作為lpar拮抗劑的n-烷基三唑化合物的制作方法
【專利摘要】本文提供的是式(I)的化合物，及其藥用鹽，其中的取代基是如說明書中所公開的那些。這些化合物，以及含有它們的藥物組合物，可用于炎性疾病和病癥，例如肺纖維化的治療。
【專利說明】作為LPAR拮抗劑的N-烷基三唑化合物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的炎性疾病或病癥的有機(jī)化合物， 并且特別是N-烷基三唑化合物，它們的制造，含有它們的藥物組合物和它們作為溶血磷脂 酸（LPA)拮抗劑的用途。
[0002] LPA是生物活性磷酸脂質(zhì)家族，其通過與LPA受體，一種G-蛋白質(zhì)-結(jié)合受體 (GPCR)家族相互作用發(fā)揮如生長因子調(diào)節(jié)劑的功能。該脂質(zhì)家族具有通過酯鍵連接至甘油 的長鏈飽和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不飽和的（C18 : 1或C20 : 4)碳鏈。在生物 學(xué)系統(tǒng)中，LPA通過膜磷脂的脫酯化由多步酶路徑產(chǎn)生。貢獻(xiàn)于LPA合成的酶包括溶血磷 脂酶D (IysoPLD)、自分泌運(yùn)動(dòng)因子（ATX)、磷脂酶Al (PLAl)、磷脂酶A2(PLA2)和?；视图?酶（AGK) (British J. of Pharmacology 2012,165,829-844)。
[0003] 至少有六種LPA受體被識別（LPAR1-6)。LPA信號傳導(dǎo)對很多不同的細(xì)胞類型施 加寬范圍的生物學(xué)響應(yīng)，其可以導(dǎo)致細(xì)胞生長、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞收縮。LPA路徑 的增量調(diào)節(jié)與多種疾病相關(guān)，包括癌癥，過敏性氣管炎，以及腎、肺和肝的纖維化。因此，靶 向LPA受體或LPA代謝酶可以對醫(yī)學(xué)上重要的疾病的治療提供新的方式，所述醫(yī)學(xué)上重要 的疾病包括神經(jīng)精神病學(xué)疾病、神經(jīng)性疼痛、不育、心血管疾病、炎癥、纖維化和癌癥（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J. Biochem. 2011,150, 223-232) 〇
[0004] 纖維化是導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的過度積累的不受控組織愈合過程的結(jié)果。最近 報(bào)道，LPAl受體在特發(fā)性肺纖維化（IPF)患者中過度表達(dá)。敲除LPAl受體的小鼠被保護(hù) 不受博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化影響（Nature Medicine 2008,14,45-54)。因此，拮抗LPAl 受體可用于治療纖維化，如腎纖維化，肺纖維化，動(dòng)脈纖維化和系統(tǒng)性硬化癥。
[0005] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的是通式（I)的化合物：
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： 札是氫或鹵素； R2是未取代的低級燒基； r3是未取代的低級烷基，被未取代的苯基取代的低級烷基或被三氟甲基取代的苯基取 代的低級烷基；并且 r4是氫、鹵素、環(huán)烷基乙酸、未取代的苯基或被選自乙酸、環(huán)丙烷甲酸、環(huán)丙烷甲酸甲 酯、甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙烷和環(huán)丙基四唑的部分取代的苯基， 或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是氫或鹵素；R2是未取代的低級烷基；R3是 未取代的低級烷基，被未取代的苯基取代的低級烷基或被三氟甲基取代的苯基取代的低級 烷基；并且R4是被甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙烷取代的苯基，或其藥用鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中&是氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中&是溴或氟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是甲基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是乙基或二甲基丙基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是被未取代的苯基取代的乙 基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是被三氟甲基取代的苯基取 代的乙基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氫、溴或未取代的苯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是被選自乙酸、環(huán)丙烷甲酸 和環(huán)丙烷甲酸甲基的部分取代的苯基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： [5-(4_溴-苯基）-3_甲基-3H-[1，2,3]三唑-4-基]-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； 1-{4' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； {4' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-乙酸； 1-(4' -{1-甲基-5-[l-(3-三氟甲基-苯基）-乙氧基羰基氨基]-1H-[1，2,3]三 唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； l-(f-{1-甲基_5_[ (S) -1- (3-二氟甲基-苯基）-乙氧基撰基氨基]_1H_[1，2, 3] 三唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； 1_(4' -{1-甲基-5_[ (R) -1- (3-二氟甲基-苯基）-乙氧基撰基氨基]_1H_[1，2, 3] 三唑-4-基}-聯(lián)苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； 1_{4 ' -[5-((R)-l，2-二甲基-丙氧基羰基氨基）-1_甲基-1H-[1，2,3]三 唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1-{4' -[3-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-3H-[l，2,3]三唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； (R)-l-(4' -(1-甲基-5-((l-苯基乙氧基）羰基氨基）-lH-l，2,3-三唑-4-基）聯(lián) 苯-3-基）環(huán)丙烷甲酸； 1_{3' _ 氣 _4' -[1_ 甲基 _5_ ((R)_l_ 苯基-乙氧基撰基氛基）_1H_[1，2, 3]二 唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸甲酯； 1_{3' _ 氣 _4' -[1_ 甲基 _5_ ((R)_l_ 苯基-乙氧基撰基氛基）_1H_[1，2, 3]二 唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； {5-[4' -(1-甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基）-聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2,3]三 唑-4-基}-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； {5-[4' -(1-甲磺酰氨基羰基-環(huán)丙基）-聯(lián)苯-4-基]-3-甲基-3H-[1，2,3]三 唑-4-基}-氨基甲酸（R) -1- (3-三氟甲基-苯基）-乙酯；或 (4-{4-[1_甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-[l，2,3]三唑-4-基]-苯 基}_環(huán)己基）_乙酸。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
13. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任 一項(xiàng)所述的化合物和治療惰性載體。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物用于肺纖維化的治療或預(yù)防的用 途。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用 于肺纖維化的治療或預(yù)防。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于肺纖維化的治療 或預(yù)防。
17. -種用于治療或預(yù)防肺纖維化的方法，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要求1至 11中的任一項(xiàng)所述的化合物向需要其的患者給藥的步驟。
18. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61P37/00GK104411692SQ201380032285
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃爾, 馬修·邁克爾·漢密爾頓, 馬修·C·盧卡斯, 錢義民, 阿奇尤特哈拉·西杜瑞 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司