作為lpar拮抗劑的取代的吡唑化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本文提供的是式(I)的化合物，及其藥用鹽，其中的取代基是如說(shuō)明書(shū)中所公開(kāi)的那些。這些化合物，以及含有它們的藥物組合物，可用于炎性疾病和病癥，例如肺纖維化的治療。
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為L(zhǎng)PAR拮抗劑的取代的吡唑化合物
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的炎性疾病或病癥的有機(jī)化合物， 并且特別是取代的化合物，它們的制造，含有它們的藥物組合物和它們作為溶血磷脂酸 (LPA)拮抗劑的用途。
[0002] LPA是生物活性磷酸脂質(zhì)家族，其通過(guò)與LPA受體，一種G-蛋白質(zhì)-結(jié)合受體 (GPCR)家族相互作用發(fā)揮如生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)劑的功能。該脂質(zhì)家族具有通過(guò)酯鍵連接至甘油 的長(zhǎng)鏈飽和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不飽和的（C18 : 1或C20 : 4)碳鏈。在生物 學(xué)系統(tǒng)中，LPA通過(guò)膜磷脂的脫酯化由多步酶路徑產(chǎn)生。貢獻(xiàn)于LPA合成的酶包括溶血磷 脂酶D (IysoPLD)、自分泌運(yùn)動(dòng)因子（ATX)、磷脂酶Al (PLAl)、磷脂酶A2(PLA2)和?；视图?酶（AGK) (British J. of Pharmacology 2012,165,829-844)。
[0003] 至少有六種LPA受體被識(shí)別（LPAR1-6)。LPA信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)很多不同的細(xì)胞類(lèi)型施 加寬范圍的生物學(xué)響應(yīng)，其可以導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和細(xì)胞收縮。LPA路徑 的增量調(diào)節(jié)與多種疾病相關(guān)，包括癌癥，過(guò)敏性氣管炎，以及腎、肺和肝的纖維化。因此，靶 向LPA受體或LPA代謝酶可以對(duì)醫(yī)學(xué)上重要的疾病的治療提供新的方式，所述醫(yī)學(xué)上重要 的疾病包括神經(jīng)精神病學(xué)疾病、神經(jīng)性疼痛、不育、心血管疾病、炎癥、纖維化和癌癥（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J. Biochem. 2011,150, 223-232) 〇
[0004] 纖維化是導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的過(guò)度積累的不受控組織愈合過(guò)程的結(jié)果。最近 報(bào)道，LPAl受體在特發(fā)性肺纖維化（IPF)患者中過(guò)度表達(dá)。敲除LPAl受體的小鼠被保護(hù) 不受博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化影響（Nature Medicine 2008,14,45-54)。因此，拮抗LPAl 受體可用于治療纖維化，如腎纖維化，肺纖維化，動(dòng)脈纖維化和系統(tǒng)性硬化癥。
[0005] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所提供的是通式（I)的化合物：
[0006]
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物：
其中： X是氧、氮或碳； Ri是低級(jí)燒基； R2是氫，鹵素，-CH2C(0) 0H，烷氧基，環(huán)烷基羧酸，未取代的苯基或被以下各項(xiàng)取代的苯 基：鹵素、-ch2c(o)oh、環(huán)丙烷甲酸、環(huán)丙烷甲酸乙酯、甲磺酰氨基羰基或四唑；并且 馬是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、未取代的低級(jí)烷基、被未取代的苯基取代的低級(jí)烷基或被鹵 素或-cf3取代的苯基取代的低級(jí)燒基， 或其藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是氧。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫、？、(：1、-〇12(：(0)011、甲氧基、乙氧基、環(huán) 丙烷甲酸、環(huán)己烷乙酸或未取代的苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是被以下各項(xiàng)取代的苯基：-CH2C(0)0H、環(huán)丙 烷甲酸或環(huán)丙烷甲酸乙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基或未取代的低級(jí)烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是被F、C1或-CF3取代的苯基取代的低級(jí)烷 基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 2-甲基-4-苯基-2H-吡唑-3-基-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； {4 ' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-乙酸； (2-甲基-4-苯基-2H-吡唑-3-基）-氨基甲酸1-(2_氯-苯基）-乙酯； 1-{4 ' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸乙酯； 1-{4 ' -[1-甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1-(4' -{5-[1-(2_氯-苯基）-乙氧基羰基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-聯(lián) 苯-4-基）-環(huán)丙烷甲酸； (4-聯(lián)苯-4-基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； [4_(4_甲氧基-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸（R)-l-苯基-乙酯； 1- {4- [1-甲基-5- ((R) -1-苯基-乙氧基羰基氨基）-1H-吡唑-4-基]-苯基}-環(huán)丙 烷甲酸； {4-[1_甲基-5-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-苯基}-乙酸； [4-(4_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2_氯-苯基）-乙酯； [4- (2-氟-苯基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1- (3-三氟甲基-苯基）-乙 醋； [4-(2_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2_氯-苯基）-乙酯； (R) -1- {4' - [5-(仲丁氧基羰基氨基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán) 丙烷甲酸； (R)-l-{4' -[5-(1，2_二甲基-丙氧基羰基氨基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； (R)-l-{4'-[5-((l-(2-氟苯基）乙氧基）羰基氨基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； (R)-l-{4' -[1-甲基-5-((1-(3-(三氟甲基）苯基）乙氧基）羰基氨基）-lH-吡 唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1_{4' _[5-((1-(4-氟苯基）乙氧基）羰基氨基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 1- {4' -[5-(環(huán)丁氧基羰基氨基）-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷 甲酸； 1-{4' -[1-甲基_5_((氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基）羰基氨基）-lH-吡唑-4-基]-聯(lián) 苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； [4-(2_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸（R)-l-(2-氯-苯基）-乙 醋； [4-(2_氟-苯基）-2_甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸⑶-l-(2-氯-苯基）-乙 醋； [4- (2-氟-苯基）-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸（R) -1- (3-三氟甲基-苯 基）_乙酯； 1-{4' -[5-(3_芐基-脲基）-1_甲基-1H-吡唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷甲酸； 或 1- {4' - [ 1-甲基-5- ((S) -3-苯基-丁?；被?1H-吡唑-4-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán) 丙燒甲酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
10. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一 項(xiàng)所述的化合物和治療惰性載體。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物用于肺纖維化的治療或預(yù)防的用途。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于 肺纖維化的治療或預(yù)防。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于肺纖維化的治療或 預(yù)防。
14. 一種用于治療或預(yù)防肺纖維化的方法，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要求1至8 中的任一項(xiàng)所述的化合物向需要其的患者給藥的步驟。
15. 如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61K31/192GK104411690SQ201380032266
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2013年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃爾, 馬修·邁克爾·漢密爾頓, 錢(qián)義民, 阿奇尤特哈拉·西杜瑞 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司