新的氨基酸n-?；苌锱c二醇的酯、其制備方法及其在化妝品中以及作為藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物：R’-O-A-O-R”,其中R’和R"是氫原子或式(IIa)的一價基團，或式(IIb)的一價基團，應(yīng)當(dāng)理解R'或R”基團中的至少一個不是氫原子，且當(dāng)R'和R”基團都不是氫原子時，R'和R"是相同的，其中A是式(III)的二價基團：-CH(X1)-[C(X2)(X3)]p-CH(X4)-，其中X1、X2、X3和X4是相同或不同的，是氫原子或甲基或乙基，p是大于或等于1并且小于或等于6的整數(shù)。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法及其在化妝品中以及作為藥物的用途。R’-O-A-O-R”--?(I)-CH(X1)-[C(X2)(X3)]p-CH(X4)---?(III)。
【專利說明】新的氨基酸N-?；苌锱c二醇的酯、其制備方法及其在化妝品中以及作為藥物的用途
[0001]本發(fā)明涉及用于防止和/或處理靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或人皮膚的血管滲透性改變的可見信號的新化學(xué)產(chǎn)品和新化學(xué)組合物。
[0002]人皮膚構(gòu)成對其它人的第一印象，因此皮膚的改善是人們持續(xù)關(guān)心的主題。皮膚反映了通常與年輕有關(guān)的良好狀態(tài)，或者另一方面是疲勞和/或老化狀態(tài)的反映。
[0003]血液微循環(huán)的良好機能是皮膚美感的良好狀態(tài)的一個必要因素。老化現(xiàn)象通常是對血液微循環(huán)機能負責(zé)的皮膚血管的數(shù)量、尺寸和功能降低的結(jié)果，皮膚血管傾向于變得更少且更脆。
[0004]皮下毛細血管的這一稀化降低皮膚的氧合作用并降低營養(yǎng)素(痕量元素和維生素)的輸入，這在老年人中產(chǎn)生慢性面部蒼白(參考文獻(1)、(2)和(3))。類似地，特征為血液循環(huán)降低的靜脈系統(tǒng)的任何功能障礙導(dǎo)致同樣的組織氧合作用不足現(xiàn)象，稱為缺氧。
[0005]血管滲透性概念描述的是小血管(微動脈、微靜脈和微血管)起的作用，以發(fā)揮所述小血管和組織、更具體是皮膚組織中的血液循環(huán)之間的屏障作用。當(dāng)血管滲透性由于老化和/或炎癥現(xiàn)象和/或外應(yīng)力現(xiàn)象的影響效應(yīng)而劣化時，則缺氧狀況下的組織發(fā)炎，這導(dǎo)致出現(xiàn)加劇的皮疹現(xiàn)象，這可導(dǎo)致在相關(guān)皮膚區(qū)上形成水腫。血管也可膨脹或甚至破裂，導(dǎo)致形成毛細血管擴張。
[0006]內(nèi)皮是主要功能為使血液含在血管內(nèi)部，同時能使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)與內(nèi)部介質(zhì)交換的組織。它由內(nèi)皮細胞和肌細胞組成，所述肌細胞充當(dāng)分子“過濾器”使得營養(yǎng)物質(zhì)的這一交換得以實現(xiàn)，其功能是 控制血液凝固和個體的血管收縮。體液性介質(zhì)、激素、細胞因子或生長因子形成作用于內(nèi)皮細胞活化的生物化學(xué)約束條件。內(nèi)皮細胞對由超過天然抗氧化劑體系(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等)調(diào)節(jié)能力的增加的氧合衍生物(例如超氧化物離子、氫過氧化物、羥基)所導(dǎo)致的氧化應(yīng)力敏感，所述增加的氧合衍生物特別是降低內(nèi)皮細胞中的可用氧，即所述內(nèi)皮細胞的缺氧現(xiàn)象，以及因此所述內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生腺苷三磷酸(ATP)減少。
[0007]根據(jù)文獻(參考文獻(4) Janssens, “Venotropic藥物對分離的線粒體和在內(nèi)皮細胞內(nèi)的呼吸活性的影響(Effect of venotropic drugs on the respiratoryactivity of isolated mitochondria and in endothelial cells)”, British Journalof Pharmacology (2000) 130，1513-1524)，由靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或血管滲透性改變導(dǎo)致的靜脈機能不全導(dǎo)致供給器官的動脈血減少(局部缺血)，這主要導(dǎo)致器官組織的氧合作用降至小于處于缺氧狀況中所需的，因此導(dǎo)致內(nèi)皮細胞產(chǎn)生ATP減少。
[0008]取決于器官中內(nèi)皮細胞的組織，內(nèi)皮對所述器官發(fā)揮特異性功能。因此，當(dāng)它們經(jīng)受機械或生物化學(xué)約束時，內(nèi)皮細胞對不同性質(zhì)的刺激(暴露于紫外線輻射、大的溫度和/或濕度變化、污染等)產(chǎn)生響應(yīng)，具有不同的宏觀結(jié)果。因此，由機械和/或生物化學(xué)約束產(chǎn)生和/或加劇的靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或血管滲透性改變可導(dǎo)致眼周區(qū)域的缺氧情況，導(dǎo)致出現(xiàn)非炎型水腫，特別是眼睛下黑眼圈和/或眼袋，或者在下肢中，或出現(xiàn)腿部沉重感，特別導(dǎo)致小腿和/或腳和/或踝的腫脹。[0009]眼周區(qū)域的特征是高密的神經(jīng)分布和薄皮、皮脂少，因此變得對外界應(yīng)力(疲勞狀態(tài)、缺乏睡眠、暴露于UV、煙草、酒精等)以及不同的機械和生物化學(xué)約束非常敏感。由于皮膚薄，因此導(dǎo)致圍繞眼周的該特定區(qū)域中毛細血管的血管舒張或充血的靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或血管滲透性改變也更可見。當(dāng)存在于眼睛下的毛細血管的血管舒張或充血持續(xù)時，這些現(xiàn)象產(chǎn)生持續(xù)的不適感覺并導(dǎo)致眼睛下黑眼圈和/或眼袋的出現(xiàn)，這則是不美觀的。皮膚老化還導(dǎo)致皮膚血管的數(shù)目、尺寸和功能降低，這導(dǎo)致營養(yǎng)物輸入和面色亮度降低。這些現(xiàn)象還通過圍繞眼周的這一區(qū)域中較慢的淋巴循環(huán)而增強。
[0010]關(guān)于下肢的沉重現(xiàn)象或感覺以及特別是“腿沉(jambes lourdes) ”現(xiàn)象，這是經(jīng)歷了由與遺傳、不動或長期站立、暴露于熱或濫用煙草或酒精有關(guān)的因素引發(fā)或加劇的靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或血管滲透性改變的人所經(jīng)歷的。該現(xiàn)象的特征是靜脈擴張，并導(dǎo)致小腿、腳和踝的疼痛、麻刺感和腫脹。
[0011]因此，需要令人滿意的解決方法以防止和/或處理在氧化應(yīng)力的作用下內(nèi)皮細胞產(chǎn)生ATP的減少，以防止和/或處理靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或血管滲透性改變，其導(dǎo)致人體的內(nèi)皮細胞缺 氧和不美觀效應(yīng)，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”現(xiàn)象。
[0012]化妝品提供掩蔽或削弱皮膚中的外觀缺陷的解決方法，并可提供對眼周區(qū)域中黑眼圈和眼袋的存在的解決方法。粉底賦予皮膚無光澤外觀并容許它的顏色均勻。但這些化學(xué)品解決方法僅可處理眼周區(qū)域中靜脈系統(tǒng)功能障礙或血管滲透性改變的可見結(jié)果，而未處理它們的成因。此外，使用這些化妝品組合物的缺點是它們向皮膚引入不自然的外觀且一些難以涂開，并且從長遠觀點看，可導(dǎo)致皮膚干燥。
[0013]另一解決方法是通過使細胞的線粒體經(jīng)受缺氧現(xiàn)象而刺激一氧化氮的產(chǎn)生。一氧化氮是已知的分子，其特別是由內(nèi)皮細胞釋放以激發(fā)血管舒張現(xiàn)象以及因此血流提高。國際公開W02008/141296A1公開了一種處理哺乳動物組織缺氧的方法，其通過使所述組織暴露于光譜的可見部分中的電磁輻射以促使由暴露于該輻射下的組織的線粒體產(chǎn)生一氧化氮實現(xiàn)。FR2883171A1公開了使用促進在皮膚中和/或皮膚上產(chǎn)生一氧化氮的試劑，所述試劑選自一氧化氮供體或前體(例如包含硝基或亞硝基取代基的化合物、肟、羥胺、N-羥基胍及其鹽、亞硝?；^渡金屬等)、使用能夠使有機體(例如氨基酸肽)中非聚合釋放一氧化氮的試劑、使用刺激合成和/或一氧化氮合成酶(NOS)活性的試劑，例如白細胞介素、脂多糖、L-谷氨酸、花生四烯酸。然而，通過使用旨在產(chǎn)生有機體中一氧化氮產(chǎn)量提高的解決方法的這一方式的缺點是它僅涉及刺激血管舒張現(xiàn)象和它引發(fā)解除血管舒張/血管收縮平衡調(diào)節(jié)的風(fēng)險；必須考慮兩種現(xiàn)象的交替和平衡以保持和/或?qū)崿F(xiàn)靜脈系統(tǒng)和/或血管滲透性的平衡作用。
[0014]另一解決方法是促進存在于血鐵黃素中的Fe3+離子的螯合，所述血鐵黃素是由于眼周區(qū)域中血液微循環(huán)減緩而由毛細血管中聚集的血紅蛋白分解而產(chǎn)生的顏料。國際公開W02008035152A1公開了幾種有效的高鐵離子螯合劑，在將含有它們的配制劑應(yīng)用于帶保存或處理區(qū)域的過程中，它們不產(chǎn)生任何眼睛刺激問題。
[0015]這些試劑包括3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮(或麥芽酚)、乙基麥芽酚、羥甲辛吡酮(octopirox)、環(huán)吡酮(ciclopirox)、利洛吡司(rilopirox)、沒食子酸、沒食子酸酯、曲酸和曲酸衍生物。該解決方法除了使用不適于化妝品工業(yè)的混入植物提取物或在多步驟方法中得到的化合物之外，它僅可處理靜脈系統(tǒng)功能障礙或血管滲透性改變導(dǎo)致的表觀結(jié)果并僅處理眼周區(qū)域，而未處理它們的成因。
[0016]日本專利申請No2000-229921公開了 N-?；被岬亩嘣减プ鳛橛行П砻婊钚詣┑挠猛?所述申請中的第[0003]段)。國際公開W02010034917公開了 Ν-(ω-^碳烯?；?苯丙氨酸多元醇的單酯和二酯和它們作為使人皮膚更亮的試劑的用途。
[0017]歐洲專利申請ΕΡ0839515Α2 —般性地描述了 N-?；被狨ゼ捌渥鳛橛糜诖龠M頭發(fā)生長的試劑、作為潤濕劑和作為用于促進皮下血流的試劑的用途。歐洲專利申請ΕΡ0839515Α2更具體地描述了 N-十五烷?；於彼岬囊叶减ィ约捌渥鳛橛糜诖龠M頭發(fā)生長的試劑的用途。
[0018]據(jù)我們所知，尚沒有N-?；被岷椭宥嫉孽ケ幻枋鰹槟軌蚍乐购?或處理經(jīng)受氧化應(yīng)力的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的ATP減少。因此，據(jù)我們所知，尚沒有N-?；被岷椭宥嫉孽ケ幻枋鰹槟軌蚍乐购?或處理靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或血管滲透性改變。
[0019]類似地，據(jù)我們所知，沒有N-?；被岷椭宥嫉牡孽ケ幻枋鰹槟軌蚍乐钩霈F(xiàn)和/或減少由于人體內(nèi)皮細胞缺氧而產(chǎn)生的不美觀效應(yīng)，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”現(xiàn)象。
[0020]因此， 申請人:嘗試開發(fā)新的技術(shù)方案，其包括:新的氨基酸N-?；苌锖椭宥嫉孽?，其防止和/或減緩經(jīng)受氧化應(yīng)力的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的ATP減少，以防止和/或處理靜脈系統(tǒng)功能障礙和/或血管滲透性改變，因此防止出現(xiàn)和/或減少由于人體內(nèi)皮細胞缺氧而產(chǎn)生的不美觀效應(yīng)，例如眼睛下的黑眼圈和/或眼袋，和“腿沉”現(xiàn)象。
[0021]因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明的主題是式(I)化合物:
[0022]R，-O-A-O-R” (I)
[0023]其中在式⑴中，R’和R〃是相同或不同的，且表示:
[0024]-氫原子；
[0025]-直式(IIa)的一價基團:
[0026]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物: R， -O-A-O-R” (I) 其中在式(I)中，R’和R〃是相同或不同的，且表示: _氫原子； -或式(IIa)的一價基團:
2.如權(quán)利要求1中所定義的式⑴化合物，其中在式(IIa)或式(IIb)中，基團R1-C(=O)-表示選自下組的基團:辛?；?、癸?；?、ω-十一碳烯?；?、十二烷?；?、十四烷?；?、十六烷?；?、十八烷酰基、二十烷?；?、二十二烷?；?-十八碳烯?；?、二十碳烯?；?、13- 二十二碳烯?；?，12-十八碳二烯酰基或9，12，15-十八碳三烯?；?br> 3.如權(quán)利要求1或2中所定義的式(I)化合物，其中基團R’和R〃是相同或不同的，且表不:-氫原子； -或式(IIa)的一價基團，其中Rl和R3如上文所定義，且R2表示選自甲基、異丙基、異丁基、1-甲基丙基或芐基的基團， -或式(IIb)的一價基團，其中Rl如上文所定義，且R4表示氫原子。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式(I)化合物，其中A表示式(IIIa)的二價基團: -CH2) r (IIIa) 其中q是等于3、4或6，對應(yīng)于式(III)，其中X1、X2、X3和X4是相同的并且各自表示氫原子，P表示等于1、2或4的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求4所定義的式(I)化合物，其中A表示二價基團:_(CH2) 3_。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項所定義的式⑴化合物，其中A表示二價基團:_ (CH2)2-CH (CH3) _。
7.式(Ia)的化合物: R， -O-A-O-H (Ia)， 其對應(yīng)于如權(quán)利要求1-6中任一項所定義的式(I)，其中R”是氫原子。
8.式(Ib)的化合物: R-O-A-O-R (Ib) 其對應(yīng)于如權(quán)利要求1-6中任一項所定義的式(I)，其中基團R’和R”是相同的，并且由基團R表示。
9.一種制備如權(quán)利要求1-8中任一項所定義的式(I)化合物的方法，其包括: -步驟a),酯化: -式(IVa)的化合物:
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制備方法的變型方案，所述方法包括: -步驟al)，用式(VI)的醇酯化如上定義的式(IVa)化合物或如上定義的式(IVb)化合物: R5-OH (VI) 其中R5是包含1-4個碳原子的直鏈脂族基團，形成: -式(Vila)的化合物:

11.組合物(Cl)，基于其100%質(zhì)量計含有: -99-20質(zhì)量％的至少一種如權(quán)利要求7所定義的式(Ia)化合物，和 -1-80質(zhì)量％的至少一種如權(quán)利要求8所定義的式(Ib)化合物。
12.如權(quán)利要求1-8中任一項所定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11中所定義的組合物(Cl)的用途，其作為化妝品活性試劑用于防止和/或限制由人體的內(nèi)皮細胞缺氧、特別是由于眼睛下方的黑眼圈或眼袋產(chǎn)生的不美觀效應(yīng)和/或腿沉。
13.局部使用的化妝品配制劑，其特征在于包含至少一種化妝品可接受的賦形劑和有效量的如權(quán)利要求1-8中任一項所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求11所定義的組合物(Cl)。
14.一種非治療性的處理人皮膚的方法，其用于防止出現(xiàn)和/或減少眼睛下的黑眼圈和/或眼袋和/或腿沉現(xiàn)象，所述方法包括至少一個將有效量的如權(quán)利要求13中所定義的局部使用的化妝品配制劑施用于人皮膚的步驟。
15.如權(quán)利要求1-8中任一項所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求11所定義的組合物(Cl)，其用于實施人體或動物體的治療處理方法。
16.如權(quán)利要求1-8中任一項所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求11所定義的組合物(Cl)，其用于治療處理人體或動物體的內(nèi)皮細胞缺氧的方法中，更特別是用于治療處理眼睛下的黑眼圈或眼袋和/或腿沉的 方法中。
【文檔編號】A61P17/00GK103906731SQ201280052205
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月27日
【發(fā)明者】S·杜蒙特, J·吉爾博, S·加塞爾, L·卡圖扎托 申請人:化工產(chǎn)品開發(fā)公司Seppic