發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的水楊酸酯化合物組合物，例如，阿司匹林組合物，液體形式的，特別適用于口服使用，靜脈內(nèi)給藥或吸入。
背景技術(shù)：
：：阿司匹林(乙酰水楊酸)已被廣泛用作止痛劑以緩解輕微的疼痛和不適，作為退熱劑以減輕發(fā)燒，并作為抗炎藥物。阿司匹林還通過抑制凝血噁烷的產(chǎn)生而具有“cox”介導(dǎo)的抗血小板作用，其在正常情況下將血小板分子結(jié)合在一起，在損傷的血管壁上形成補(bǔ)片。由于血小板補(bǔ)片可能變得太大，也阻止了局部和下游的血液流動(dòng)，阿司匹林也以低劑量長(zhǎng)期使用從而幫助預(yù)防發(fā)生血栓的高風(fēng)險(xiǎn)人群的心臟病發(fā)作、中風(fēng)和血栓形成。此外，可以在心臟病發(fā)作后立即給予低劑量的阿司匹林，以降低另一次心臟病發(fā)作或心臟組織死亡的風(fēng)險(xiǎn)。也有越來越多的證據(jù)表明阿司匹林可以有效預(yù)防和減緩癌癥，特別是胃腸癌的生長(zhǎng)。例如，garcia-albenix等人(以引用方式并入本文)表明，經(jīng)8-10年每日攝入任何劑量的阿司匹林可將結(jié)直腸癌(“crc”)的風(fēng)險(xiǎn)令人印象深刻地降低24％，crc相關(guān)死亡率更令人印象深刻地降低35％。另外lan等人(通過調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白/t細(xì)胞因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中阿司匹林的抗腫瘤作用“antitumoreffectofaspirininglioblastomacellsbymodulationofβ-catenin/t-cellfactor-mediatedtranscriptionalactivity”,jneurosurg,2011,115卷,第780-788頁(yè)，通過引用并入本文)發(fā)現(xiàn)阿司匹林是一種有效的抗腫瘤劑，其在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中通過抑制β-連環(huán)蛋白/tcf細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)揮其抗腫瘤作用。其他研究也顯示阿司匹林成為對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系有效的抗腫瘤藥物[m.w.brown,慢性阿司匹林治療對(duì)第4期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生存力和增殖的影響的表征‘characterisationoftheeffectsofchronicaspirintreatmentontheviabilityandproliferationofstage4glioblastomacells’,diffusion:theuclanjournalofundergraduateresearch,6卷,2期,2013年12月；aas等人,體外和體內(nèi)阿司匹林對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用‘growthinhibitionofratgliomacellsinvitroandinvivobyaspirin’,journalofneuro-oncology,1995,24卷,2期,171-180頁(yè)；ning等人,人膠質(zhì)瘤中s100a9的過表達(dá)以及阿司匹林的體外抑制‘overexpressionofs100a9inhumangliomaandin-vitroinhibitionbyaspirin’,europeanjournalofcancerprevention,2013,22卷,6期,585-595頁(yè)；hwang等人,阿司匹林和吲哚美辛對(duì)c6膠質(zhì)瘤細(xì)胞前列腺素e2合成的影響‘effectofaspirinandindomethacinonprostaglandine2synthesisinc6gliomacells’,kaohsiungjmedsci,2004,20卷,1-5頁(yè)；okada等人,腦腫瘤的流行病學(xué)，免疫生物學(xué)和翻譯研究集成‘integrationofepidemiology,immunobiology,andtranslationalresearchforbraintumors’,annnyacadsci,2013,1284卷,17-23頁(yè)；全部通過引用并入本文]。阿司匹林通常被稱為“奇跡藥”或“奇跡治療”。在過去四分之一個(gè)世紀(jì)中，這種柳樹皮衍生物在心血管疾病預(yù)防和腦血管疾病預(yù)防方面是非常有益的已被廣泛接受。在過去十年中，有越來越多的“以證據(jù)為基礎(chǔ)”的認(rèn)識(shí)它可以預(yù)防癌癥(例如胃腸道或“gi”道癌癥)。已經(jīng)證明這種抗癌作用可以將癌癥死亡率降低約20％左右(rothwell等人，“每日阿司匹林對(duì)癌癥死亡長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的影響：隨機(jī)試驗(yàn)中個(gè)別患者數(shù)據(jù)分析”‘effectofdailyaspirinonlong-termriskofdeathduetocancer:analysisofindividualpatientdatafromrandomisedtrials’，柳葉刀，2011年，第377卷，第31-41頁(yè)，通過引用并入本文)。阿司匹林的主要缺點(diǎn)是其引起胃粘膜損傷的能力，這由阿司匹林顆粒的存在而加劇。lan等人(同上)將這些副作用確定為用阿司匹林治療膠質(zhì)瘤的限制因素。預(yù)期完全溶解、無顆粒狀的阿司匹林降低阿司匹林的局部細(xì)胞毒性刺激作用。所有目前“穩(wěn)定的”阿司匹林制劑，不論是稱其為可分散的、可溶的或泡騰的，都是簡(jiǎn)單的可分散的顆粒形式，其將在溶解后立即沉降成顆粒形式。k.d.rainsford(阿司匹林和相關(guān)藥物“aspirinandrelateddrugs”，2004，通過引用并入本文)討論了阿司匹林顆粒對(duì)胃粘膜的直接胃刺激作用的第一個(gè)明確證據(jù)。這在1930年代的各種研究中有顯示，其顯示未溶解阿司匹林的顆粒嵌入胃粘膜或潰瘍部位周圍(douthwaite和lintott，“使用阿司匹林后胃粘膜的胃鏡觀察”‘gastroscopicobservationsofthegastricmucosaafteruseofaspirin’，柳葉刀，1938，32卷，1222-1225頁(yè)；hurst和lintott，阿司匹林作為嘔血的原因‘a(chǎn)spirinasacauseofhematemesis’，guy'shosprep，1939，173頁(yè)，均通過引用并入本文)。在d.j.levy(阿司匹林片和胃潰瘍‘a(chǎn)naspirintabletandgastriculcer’,nengljmed,2000,343卷,12期,863頁(yè)，通過引用并入本文)拍攝的影像進(jìn)一步確認(rèn)該效果。rainsford等人(口服阿司匹林和阿司匹林-碳酸氫鹽混合物對(duì)大鼠胃粘膜損傷發(fā)展的影響的電子顯微鏡觀察‘electronmicroscopicobservationsontheeffectsoforallyadministeredaspirinandaspirin-bicarbonatemixturesonthedevelopmentofgastricmucosaldamageintherat’,gut,1975,卷16(7),514–527頁(yè),通過引用并入本文)指出“阿司匹林中和碳酸氫鹽混合物中不存在藥物顆粒顯然是主要因素。這樣的結(jié)果是藥物在粘膜和胃小凹上的擴(kuò)散將會(huì)增加，從而減少了濃縮顆粒中的藥物的量，這在病灶損傷發(fā)展和胃粘膜損傷發(fā)展中似乎是重要的”。這得到了jaiswal等人(iuphar第9屆藥理學(xué)國(guó)際會(huì)議，1984，通過引用并入本文)，liversage等人(藥物粒徑減小減少大鼠胃刺激和增強(qiáng)萘普生吸收‘drugparticlesizereductionfordecreasinggastricirritationandenhancedabsorptionofnaproxeninrats’，intjpharm，1995，卷125(2)，第309-313頁(yè)，通過引用并入本文)和gyory等人(粒徑對(duì)阿司匹林誘導(dǎo)的胃腸道出血的影響‘effectofparticlesizeonaspirin-inducedgastrointestinalbleeding’,柳葉刀,卷292,7563期,300–302頁(yè),通過引用并入本文)的三項(xiàng)進(jìn)一步研究的進(jìn)一步支持。這些都清楚地顯示阿司匹林粒徑和胃腸道刺激之間明確的相關(guān)性。m.i.grossman等人(通過口服和靜脈內(nèi)施用各種水楊酸所產(chǎn)生的糞便失血‘fecalbloodlossproducedbyoralandintravenousadministrationofvarioussalicylates’,gastroenterology,1961,卷40,383-388頁(yè),通過引用并入本文)堅(jiān)定支持阿司匹林作為gi刺激的原因的“粒子效應(yīng)”。grossman表示為了靜脈注射阿司匹林引起gi出血，必須存在預(yù)先存在的損傷。他指出“水楊酸酯拉動(dòng)扳機(jī)時(shí)，槍必須上膛了才能發(fā)生爆炸”。一系列七項(xiàng)研究進(jìn)一步支持這一點(diǎn)，所有這些研究都考察了靜脈內(nèi)、皮下或空腸阿司匹林對(duì)胃粘膜的影響。其中每一個(gè)都指出以不同劑量(其中一些非常高)給予的阿司匹林對(duì)系統(tǒng)性cox和前列腺素產(chǎn)生具有顯著影響。每種情況都指出盡管具有這種全身效應(yīng)，但導(dǎo)致胃腸道問題的唯一途徑是與胃粘膜直接接觸。他們都認(rèn)為，所觀察到的影響是由于直接接觸“粒子”效應(yīng)而不是“cox”介導(dǎo)的全身效應(yīng)。由于cox介導(dǎo)的抗血小板作用，全身cox效應(yīng)不是引起阿司匹林的gi副作用的因素，而是加重了來自任何的預(yù)先存在損傷的出血。[kevin等人,全身阿司匹林對(duì)人體胃粘膜的急性作用‘a(chǎn)cuteeffectofsystemicaspirinongastricmucosainman’,digestivediseasesandsciences,1980,卷25,2期,97-99頁(yè)；cooke等人,靜脈阿司匹林不能增加胃腸道失血‘failureofintravenousaspirintoincreasegastrointestinalbloodloss’,britishmedicaljournal,1969；卷3(5666),330-332頁(yè)；wallace等人,大鼠胃粘膜適應(yīng)阿司匹林需要粘膜接觸‘a(chǎn)daptationofratgastricmucosatoaspirinrequiresmucosalcontact’amjphysiol,1995,卷268,g134-8；cryer等人低劑量日服阿司匹林治療對(duì)健康人胃，十二指腸和直腸前列腺素水平和粘膜損傷的影響‘effectsoflowdosedailyaspirintherapyongastric,duodenalandrectalprostaglandinlevelsandonmucosalinjuryinhealthyhumans’,gastroenterology,1999,卷117,17-25頁(yè)；lichtenberger等人,環(huán)氧合酶抑制是非甾體抗炎藥(nsaid)引起的胃腸道損傷的主要原因在哪里？局部損傷重新審視‘whereistheevidencethatcyclooxygenaseinhibitionistheprimarycauseofnonsteroidalanti-inflammatorydrug(nsaid)-inducedgastrointestinalinjury？topicalinjuryrevisited’,biochemicalpharmacology,2001,卷61,631–637頁(yè)；ligumskym等人,阿司匹林可以抑制胃粘膜環(huán)加氧酶而不引起大鼠的損傷‘a(chǎn)spirincaninhibitgastricmucosalcyclo-oxygenasewithoutcausinglesionsintherat’,gastroenterology,1983,卷84,756–61頁(yè)；和zhao等人,臨床研究急性冠脈綜合征靜脈注射阿司匹林的可行性‘clinicalresearchfeasibilityofintravenousadministrationofaspirininacutecoronarysyndrome’,journalofgeriatriccardiology,2008,卷5,4期,212-216頁(yè),全部通過引用并入本文]。與胃內(nèi)膜接觸的阿司匹林顆粒的存在似乎對(duì)于阿司匹林gi刺激的原因至關(guān)重要。對(duì)于全身性cox效應(yīng)足以引起gi損傷的其他nsaid并非如此(mashita等人，口服但非腸胃外阿司匹林上調(diào)大鼠胃中的cox-2表達(dá)：cox-2表達(dá)與pg缺乏之間的關(guān)系‘oralbutnotparenteralaspirinupregulatescox-2expressioninratstomachs:arelationshipbetweencox-2expressionandpgdeficiency’,digestion,2006,卷73(2-3),124-32頁(yè)，通過引用并入本文)。mashita等人的研究(同上)表明，當(dāng)口服或皮下給藥時(shí)，吲哚美辛(“新”nsaid)和阿司匹林兩者均降低pge2，只有吲哚美辛通過兩種給藥途徑都引起胃部損傷。阿司匹林僅在口服給藥時(shí)引起損傷。他們得出結(jié)論，阿司匹林由于局部刺激而引起損傷，而吲哚美辛由于其全身作用而引起損傷。這突出了阿司匹林的獨(dú)特性，并將其與其他nsaid區(qū)分開來。因此，清楚的是，口服阿司匹林時(shí)胃粘膜上阿司匹林顆粒的直接局部刺激引起損傷，導(dǎo)致觀察到副作用。因此，如果通過生產(chǎn)穩(wěn)定的、完全溶解的液體阿司匹林來除去顆粒，則不利的gi副作用將顯著降低甚至完全消除。由于阿司匹林在溶液或液體形式中的不穩(wěn)定性，阿司匹林通常僅以固體形式口服施用，即片劑，顆粒劑等。阿司匹林在水中或在口服藥物中使用的任何常用溶劑如丙二醇、乙醇和甘油中不溶且不穩(wěn)定。阿司匹林被快速水解成乙酸和水楊酸，導(dǎo)致其藥理活性大幅度喪失。因此，這種溶劑中阿司匹林的保存期限太短，無法開發(fā)適合商業(yè)用途的穩(wěn)定的阿司匹林溶液。單純水不是阿司匹林在溶劑中降解的唯一因素。阿司匹林還會(huì)通過水解、糖酵解和酯交換降解，所有這些都將因高于約3.5的任何ph促進(jìn)。需要可以口服的液體形式的穩(wěn)定并可溶的阿司匹林組合物。此外，由于溶液或液體形式的不穩(wěn)定性以及實(shí)現(xiàn)完全溶解有難度，其它適用于液體藥物組合物的給藥方式目前不適用于阿司匹林。例如，希望提供一種穩(wěn)定的阿司匹林組合物，優(yōu)選含有完全溶解的阿司匹林，其可以施用于血流，例如通過靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)，或可以通過如蒸汽或氣溶膠吸入施用于肺。穩(wěn)定的液體阿司匹林組合物的一個(gè)特別有利的用途是口服給予中風(fēng)或心臟病發(fā)作的受害者，例如，在發(fā)作后立即施用，發(fā)作的患者以固體形式服用阿司匹林通常是不可能的。其他優(yōu)點(diǎn)包括吸收的方便性、速度和完整性(增加的生物利用度)和減少的胃刺激。另外，對(duì)于高齡患者或有咽下困難的患者(吞咽困難)，口服固體阿司匹林是不可能或危險(xiǎn)的。穩(wěn)定的液體組合物將解決這個(gè)問題。其他水楊酸酯化合物存在與實(shí)現(xiàn)水楊酸酯化合物在其中完全溶解的穩(wěn)定液體組合物相關(guān)的問題。例如，二氟尼柳(2'，4'-二氟-4-羥基聯(lián)苯-3-羧酸)，三氟醋柳酸(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸)，水楊酰水楊酸(2-(2-羥基苯甲?；?氧基苯甲酸)和水楊酸本身(2-羥基苯甲酸)的穩(wěn)定的液體組合物也是理想的。wo91/01761描述了阿司匹林在deet中的耐儲(chǔ)藏溶液，其還可以包括三醋酸甘油酯作為助溶劑。ep0920862描述了阿司匹林與選自下組的至少一種物質(zhì)的溶液：有機(jī)酸，脂肪酸甘油酯，硅油和烴油。us6306843描述了包括環(huán)狀酸酰亞胺和/或氨基磺酸的非水有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定的阿司匹林溶液。然而，這些文獻(xiàn)中描述的組合物不能提供足夠的穩(wěn)定性和/或含有不適合人體攝取的非gras或非藥學(xué)上許可的產(chǎn)品。因此，仍然需要穩(wěn)定的阿司匹林溶液，其具有延長(zhǎng)的保質(zhì)期，增加的溶解度和溶解的化合物的穩(wěn)定性，其適合于人類的治療用途，特別是通過口服給藥。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種包含水楊酸酯化合物，甘油衍生物和糖精化合物的液體組合物。組合物還可以包含調(diào)味劑，其可以包含薄荷油或由其組成。組合物提供穩(wěn)定的液體形式的完全溶解的水楊酸酯化合物。因此，上述討論的gi刺激性副作用大大減少，被避免，改善或消除。此外，液體形式提供非常容易施用的組合物。組合物的組分是藥學(xué)上可接受的，并且提供了用于人類治療的安全的組合物。水楊酸酯化合物可以選自下組：阿司匹林，三氟醋柳酸，二氟尼柳，水楊酰水楊酸和水楊酸。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是阿司匹林。甘油衍生物可以是本文所述的甘油衍生物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，甘油衍生物是三乙酸甘油酯。糖精化合物可以是本文所述的糖精化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，糖精化合物是糖精。在一些實(shí)施方式中，組合物包含水楊酸酯化合物、三乙酸甘油酯和糖精或由其組成。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含阿司匹林、三乙酸甘油酯和糖精或由其組成。在一些實(shí)施方式中，組合物可以包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和調(diào)味劑或由其組成。在一些實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物(優(yōu)選阿司匹林)的濃度可為0.5-3重量％，和/或甘油衍生物(優(yōu)選三乙酸甘油酯)的濃度可為94-99重量％。在一些實(shí)施方式中，糖精化合物(優(yōu)選糖精)的濃度可以為0.1-3重量％。為了避免疑問，組分存在于組合物中使得總量等于100重量％。例如，對(duì)于由水楊酸酯化合物、甘油衍生物和糖精化合物組成的組合物，可有0.5-3重量％的水楊酸化合物，優(yōu)選阿司匹林，和0.1-3重量％的糖精化合物，優(yōu)選糖精。甘油衍生物補(bǔ)足組合物余量使達(dá)到100重量％。甘油衍生物，例如三乙酸甘油酯，可以通過純化方法獲得或是可獲得的。該方法可適用于從甘油衍生物中除去水或其它雜質(zhì)。例如，甘油衍生物可以通過蒸餾和/或通過活性土進(jìn)行處理。甘油衍生物，例如三乙酸甘油酯，可以經(jīng)通過活性土獲得或是可獲得的。在一些實(shí)施方式中，組合物可以具有水楊酸酯化合物，例如阿司匹林，25℃下的降解率小于0.04％/天和/或小于0.006毫克/克/天。在一些實(shí)施方式中，組合物可以具有水楊酸酯化合物，例如阿司匹林，25℃下的降解率小于0.02％/天和/或小于0.004毫克/克/天。組合物可以不含微粒。水楊酸酯化合物可以完全溶于液體組合物。在一些實(shí)施方式中，組合物中大于90％的水楊酸酯化合物(優(yōu)選阿司匹林)的總量完全溶解，例如至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或至少99.9％。在一些實(shí)施方式中，100％的總的水楊酸酯化合物是完全溶解的。組合物可適用于口服使用，或配制用于靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)給藥或配制用于吸入或吹入給藥。組合物可以是藥物組合物或藥物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種制備或生產(chǎn)液體組合物的方法，所述方法包括混合水楊酸酯化合物、甘油衍生物和糖精化合物。方法還可以包括混合調(diào)味劑，例如薄荷油。方法可以包括以下步驟：(a)向甘油衍生物中加入水楊酸酯化合物和糖精化合物；(b)任選地加入調(diào)味劑；和(b)混合直到完全溶解。可以通過超聲液體組合物進(jìn)行混合。水楊酸酯化合物可以選自下組：阿司匹林、三氟醋柳酸、二氟尼柳、水楊酰水楊酸和水楊酸。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是阿司匹林。甘油衍生物可以是本文所述的甘油衍生物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，甘油衍生物是三乙酸甘油酯。糖精化合物可以是本文所述的糖精化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，糖精化合物是糖精。在一些實(shí)施方式中，方法包括混合阿司匹林、三乙酸甘油酯和糖精。在一些實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物的濃度可以為0.5-3重量％，和/或甘油衍生物(優(yōu)選三乙酸甘油酯)的濃度可為94-99重量％。在一些實(shí)施方式中，糖精化合物(優(yōu)選糖精)的濃度為0.1-3重量％。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種密封的包含本發(fā)明的液體組合物的包裝物品。包裝物品可以是瓶，移液管，注射器，小瓶，小藥囊，棒和液體凝膠膠囊。吹-灌-封(bfs)方法可用于制造該包裝物品。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種服用阿司匹林的方法，其包括口服給予本發(fā)明的穩(wěn)定的液體組合物。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種服用阿司匹林的方法，其包含口服、直腸、鼻飼、腸胃外(例如靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、吸入或吹入給予本發(fā)明的液體組合物。在本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明的液體組合物用于醫(yī)療方法中。在本發(fā)明的另一方面，提供了水楊酸酯化合物或甘油衍生物或糖精化合物在生產(chǎn)本發(fā)明的用于醫(yī)療方法的藥物或藥物組合物中的用途。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要治療的受試者施用根據(jù)本發(fā)明的組合物，從而治療受試者。在一些實(shí)施方式中，醫(yī)療方法涉及液體組合物的口服、直腸、鼻飼、腸胃外(例如靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、吸入或吹入給藥。在一些實(shí)施方式中，醫(yī)療方法涉及治療或預(yù)防心血管疾病，腦血管疾病或癌癥。心血管疾病可以選自下組：心絞痛；心力衰竭(hf)；左心室或右心室衰竭；肺心??；缺血性心臟病(ihd)；心肌?。恍穆墒С?；心臟瓣膜狹窄；肥厚性心肌病(hcm)；冠狀動(dòng)脈心臟疾病；兒科心血管疾病(例如，川崎病)；和先天性心臟病。腦血管疾病可以選自下組：血栓形成和栓塞性中風(fēng)，腦局部缺血(cerebralischaemia)，腦缺血(brainischaemia)，短暫性腦缺血發(fā)作(tia)和血管性癡呆。癌癥可能是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，腦癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。癌癥可能是胃腸道的癌癥。現(xiàn)今我們驚奇地發(fā)現(xiàn)阿司匹林組合物克服或顯著地減少至少一個(gè)上述問題。因此，一方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的液體組合物，其包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑。在另一方面，本發(fā)明還提供了一種包含穩(wěn)定的液體組合物的包裝制品，該液體組合物包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑，它們被密封在其中。在另一方面，本發(fā)明還提供了一種服用阿司匹林的方法，其包括口服給予包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑的穩(wěn)定的液體組合物。在另一方面，本發(fā)明還提供了包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑的穩(wěn)定的液體組合物通過口服給藥用作止痛劑、解熱藥、抗炎和/或抗血小板。在另一方面，本發(fā)明甚至還提供了包含三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑或由其組成的組合物用于產(chǎn)生穩(wěn)定的阿司匹林溶液的用途。以下編號(hào)段落包含本文公開的本發(fā)明技術(shù)特征的廣泛組合的陳述：1.穩(wěn)定的液體組合物，其包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑。2.根據(jù)段落1的組合物，其中所述阿司匹林的濃度為0.5-3％，和/或所述三乙酸甘油酯的濃度為94-99％。3.根據(jù)段落1和2中任一項(xiàng)的組合物，其中所述糖精的濃度為0.1-3％。4.根據(jù)前述段落中任一項(xiàng)的組合物，其中所述調(diào)味劑包括薄荷油或由薄荷油組成。5.根據(jù)前述段落中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物由阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑組成。6.根據(jù)前述段落中任一項(xiàng)的組合物，其中所述三乙酸甘油酯可經(jīng)通過活性土獲得。7.根據(jù)前述段落中任一項(xiàng)的組合物，阿司匹林在25℃下的降解率小于0.04％/天和/或小于0.006毫克/克/天。8.根據(jù)段落7的組合物，阿司匹林在25℃下的降解率小于0.02％/天和/或小于0.004毫克/克/天。9.根據(jù)前述段落中任一項(xiàng)的組合物，其不含微粒和/或阿司匹林是完全可溶的。10.根據(jù)前述段落中任一項(xiàng)的組合物，其適于口服使用。11.一種包裝物品，其包含前述段落中任一項(xiàng)限定的組合物，且該組合物被密封在其中。12.根據(jù)段落11的包裝物品，其選自下組：瓶、移液管、注射器、小瓶、小藥囊、棒和液體凝膠膠囊。13.一種服用阿司匹林的方法，其包括口服施用包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選調(diào)味劑的穩(wěn)定的液體組合物。14.穩(wěn)定的液體組合物，其包含阿司匹林、三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑，其通過口服給藥用作止痛劑、解熱藥、抗炎和/或抗血小板。15.包含三乙酸甘油酯、糖精和任選的調(diào)味劑或由其組成的組合物用于產(chǎn)生穩(wěn)定的阿司匹林溶液的用途。說明書本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過將水楊酸酯化合物與甘油衍生物和糖精化合物一起配制，可以提供高度穩(wěn)定的水楊酸酯液體制劑。水楊酸酯化合物本文所用的術(shù)語(yǔ)“水楊酸酯化合物”是指式(i)所示的化合物：其中：r1是負(fù)電荷，或獨(dú)立地選自下組：-h；-ra；-oh、-ora、-cf3、-ocf3；-coh、-cora、-cooh、-coora；-nh2、-nhra、-nra2和-nrb2；r2獨(dú)立地選自下組：-h；-ra；-oh、-ora、-cf3、-ocf3；-coh、-cora、-cooh、-coora；-nh2、-nhra、-nra2、-nrb2和-q；r3-r6各自獨(dú)立地選自下組：-h；-f、-cl、-br、-i；-ra；-oh、-ora、-cf3、-ocf3；-cn、-no2；-coh、-cora、-cooh、-coora；-nh2、-nhra、-nra2、-nrb2；-so3h、-s(o)ra和-s(o2)ra；q為和p獨(dú)立選自-h，直鏈或支鏈c1-4烷基，烯基或炔基，或-cora；其中-ra獨(dú)立地選自下組：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的芐基，-cooh、-coorc、-c(o)rc、-nh2、-nhrc或-nrc2；-rd獨(dú)立地選自下組：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，-f、-cl、-br、-i，-oh、-orc、-cf3、-ocf3，-cn、-no2，-coh、-corc、-cooh、-coorc，-nh2、-nhrc、-nrc2、-nrb2，-s(o)rc和-s(o2)rc；-rc獨(dú)立地選自直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基；-nrb2獨(dú)立地選自下組：氮雜環(huán)丁烷基(azetidino)，咪唑烷基(imidazolidino)，吡唑烷基(pyrazolidino)，吡咯烷基(pyrrolidino)，哌啶基(piperidino)，哌嗪基(piperazino)，n-c1-4烷基-哌嗪基，嗎啉代，吖庚因基(azepino)或二氮雜卓基(diazepino)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)取代：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，苯基或芐基；和[c+]為任選的抗衡陽(yáng)離子，選自下組：堿金屬離子，堿土金屬離子，過渡金屬離子，al3+，銨或取代的銨離子和no2+?；鶊F(tuán)-r1在一些實(shí)施方式中，r1是負(fù)電荷，或獨(dú)立地選自下組：-h，-ra-coh，-cora，-cooh，-coora，-nh2，-nhra，-nra2和-nrb2。在一些實(shí)施方式中，r1是負(fù)電荷，或獨(dú)立地選自下組：-h和-ra。在一些實(shí)施方式中，r1是負(fù)電荷，或獨(dú)立地選自下組：-h，直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的芐基，和-c(o)rc。在一些實(shí)施方式中，r1是負(fù)電荷，-h，或直鏈或支鏈c1-4烷基，烯基或炔基。在一些實(shí)施方式中，r1是負(fù)電荷。在一些實(shí)施方式中，r1是-h。當(dāng)r1為負(fù)電荷時(shí)，存在抗衡陽(yáng)離子[cn+]?；鶊F(tuán)-r2在一些實(shí)施方式中，r2獨(dú)立地選自下組：-h，-ra，-coh，-cora，-cooh，-coora和-q。在一些實(shí)施方式中，r2獨(dú)立地選自下組：-h，-coh，-cora和-q。在一些實(shí)施方式中，r2獨(dú)立地選自下組：-h，-corc和-q。在一些實(shí)施方式中，r2獨(dú)立地選自下組：-h，-c(o)ch3和-q。在一些實(shí)施方式中，r2獨(dú)立地為-h。在一些實(shí)施方式中，r2獨(dú)立地為-c(o)ch3。在一些實(shí)施方式中，r2獨(dú)立地為-q?；鶊F(tuán)r3-r6在一些實(shí)施方式中，r3-r6各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，-br，-cn，-no2，-ra，-oh，-ora，-cf3和-ocf3。在一些實(shí)施方式中，r3-r6各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，-ra，-oh，-ora和-cf3。在一些實(shí)施方式中，r3-r6各自獨(dú)立地選自下組：-h，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的苯基，和-cf3。在一些實(shí)施方式中，r4獨(dú)立地是-cf3，其中優(yōu)選r3、r5和r6各自獨(dú)立地為-h。在一些實(shí)施方式中，r5是任選地被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的苯基，其中-rd優(yōu)選為-f，r3、r4和r6優(yōu)選各自獨(dú)立地為-h。在一些實(shí)施方式中，r3-r6中的每一個(gè)獨(dú)立地為-h。在一些實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是阿司匹林(2-(乙酰氧基)苯甲酸)，如式(ia)所示：在一些實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是三氟醋柳酸(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸)，如式(ib)所示：在一些實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是二氟尼柳(2',4'-二氟-4-羥基聯(lián)苯-3-羧酸)，如式(ic)所示：在一些實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是水楊酰水楊酸(2-(2-羥基苯甲?；?氧基苯甲酸)，如式(id)所示：在一些實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是水楊酸(2-羥基苯甲酸)，如式(ie)所示：在優(yōu)選的實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物是阿司匹林。甘油衍生物本文所用的術(shù)語(yǔ)“甘油衍生物”是指式(ii)所示的化合物：其中：r7-r9各自獨(dú)立地選自下組：-h，-ra，-coh，-cora，-cooh，-coora，-nh2，-nhra，-nra2，-nrb2，-s(o)ra和-s(o2)ra；其中-ra獨(dú)立地選自下組：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的芐基，-cooh、-coorc、-c(o)rc、-nh2、-nhrc或-nrc2；-rd獨(dú)立地選自下組：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，-f、-cl、-br、-i，-oh、-orc、-cf3、-ocf3，-cn、-no2，-coh、-corc、-cooh、-coorc，-nh2、-nhrc、-nrc2、-nrb2，-s(o)rc和-s(o2)rc；-rc獨(dú)立地選自直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基；和-nrb2獨(dú)立地選自下組：氮雜環(huán)丁烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，n-c1-4烷基-哌嗪基，嗎啉代，吖庚因基或二氮雜卓基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)取代：直鏈或支鏈c1-4烷基，烯基或炔基，苯基或芐基。基團(tuán)r7-r9在一些實(shí)施方式中，r7-r9各自獨(dú)立地選自下組：-h和-ra。在一些實(shí)施方式中，r7-r9各自獨(dú)立地選自下組：-h，直鏈或支鏈c1-4烷基，烯基或炔基和-c(o)rc。在一些實(shí)施方式中，r7-r9各自獨(dú)立地選自下組：-h和-c(o)rc，其中rc優(yōu)選為甲基。在一些實(shí)施方式中，r7-r9之一為-h，另外兩個(gè)為-c(o)rc，其中rc優(yōu)選為甲基。在一些實(shí)施方式中，r7-r9之一為-c(o)rc，另外兩個(gè)為-h，其中rc優(yōu)選為甲基。在一些實(shí)施方式中，r7-r9各自為-c(o)rc，其中rc優(yōu)選為甲基。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，甘油衍生物是三乙酸甘油酯(也稱為三乙酸丙三醇酯，gta或三醋精，或1,3-二乙酰氧基丙-2-基乙酸酯)，如式(iia)所示：三乙酸甘油酯是fda批準(zhǔn)的食品添加劑，具有“通常被認(rèn)為是安全”的狀態(tài)，已經(jīng)在各種物種中進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)測(cè)試，沒有不利影響。三乙酸甘油酯也用作電子香煙中的蒸發(fā)劑，當(dāng)用于香煙時(shí)被認(rèn)為是安全的。本文使用的三乙酸甘油酯(也稱為三乙酸丙三醇酯，三醋酸甘油酯或三醋精)用作阿司匹林或水楊酸酯化合物的溶劑，并且可以得到清澈的阿司匹林或水楊酸酯化合物溶液?？梢允褂檬称芳?jí)三乙酸甘油酯，但優(yōu)選進(jìn)行進(jìn)一步的純化過程，例如額外的蒸餾步驟。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，三乙酸甘油酯通過活性土，例如其柱或固定床。三乙酸甘油酯的粘度可以在通過活性土之前通過與合適的溶劑如乙醇混合來降低。然后可以通過先使用真空蒸餾然后蒸汽蒸餾除去溶劑，優(yōu)選使得在三乙酸甘油酯中的溶劑水平優(yōu)選低于1ppm。糖精化合物本文所用的術(shù)語(yǔ)“糖精化合物”是指式(iii)所示的化合物：其中：r10-r13各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，-br，-i，-ra，-oh，-ora，-cf3和-ocf3，-cn，-no2，-coh，-cora，-cooh，-coora，-nh2，-nhra，-nra2，-nrb2，-so3h，-s(o)ra，-s(o2)ra；和-w；x獨(dú)立地選自下組：-nθ、-nh和-nra，y獨(dú)立地為s(o2)；其中-ra獨(dú)立地選自下組：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)-rd基團(tuán)取代的芐基，-cooh、-coorc、-c(o)rc、-nh2、-nhrc或-nrc2；-rd獨(dú)立地選自下組：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，-f、-cl、-br、-i，-oh、-orc、-cf3、-ocf3，-cn、-no2，-coh、-corc、-cooh、-coorc，-nh2、-nhrc、-nrc2、-nrb2，-s(o)rc和-s(o2)rc；-rc獨(dú)立地選自直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基；-nrb2獨(dú)立地選自下組：氮雜環(huán)丁烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，n-c1-4烷基-哌嗪基，嗎啉代，吖庚因基或二氮雜卓基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)取代：直鏈或支鏈c1-4烷基、烯基或炔基，苯基或芐基；-w為基團(tuán)其中l(wèi)a獨(dú)立地選自5-或6-元雜芳基；和lb獨(dú)立地選自5-或6-元單糖基；和[c+]是任選的抗衡陽(yáng)離子，選自下組：堿金屬離子，堿土金屬離子，過渡金屬離子，al3+，銨或取代的銨離子以及no2+?；鶊F(tuán)x在一些實(shí)施方式中，x獨(dú)立地選自下組：nθ和nh。在一些實(shí)施方式中，x獨(dú)立地為nθ，且[cn+]是選自堿金屬離子和堿土金屬離子的抗衡陽(yáng)離子。在一些實(shí)施方式中，x獨(dú)立地為nθ，且[cn+]是選自鈉和鈣離子的抗衡陽(yáng)離子。在一些實(shí)施方式中，x獨(dú)立地為nh?；鶊F(tuán)r10-r13在一些實(shí)施方式中，r10-r13各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，-br，-ra，-oh，-ora，-cf3，-ocf3，-cn，-no2，-coh，-cora，-cooh，-coora，-nh2，-nhra，-nra2，-nrb2和-w。一些實(shí)施方式中，r10-r13各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，-br，-ra，-oh，-ora，-cf3，-ocf3和-w。在一些實(shí)施方式中，r10-r13各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，-ra，-oh，-ora，和-w。在一些實(shí)施方式中，r10-r13各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，直鏈或支鏈c1-4烷基，烯基，炔基，-oh，和-w。在一些實(shí)施方式中，r10-r13各自獨(dú)立地選自下組：-h，-f，-cl，直鏈或支鏈c1-4烷基，烯基，炔基和-oh。在一些實(shí)施方式中，r10-r13中的一個(gè)獨(dú)立地為-w，r10-r13的其余基團(tuán)獨(dú)立地為-h。在一些實(shí)施方式中，r11獨(dú)立地為-w，且r10，r12和r13各自為-h。基團(tuán)la在一些實(shí)施方式中，la為5-或6-元雜芳基，獨(dú)立地選自下組：咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，二氧戊環(huán)基，二硫戊環(huán)基，三唑基，呋喃基，噁二唑基，噻二唑基，二噻唑基，四唑基，吡啶基，吡喃基，噻喃基，二嗪基，噁嗪基，噻嗪基，二噁英基(dioxinyl)，二噻英基(dithiinyl)，三嗪基和四嗪基。在一些實(shí)施方式中，la是5元雜芳基，獨(dú)立地選自下組：咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，二氧戊環(huán)基，二硫戊環(huán)基，三唑基，呋喃基，噁二唑基，噻二唑基，二噻唑基和四唑基。在一些實(shí)施方式中，la是5元雜芳基，獨(dú)立地選自下組：三唑基，呋喃基，噁二唑基，噻二唑基和二噻唑基。在一些實(shí)施方式中，la是5元雜芳基，獨(dú)立地選自以下三唑基之一：在一些實(shí)施例中，la是基團(tuán)lb在一些實(shí)施方式中，lb獨(dú)立地選自下組：呋喃核糖基(ribofuranyl)，吡喃葡萄糖基(glucopyranyl)，吡喃半乳糖基(galactopyranyl)，吡喃甘露糖基(mannopyranyl)和吡喃別乳糖基(allopyranyl)。在一些實(shí)施方式中，lb是以下6元單糖基：在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，糖精化合物是糖精(2h-1λ6,2-苯并噻唑-1,1,3-三酮)，如式(iiia)所示：在一些實(shí)施方式中，糖精化合物是式(iiib)所示的糖鹽：其中，[cn+]是抗衡陽(yáng)離子，選自下組：堿金屬離子，堿土金屬離子，過渡金屬離子，al3+，銨或取代銨離子和no2+，更優(yōu)選為鈉或鈣離子。在一些實(shí)施方式中，糖精化合物是式(iiic)所示的化合物：水楊酸酯化合物，甘油衍生物和糖精化合物的任何組合可以與任選的調(diào)味劑一起存在于本發(fā)明第一方面所述的液體組合物中。在一些實(shí)施方式中，甘油衍生物是式(iia)所示的化合物，糖精化合物是式(iiia)或(iiib)所示的化合物，和水楊酸酯化合物是式(i)所示一種或多種水楊酸酯化合物。在一些實(shí)施方式中，甘油衍生物是式(iia)所示的化合物，糖精化合物是式(iiia)或(iiib)所示的化合物，和水楊酸酯化合物是式(ia)-(ie)所示一種或多種水楊酸酯化合物。在一些實(shí)施方式中，甘油衍生物是式(iia)所示的化合物，糖精化合物是式(iiia)或(iiib)所示的化合物，和水楊酸酯化合物是式(ia)所示的化合物。異構(gòu)體上述某些化合物可以以一種或多種特定的幾何，光學(xué)，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，位阻異構(gòu)(atropic)，立體異構(gòu)，互變異構(gòu)，構(gòu)象或端基異構(gòu)形式存在，包括但不限于順式(cis-)和反式(trans-)；e-和z-型；c-，t-，和r-型；內(nèi)向型(endo-)和外向(exo)-型；r-，s-，和內(nèi)消旋型；d-和l-型；d-和1-型；(+)和(-)型；酮式-，烯醇-，和烯醇化物(enolate)型；順式(syn-)和反式(anti-)；向斜式(synclinal)-和背斜式(anticlinal)-；α-和β-型；直立(axial)和平伏(equatorial)型；船-，椅-，卷-，信封-，和半椅-型；和它們的組合存在，以下總稱為“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)形式”)。對(duì)一類結(jié)構(gòu)的提及可以完全包括落入該類別的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式(例如，c1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基，異丁基，仲丁基，和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-和對(duì)-甲氧基苯基)。但是，提及特定的基團(tuán)或取代模式并不旨在包括與原子之間的連接而不是空間中的位置不同的其它結(jié)構(gòu)(或結(jié)構(gòu)異構(gòu)體)。例如，提到甲氧基，-och3，不應(yīng)解釋為提到其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，羥甲基，-ch2oh。類似地，提及鄰氯苯基不應(yīng)被解釋為提及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間氯苯基。上述排除不適用于互變異構(gòu)形式，例如，酮式，烯醇式和烯醇化物式，如例如在下列互變異構(gòu)對(duì)中：酮/烯醇(以下示出)，亞胺/烯胺，酰胺/亞胺醇，脒/脒，亞硝基/肟，硫酮/烯硫醇(enethiol)，n-亞硝基/羥基偶氮(hyroxyazo)，和硝基/異硝基(aci-nitro)。注意，術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”中特別包括具有一個(gè)或多個(gè)同位素取代的化合物。例如，h可以是任何同位素形式，包括1h，2h(d)，和3h(t)；c可以是任何同位素形式，包括12c，13c和14c；o可以是任何同位素形式，包括16o和18o等等。除非另外指出，對(duì)具體化合物的提及包括所有這些異構(gòu)體形式，包括其混合物(如外消旋混合物)。用于制備(例如，不對(duì)稱合成)和分離(例如，分級(jí)結(jié)晶和色譜方法)這些異構(gòu)體形式的方法是本領(lǐng)域已知的，或者通過以已知的方式改編已知方法而容易獲得。鹽如上所述，水楊酸酯化合物和/或糖精化合物可以以鹽形式提供。因此，在本說明書中，術(shù)語(yǔ)“水楊酸酯化合物”和“糖精化合物”包括其鹽?？梢苑奖慊蚝弦獾刂苽?、純化和/或處理化合物的相應(yīng)鹽，例如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例在berge等人，1977，“藥學(xué)上可接受的鹽”(pharmaceuticallyacceptablesalts)，j.pharm.sci.,卷66,1-19頁(yè)中討論。例如，當(dāng)水楊酸酯化合物或糖精化合物作為陰離子存在或具有可以是陰離子的官能團(tuán)(例如，-cooh可以是-coo-)時(shí)，可以和合適的陽(yáng)離子(例如上述[cn+])形成鹽。合適的無機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子如na+和k+，堿土金屬陽(yáng)離子如ca2+和mg2+，以及其它陽(yáng)離子如al3+。合適的有機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于銨離子(即nh4+)和取代的銨離子(例如nh3r+、nh2r2+、nhr3+、nr4+)。一些合適的取代銨離子的實(shí)例是衍生自下組的那些：乙胺，二乙胺，二環(huán)己基胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，芐胺，苯基芐胺，膽堿，葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的實(shí)例是n(ch3)4+。如果化合物是陽(yáng)離子型的或者具有可以是陽(yáng)離子的官能團(tuán)(例如-nh2可以是-nh3+)，那么可以與適當(dāng)?shù)年庪x子形成鹽。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于，衍生于以下無機(jī)酸的那些：鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，亞硫酸，硝酸，亞硝酸，磷酸和亞磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于，衍生于以下有機(jī)酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸，乙酸，抗壞血酸，天冬氨酸，苯甲酸，樟腦磺酸，肉桂酸，檸檬酸，乙二胺四乙酸，乙二磺酸，乙磺酸，富馬酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，乙醇酸，羥基馬來酸，羥基萘羧酸，羥基乙磺酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，馬來酸，蘋果酸，甲磺酸，粘酸，油酸，草酸，棕櫚酸，雙羥萘酸，泛酸，苯乙酸，苯磺酸，丙酸，丙酮酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，氨基苯磺酸，酒石酸，甲苯磺酸，和戊酸。適當(dāng)?shù)木酆衔镉袡C(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于，衍生于以下聚合酸的那些：鞣酸，羧甲基纖維素。除非另有說明，對(duì)特定化合物的提及也包括其鹽形式。溶劑合物和水合物可以方便或合意地制備、純化和/或處理化合物的相應(yīng)溶劑合物。在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”常規(guī)指溶質(zhì)(例如化合物，化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑合物可以方便地稱為水合物，例如一水合物，二水合物，三水合物等。除非另有說明，對(duì)特定化合物的提及也包括其溶劑合物和水合物形式。前藥可以方便或合意地制備、純化和/或處理前藥形式的化合物，特別是水楊酸酯化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”涉及當(dāng)被代謝(例如在體內(nèi))產(chǎn)生所需活性化合物的化合物。通常，前藥是無活性的，或者比所需活性化合物活性低，但可提供有利的處理，給藥或代謝性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本文使用的三乙酸甘油酯可以適當(dāng)?shù)匕?至1重量％，優(yōu)選0至0.5重量％，更優(yōu)選0至0.1重量％，特別是0至0.05重量％，特別是0至0.015重量％的單乙酸甘油酯和/或二乙酸甘油酯。三乙酸甘油酯還可以合適地包含0-100ppm，優(yōu)選0-20ppm，更優(yōu)選0-10ppm，特別是0-2ppm，特別是0-1ppm單乙酸甘油酯和/或二乙酸甘油酯。在一個(gè)實(shí)施方式中，三乙酸甘油酯可以適當(dāng)?shù)匕?至50ppm，優(yōu)選0至10ppm，更優(yōu)選0至5ppm，特別是0至1ppm，特別是0至0.5ppm的甘油。三乙酸甘油酯適當(dāng)?shù)匕?至100ppm，優(yōu)選0至20ppm，更優(yōu)選0至10ppm，特別是0至2ppm，特別是0至1ppm的非極性材料，例如著色顏料和/或肥皂。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，三乙酸甘油酯基本上是無水的，適當(dāng)?shù)匕?至0.5重量％，優(yōu)選小于0.3重量％，更優(yōu)選小于0.2重量％，特別是小于0.1重量％，特別是小于0.05重量％的水。三乙酸甘油酯的水分含量的降低確保了組合物中的低含水量。這給液體組合物提供了增加的穩(wěn)定性，因?yàn)樗畻钏狨セ衔锶绨⑺酒チ衷谒嬖谙乱子谒鈴亩a(chǎn)生水楊酸和其它酸作為副產(chǎn)物。如果阿司匹林組合物含有相對(duì)于存在的阿司匹林和水楊酸的總量的10重量％的水楊酸，該組合物不再被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的。因此，阿司匹林穩(wěn)定性的增加導(dǎo)致藥物組合物保質(zhì)期延長(zhǎng)。優(yōu)選地，組合物包含至少5重量％的三乙酸甘油酯，例如至少10重量％，至少15重量％，至少20重量％或至少25重量％。最優(yōu)選地，組合物包含至少90重量％的三乙酸甘油酯，例如至少91重量％，至少92重量％，至少93重量％，至少94重量％，至少95重量％或至少96重量％。優(yōu)選地，組合物包含至多99.9重量％的三乙酸甘油酯，例如至多99重量％，至多98重量％，至多97重量％或至多96.5重量％。本發(fā)明組合物中三乙酸甘油酯的濃度基于組合物的總重量計(jì)適宜為90-99重量％，優(yōu)選94-98重量％，更優(yōu)選95-97.5重量％，特別優(yōu)選95.5-97重量％，特別96-96.5重量％。在這種三乙酸甘油酯濃度下，觀察到水楊酸酯化合物優(yōu)異的溶解性和穩(wěn)定性，可以實(shí)現(xiàn)超過1年，優(yōu)選約18個(gè)月或2年的保質(zhì)期。如本文所用，“穩(wěn)定性”是指水楊酸酯化合物耐降解。更高的穩(wěn)定性意味著在給定的時(shí)間段之后，在組合物中較低水平的污染物將積累。這些污染物可能是水楊酸酯化合物的水解產(chǎn)物?？梢允褂孟率龇椒y(cè)量組合物的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，組合物包含至少0.1重量％的水楊酸酯化合物，例如阿司匹林，例如至少0.5重量％，至少1重量％，至少1.5重量％，至少2.0重量％或至少2.5重量％。以這種方式，可以在少量的液體組合物中提供藥學(xué)上有效量的水楊酸化合物，例如阿司匹林。當(dāng)然，必要的劑量將取決于，例如所治療的病癥，患者的身份等等，如下文進(jìn)一步解釋。優(yōu)選地，組合物包含至多10重量％的水楊酸酯化合物，例如阿司匹林，例如至多9重量％，至多8重量％，至多7重量％，至多6重量％，至多5重量％，至多4重量％，至多3重量％或至多2.5重量％。以這種方式，組合物中水楊酸酯化合物，例如阿司匹林的穩(wěn)定性和溶解度最大化。當(dāng)水楊酸酯化合物，例如阿司匹林的濃度超過該量時(shí)，液體組合物中不是所有的阿司匹林全部溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能導(dǎo)致具有與固體阿司匹林組合物相關(guān)的缺點(diǎn)的顆粒狀沉淀物。在本發(fā)明組合物中水楊酸酯化合物，例如阿司匹林的濃度基于組合物總重量計(jì)適宜為0.5至7重量％，優(yōu)選1至5重量％，更優(yōu)選2至3重量％，特別是2.3至2.7重量％，特別是2.4至2.6重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，水楊酸酯化合物基本上是無水的，合適地包含0至0.5重量％，優(yōu)選小于0.3重量％，更優(yōu)選小于0.2重量％，特別是小于0.1重量％，特別是小于0.05重量％的水。組合物可以包含至少0.1重量％的糖精，例如至少0.2重量％，至少0.3重量％，至少0.4重量％，至少0.5重量％，至少0.6重量％，至少0.7重量％，至少0.8重量％或至少0.9重量％。以這種方式實(shí)現(xiàn)了水楊酸酯化合物優(yōu)異的穩(wěn)定性和溶解性。組合物可以包含至多5重量％的糖精，例如至多4重量％，至多3重量％，至多2重量％，至多1.5重量％，至多1.2重量％或至多1.1重量％。本發(fā)明組合物中糖精的濃度基于組合物總重量計(jì)適宜為0.1-4重量％，優(yōu)選為0.4-3重量％，更優(yōu)選為0.7-1.5重量％，特別優(yōu)選為0.8-1.2重量％，特別為0.9-1.1重量％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，糖精化合物基本上是無水的，適當(dāng)?shù)匕?至0.5重量％，優(yōu)選小于0.3重量％，更優(yōu)選小于0.2重量％，特別是小于0.1重量％，特別是小于0.05重量％的水。本發(fā)明的組合物優(yōu)選基本上是無水的，適當(dāng)?shù)匕?至0.5重量％，優(yōu)選小于0.3重量％，更優(yōu)選小于0.2重量％，特別是小于0.1重量％，特別小于0.05重量％的水。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含小于0.5重量％的水，例如小于0.4重量％，小于0.3重量％，小于0.2重量％，或小于0.1重量％的水。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含小于1000ppm的水，例如小于900ppm，小于800ppm，小于700ppm，小于600ppm或低于500ppm的水。如上所釋，將組合物中水保持在低水平，提高了組合物中水楊酸酯化合物的穩(wěn)定性，從而延長(zhǎng)了保質(zhì)期。本發(fā)明的液體組合物還可以任選地包含本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一種或多種其它藥學(xué)上可接受的成分，包括但不限于藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑，賦形劑，佐劑，填充劑，緩沖劑，防腐劑，抗氧化劑，潤(rùn)滑劑，穩(wěn)定劑，增溶劑，表面活性劑(例如潤(rùn)濕劑)，掩蔽劑，著色劑，調(diào)味劑和甜味劑。制劑還可以包含其它活性劑，例如其它治療劑或預(yù)防劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”涉及化合物，成分，材料，組合物，劑型等，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合與有問題受試者(如人)的組織接觸，沒有過多的毒性，刺激，過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。各載體，稀釋劑，賦形劑等也必須是“可接受的”，即與制劑的其他成分相容，而不會(huì)對(duì)水楊酸酯化合物的溶解度或穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。合適的載體，稀釋劑，賦形劑等可以在標(biāo)準(zhǔn)藥物文件中找到，例如雷明頓藥物科學(xué)(remington'spharmaceuticalsciences)，第18版，馬克出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州,1990和藥物賦形劑手冊(cè)(handbookofpharmaceuticalexcipients)，第5版，2005。組合物還可以包含任選的掩蔽劑或調(diào)味劑。合適的掩蔽劑可掩蓋或隱藏基礎(chǔ)組合物的任何不良味道。調(diào)味劑優(yōu)選包含任何天然或合成制備的水果或植物調(diào)味劑，或其混合物。合適的天然或人造水果調(diào)味劑包括檸檬，橙，葡萄柚，草莓，香蕉，梨，獼猴桃，葡萄，蘋果，芒果，菠蘿，百香果，覆盆子及其混合物。水果調(diào)味劑適宜為無水形式，例如干果汁或油，優(yōu)選為油。合適的植物香料包括薄荷家族的任何成員，例如留蘭香，椒樣薄荷，水薄荷，蘋果薄荷；和其他風(fēng)味如牙買加，萬(wàn)壽菊，菊花，茶，洋甘菊，姜，纈草，育亨賓樹，啤酒花，毛網(wǎng)草，人參，越橘(bilberry)，米，紅葡萄酒，芒果，牡丹，蜜蜂花(lemonbalm)，沒食子，橡木片，薰衣草，胡桃，龍膽，羅漢果，肉桂，當(dāng)歸，蘆薈，龍牙草，蓍草及其混合物。植物調(diào)味劑適宜為無水濃縮物或提取物，例如以油的形式或干燥形成粉末。調(diào)味劑優(yōu)選包含薄荷調(diào)味劑，基本上由其組成或由其組成，更優(yōu)選為油、特別是留蘭香油和/或椒樣薄荷油，且特別是留蘭香油的形式。組合物可包含至少0重量％，例如至少0.05重量％，至少0.06重量％，至少0.07重量％，至少0.08重量％，至少0.09重量％或至少0.1重量％的調(diào)味劑，優(yōu)選油，更優(yōu)選薄荷油。以這種方式，可以觀察到水楊酸酯化合物額外的穩(wěn)定性增強(qiáng)。該組合物可以包含至多3重量％，例如至多2.5重量％，至多2重量％，至多1.5重量％，至多1重量％，至多0.5重量％，至多0.2重量％，至多0.18重量％或至多0.16重量％的調(diào)味劑，優(yōu)選油，更優(yōu)選薄荷油。組合物中調(diào)味劑，優(yōu)選油的濃度基于組合物的總重量計(jì)合適為0-3重量％，優(yōu)選0.05-1重量％，更優(yōu)選0.1-0.2重量％，特別是0.12-0.18重量％，特別是0.14-0.16重量％。組合物還可以包含任選的另外的天然或人造甜味劑或增甜劑(除了糖精之外)。合適的甜味劑是可以造?；蚍刍奶烊惶?，包括蔗糖，果糖，葡萄糖，麥芽糖，乳糖，木糖醇，多元醇及其混合物。在其它實(shí)施方式中，可以在組合物中使用人造甜味劑。合適的任選的人造甜味劑(除了糖精之外)包括，例如環(huán)己氨基磺酸鹽，三氯蔗糖，安賽蜜-k，l-天冬氨酰基-l-苯丙氨酸低級(jí)烷基酯甜味劑(例如阿斯巴甜)，l-天冬氨酰基1-d-丙氨酸酰胺，l天冬氨酰-d-絲氨酸酰胺，l-天冬氨酰-l-1-羥甲基鏈烷酰胺，l-天冬氨酰-1-羥乙基鏈烷酰胺，l-天冬氨酰-d-苯基甘氨酸酯和酰胺。組合物中任選的，優(yōu)選人造的甜味劑(不包括糖精)的濃度基于組合物總重量計(jì)合適為0至5重量％，優(yōu)選0.4至2重量％，更優(yōu)選0.7至1.3重量％，特別是0.8至1.2重量％，特別是0.9至1.1重量％。本發(fā)明的組合物還可以含有抗氧化劑?？寡趸瘎┑暮线m實(shí)例包括酚類化合物，植物提取物或含硫化合物。抗氧化劑可以是抗壞血酸或其鹽，維生素e，coqio，生育酚，更具極性的抗氧化劑的脂溶性衍生物，例如抗壞血酸脂肪酸酯(例如抗壞血酸棕櫚酸酯)，植物提取物(例如迷迭香，鼠尾草和牛至油，綠茶提取物)，藻類提取物和合成抗氧化劑(例如，丁羥基甲苯(bht)，叔丁基氫醌(tbhq)，丁羥基茴香醚(bha)，乙氧基喹啉，沒食子酸烷基酯，氫醌，生育三烯酚)及其組合?；诮M合物的總重量計(jì)，組合物中抗氧化劑的濃度優(yōu)選為0-2重量％，更優(yōu)選為0.01-1.5重量％，特別優(yōu)選為0.1-1重量％，特別優(yōu)選為0.15-0.5重量％。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的組合物包括阿司匹林，三乙酸甘油酯，糖精和任選的調(diào)味劑，基本上由其組成或由其組成。阿司匹林優(yōu)選完全溶于組合物，并且組合物更優(yōu)選不含如上所述的顆粒材料。組合物顯示出令人驚奇的增加的對(duì)降解的穩(wěn)定性。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)調(diào)味劑，特別是薄荷油，也可以令人驚奇地有助于提高對(duì)降解的穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物優(yōu)選是穩(wěn)定的，如本文所述地測(cè)量，適當(dāng)?shù)鼐哂兴畻钏狨セ衔?，例如阿司匹?5℃下降解率小于0.05％/天，優(yōu)選小于0.04％/天，更優(yōu)選小于0.03％/天，特別是小于0.02％/天，特別是小于0.015％/天。組合物適當(dāng)?shù)鼐哂兴畻钏狨セ衔?，例如阿司匹?5℃下毫克每克組合物每天的降解率，如本文所述地測(cè)量，小于0.01毫克/克/天，優(yōu)選小于0.007毫克/克/天，更優(yōu)選小于0.006毫克/克/天，特別是小于0.005毫克/克/天，特別是小于0.004毫克/克/天。本文所述的液體組合物特別適合作為正常阿司匹林片劑替代品用于口服使用。一個(gè)特別的用途是在發(fā)作后立即口服施用于中風(fēng)或心臟病發(fā)作受害者，例如適宜地在心臟病發(fā)作的12小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在8小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選4小時(shí)內(nèi)，特別是2小時(shí)內(nèi)，特別是1小時(shí)內(nèi)，例如，在去醫(yī)院途中的救護(hù)車上。制劑根據(jù)本發(fā)明的液體組合物優(yōu)選配制成藥物組合物或藥物。因此，在一些實(shí)施方式中，液體組合物是藥物組合物或藥物。提供了制備藥物組合物或藥物的方法，其包含混合水楊酸酯化合物，甘油衍生物和糖精化合物，這些方法可任選進(jìn)一步包括與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一種或多種其它藥學(xué)上可接受的成分混合，例如載體，佐劑，賦形劑等。如果配制成離散單元(例如片劑/膠囊等)，則每個(gè)單元含有預(yù)定量(劑量)的活性化合物，即水楊酸酯化合物，和/或甘油衍生物和/或糖精化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”涉及在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與有問題的受試者(例如人)的組織接觸的化合物，成分，材料，組合物，劑型等，沒有過多的毒性，刺激，過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。在與制劑的其他成分相容的意義上，各載體，佐劑，賦形劑等也必須是“可接受的”。合適的載體，佐劑，賦形劑等可以在標(biāo)準(zhǔn)藥物文獻(xiàn)中找到，例如雷明頓藥物科學(xué)(remington'spharmaceuticalsciences)，第18版，馬克出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州,1990和藥物賦形劑手冊(cè)(handbookofpharmaceuticalexcipients)，第2版，1994。藥物制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備。這些方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。通常，通過將活性化合物與載體(例如液體載體，細(xì)分散的固體載體等)均勻且緊密地結(jié)合而制備，然后如果需要，將產(chǎn)物成型?？梢灾苽渲苿┮蕴峁┛焖倩蚓徛尫?；即時(shí)、延遲、定時(shí)或持續(xù)釋放，或其組合。制劑可以適當(dāng)?shù)貫橐后w，酏劑，糖漿，漱口劑，滴劑，膠囊(包括例如凝膠膠囊，硬和軟明膠膠囊)，安瓿，噴霧劑，霧，氣溶膠或蒸氣的形式。液體制劑可適用于口服給藥，例如以填充有液體組合物的凝膠膠囊的形式，或用于靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)給藥，例如，通過注射。液體制劑也可適用于通過鼻或嘴進(jìn)行吸入，例如，當(dāng)作為氣溶膠或蒸汽輸送。適合于吸入給藥的制劑包括例如鼻噴霧劑，滴鼻劑，或用噴霧器通過氣霧劑給藥。適用于肺部給藥的制劑(例如通過吸入或吹入治療)包括以自加壓包裝呈現(xiàn)為氣溶膠噴霧的那些，連同使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合適的氣體。制劑可以適當(dāng)?shù)靥峁榻n有液體組合物和任選的一種或多種其它藥學(xué)上可接受的成分(包括例如透過，滲透和吸收增強(qiáng)劑)的貼劑，粘合膏劑，繃帶，敷料等。治療方法本文所述的液體組合物可用于治療或預(yù)防疾病或病癥，包括例如已知用水楊酸酯化合物(例如阿司匹林)治療或可治療的那些。在本發(fā)明的一些方面，提供了液體組合物用于通過治療對(duì)人體或動(dòng)物體進(jìn)行治療的方法，例如用于疾病或病癥的治療方法。優(yōu)選地，治療的有益治療效果超過水楊酸酯化合物的任何潛在的有害影響。例如，一些水楊酸酯化合物被認(rèn)為與兒童雷爾氏綜合征有關(guān)。實(shí)際上，雷爾氏綜合征僅在用高劑量阿司匹林治療的川崎病兒童中觀察到(buckml.，阿司匹林在心臟病兒童中的應(yīng)用“useofaspirininchildrenwithcardiacdisease”，pediatrpharm2007；13(1)，通過引用并入本文)。實(shí)際上，沒有令人信服的證據(jù)將兒童阿司匹林的攝入與雷爾氏綜合征的病因聯(lián)系起來。大多數(shù)當(dāng)局現(xiàn)在將雷爾氏綜合征歸因于病毒性病因。阿司匹林作為致病因子的含義是由于大多數(shù)這些兒童發(fā)燒并服用阿司匹林這一混淆因素。當(dāng)然，受過訓(xùn)練的醫(yī)生可以評(píng)定相對(duì)于特定治療益處的這種風(fēng)險(xiǎn)平衡。所有川崎病兒童目前都服用阿司匹林(通常是高劑量)，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)利益比極大地支持利益大于風(fēng)險(xiǎn)。在本發(fā)明的一些方面，提供了用于預(yù)防或治療疾病或病癥的治療方法，所述方法包括向需要治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明的液體組合物。本發(fā)明的另一方面涉及治療例如本文所述的病癥(例如疾病)的方法，其包括向需要治療的患者施用治療有效量的液體組合物，如本文所述，優(yōu)選以藥物組合物的形式，以及一種或多種(例如，1、2、3、4)額外的治療劑，如本文所述，優(yōu)選以藥物組合物的形式。在一些實(shí)施方式中，額外的治療劑可以單獨(dú)組合物給藥，這種給藥與本發(fā)明的液體組合物同時(shí)、分開或順序(給藥)。本發(fā)明的液體組合物和額外的治療劑可以以試劑盒的形式一起提供，任選地具有使用說明書。在其它實(shí)施方式中，額外的治療劑可與本發(fā)明的液體組合物一起配制。在被治療的疾病是癌癥的一些實(shí)施方式中，額外的治療劑可以是化學(xué)治療劑，例如，替莫唑胺。本文中用于治療病癥的術(shù)語(yǔ)“治療”通常涉及療法和治療，無論是人或動(dòng)物(例如在獸醫(yī)應(yīng)用中)，其中實(shí)現(xiàn)了一些期望的治療效果，例如抑制病情進(jìn)展，包括進(jìn)展速度的下降，進(jìn)展速度的停止，病情癥狀的緩解，病情的改善和病情的治愈。還包括作為預(yù)防措施(即預(yù)防)的治療。例如，用于病癥尚未發(fā)展但有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展該病癥的患者包括在術(shù)語(yǔ)“治療”中。例如，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的治療包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)防，降低多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生率，降低多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的嚴(yán)重程度，減輕多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的癥狀等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指當(dāng)根據(jù)期望的治療方案給藥時(shí)，化合物的量或包含化合物的材料、組合物或劑型的量，對(duì)于產(chǎn)生一些理想的治療效果是有效的，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。待治療或預(yù)防的疾病或病癥可包括水楊酸酯化合物、甘油衍生物或糖精化合物具有治療作用的任何疾病或病癥，其可以是保護(hù)性的，預(yù)防性的或預(yù)防性的。待治療的疾病或病癥可包括發(fā)燒，疼痛，炎癥或腫脹。治療方法還可以包括預(yù)防血塊形成，血液稀釋或凝塊形成減少，預(yù)防或減少心臟病發(fā)作，中風(fēng)或局部缺血，預(yù)防或治療癌癥。在一些實(shí)施方式中，待治療或預(yù)防的疾病或病癥可以是心血管疾病，腦血管疾病或癌癥。已知水楊酸酯化合物用于治療或預(yù)防一系列心血管和腦血管病癥(例如參見hall，sl；lorenc，t(2010年2月1日))?！岸晤A(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病”"secondarypreventionofcoronaryarterydisease"。美國(guó)家庭醫(yī)師(americanfamilyphysician)81(3)：289-96，通過引用并入本文)，用于治療預(yù)防癌癥(例如參見fengminglan等，通過調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白/t細(xì)胞因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性阿司匹林對(duì)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的抗腫瘤作用“antitumoreffectofaspirininglioblastomacellsbymodulationofβ-catenin/t-cellfactor-mediatedtranscriptionalactivity”.jneurosurg115:780-788,2011，通過引用并入本文)，和作為非甾體抗炎藥(nsaid)藥物(例如參見morris等人，低劑量的阿司匹林對(duì)人來急性炎癥反應(yīng)的影響“effectsoflow-doseaspirinonacuteinflammatoryresponsesinhumanans”，免疫學(xué)雜志-thejournalofimmunology.2009；183:2089-2096,通過引用并入本文)。阿司匹林是廣泛用作止痛，解熱，抗炎和抗血小板的著名水楊酸酯藥物，因此發(fā)現(xiàn)可用于治療或預(yù)防疼痛，發(fā)燒和炎癥。其抗凝作用使其在治療或預(yù)防心血管疾病如心臟病發(fā)作，中風(fēng)和局部缺血方面受到歡迎。阿司匹林的抗癌作用在1972年首次報(bào)道(gasicgi等人，柳葉刀.1972；2：932-937)且是眾所周知的。最近，fengminglan等人(同上)描述了阿司匹林是一種有效的抗腫瘤劑，能夠抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和侵襲能力，誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡。提出長(zhǎng)期使用低劑量的阿司匹林，因其對(duì)今后防止膠質(zhì)瘤或作為膠質(zhì)瘤治療中的輔助治療劑具有作用(mattheww.brown，長(zhǎng)期阿司匹林治療對(duì)4期膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞活性和增殖作用的表征“characterisationoftheeffectsofchronicaspirintreatmentontheviabilityandproliferationofstage4glioblastomacells”。擴(kuò)散：uclan本科研究雜志第6卷第2期2013年12月2日，通過引用并入本文)。另見上文背景部分引用的其他參考文獻(xiàn)。三乙酸甘油酯自由地穿過血腦屏障，已被證明在化學(xué)治療膠質(zhì)瘤中減緩膠質(zhì)瘤干細(xì)胞在培養(yǎng)物中的生長(zhǎng)是有效的佐劑，但不影響正常膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)干細(xì)胞(例如參見tsen等，基于三醋精的乙酸酯補(bǔ)充劑作為膠質(zhì)瘤化療輔助治療“triacetin-basedacetatesupplementationasachemotherapeuticadjuvanttherapyinglioma”。intjcancer.2014年3月15日；134(6):1300-1310；和long等人,乙酸酯補(bǔ)充誘導(dǎo)ng2/pdgfra陽(yáng)性少突膠質(zhì)瘤衍生的腫瘤起始細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制‘a(chǎn)cetatesupplementationinducesgrowtharrestofng2/pdgfra-positiveoligodendroglioma-derivedtumor-initiatingcells’,plosone,2013,e80714，兩者通過引用并入本文)。當(dāng)兩種藥物聯(lián)合給藥時(shí)，三乙酸甘油酯提高了替莫唑胺對(duì)膠質(zhì)瘤的療效。本發(fā)明人期望當(dāng)兩種聯(lián)合給藥時(shí)，如在本發(fā)明液體組合物中，三乙酸甘油酯在水楊酸酯化合物，例如阿司匹林治療中提供類似的效果，以增強(qiáng)水楊酸酯化合物在血腦屏障中的輸送。因此，可以觀察到水楊酸酯化合物治療腦血管病癥如中風(fēng)或癡呆的協(xié)同作用?？梢杂^察到阿司匹林、糖精和三乙酸甘油酯的組合的協(xié)同作用。此外，由于三乙酸甘油酯將阿司匹林輸送通過血腦屏障，治療的功效將增強(qiáng)。鑒于三乙酸甘油酯和阿司匹林已被證明具有化學(xué)治療性能，含有這些化合物的本發(fā)明的液體組合物提供了對(duì)癌癥，特別是腦癌，特別是原發(fā)性腦癌和膠質(zhì)瘤如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的高度有效的聯(lián)合治療。組合物的穩(wěn)定和完全溶解的性質(zhì)意味著可以非常容易地提供這種組合療法。另外，由于tsen等人(同上)證實(shí)三乙酸甘油酯增強(qiáng)了替莫唑胺的化學(xué)療效，預(yù)期在本發(fā)明組合物中觀察到類似的效果，通過三乙酸甘油酯提高阿司匹林的化療作用。因此，與單獨(dú)施用阿司匹林相比，本發(fā)明組合物可提供具有增強(qiáng)的功效的作為化學(xué)治療劑的阿司匹林，特別是用于治療膠質(zhì)瘤。阿司匹林在組合物中是穩(wěn)定的并溶解的，因此更容易施用且有較少的副作用。據(jù)報(bào)道，糖精類化合物結(jié)合并失活多種侵襲性癌癥中發(fā)現(xiàn)的碳酸酐酶ix。近來，糖精類化合物被提出作為新一類抗癌劑(mahon等人，糖精：基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的碳酸酐酶ix抑制劑的先導(dǎo)化合物“saccharin:aleadcompoundforstructure-baseddrugdesignofcarbonicanhydraseixinhibitors”.bioorgmedchem2015年2月15日；23(4):849-54，通過引用并入本文)。proescholdt等(多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中碳酸酐酶ix的功能“functionofcarbonicanhydraseixinglioblastomamultiforme”，neurooncol，2012，第14卷，第1357-1366頁(yè))表明，碳酸酐酶ix的抑制是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的潛在代謝靶點(diǎn)?？赡苤委熁蝾A(yù)防的心血管疾病或病癥包括心絞痛、心力衰竭(hf)、左心室或右心室衰竭、肺心病、缺血性心臟病(ihd)、心肌病、心律失常、心臟瓣膜狹窄、肥厚性心肌病(hcm)、和冠心病。在一些實(shí)施方式中，治療是治療心絞痛(也稱為心絞痛)，例如由冠心病引起的心絞痛、由缺血引起的心絞痛、嚴(yán)重心絞痛、或無反應(yīng)性或難治性心絞痛。在一些實(shí)施方式中，治療是心力衰竭(hf)的治療，例如由局部缺血引起的心力衰竭、充血性心力衰竭、慢性心力衰竭、中度心力衰竭、收縮期心力衰竭、舒張性心力衰竭、或伴有左心室損傷的舒張性心力衰竭。在一些實(shí)施方式中，治療是治療左心室或右心室衰竭，例如各種病因的。在一些實(shí)施方式中，治療是治療肺心臟病，例如肺動(dòng)脈高壓引起的肺心臟病、慢性阻塞性肺疾病引起的肺心病、或由肺氣腫引起的肺心臟病。在一些實(shí)施方式中，治療是缺血性心臟病(ihd)的治療，例如由冠心病引起的缺血性心臟病、由冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致的缺血性心臟病、由冠狀動(dòng)脈痙攣引起的缺血性心臟病、嚴(yán)重缺血性心臟病(例如，在等待冠狀動(dòng)脈血流重建的患者中)、或難治性缺血性心臟病(例如，在其他治療措施難以治療的缺血性癥狀的患者中)。在一些實(shí)施方式中，治療是治療心肌病，包括例如由于缺血性心臟病引起的心肌病或由于高血壓引起的心肌病。在一些實(shí)施方式中，治療是治療心臟心律失常(也稱為心律不齊或不規(guī)則心跳)，例如由局部缺血引起的心臟心律失常。在一些實(shí)施方式中，治療是治療心臟瓣膜狹窄，例如主動(dòng)脈瓣狹窄，例如不能手術(shù)的主動(dòng)脈瓣狹窄。在一些實(shí)施方式中，治療是治療肥大性心肌病(hcm)，例如癥狀性非阻塞性肥大性心肌病。在一些實(shí)施方式中，治療是治療冠心病。在一些實(shí)施方式中，治療是治療兒科心血管疾病，例如川崎病。在一些實(shí)施方式中，治療是治療先天性心臟病?？梢灾委熁蝾A(yù)防的腦血管疾病或病癥包括中風(fēng)(例如血栓形成或栓塞性中風(fēng))，腦局部缺血，腦缺血，短暫性腦缺血發(fā)作(tia)和血管性癡呆。在一些實(shí)施方式中，治療是治療中風(fēng)(例如血栓形成或栓塞性中風(fēng))，短暫性腦缺血發(fā)作(tia)或血管性癡呆。在一些實(shí)施方式中，治療是治療中風(fēng)(例如血栓形成或栓塞性中風(fēng))，腦局部缺血或腦缺血。在一些實(shí)施方式中，治療是治療血管性癡呆。癌癥可能是任何不想要的細(xì)胞增殖(或任何通過不想要的細(xì)胞增殖本身表現(xiàn)的疾病)，贅生物或腫瘤，或向不想要的細(xì)胞增殖、贅生物或腫瘤有增加的風(fēng)險(xiǎn)或傾向。癌癥可能是良性或惡性的，可能是原發(fā)性或繼發(fā)性的(轉(zhuǎn)移性)。贅生物或腫瘤可以是細(xì)胞的任何異常生長(zhǎng)或增殖，并且可以位于任何組織中。組織的實(shí)例包括腎上腺(皮質(zhì)和/或髓質(zhì))，肛門，闌尾，膀胱，血液，骨骼，骨髓，腦，乳腺，盲腸(和/或大腸的任何部分)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括或排除腦)，小腦，十二指腸和/或小腸的任何其他部分，上皮細(xì)胞，膽囊，食管，膠質(zhì)細(xì)胞，心臟，腎臟，淚腺，喉，肝，肺，淋巴，淋巴結(jié)，淋巴母細(xì)胞，上頜骨，縱隔膜，腸系膜，子宮肌層，鼻咽，網(wǎng)膜，口腔，卵巢，胰腺，腮腺，周圍神經(jīng)系統(tǒng)，腹膜，胸膜，前列腺，唾液腺，皮膚，軟組織，脾，胃，睪丸，胸腺，甲狀腺，舌頭，扁桃體，氣管，子宮(子宮內(nèi)膜和子宮肌層)，子宮頸，外陰，血細(xì)胞(白細(xì)胞和/或髓系)。可能治療或預(yù)防的癌癥包括急性骨髓性白血病、腎上腺癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、腦癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃腸癌、泌尿道癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、婦科癌癥、頭癌、霍奇金病、卡波西肉瘤、腎癌、大腸癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病(淋巴球白血病)、惡性黑色素瘤、縱隔癌、黑色素瘤、骨髓瘤、骨髓性白血病(骨髓白血病)、鼻咽癌、頸癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、食道癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌、肉瘤、皮膚癌、小腸癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、睪丸癌、和甲狀腺癌。在一些實(shí)施方式中，治療是治療胃腸道的癌癥。待治療的腫瘤可能是神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可能起源于中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，腦膜瘤，神經(jīng)纖維瘤，室管膜瘤，神經(jīng)鞘瘤，神經(jīng)纖維肉瘤，星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。腫瘤可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如，腦腫瘤，可能是原發(fā)性或繼發(fā)性(轉(zhuǎn)移性)。非神經(jīng)系統(tǒng)癌癥/腫瘤可能起源于任何其他非神經(jīng)組織，例子包括黑素瘤，間皮瘤，淋巴瘤，骨髓瘤，白血病，非霍奇金淋巴瘤(nhl)，霍奇金淋巴瘤，慢性骨髓性白血病(cml)，急性骨髓性白血病(aml)，骨髓增生異常綜合征(mds)，皮膚t細(xì)胞淋巴瘤(ctcl)，慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)，肝癌，表皮樣癌，前列腺癌，乳腺癌，肺癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，胰腺癌，胸腺癌，nsclc，血液癌和肉瘤。在一些實(shí)施方式中，治療是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，例如，腦。待治療的癌癥可能是原發(fā)性癌癥或腫瘤。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，癌癥是神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，高級(jí)膠質(zhì)瘤，彌漫性內(nèi)在腦橋膠質(zhì)瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，腦膜瘤，神經(jīng)纖維瘤，室管膜瘤，神經(jīng)鞘瘤，神經(jīng)纖維肉瘤，星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。對(duì)象待治療的對(duì)象可以是任何動(dòng)物或人。對(duì)象優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類。對(duì)象可以是非人哺乳動(dòng)物，但更優(yōu)選是人類。對(duì)象可能是男性或女性。對(duì)象可能是患者。對(duì)象可能已被診斷患有心血管疾病、腦血管疾病或癌癥，或被懷疑患有心血管疾病、腦血管疾病或癌癥。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象可以是成年人，即18歲或以上。在一些實(shí)施方式中，對(duì)象可以是小孩，例如18歲以下，16歲以下或12歲以下的對(duì)象。給藥路線包含水楊酸酯化合物的液體藥物組合物可以通過任何方便的給藥途徑，無論是全身/外周還是局部(即在所需作用的部位)施用于受試者。給藥途徑包括但不限于口服(例如通過攝入)；口腔；舌下；透皮(包括例如貼片，膏藥等)；經(jīng)粘膜(包括例如貼片，膏藥等)；鼻內(nèi)(例如通過鼻噴霧劑，滴劑或來自霧化器或干粉遞送裝置)；眼睛(例如，眼藥水)；肺部(例如，使用例如氣霧劑或蒸氣的吸入或吹入治療，例如通過口或鼻子)；直腸(例如，通過栓劑或灌腸劑)；陰道(例如陰道栓)；胃腸外，例如通過注射，包括皮下，皮內(nèi)，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，鞘內(nèi)，脊柱內(nèi)，囊內(nèi)，囊下，眶內(nèi)，腹膜內(nèi)，氣管內(nèi)，表皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)；通過植入長(zhǎng)效劑或儲(chǔ)液囊，例如皮下或肌內(nèi)注射。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，給藥途徑是口服(例如通過攝入)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，給藥途徑是腸胃外(例如通過注射)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，給藥途徑是直腸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，給藥途徑是鼻飼。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，給藥途徑是肺(例如通過吸入或吹入治療，例如使用氣霧劑或蒸汽，例如通過口或鼻)。本發(fā)明提供了一種容易施用的組合物，例如由患者自己口服或通過吸入或吹入。此外，液體組合物可以更容易地施用于可能不能接受固體制劑的有需要的患者。劑量本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，包含水楊酸酯化合物的組合物的適當(dāng)劑量可以隨患者而變化。確定合適的劑量通常將涉及治療益處的水平相對(duì)于任何風(fēng)險(xiǎn)或有害副作用的平衡。所選擇的劑量水平將取決于多種因素，包括但不限于特定水楊酸酯化合物的活性，給藥途徑，施用時(shí)間，水楊酸酯化合物的排泄速率，治療持續(xù)時(shí)間，組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，病癥的嚴(yán)重性，以及患者的物種，性別，年齡，體重，狀況，一般健康狀況和先前的病史。水楊酸酯化合物的量和給藥途徑最終由醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生決定，盡管通常將選擇劑量以在達(dá)到期望效果的作用點(diǎn)達(dá)到局部濃度，而不會(huì)引起實(shí)質(zhì)的有傷害或有危害的副作用。在整個(gè)治療過程中，可以以一個(gè)劑量，連續(xù)或間歇地(例如以適當(dāng)間隔分次給藥)施用給藥。確定最有效的給藥方式和劑量的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并且將隨著用于治療的劑型，治療目的，治療靶細(xì)胞以及治療對(duì)象而變化。單次或多次給藥可以由治療醫(yī)師、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生選擇的劑量水平和模式進(jìn)行。通常，用于治療本文所述疾病的阿司匹林的合適劑量在每天每公斤對(duì)象體重約1至30毫克的范圍內(nèi)。當(dāng)化合物為鹽，酯，酰胺，前藥等時(shí)，基于母體化合物計(jì)算給藥量，因此待使用的實(shí)際重量按比例增加。對(duì)于本發(fā)明的組合物，可以觀察到水楊酸酯化合物(例如阿司匹林)提高的生物利用度和吸收。因此，可以預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)組合物所需的較低劑量可達(dá)到相同水平的治療效果。對(duì)于治療或預(yù)防心血管疾病，合適的劑量通常為約75毫克或更少，例如約10至75毫克，10至65毫克，10至55毫克，10至45毫克或10至20毫克之一。制劑可以是任何形式，包括用于口服給藥。給藥劑量可以是每天一次。對(duì)于治療疼痛，例如頭痛，合適的劑量通常在300至600毫克的范圍內(nèi)，例如約300毫克，約325毫克，約350毫克，約400毫克，約450毫克，約500毫克，約550毫克或約600毫克之一。制劑可以是任何形式，包括用于口服給藥。對(duì)于治療癌癥，基于人類患者對(duì)阿司匹林的最大耐受劑量為約4克，合適的劑量通常為約4克或更少。例如，每個(gè)劑量可以是約1克，1.5克，2克，2.5克，3克或4克之一。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，劑量可以在1.5至3克，或2至2.5克或2至2.4克的范圍內(nèi)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，劑量可以是約2克，2.1克，2.2克，2.3克，2.4克或2.5克之一。制劑可以是任何形式，包括用于口服給藥或靜脈內(nèi)輸注。在用于治療癌癥的優(yōu)選實(shí)施方式中，制劑可用于靜脈內(nèi)輸注。包裝和試劑盒本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種試劑盒，其包含(a)如本文所述的液體組合物，例如優(yōu)選設(shè)置在合適的容器中和/或合適的包裝中；和(b)使用說明書，例如關(guān)于如何施用組合物的書面說明。試劑盒可以具有至少一個(gè)具有預(yù)定量的液體組合物的容器，例如預(yù)定劑量或體積。在一個(gè)實(shí)施方式中，試劑盒還包含一種或多種(例如，1、2、3、4)額外的治療劑，如本文所述。書面說明還可以包括活性成分合適治療的適應(yīng)癥列表。在一些實(shí)施方式中，試劑盒還可以含有適于施用一種或多種劑量的液體組合物的裝置，該裝置優(yōu)選以無菌形式提供。在一些實(shí)施方式中，試劑盒可以包括由吹-灌-封(bfs)方法制造的包裝。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的試劑盒的制造方法可以包括防止水滲入組合物的步驟。液體組合物可以包裝入瓶用勺子或移液管分配?；蛘?，組合物可以包裝在注射器，小瓶中，或者包裝在小袋或“棒(stickshot)”中，例如層壓制品“棒”。組合物適當(dāng)?shù)匾詥为?dú)的5至10毫升，優(yōu)選5毫升/份包裝。注射器可以是預(yù)填充的注射器。液體組合物也可以加入到液體凝膠膠囊中，例如以劑量為每個(gè)膠囊37.5毫克，或以每個(gè)膠囊10-50毫克，每個(gè)膠囊20-40毫克，或每個(gè)膠囊30-40毫克的劑量。該制劑將特別適用于長(zhǎng)期心血管，腦血管和癌癥預(yù)防用途?？梢栽隗w外、離體或體內(nèi)實(shí)施本發(fā)明的方法或者呈現(xiàn)產(chǎn)物。術(shù)語(yǔ)“體外”旨在包括在實(shí)驗(yàn)室條件或培養(yǎng)物中用材料，生物物質(zhì)，細(xì)胞和/或組織的實(shí)驗(yàn)，而術(shù)語(yǔ)“體內(nèi)”旨在涵蓋具有完整多細(xì)胞生物體的實(shí)驗(yàn)和程序?！半x體”是指在生物外部存在或發(fā)生的物質(zhì)，例如，在人或動(dòng)物體外，其可以在從生物體取出的細(xì)胞或組織(例如整個(gè)器官)上。本文所述的所有特征可以以任何組合方式與本發(fā)明上述方面任一結(jié)合。此外，本文使用的任何上限或下限量程或范圍限度可以獨(dú)立地組合。本發(fā)明包括所描述的方面和優(yōu)選特征的組合，除了這種組合是明顯不允許的或明確避免的。本文使用的部分標(biāo)題僅用于組織目的，不應(yīng)被解釋為限制所描述的主題?，F(xiàn)在將參考附圖通過示例的方式來說明本發(fā)明的方面和實(shí)施例。其他方面和實(shí)施例對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。本文中提及的所有文件均通過引用并入本文。在整個(gè)說明書中，包括所附權(quán)利要求書，除非上下文另有要求，否則術(shù)語(yǔ)“包括”和諸如“包含”和“包含的”之類的變體將被理解為包含所述整數(shù)、或步驟、或整數(shù)或步驟組，但不排除任何其他整數(shù)、或步驟、或整數(shù)或步驟組。必須指出的是，如在說明書和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一”，“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另有明確規(guī)定。范圍可以在本文中表示為從“約”一個(gè)特定值，和/或到“約”另一個(gè)特定值。當(dāng)表示這樣的范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施例包括從一個(gè)特定值和/或到另一特定值。類似地，當(dāng)通過使用先行詞“約”，值被表示為近似值時(shí)，可以理解特定值形成另一實(shí)施方式。附圖簡(jiǎn)要說明現(xiàn)在將參考附圖來討論說明本發(fā)明原理的實(shí)施方式和實(shí)驗(yàn)，其中：圖1是對(duì)于90重量％甘油+20eo和10重量％阿司匹林的組合物，測(cè)試組合物中存在的水楊酸的標(biāo)準(zhǔn)化％相對(duì)組合物制備后經(jīng)過的天數(shù)的曲線圖。試驗(yàn)在25℃下進(jìn)行。圖2是對(duì)于89重量％甘油+20eo、10重量％阿司匹林和1重量％糖精的組合物，測(cè)試組合物中存在的水楊酸的標(biāo)準(zhǔn)化％相對(duì)組合物制備后經(jīng)過的天數(shù)的曲線圖。試驗(yàn)在25℃下進(jìn)行。圖3是對(duì)于96.5重量％三乙酸甘油酯、2.5重量％阿司匹林和1重量％糖精的組合物，測(cè)試組合物中存在的水楊酸的標(biāo)準(zhǔn)化％相對(duì)組合物制備后經(jīng)過的天數(shù)的曲線圖。試驗(yàn)在25℃下進(jìn)行。圖4a至4e.圖示出在離體患者膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(a)sebta023，(b)sebta003，(c)up029，(d)kns42，(e)snf188中使用不同濃度藥物(液體阿司匹林(asp)、單獨(dú)三醋精(asp載體)、單獨(dú)替莫唑胺(tmz))細(xì)胞死亡百分比。在藥物治療后96小時(shí)進(jìn)行研究，顯示一式三份進(jìn)行的三次實(shí)驗(yàn)的平均值(+/-stdev)。由于溶解度問題，由于無法以相當(dāng)?shù)臐舛冗M(jìn)行治療，本研究中不包括單獨(dú)阿司匹林。圖5.處理的離體活檢衍生細(xì)胞系的代表性顯微鏡圖像。圖像顯示未經(jīng)治療(nt)，液體阿司匹林(“阿司匹林”)和僅三醋精治療。對(duì)比差異是藥物治療后細(xì)胞介質(zhì)ph變化的結(jié)果，而不是由于細(xì)胞融合變化。圖6a至6c.(a)圖示出用不同濃度藥物(僅糖精(sac)，液體阿司匹林(lqd阿司匹林)，僅三醋精，僅替莫唑胺(tmz))的離體活檢衍生的up029細(xì)胞中的細(xì)胞死亡百分比。(b)和(c)圖表示用液體阿司匹林，僅糖精和僅三醋精治療后離體活檢衍生的up029細(xì)胞的協(xié)同分析圖。與單獨(dú)使用各種藥物相比，除了單獨(dú)用三醋精(細(xì)胞存活率降低90％)，在治療96小時(shí)后，(為了殺死30％，50％和70％)注意到(液體阿司匹林化合物的)協(xié)同作用，其中最高劑量的單獨(dú)使用三醋精降低整體細(xì)胞活力。圖7(a)至7(f).圖顯示用不同濃度藥物(僅糖精(sac))，僅液體阿司匹林(lqd阿司匹林)，僅三醋精或僅替莫唑胺(tmz))處理96小時(shí)后對(duì)照和活檢衍生的細(xì)胞系的細(xì)胞死亡百分比(mts活性分析)。(a)作為對(duì)照的非腫瘤性星形膠質(zhì)細(xì)胞(cc2565)，(b)sebta003，(c)sebta023，(d)kns42，(e)snf188，(f)sebta025。各圖都是一式三份進(jìn)行三個(gè)研究的代表。在本說明書中，使用以下測(cè)試方法。阿司匹林穩(wěn)定性阿司匹林經(jīng)水解成水楊酸和乙酸。測(cè)定樣品組合物中的阿司匹林和水楊酸濃度至少200天，最好多達(dá)最多300天。將組合物儲(chǔ)存在密封的玻璃小瓶中置于25℃的烘箱中，并且每周測(cè)量阿司匹林和水楊酸的濃度。打開玻璃小瓶，每周取出樣品進(jìn)行測(cè)試，在用氮?dú)獯祾吆笾匦旅芊獠Ａ?。使用具有uv檢測(cè)的高效液相色譜法。條件如下：·流動(dòng)相：40％的1％乙酸水溶液，60％甲醇?！どV柱：安捷倫zorbaxeclipsexbd-c18。40.6mm×150mm，5微米粒度?！ぶ訜崞鳎?5℃?！悠窛舛龋?.02克用流動(dòng)相制成10毫升。·注射量：40微升?！ち魉伲?毫升分鐘?！z測(cè)：uv在280nm。組合物中阿司匹林的穩(wěn)定性定義為阿司匹林降解率，其計(jì)算方法為：(i)平均每天阿司匹林降解％(基于原始阿司匹林濃度)，和(ii)平均每天每克組合物阿司匹林降解％(基于原始阿司匹林濃度)。通過以下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1將食品級(jí)三乙酸甘油酯(來自西格瑪奧德里奇)與乙醇以40％w/v混合并通過活性土固定床。然后先使用真空蒸餾再通過蒸汽蒸餾除去溶劑，至三乙酸甘油酯中乙醇水平低于1ppm。實(shí)施例2通過混合2.5重量％阿司匹林(來自西格瑪奧德里奇)，96.5重量％三乙酸甘油酯(實(shí)施例1中制備)和1重量％糖精(來自西格瑪奧德里奇)制備組合物。將組分以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜⑦M(jìn)行超聲處理以獲得完全溶液。顯微鏡顯示該溶液沒有任何顆粒物質(zhì)。如上所述每周測(cè)量組合物中的阿司匹林穩(wěn)定性。277天后阿司匹林降解為原始量的6.9％，相當(dāng)于降解率為0.025％/天。實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例2的步驟，不同之處在于組合物另外含有0.15重量％的留蘭香油(來自quinessence)(相應(yīng)地，三乙酸甘油酯少0.15重量％，即為96.35重量％)。246天后的阿司匹林降解是原始量的5.7％，相當(dāng)于降解率為0.023％/天。實(shí)施例4通過混合2.5重量％阿司匹林(來自西格瑪奧德里奇)，96.5重量％三乙酸甘油酯(實(shí)施例1中制備)和1重量％糖精(來自西格瑪奧德里奇)制備組合物。將組分以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜⑦M(jìn)行超聲處理以獲得完全溶液。顯微鏡顯示該溶液沒有任何顆粒物質(zhì)。如上所述每周測(cè)量組合物中阿司匹林穩(wěn)定性。通過發(fā)現(xiàn)組合物中％水楊酸占組合物中總％水楊酸和阿司匹林的百分比計(jì)算“標(biāo)準(zhǔn)化％水楊酸”，按照公式：標(biāo)準(zhǔn)化％水楊酸＝(％水楊酸)/(％阿司匹林+％水楊酸)結(jié)果示于下表1和圖3中。表1天標(biāo)準(zhǔn)化％水楊酸170.941483241.108112311.644392381.763869461.610604611.932933672.056293742.043556812.468435882.647186952.8682061023.0432311093.3944041163.4990791233.8564391374.4967581664.9094861865.350264186天后觀察到5.35％的降解相當(dāng)于0.0288％/天的降解率。從這些結(jié)果外推，預(yù)測(cè)的保存期限(初始制備后標(biāo)準(zhǔn)化％水楊酸達(dá)到10％的時(shí)間點(diǎn))為360天。實(shí)施例5根據(jù)實(shí)施例2的方法制備阿司匹林與三乙酸甘油酯和糖精的組合物。制備五種組合物，其中阿司匹林濃度分別為2.5重量％，3.0重量％，3.5重量％，4.0重量％和4.5重量％。每種組合物還含有1重量％的糖精和余量的三乙酸甘油酯。測(cè)試組合物在不同溫度下的溶解度。觀察組合物以確定阿司匹林是否完全溶解以提供清澈的溶液以及溶液是否保持清澈。結(jié)果如下表2所示。表2結(jié)果表明，25℃下在濃度為4重量％時(shí)，本發(fā)明組合物中阿司匹林的穩(wěn)定溶解。濃度為2.5重量％時(shí)，阿司匹林在低至4℃的溫度下穩(wěn)定溶解。因此，本發(fā)明的組合物特別適用于治療心血管和腦血管障礙和癌癥，其中需要長(zhǎng)期低劑量使用阿司匹林。例如，對(duì)于2.5重量％的阿司匹林，凝膠膠囊中的2毫升劑量將提供約50毫克的阿司匹林。1毫升劑量可提供約25毫克阿司匹林。比較例1通過混合10重量％阿司匹林(來自西格瑪奧德里奇)和90重量％甘油+20eo(用20摩爾當(dāng)量環(huán)氧乙烷乙氧基化的甘油)制備組合物。將組分以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜⑦M(jìn)行超聲處理以獲得完全溶液。顯微鏡顯示該溶液沒有任何顆粒物質(zhì)。如上所述每周測(cè)量組合物中的阿司匹林穩(wěn)定性。結(jié)果示于下表3和圖1中。表3天標(biāo)準(zhǔn)化％水楊酸01.461.3141.9202.2272.6343.7414.2平均降解率為0.102％/天。從這些結(jié)果外推可以預(yù)測(cè)保質(zhì)期為124天。比較例2通過混合10重量％阿司匹林(來自西格瑪奧德里奇)，1％糖精(來自西格瑪奧德里奇)和89重量％甘油+20eo來制備組合物。將組分以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜⑦M(jìn)行超聲處理以獲得完全溶液。顯微鏡顯示該溶液沒有任何顆粒物質(zhì)。如上所述每周測(cè)量組合物中的阿司匹林穩(wěn)定性。結(jié)果示于下表4和圖2中。表4天標(biāo)準(zhǔn)化％水楊酸00.881.4141.1211.6282.0352.5平均降解率為0.0714％天。從這些結(jié)果外推可以預(yù)測(cè)保質(zhì)期為205天。上述實(shí)施例和比較例的結(jié)果總結(jié)在下表5中。表5可以看出，對(duì)于本發(fā)明的組合物，阿司匹林的降解速率以及液體組合物的保存期限顯著改善。一年或更長(zhǎng)的保質(zhì)期是可能的。比較例1和比較例2的比較表明，糖精的存在顯著提高了穩(wěn)定性。此外，比較例2與實(shí)施例2-4的比較顯示，當(dāng)組合物包含三乙酸甘油酯時(shí)，穩(wěn)定性顯著提高。上述實(shí)施例說明本發(fā)明的組合物的改進(jìn)的性能。實(shí)施例6-研究液體阿司匹林在成年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，兒科高級(jí)膠質(zhì)瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中的抗腫瘤作用的體外研究介紹目前市場(chǎng)上可溶性阿司匹林實(shí)際上是可分散的，因此仍然含有存于胃粘膜上的顆粒，引起胃部副作用。因此，分類為“可溶性”是不準(zhǔn)確的。替代阿司匹林產(chǎn)品是快速分散在水中的粉末。迄今為止，還沒有成功制造出真正保質(zhì)穩(wěn)定的乙酰水楊酸(asa)液體制劑。本文所述的獨(dú)特液體asa(在本實(shí)施例中稱為“液體阿司匹林”)預(yù)期顯示出顯著降低的胃腸道副作用。如本文所述，液體阿司匹林含有asa和兩種賦形劑：三乙酸甘油酯(三醋精)和糖精(sac)。所有三種成分都是藥學(xué)上認(rèn)可的，并已被證明具有令人信服的抗腫瘤性能。已經(jīng)顯示三醋精顯著增加藥物遞送通過血腦屏障(bbb)，這表明這種組合對(duì)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(gbm)非常有效[vantellingen等人，克服血腦腫瘤屏障用于有效的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療“overcomingtheblood-braintumorbarrierforeffectiveglioblastomatreatment”.drugresist.updat.19,1-12(2015)]?；谔蔷幕衔锉惶岢鲎鳛樾乱活惪拱﹦?mahon等人，糖精：基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的碳酸酐酶ix抑制劑的先導(dǎo)化合物“saccharin:aleadcompoundforstructure-baseddrugdesignofcarbonicanhydraseixinhibitors”.bioorgmedchem2015年2月15日；23(4):849-54，通過引用并入本文)。proescholdt等(多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中碳酸酐酶ix的功能“functionofcarbonicanhydraseixinglioblastomamultiforme”，neurooncol，2012，第14卷，第1357-1366頁(yè))表明，碳酸酐酶ix的抑制是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的潛在代謝靶點(diǎn)。在三個(gè)組分中，阿司匹林已經(jīng)被證明具有最有效的抗腫瘤作用，特別是針對(duì)gbm。最初的體內(nèi)研究表明，將阿司匹林施用給建立的費(fèi)舍爾(fischer)344大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型(aas,a.t.,brun,a.,blennow,c.,stromblad,s.,&salford,l.g.rg2大鼠膠質(zhì)瘤模型(therg2ratgliomamodel).j.neurooncol.23,175-183(1995))在腫瘤細(xì)胞接種前一天以及在建立的大鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤中均明顯抑制分化惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤rg2細(xì)胞的生長(zhǎng)(aas,a.t.,tonnessen,t.i.,brun,a.,&salford,l.g.阿司匹林體外和體內(nèi)對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用(growthinhibitionofratgliomacellsinvitroandinvivobyaspirin).j.neurooncol.24,171-180(1995))。已經(jīng)顯示前列腺素e2(pge2)在免疫抑制和腫瘤生長(zhǎng)兩者中都具有重要的作用。作為pge2抑制劑，已經(jīng)顯示阿司匹林體外減少腫瘤細(xì)胞增殖。進(jìn)行阿司匹林劑量研究，評(píng)估高劑量和低劑量阿司匹林暴露對(duì)體外c6膠質(zhì)瘤模型中pge2合成的影響。這些研究表明阿司匹林直接抑制c6細(xì)胞中的pge2合成，并且關(guān)鍵地，低劑量的阿司匹林與高劑量的阿司匹林一樣有效地介導(dǎo)這種反應(yīng)(hwang，sl等人.阿司匹林和吲哚美辛對(duì)c6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中前列腺素e2合成的影響(effectofaspirinandindomethacinonprostaglandine2synthesisinc6gliomacells).kaohsiung.j.med.sci.20,1-5(2004))。用阿司匹林治療的人a172膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞誘導(dǎo)顯著的凋亡(程序性細(xì)胞死亡)[kim,s.r.等人.阿司匹林通過阻斷人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤a172細(xì)胞中il-6-stat3信號(hào)通路誘導(dǎo)凋亡“aspirininducesapoptosisthroughtheblockadeofil-6-stat3signalingpathwayinhumanglioblastomaa172cells”.biochem.biophys.res.commun.387,342-347(2009)]。這種反應(yīng)的潛在機(jī)制是磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3(stat3)，特別是ptyr-stat3的水平的降低。stat3是a172細(xì)胞存活所需的轉(zhuǎn)錄因子。通過測(cè)量在阿司匹林治療后顯著減弱的細(xì)胞周期蛋白d1，xiap和bcl-2轉(zhuǎn)錄來支持這一結(jié)論(kim等，同上)。暗示stat3，進(jìn)一步地，白細(xì)胞介素-6(il-6)(其誘導(dǎo)stat3磷酸化)的表達(dá)和分泌被阿司匹林治療顯著抑制(kim等，同上)。從這些發(fā)現(xiàn)可以看出，缺氧可以激活stat3并隨后誘導(dǎo)血管生成(血管發(fā)育)[greten,f.r.&karin,m.思考后果：jaki在癌癥中切斷了stat3“peeringintotheaftermath:jakiripsstat3incancer”.nat.med.16,1085-1087(2010)]。在大多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤中，持續(xù)性stat3信號(hào)傳導(dǎo)是由缺氧環(huán)境中明顯較高的il-6的自分泌-旁分泌產(chǎn)生引起的(song,y.y.等人.stat3，p-stat3和hif-1α與血管生成模擬和對(duì)胃腺癌存活的影響有關(guān)“stat3,p-stat3andhif-1alphaareassociatedwithvasculogenicmimicryandimpactonsurvivalingastricadenocarcinoma”.oncol.lett.8,431-437(2014))。缺氧是gbm的標(biāo)志，伴隨腫瘤顯示弗蘭克(frank)壞死周圍區(qū)域腫瘤細(xì)胞的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及血管增生的跡象。壞死周邊細(xì)胞過多的這些區(qū)域已被很好地表征，并不是擴(kuò)散增加的結(jié)果?？梢灶A(yù)測(cè)，這些區(qū)域具有高水平的缺氧誘導(dǎo)因子1α(hif1α)表達(dá)，導(dǎo)致促血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)分泌以及升高的il-6。這又驅(qū)使血管增生。然而，在這種環(huán)境中響應(yīng)vegf產(chǎn)生的血管嚴(yán)重畸形(jain,r.k.正常化腫瘤微環(huán)境治療癌癥：從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床到生物標(biāo)志物“normalizingtumormicroenvironmenttotreatcancer:benchtobedsidetobiomarkers”.j.clin.oncol.31,2205-2218(2013))。結(jié)果是反常血管結(jié)構(gòu)，在內(nèi)皮細(xì)胞間具有間隙，且周皮細(xì)胞缺失。由于這種畸形和固有的泄漏性，間質(zhì)壓力增加導(dǎo)致血管淤滯，伴隨著相應(yīng)缺氧惡化和微血管血栓形成增加(jain等人，同上)。引人注目的是，已經(jīng)顯示阿司匹林選擇性地抑制炎癥，特別是il-6誘導(dǎo)的t輔助細(xì)胞17。這介導(dǎo)乙?；痵tat3表達(dá)的下調(diào)以及阻斷il-17a誘導(dǎo)的炎癥和il-6產(chǎn)生。然后這種il-6產(chǎn)生的減少將導(dǎo)致活性(磷酸化)stat3相伴減少。最近，已經(jīng)顯示阿司匹林抑制β-連環(huán)蛋白/tcf蛋白復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活性。因此，阿司匹林直接抑制gbm增生和侵襲以及誘導(dǎo)凋亡(jin,t.,george,f.,i,&sun,j.wnt及wnt外：多種機(jī)制控制β-連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄特性“wntandbeyondwnt:multiplemechanismscontrolthetranscriptionalpropertyofbeta-catenin”.cellsignal.20,1697-1704(2008))。該研究結(jié)果表明，阿司匹林通過抑制gbm中的β-連環(huán)蛋白/tcf信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。最近的數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，特別突出的是，foxm1通過調(diào)控細(xì)胞分裂、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)、侵襲、血管生成和wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)的上調(diào)涉及的關(guān)鍵因素，促進(jìn)了gbm的發(fā)生和進(jìn)展(wang,z.,zhang,s.,siu,t.l.,&huang,s.多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤形成和emt：foxm1轉(zhuǎn)錄因子的作用“glioblastomamultiformeformationandemt:roleoffoxm1transcriptionfactor”.curr.pharm.des21,1268-1271(2015))。已經(jīng)報(bào)道在gbm中下調(diào)wnt/β-連環(huán)蛋白網(wǎng)，并且已經(jīng)提出這也可以構(gòu)成治療靶點(diǎn)(zhang,k.等人.icat通過抑制wnt/β-連環(huán)蛋白活性抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖“icatinhibitsglioblastomacellproliferationbysuppressingwnt/beta-cateninactivity”.cancerlett.357,404-411(2015))。實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果許多已建立的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系如c6，a172，u87，u373和u251已經(jīng)在世界各地的研究實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)/傳代了許多年，因此，顯示出高度的細(xì)胞異質(zhì)性，使得它們與它們?cè)荚?早期傳代培養(yǎng)物越來越不相似，實(shí)際上，從它們來源的活組織檢查。為了解決這個(gè)問題，我們使用了一組患者來源的(成人和兒科)離體gbm低代細(xì)胞培養(yǎng)物，其在分子水平上已被表征，包括dna指紋圖譜(g.pilkington教授,腦腫瘤研究中心，樸茨茅斯大學(xué)，英國(guó))。這些細(xì)胞真正代表患者gbm，因此觀察到的任何抗腫瘤作用都具有臨床意義。這種廣泛的細(xì)胞培養(yǎng)生物庫(kù)允許在體內(nèi)研究和臨床試驗(yàn)之前篩選新的抗gbm治療劑。將這些新型治療劑與目前規(guī)定的一線化學(xué)治療劑進(jìn)行比較也是至關(guān)重要的。因此，我們的研究還包括替莫唑胺，這是gbm的護(hù)理治療標(biāo)準(zhǔn)。非腫瘤星形膠質(zhì)細(xì)胞在這些研究中提供了一個(gè)控制元素。這些是非癌性的，并且任何提出的治療劑將優(yōu)選具有選擇性抗癌作用(即不殺死正常的，非腫瘤的細(xì)胞)。進(jìn)行活性研究以比較來自我們實(shí)驗(yàn)對(duì)象的五個(gè)成人gbm離體細(xì)胞系中液體阿司匹林(asp)、三醋精(asp載體)和替莫唑胺(tmz)的效果。結(jié)果示于圖4a至4e中。在所有測(cè)試的gbm細(xì)胞中，液體阿司匹林顯示出更好的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)。還進(jìn)行協(xié)同作用研究，以直接論證阿司匹林、三醋精和糖精(sac)各自作為單獨(dú)成分和阿司匹林、三醋精和糖精的三重配方(液體阿司匹林)的具體抗腫瘤功效。我們具有進(jìn)行這種類型分析的有益經(jīng)驗(yàn)，重要的是可以區(qū)分加和效應(yīng)與協(xié)同響應(yīng)(hallden,g.等人.用于評(píng)估復(fù)制能力的溶瘤腺病毒功效的新型免疫活性鼠腫瘤模型“novelimmunocompetentmurinetumormodelsfortheassessmentofreplication-competentoncolyticadenovirusefficacy”.mol.ther.8,412-424(2003)；cheong,s.c.等人.“e1a表達(dá)的腺病毒e3b突變體在免疫活性腫瘤模型中與化學(xué)治療劑協(xié)同作用”e1a-expressingadenovirale3bmutantsactsynergisticallywithchemotherapeuticsinimmunocompetenttumormodels.cancergenether.15,40-50(2008))。圖6b和6c顯示了與單獨(dú)使用每種試劑相比，為殺死30％、50％和70％的up029細(xì)胞液體阿司匹林的協(xié)同作用，除了單獨(dú)使用三醋精細(xì)胞活性降低90％，其中單獨(dú)使用三醋精最高劑量降低整體細(xì)胞活性。我們還證實(shí)，液體阿司匹林具有抗癌特異性，即對(duì)非腫瘤星形膠質(zhì)細(xì)胞無毒性。結(jié)果顯示在圖7a至7f中，其顯示液體阿司匹林具有比三醋精或替莫唑胺顯著更好的細(xì)胞殺傷能力；液體阿司匹林通常比三醋精或替莫唑胺具有高至少一個(gè)數(shù)量級(jí)的誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的效力。當(dāng)加至非腫瘤細(xì)胞時(shí)，液體阿司匹林具有顯著降低的毒性(圖7a)。事實(shí)上，在星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞系中注意到的相關(guān)毒性可能與單用三醋精有關(guān)(其表現(xiàn)出類似的mts活性曲線)。參考文獻(xiàn)以下通過引用并入本文。1.lan等人通過調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白/t細(xì)胞因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中阿司匹林的抗腫瘤作用“antitumoreffectofaspirininglioblastomacellsbymodulationofβ-catenin/t-cellfactor-mediatedtranscriptionalactivity”,jneuro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