雜環(huán)化合物及其用途
【專利摘要】本文描述了調節(jié)激酶活性,包括PI3激酶活性的化合物和藥物組合物,以及治療與激酶活性,包括PI3激酶活性相關的疾病和病癥的化合物、藥物組合物和方法。
【專利說明】雜環(huán)化合物及其用途
[0001]本申請要求于2011年8月29日提交的第61/528,585號、于2011年10月14日提交的第61/547,343號、于2011年11月21日提交的第61/562,278號、于2012年2月7日提交的第61/595,947號和于2012年5月11日提交的第61/645,982號美國臨時申請的優(yōu)先權,將其全部內容以引用方式并入本文。
[0002]發(fā)明背景
[0003]細胞的活性能夠通過刺激或抑制細胞內事件的外部信號來調節(jié)。刺激或抑制信號傳送到細胞內和在細胞內引起細胞內應答的過程被稱為信號轉導。在過去的數(shù)十年中,已經闡明了信號轉導事件的級聯(lián),并發(fā)現(xiàn)其在多種生物反應中發(fā)揮核心作用。已發(fā)現(xiàn)在信號轉導通路的各種組分的缺陷是導致大量疾病的原因,包括許多形式的癌癥、炎性障礙、代謝性障礙、血管和神經元疾病(Gaestel等人.Current MedicinalChemistry(2007)14:2214-2234)。
[0004]激酶代表一類重要的信號分子。激酶可以總體上被分為蛋白激酶和脂激酶,以及某些顯示雙重特異性的激酶。蛋白激酶是使其他蛋白和/或其自身磷酸化(即,自磷酸化)的酶。可以根據其底物利用將蛋白激酶總體上分為三大組:主要使底物(例如,erb2、H)GF受體、EGF受體、VEGF受體、src、abl)的酪氨酸殘基磷酸化的酪氨酸激酶、主要使底物的絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的絲氨酸和/或蘇氨酸激酶(例如,mTorCU mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK, Akt)、以及使底物的酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的雙重特異性激酶。
[0005]脂激酶是催化脂質的磷酸化的酶。這些酶和所產生的磷酸化的脂質以及來源于脂質的生物活性有機分子在許多不同的生理過程,包括細胞增殖、遷移、粘附和分化中起著重要作用。某些脂激酶是膜相關的,它們催化細胞膜中含有的或與細胞膜相關的脂質的磷酸化。這樣的酶的實例包括磷酸肌醇激酶(例如,PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
[0006]磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號通路是人類癌癥中最高度突變的系統(tǒng)之一。PI3K信號還是人類許多其他疾病中的關鍵因素。PI3K信號涉及許多疾病狀態(tài),包括過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、哮喘、與糖尿病并發(fā)癥相關的障礙和心血管系統(tǒng)的炎性并發(fā)癥如急性冠脈綜合征。
[0007]PI3K是磷酸化磷脂 酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基團的細胞內脂激酶的獨特和保守的家族的成員。PI3K家族包括15種激酶,其具有不同的底物特異性、表達模式和調節(jié)模式?;騪llO Y)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶聯(lián)受體活化以生成PIP3,所述PIP3接合下游效應物如在Akt/roKl通路、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些。II類和III類PI3K通過?1(3#和?1(3,4)?2的合成在細胞內運輸中起到關鍵作用。PI3K是控制細胞生長(mTORCl)或監(jiān)測基因組完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。
[0008]I類PI3K的δ同種型特別地涉及許多疾病和生物過程。ΡΙ3Κ_δ主要在造血細胞中表達,所述造血細胞包括白細胞,如T細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、B細胞和巨噬細胞。PI3K- δ整體地涉及哺乳動物免疫系統(tǒng)功能,如T細胞功能、B細胞活化、肥大細胞活化、樹突細胞功能和嗜中性粒細胞活性。由于其在免疫系統(tǒng)功能中的重要作用,ΡΙ3Κ- δ還涉及許多與不希望的免疫應答相關的疾病,如過敏性反應、炎性疾病、炎癥介導的血管生成、類風濕性關節(jié)炎和自身免疫疾病(如狼瘡、哮喘、肺氣腫和其他呼吸疾病)。涉及免疫系統(tǒng)功能的其他I類ΡΙ3Κ包括ΡΙ3Κ- Y,其在白細胞信號轉導中起到重要作用,并且涉及炎癥、類風濕性關節(jié)炎和自身免疫疾病(如狼瘡)。
[0009]與ΡΙ3Κ_δ不同,I類ΡΙ3Κ的β同種型似乎是廣泛表達的。ΡΙ3Κ_β主要涉及各種類型的癌癥,包括 PTEN 陰性癌癥(Edgar 等人.Cancer Research (2010) 70 (3): 1164-1172)和HER2-過表達癌癥(如乳腺癌和卵巢癌)。
[0010]發(fā)明概述
[0011]本文描述了能夠選擇性抑制I類PI3K的某些同種型而基本上不影響同一種類的其余同種型的活性的化合物。例如,本文公開了能夠選擇性抑制PI3K- δ和/或ΡΙ3Κ-Y而基本上不影響ΡΙ3Κ-β的活性的抑制劑的非限制性實例。這樣的抑制劑能夠有效地改善與ΡΙ3Κ- δ / y活性相關的疾病病癥。
[0012]在一個方面中,本文提供了式(I)的化合物:
[0013]
【權利要求】
1.式⑴的化合物:
2.如權利要求1所述的化合物,其中,當R3為1-甲基-4-吡唑基時,B不是被出現(xiàn)O次的R13取代的苯基或被出現(xiàn)O次的R13取代的環(huán)丙基。
3.式⑴的化合物:
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物,其中,Wb1和Wb2為CR6。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物,其中,每個R6獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、氟烷基、烷氧基、鹵素、氰基、雜芳基或芳基。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物,其中,R6為氫、烷基、氟烷基、烷氧基或芳基。
7.如權利要求1-6中任一項所述的化合物,其中,P為O或I。
8.如權利要求1-7中任一項所述的化合物,其中,式(I)的化合物具有式(II)所示的結構:
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物,其中,B為被出現(xiàn)0-4次的R2取代的芳基。
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物,其中,式(I)的化合物具有式(III)所示的結構:
11.如權利要求1-10中任一項所述的化合物,其中,Y不存在或為-N(R9)-。
12.如權利要求1-11中任一項所述的化合物,其中,式(I)的化合物具有式(IIIb-1)所示的結構:
13.如權利要求1-12中任一項所述的化合物,其中,B為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基,其各自被0-4個R2取代。
14.如權利要求1-13中任一項所述的化合物,其中,B為被出現(xiàn)0-4次的R2取代的苯基。
15.如權利要求14所述的化合物,其中,B為被出現(xiàn)O次的R2取代的苯基。
16.如權利要求1-13中任一項所述的化合物,其中,B為被出現(xiàn)0-4次的R2取代的烷基或環(huán)烷基。
17.如權利要求16所述的化合物,其中,B為異丙基。
18.如權利要求1-17中任一項所述的化合物,其中,A為N。
19.如權利要求1所述的化合物,其中,Wd為:
20.如權利要求1-19中任一項所述的化合物,其中,R3為環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、烯基或炔基,或者R3為選自N、S和O的雜原子,其中所述雜原子具有直接或通過C1-C6烷基連接于芳基、雜芳基或雜環(huán)基的共價鍵,或者R3和R6與其連接的碳一起形成5-或6-元環(huán);其中每個以上取代基可以被O、1、2或3個R13取代。
21.如權利要求1-20中任一項所述的化合物,其中,R3為環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、6-10元雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、烯基或炔基,或者R3為選自N、S和O的雜原子,其中所述雜原子具有直接或通過C1-C6烷基連接于芳基、雜芳基或雜環(huán)基的共價鍵,或者R3和R6與其連接的碳一起形成5-或6-元環(huán);其中每個以上取代基可以被O、1、2或3個R13取代。
22.如權利要求1-21中任一項所述的化合物,其中,R3為被O、1、2或3個R13取代的6-10元雜芳基。
23.如權利要求1-22中任一項所述的化合物,其中,R3為被0、1、2或3個R13取代的6-元雜芳基。
24.如權利要求23所述的化合物,其中,R3為被0、1、2或3個R13取代的吡啶基。
25.如權利要求1-22中任一項所述的化合物,其中,R3為被0、1、2或3個R13取代的9-元雜芳基。
26.如權利要求1-22中任一項所述的化合物,其中,R3為被0、1、2或3個R13取代的10-元雜芳基。
27.如權利要求1-26中任一項所述的化合物,其中,R8為氫。
28.如權利要求1-27中任一項所述的化合物,其中,R9為甲基。
29.如權利要求1所述的化合物,其中,所述化合物為:
30.如權利要求1所述的化合物,其中,式(I)的化合物具有式(IV)所示的結構:
31.如權利要求30所述的化合物,其中,式(IV)的化合物具有式(V)所示的結構:
32.如權利要求1所述的化合物,其中,式(I)的化合物具有式(VI)所示的結構:
33.如權利要求32所述的化合物,其中,式(VI)的化合物具有式(VII)所示的結構:
34.如權利要求32所述的化合物,其中,式(VI)的化合物具有式(VIII)所示的結構:
35.如權利要求34所述的化合物,其中,式(VIII)的化合物具有式(IX)所示的結構:
36.式(XV)的化合物:
37.式(XI)的化合物:
38.如權利要求36或37所述的化合物,其中,Wb1為CR6并且Wb2為CR6。
39.如權利要求36-38中任一項所述的化合物,其中,Wb5為CH。
40.如權利要求36-39中任一項所述的化合物,其中,L為鍵、-N(R15)-或-C(= O)-。
41.一種藥物組合物,包含如權利要求1-40中任一項所述的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
42.一種治療對象中的PI3K介導的障礙的方法,所述方法包括向所述對象給予治療有效量的如權利要求1-40中任一項所述的化合物或如權利要求41所述的藥物組合物。
43.如權利要求42所述的方法,其中,所述障礙為癌癥、炎性疾病或自身免疫性疾病。
【文檔編號】A61P37/00GK103998442SQ201280052200
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年7月18日 優(yōu)先權日:2011年8月29日
【發(fā)明者】阿爾弗雷多·C·卡斯特羅, 凱瑟琳·A·埃文斯, S·加納達南奈爾, A·萊斯卡博, 劉濤, 丹尼爾·A·斯奈德, 馬丁·R·特倫布萊, 任平達, 劉異, 李連生, K·常 申請人:無限藥品股份有限公司