(kuò)增HIV-I的逆轉(zhuǎn)錄不同階段的產(chǎn)物R/TO、R/PBS、LTR/Gag,電泳后，應(yīng)用Gel-ProAnalyzer軟件分析凝膠圖像結(jié)果，結(jié)果見(jiàn)表3。表3.PCR測(cè)定N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺對(duì)HIV-I逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程不同階段產(chǎn)物生成量的測(cè)定<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>標(biāo)準(zhǔn)化積分光密度值(N-(2-苯并噻唑基)-2-甲氧基苯甲酰胺最高使用濃度高于IC50的10倍。試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例1在對(duì)HIV-I復(fù)制半數(shù)抑制濃度的10倍濃度時(shí)(1.8μΜ)對(duì)逆轉(zhuǎn)錄的早、中、晚期的產(chǎn)物生成量均無(wú)影響，提示本系列化合物對(duì)HIV-I復(fù)制抑制的作用靶點(diǎn)不是逆轉(zhuǎn)錄酶，而是整合酶。實(shí)驗(yàn)例3細(xì)胞毒性試驗(yàn)應(yīng)用MTT法測(cè)定了所有涉及的化合物對(duì)293ΕΤ細(xì)胞的細(xì)胞毒性，所有實(shí)施例化合物在10μM的濃度下均無(wú)細(xì)胞毒性。權(quán)利要求一種由下述通式(I)表示的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物，其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、羥基、C1-6直鏈或支鏈烷基、C1-6直鏈或支鏈烷氧基、C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基；R’獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、羥基、C1-6直鏈或支鏈烷基、C1-6直鏈或支鏈烷氧基、C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基；X選自NH、NCH3、O或S；Y選自CH＝CH或O。F2009100799009C0000011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(IA)其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、(V4直鏈或支鏈烷基、。支鏈或支鏈烷氧基；R’獨(dú)立的選自氫、商素、羧基、直鏈或支鏈烷基、支鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷酰氧基；Y選自CH=CH或0。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAa)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(IAa)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基；R’2和R’6獨(dú)立的選自氫、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAb)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(IAb)其中，R5和&獨(dú)立的選自氫，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IB)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IB)其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、(V4直鏈或支鏈烷基、。支鏈或支鏈烷氧基；R’獨(dú)立的選自氫、商素、羧基、直鏈或支鏈烷基、支鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷酰氧基；Y選自CH=CH或0。6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBa)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IBa)其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基；R’2和R’6獨(dú)立的選自氫、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IBb)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IBb)其中，R5和&獨(dú)立的選自氫，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IC)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IC)其中，R獨(dú)立的選自氫、鹵素、羧基、Ci_4直鏈或支鏈烷基、Ci_4支鏈或支鏈烷氧基；R’獨(dú)立的選自氫、商素、羧基、直鏈或支鏈烷基、支鏈或支鏈烷氧基、直鏈或支鏈烷酰氧基；Y選自CH=CH或0。9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ICa)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R5和R6獨(dú)立的選自氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基；R’2和R’6獨(dú)立的選自氫、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ICb)所示的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(ICb)其中，r5和&獨(dú)立的選自氫，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>12.—種如權(quán)利要求1所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟由取代或未取代的苯胺制備2-氨基苯并含氮雜環(huán)，再與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合生成通式(I)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R、R’、X和Y的定義和權(quán)利要求1中相同。13.—種如權(quán)利要求12所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟由取代或未取代的鄰苯二胺制備取代或未取代的2-氨基苯并咪唑，再與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合生成通式(IA)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R、R’和Y的定義和權(quán)利要求2中相同。14.一種如權(quán)利要求13所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的鄰苯二胺制備取代或未取代的2-氨基苯并咪唑，取代或未取代的2-氨基苯并咪唑再與取代的苯甲酸縮合，生成通式(IAa)所示的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R5、R6、R’2和『6的定義和權(quán)利要求3中相同。15.一種如權(quán)利要求13所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的鄰苯二胺制備取代或未取代的2-氨基苯并咪唑，取代或未取代的2-氨基苯并咪唑再與呋喃-2-甲酸縮合，生成通式(IAb)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R5和R6的定義和權(quán)利要求4中相同。16.一種如權(quán)利要求12所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的鄰氨基酚縮合生成取代或未取代的苯并噁唑，取代或未取代的苯并噁唑生成取代或未取代的2-氨基苯并噁唑，再與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合生成通式(IB)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R、R’和Y的定義和權(quán)利要求5中相同<17.—種如權(quán)利要求16所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的鄰氨基酚縮合生成取代或未取代的苯并噁唑，取代或未取代的苯并噁唑生成取代或未取代的2-氨基苯并噁唑，再與取代的苯甲酸縮合生成通式(IBa)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R5、R6、R’2和R’6的定義和權(quán)利要求6中相同。18.—種如權(quán)利要求16所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的鄰氨基酚縮合生成取代或未取代的苯并噁唑，取代或未取代的苯并噁唑生成取代或未取代的2-氨基苯并噁唑，再與呋喃-2-甲酸縮合生成通式(IBb)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R5和R6的定義和權(quán)利要求7中相同。19.一種如權(quán)利要求12所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，取代或未取代的2-氨基苯并噻唑再與取代或未取代的苯甲酸、取代或未取代的呋喃-2-甲酸縮合，生成通式(IC)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，其中，R、R’和Y的定義和權(quán)利要求8中相同。20.一種如權(quán)利要求19所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，取代或未取代的2-氨基苯并噻唑再與取代的苯甲酸縮合，生成通式(ICa)所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R5、R6、R’2和R’6的定義和權(quán)利要求9中相同。21.一種如權(quán)利要求19所述的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟取代或未取代的苯胺生成取代或未取代的2-氨基苯并噻唑，取代或未取代的2-氨基苯并噻唑再與呋喃—2-甲酸縮合，生成通式(ICb)所示的化合物其中，R5和R6的定義和權(quán)利要求10中相同。22.—種藥物組合物，其特征在于，含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求111所述的任一化合物，及藥用載體。23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒給藥系統(tǒng)。24.根據(jù)權(quán)利要求111所述的化合物在制備預(yù)防和/或治療艾滋病藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)通式(I)所示的苯并含氮雜環(huán)類(lèi)化合物，這類(lèi)化合物的制備方法，含有它們的藥物組合物以及這類(lèi)化合物在預(yù)防和/或治療艾滋病藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D405/12GK101830855SQ200910079900公開(kāi)日2010年9月15日申請(qǐng)日期2009年3月13日優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日發(fā)明者張世鵬,曹穎莉,褚鳳鳴,郭宗儒,郭彥伸,郭穎申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所