粘膜下隆起劑的制作方法
【專利摘要】以往，為了改善內(nèi)窺鏡下粘膜切除術(shù)的切除效率、操作性、安全性，進(jìn)行在預(yù)切除部位的下層注入生理鹽水等隆起劑，使病變部位隆起、突出(以下簡(jiǎn)稱為“隆起”)而切除該病變部位的方法，但迄今為止的隆起劑對(duì)隆起的部位施加壓迫時(shí)容易發(fā)生變形，而且隆起的程度也低，注入后隆起劑立刻擴(kuò)散到周邊組織中而導(dǎo)致隆起消失，因此，難以可靠地切除目標(biāo)部位。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)使用黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、Sacran等具有假塑性粘性的多糖類作為隆起劑，解決了上述課題。
【專利說(shuō)明】粘膜下隆起劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種在內(nèi)窺鏡下切除消化道等粘膜組織時(shí)為了使粘膜組織隆起而注入到粘膜下的材料(隆起劑)，涉及使用黃原膠等具有假塑流動(dòng)性的多糖類作為其材料。
【背景技術(shù)】
[0002]臨床上不進(jìn)行開(kāi)腹手術(shù)而是進(jìn)行在內(nèi)窺鏡下切除胃或腸等消化道粘膜上形成的息肉或小腫瘤等病變部的方法(內(nèi)窺鏡下粘膜切除術(shù))。此時(shí)，粘膜病變部位并未明確突出，另外，粘膜表面容易滑動(dòng)，因此，在一邊進(jìn)行內(nèi)窺鏡下的檢查一邊以遠(yuǎn)程操作切除病變部位時(shí)，伴有相應(yīng)的技術(shù)困難，也存在發(fā)生病變部的殘留和/或出血、穿孔等嚴(yán)重事態(tài)的危險(xiǎn)。
[0003]以往，為了改善內(nèi)窺鏡下粘膜切除術(shù)的切除效率、操作性、安全性，進(jìn)行在預(yù)定切除的部位的下層注入生理鹽水，使病變部隆起、突出(以下簡(jiǎn)稱為“隆起”)而切除該病變部位的方法。然而，根據(jù)該方法，隆起部位若在切除時(shí)施加壓迫則容易發(fā)生變形，而且隆起的程度也低，注入后立刻擴(kuò)散到周邊組織中而導(dǎo)致隆起消失，因此，難以可靠地切除應(yīng)切除的部位。
[0004]另外，有時(shí)也使用高滲鹽水和/或50%葡萄糖液等以使隆起的部位稍微長(zhǎng)時(shí)間的隆起。但是，不僅這些高滲液的隆起持續(xù)效果不太高，而且有可能在注入的組織中產(chǎn)生障礙。進(jìn)而，在粘膜薄的大腸中，若注射劑的隆起低，則存在因電刀等而產(chǎn)生穿孔的危險(xiǎn)性，安全性也存在問(wèn)題。
[0005]因此，開(kāi)發(fā)了一種含有平均分子量為80萬(wàn)左右的低分子量透明質(zhì)酸鈉的制劑。然后，還提出了一種含有平均分子量為150萬(wàn)~300萬(wàn)的高分子量的透明質(zhì)酸或其鹽的內(nèi)窺鏡用注射劑，與迄今為止的方法相比，病變部的隆起程度和隆起時(shí)間得到改善，但透明質(zhì)酸鈉為高價(jià)物質(zhì)，而且粘度高，因此，在使用內(nèi)窺鏡用注射針向粘膜下層注入時(shí)需要高注入壓力，因此，在成為醫(yī)務(wù)人員在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行高精度處置時(shí)的阻礙等操作性方面也存在問(wèn)題。
[0006]進(jìn)而，提出了一種含有1.5~3.5w/V%的羧甲基纖維素鈉的內(nèi)窺鏡用局部注射劑。通常，在臨床上，內(nèi)窺鏡用注射針可使用針的外徑為21G(隨著數(shù)值變大，外徑實(shí)際尺寸變小)以上、且針管的有效長(zhǎng)度通常為1000mm以上的針，但該內(nèi)窺鏡用局部注射劑的粘度過(guò)高，采用針徑21G、針管長(zhǎng)度1000mm以上的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)窺鏡用注射針難以注入到粘膜下層。
[0007]因此，期望開(kāi)發(fā)出一種具有更廉價(jià)、安全性也高、注入壓力低、注入到病變部位時(shí)注射劑不會(huì)擴(kuò)散到周邊組織而保持隆起等優(yōu)點(diǎn)的隆起劑。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)1:日本特愿2000-37240號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)2:日本專利第4176475號(hào)公報(bào)
[0012]專利文獻(xiàn)3:日本專利第4761921號(hào)公報(bào)
[0013] 非專利文獻(xiàn)[0014]非專利文獻(xiàn)1:Gastrointest.Endosc.50 (5)，701-704，1999
[0015]非專利文獻(xiàn)2:Gastrointest.Endosc.50 (2), 251-256，1999

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]發(fā)明要解決的課題
[0017]本發(fā)明的課題是期望開(kāi)發(fā)一種安全性也高、即使注入到病變部位注射劑也不會(huì)擴(kuò)散而長(zhǎng)時(shí)間保持隆起、且注入時(shí)的注入壓力低、且粘度在所注入的位置再次升高等優(yōu)異的隆起劑。
[0018]解決課題的手段
[0019]本發(fā)明人為了得到可滿足上述條件的隆起劑而反復(fù)進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)利用黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、Sacran等具有假塑性粘性的多糖類而得到具備上述條件的隆起劑，進(jìn)而反復(fù)進(jìn)行研究而完成了本發(fā)明。
[0020]即，本發(fā)明為
[0021](1) 一種粘膜下隆起劑，其含有顯示假塑性粘性的多糖類作為有效成分。
[0022](2)如⑴所述的粘膜下隆起劑，其中，顯示假塑性粘性的多糖類為黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、Sacran或它們的鹽。
[0023](3)如⑴或⑵所述的粘膜下隆起劑，其中，顯示假塑性粘性的多糖類為黃原膠或其鹽。
[0024](4)如⑴~(3)中任一項(xiàng)所述的粘膜下隆起劑，其中，多糖類的濃度為0.05~
3.5w/v%。
[0025](5)如⑴~(4)中任一項(xiàng)所述的粘膜下隆起劑，其中，在使用針徑為23G、且針管有效長(zhǎng)度為1600mm的內(nèi)窺鏡用注射針以IOOmm/分鐘的恒定速度用質(zhì)構(gòu)儀(EZ Test500N:島津制作所制)對(duì)粘膜下隆起劑測(cè)定注入壓力時(shí)，注入壓力為0.1~12kgf。
[0026](6) 一種粘膜下隆起方法，其將(I)~(5)中任一項(xiàng)所述的顯示假塑性粘性的多糖類注入到被檢測(cè)者的粘膜下。
[0027]假塑性(pseudoplastic)可如假塑性流體(Pusedoplastic fluid)那樣使用，在本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中，是指“剪切變形率增加的同時(shí)表觀的粘性率或粘稠性減少的流體”。即，該糖的水溶液在施加剪切力等力時(shí)，相互纏繞的糖分子排列而使粘度降低，若返回到靜止?fàn)顟B(tài)，則糖分子再次互相纏繞，粘度恢復(fù)到原來(lái)的程度。該流體的粘度減少不依賴于時(shí)間，通過(guò)由內(nèi)窺鏡注入到組織中時(shí)施加的壓力使粘度瞬時(shí)下降，在靜止時(shí)粘度迅速恢復(fù)到原樣
[0028]作為假塑性的評(píng)價(jià)方法，可以使用卡森(Casson)屈服值。在本發(fā)明中，卡森屈服值越高，靜止時(shí)的粘度越高，是指長(zhǎng)時(shí)間不擴(kuò)散而保持隆起，但若卡森屈服值過(guò)高，則成為注入壓力變高的原因，對(duì)給藥時(shí)的操作性造成影響。關(guān)于本發(fā)明的隆起劑，若尋求卡森屈服值的范圍，則通常為0.1~100，優(yōu)選為0.5~75，更優(yōu)選為I~50。
[0029]作為顯示假塑性的物質(zhì)，可例示黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、Sacran等多糖類。其中,優(yōu)選為黃原膠。
[0030]另外，也可以組合使用顯示假塑性的物質(zhì)?？衫军S原膠和刺槐豆膠、黃原膠和瓜爾豆膠等的組合。
[0031]黃原膠為由野油菜黃單胞菌(Xanthomonas campestris)這樣的等微生物產(chǎn)生的多糖類，由甘露糖、葡萄糖、葡糖醛酸的糖構(gòu)成。主鏈由β-1，4鍵合而成的葡萄糖構(gòu)成，側(cè)鏈每隔一個(gè)主鏈的葡萄糖殘基與甘露糖2分子和葡糖醛酸鍵合。與主鏈鍵合的甘露糖的C-6位大多被乙?；幱趥?cè)鏈末端的甘露糖成為丙酮酸鹽。黃原膠為側(cè)鏈比主鏈的比例大、來(lái)自其側(cè)鏈中所含的羧基和丙酮酸的負(fù)電荷非常強(qiáng)的多糖類。
[0032]角叉菜膠(carrageenin)為直鏈含硫多糖類的一種，是由D-半乳糖(或3，6-酐-D-半乳糖)和硫酸構(gòu)成的陰離子性高分子化合物。也稱為卡拉膠(carrageenin),其CAS注冊(cè)號(hào)為9000-07-1。該角叉菜膠通常可通過(guò)堿提取從紅藻類中得到。組成與從相同的紅藻類中得到的瓊脂糖(瓊脂的主成分)相似，但在含有大量硫酸的方面不同。角叉菜膠由具有彈力的高分子制造雙螺旋結(jié)構(gòu)而相互纏繞，由此，在室溫下形成凝膠。在食品以外的工業(yè)中制成凝膠化劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等。
[0033]結(jié)冷膠為鞘氨醇伊樂(lè)藻(Sphingomonas elodea)等微生物在菌體外產(chǎn)生的多糖類，作為增稠穩(wěn)定劑(增稠、凝膠化、穩(wěn)定)，廣泛用于各種食品中。結(jié)冷膠有脫?；徒Y(jié)冷膠和非變性結(jié)冷膠2種。結(jié)冷膠為直鏈狀的雜多糖類，由葡萄糖、葡糖醛酸、葡萄糖、鼠李糖這4種糖的重復(fù)單元構(gòu)成，具有源自葡糖醛酸的羧基。脫酰基型和非變性的不同為有無(wú)存在于1-3鍵合而成的葡萄糖中的乙?；透视突ミ@些乙?；透视突傻奈镔|(zhì)為脫?；徒Y(jié)冷膠(商品名KELC0GEL)。這2種結(jié)冷膠根據(jù)酰基的有無(wú)具有完全不同的物性。非變性結(jié)冷膠具有以下特征等:形成具有彈力的脫水少的餅狀凝膠，凝膠化溫度高、具有凍融耐性、在低濃度下使用時(shí)具有不溶性固體成分的分散效果。另一方面，脫?；徒Y(jié)冷膠具有以下特征:透明性非常 良好、風(fēng)味釋放良好且口感脆的凝膠，顯示耐熱、耐酸性。
[0034]瓜爾豆膠(Guar Gum)為從瓜爾豆(cluster bean)的胚乳部中得到的水溶性的天然多糖類。CAS注冊(cè)號(hào)為9000-30-0。是直鏈狀鍵合而成的2分子甘露糖中具有I分子半乳糖的側(cè)鏈的多糖類。分子量為20~30萬(wàn)。
[0035]刺槐豆膠(locust bean gum)為從長(zhǎng)角豆(Ceratonia siliqua)的種子的胚乳中提取的多糖類。刺槐豆膠的結(jié)構(gòu)為主要由β-D-甘露糖和a-D-半乳糖構(gòu)成的半乳甘露聚糖。主鏈為1，4鍵合的β -D-甘露糖，I, 6鍵合的a -D-半乳糖與側(cè)鏈鍵合，D-半乳糖相對(duì)于D-甘露糖的比例約為D-甘露糖:D-半乳糖=4:1。分子量約為31萬(wàn)。
[0036]關(guān)于Sacran，是2006年北陸先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)的金子研究室的研究者分析日本固有的淡水性光合成微生物水前寺藻(Aphanothece sacrum)分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中的瓊脂狀物質(zhì)，由含有硫酸化胞壁酸的平均分子量1600萬(wàn)、分子鏈長(zhǎng)10 μ m的巨大分子構(gòu)成的多糖類，命名為Sacran。該Sacran的水溶液顯示約為透明質(zhì)酸鈉10倍的高保水力和高的靜態(tài)粘性，另一方面，依賴于剪切速度而粘度降低，若返回到靜止?fàn)顟B(tài)，則顯示迅速重現(xiàn)高粘度這樣的黃原膠狀的假塑性特性。
[0037]本發(fā)明中所使用的黃原膠(Xanthan gum)的來(lái)源沒(méi)有特殊限制，但通常以玉米等淀粉為原料由野油菜黃單胞菌(Xanthomonas campestris)制備。分子量通常為10萬(wàn)~5000萬(wàn)，優(yōu)選為20萬(wàn)~2000萬(wàn)，特別優(yōu)選為100萬(wàn)~1000萬(wàn)。由葡萄糖2分子、甘露糖2分子、葡糖醛酸的重復(fù)單元構(gòu)成。黃原膠中含有鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽等鹽。與水混合時(shí)產(chǎn)生粘性，因此，被廣泛用作增稠劑、增稠穩(wěn)定劑的用途。
[0038]在使用布魯克菲爾德旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)(3號(hào)轉(zhuǎn)子)在溫度25±0.5°C下使1%氯化鉀溶液中的黃原膠為1 %的方式制備而成的液體以轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)數(shù)60轉(zhuǎn)/分鐘旋轉(zhuǎn)時(shí)，黃原膠的粘度為600mPa.s以上。優(yōu)選為800~1600mPa.s,更優(yōu)選為1200~1600mPa.S。另外，在將試樣溶液的溫度調(diào)整為65±0.5°C并以同樣的方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí),將25°C和65°C下的粘度分別設(shè)為Vl和V2時(shí)，V1/V2為1.02~1.45。本發(fā)明中所使用的黃原膠(Xanthangum)例如可使用由三晶株式會(huì)社銷售的KELTROL，CG、KELTROL，CG-T或KELTROL，CG-SFT等KELTROL系列；由DSP五協(xié)食品和化學(xué)株式會(huì)社銷售的Ekogum T,Ekogum F等Ekogum系列、由三榮源FFI株式會(huì)社銷售的San Ace NXG-S等San Ace系列等，但優(yōu)選KELTROL系列，特別優(yōu)選 KELTROL，CG-T。
[0039]另外，本發(fā)明中所使用的多糖類的濃度相對(duì)于整個(gè)制劑通常為0.05~3.5w/v%,優(yōu)選為0.1~3.0w/v%，更優(yōu)選為0.2~2.5w/v%。予以說(shuō)明，多糖類的濃度中的％只要沒(méi)有說(shuō)明則表示w/v %。
[0040]為了調(diào)節(jié)粘度，本發(fā)明中使用的粘性多糖類可以用純化水、注射用蒸餾水、生理鹽水等可在藥品中使用的水溶性溶劑稀釋。
[0041]下面，對(duì)內(nèi)窺鏡用注射針(內(nèi)窺鏡用穿刺針)進(jìn)行說(shuō)明。
[0042]內(nèi)窺鏡用注射針的針徑(G)是指可根據(jù)針的外徑歸一化，數(shù)字越大外徑越小。作為內(nèi)窺鏡用注射針，可通過(guò)手術(shù)部位等進(jìn)行選擇，但通常使用21~25G。即使為相同的針徑，內(nèi)徑也根據(jù)制造廠商而不同，近年來(lái)，也市售有研究盡可能難以消耗注入壓力的內(nèi)窺鏡用注射針。對(duì)本發(fā)明制劑 而言，也可以在施術(shù)者不會(huì)感覺(jué)到注入困難的情況下使用23G以上的內(nèi)窺鏡用注射針。內(nèi)窺鏡用注射針的針管的有效長(zhǎng)度可以使用1000mm以上，優(yōu)選使用1500 ~2500mmo
[0043]隆起劑的注入壓力的測(cè)定方法
[0044]在5mL容積的帶鎖緊套口的塑料注射器中填充測(cè)定溶液。將針徑為23G、且針管有效長(zhǎng)度為1600mm的內(nèi)窺鏡用注射針(內(nèi)窺鏡用穿刺針)與之前的注射器相連。將該注射器固定在質(zhì)構(gòu)儀(EZ Test500N:島津制作所制)上，以IOOmm/分鐘的恒定速度按壓注射器的活塞部。在25°C下，測(cè)定為了使注射器內(nèi)的測(cè)定溶液從內(nèi)窺鏡用注射針的針尖尖端排出所需要的力，設(shè)為注入壓力。
[0045]當(dāng)注入壓力為14kgf以上時(shí)，測(cè)定溶液從內(nèi)規(guī)鏡用注射針的針尖尖纟而排出，但測(cè)定溶液從注射器的活塞部分周圍漏出。即使用人手代替質(zhì)構(gòu)儀來(lái)按壓，注射器的活塞也不動(dòng)。當(dāng)注入壓力為Iikgf左右時(shí)，則用人手代替質(zhì)構(gòu)儀按壓注射器的活塞部時(shí)，測(cè)定溶液可從針尖尖端排出。
[0046]在采用上述測(cè)定方法測(cè)定隆起劑的注入壓力時(shí)，優(yōu)選其注入壓力為0.1~12kgf，更優(yōu)選為0.25~IOkgf，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5~IOkgf，特別優(yōu)選為1.0~7kgf。
[0047]注射劑的粘度測(cè)定
[0048]使用Viscometer振動(dòng)式粘度計(jì)(例如VISCOMATE VM-1G，山一電子制)在液溫25 ± I °C下進(jìn)行測(cè)定。
[0049]假塑性粘性及卡森屈服值
[0050]使用Brookfield公司制的數(shù)字粘度計(jì)(例如，型號(hào):LVDV_II+Pro)，在25± 1°C下測(cè)定各轉(zhuǎn)數(shù)下的粘度。卡森屈服值通過(guò)圖1的計(jì)算式求出。
[0051]粘膜下隆起劑的制造方法包括溶解工序、過(guò)濾.填充工序、滅菌工序。
[0052]增稠多糖類的溶解工序可以使用通常的葉輪型攪拌機(jī)或分散型分散機(jī)等。另外，也可以根據(jù)增稠多糖類的性質(zhì)進(jìn)行加熱?冷卻和/或?qū)⑷萜鲀?nèi)的空間部分置換為氮或其它氣體?？梢詫⒃?固體)依次投入到同一容器內(nèi)進(jìn)行攪拌溶解，但更優(yōu)選混合分別溶解增稠多糖類和PH調(diào)節(jié)劑而成的溶液彼此的方法。增稠多糖類往往在指出pH的范圍外進(jìn)行凝膠化(或白濁)，例如在黃原膠的情況下，由于在堿性區(qū)域(例如PHlO以上)發(fā)生白濁現(xiàn)象，因此通過(guò)將預(yù)先在堿性添加物中加入酸而調(diào)整為中性~弱堿性(例如pH6~8)的液體添加到黃原膠溶液中來(lái)制備。過(guò)濾?填充工序沒(méi)有特殊限定，可以通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行過(guò)濾和填充。滅菌工序也沒(méi)有特殊限定。認(rèn)為也可以采用通過(guò)過(guò)濾滅菌、熱壓處理、電子束滅菌、Y射線滅菌等的方法，但更優(yōu)選采用熱壓處理的方法。作為滅菌溫度，通常采用在115~118°C下進(jìn)行30分鐘、在121~124°C下進(jìn)行15分鐘、在126~129°C下進(jìn)行10分鐘等的條件，沒(méi)有特殊限定。
[0053]進(jìn)而，可根據(jù)需要適宜添加其它的醫(yī)藥活性成分、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、著色劑、止血?jiǎng)┑取?br> [0054]作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，可舉出:糖、糖醇、鹽類等。作為糖，可舉出:葡萄糖、麥芽糖等。作為糖醇，可舉出:甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等，特別優(yōu)選山梨糖醇。作為鹽類,可舉出氯化鈉等。
[0055]滲透壓調(diào)節(jié)劑的添加量根據(jù)滲透壓調(diào)節(jié)劑的種類而不同，作為糖醇，例如可在0.1~6.0界八％的范圍內(nèi)選擇。作為山梨糖醇，例如可在0.1~6.0界八％的范圍內(nèi)選擇。
[0056]作為pH調(diào)節(jié)劑，可舉出=Tris-鹽酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、磷酸緩沖液等，可分別適量添加。本發(fā)明 組合物的PH優(yōu)選在4~10的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在pH5~8的范圍內(nèi)。
[0057]作為穩(wěn)定劑，例如可舉出依地酸鈉等，可分別適量添加。
[0058]作為著色劑，可舉出:藥學(xué)上可接受的色素成分，例如胭脂靛(Indigo carmine)等，可適量添加。視覺(jué)上容易知道該試劑注入的范圍。
[0059]作為止血?jiǎng)?，可舉出具有止血、血管收縮作用的成分，例如腎上腺素等，可分別適量添加?？梢钥刂撇∽兦谐龝r(shí)的出血。
[0060]本發(fā)明的組合物也可以填充在注射器、小瓶、安瓿等容器中保存。本發(fā)明也可以將填充有組合物的容器和內(nèi)窺鏡用注射針作為套組。
[0061]本發(fā)明的組合物在長(zhǎng)期保存后也穩(wěn)定，通過(guò)進(jìn)行pH調(diào)節(jié)可使其更穩(wěn)定。例如，在60°C下保存3周后也能維持制劑的粘度，且注入壓力不會(huì)上升。
[0062]本發(fā)明組合物的應(yīng)用部位為通過(guò)本發(fā)明組合物可預(yù)期隆起的人的粘膜或其周邊組織，可例示粘膜下層、粘膜、上皮等。優(yōu)選為粘膜下層。例如為食道、胃、十二指腸、膽管、小腸、大腸、結(jié)腸、直腸等消化道粘膜、肺等呼吸道粘膜、膀胱、尿道、陰道、子宮等泌尿生殖道粘膜。優(yōu)選為上消化道粘膜(從食道至胃、十二指腸)和下消化道粘膜(從十二指腸至下面的小腸、空腸、回腸)和大腸(結(jié)腸、直腸)。
[0063]另外，本發(fā)明的組合物可優(yōu)選用于粘膜切除術(shù)。粘膜切除術(shù)根據(jù)進(jìn)行粘膜切除的部位或使用的器具、方法等已知有各種手術(shù)方法。具體地例如可舉出:內(nèi)窺鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)窺鏡下粘膜下層剝離術(shù)(ESD)、腹腔鏡下粘膜切除術(shù)、子宮鏡下粘膜切除術(shù)、經(jīng)尿道的膀胱腫瘤切除術(shù)、使用激光的粘膜切除術(shù)等，本發(fā)明組合物可用于這些粘膜切除術(shù)中的任一種。
[0064]本發(fā)明在例如利用開(kāi)腹的消化道手術(shù)時(shí)或利用內(nèi)窺鏡的手術(shù)時(shí)、利用內(nèi)窺鏡的消化道檢查時(shí)、在需要抑制其它消化道蠕動(dòng)的醫(yī)療行為中，可以通過(guò)噴霧器和/或內(nèi)窺鏡鉗孔等與直接散布到消化道內(nèi)部等局部的平滑肌蠕動(dòng)抑制劑等聯(lián)合使用。
[0065]發(fā)明效果
[0066] 本發(fā)明涉及一種在內(nèi)窺鏡下切除消化道的粘膜組織時(shí)為了使粘膜組織隆起而注入到粘膜下的隆起劑，利用具有假塑流動(dòng)性的多糖類作為該隆起劑。由此，可以降低用內(nèi)窺鏡用注射針注入注射劑時(shí)的注入壓力而使注入操作變得容易，在注入后可長(zhǎng)時(shí)間保持隆起。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0067]圖1是卡森屈服值的計(jì)算式，該式為在含有分散物質(zhì)的流體中顯示剪切應(yīng)力和剪切速率之間成立的關(guān)系的公式。
[0068]圖2是將對(duì)各注射溶液和各比較液測(cè)定注入壓力和粘度的結(jié)果制成圖表的圖，圖表的縱軸為注入壓力(kfg)，橫軸為粘度(cP)。
[0069]圖3是將對(duì)各注射劑、磷酸緩沖液(PBS)和0.4?/ν%透明質(zhì)酸鈉溶液測(cè)定剛注入后(一對(duì)柱狀圖的左側(cè))和注入30分鐘后(柱狀圖的右側(cè))的胃粘膜下層的厚度(mm)的結(jié)果制成圖表的圖，圖表的縱軸表示胃粘膜下層的厚度(mm)，橫軸表示下述A~E的溶液；A:磷酸緩沖液(PBS)，B:黃原膠 0.25w/v% (0.25%XA),C:黃原膠 0.50w/v% (0.50% XA)，D:黃原膠 1.0w/v% (1.0% XA)，E:透明質(zhì)酸鈉 0.4w/v% (0.4% HA)。
[0070]圖4是將對(duì)注射劑、生理鹽水和0.4￥八％透明質(zhì)酸鈉溶液測(cè)定剛注入后(一對(duì)柱狀圖的左側(cè))、注入I小時(shí)后(一對(duì)柱狀圖的中間)和注入4小時(shí)后(一對(duì)柱狀圖的右側(cè))的胃粘膜下層的厚度(_)的結(jié)果制成圖表的圖，圖表的縱軸表示胃粘膜下層的厚度(_)，橫軸表示下述A~C的溶液；A:生理鹽水，B:黃原膠0.5w/v% (0.5% XA), C:透明質(zhì)酸鈉0.4w/v% (0.4% HA) ο
[0071]圖5是將在25 °C下，將初始轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)為lrpm，然后，使轉(zhuǎn)數(shù)每次增加5rpm，對(duì)各注射劑和比較液測(cè)定各轉(zhuǎn)數(shù)下的粘度的結(jié)果制成圖表的圖，圖表的縱軸為粘度(cP)，橫軸為轉(zhuǎn)數(shù)(rpm) ο
[0072]圖6是將按照初始的Irpm(—對(duì)柱狀圖的左側(cè))、200rpm(—對(duì)柱狀圖的中間)、以及l(fā)rpm( —對(duì)柱狀圖的右側(cè))的順序改變轉(zhuǎn)數(shù)，對(duì)各注射劑和比較液測(cè)定各轉(zhuǎn)數(shù)下的粘度的結(jié)果制成圖表的圖，圖表的縱軸表不粘度(cP),橫軸表不下述A~C,A:黃原膠1.0w/v%(1.0%父六)，8:黃原膠0.5界八％ (0.5%XA)，C:透明質(zhì)酸鈉 0.4w/v% (0.4% HA) ?
【具體實(shí)施方式】
[0073]下面，舉出實(shí)施例、比較例和試驗(yàn)例具體地說(shuō)明本發(fā)明。
[0074]實(shí)施例1
[0075]對(duì)下述的注射劑測(cè)定注入壓力。注入壓力的測(cè)定方法按上述第6頁(yè)“隆起劑的注入壓力的測(cè)定方法”中記載的方法進(jìn)行。其中，內(nèi)窺鏡用注射針采用下述2種來(lái)測(cè)定。另外確認(rèn)，實(shí)際中用手注入注射劑時(shí)注入困難。
[0076]內(nèi)窺鏡用注射針1:針徑為23G、且針管的有效長(zhǎng)度為1600mm的內(nèi)窺鏡用穿刺針(Top內(nèi)窺鏡用穿刺針的上消化道用高流動(dòng)型，Top公司制)[0077]內(nèi)窺鏡用注射針2:針徑為23G、且針管的有效長(zhǎng)度為1650mm的內(nèi)窺鏡用穿刺針(一次性注射針 DNM NM-400L-0423，OLYMPUS 公司制)
[0078](注射劑的制備例)
[0079]將黃原膠(KELTROL，CGT, CP Kelco公司制)(以下簡(jiǎn)稱為“XG”)溶解于注射用水中，制備4?八％水溶液。用注射用水稀釋4?八％的乂6水溶液，制備0.05~4w/v% (表I記載的濃度)的水溶液。將各水溶液封入小瓶中，將在121 °C下高壓蒸汽滅菌20分鐘后的液體作為各注射劑。對(duì)各注射劑和純化水，測(cè)定粘度(cP)和注入壓力(kgf)。粘度使用Viscometer振動(dòng)式粘度計(jì)(VISCOMATE VM-1G,山一電子制)在液溫25°C下測(cè)定。
[0080]使用內(nèi)窺鏡用注射針I(yè)時(shí)的注射劑的粘度和注入壓力的關(guān)系
[0081]表1
【權(quán)利要求】
1.一種粘膜下隆起劑，其含有顯示假塑性粘性的多糖類。
2.權(quán)利要求1所述的粘膜下隆起劑，其中，顯示假塑性粘性的多糖類為黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠、瓜爾豆膠、刺槐豆膠、Sacran或它們的鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的粘膜下隆起劑，其中，顯示假塑性粘性的多糖類為黃原膠或其鹽。
4.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的粘膜下隆起劑，其中，多糖類的濃度為0.05~3.5w/
。
5.權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的粘膜下隆起劑，其中，在使用針徑為23G且針管有效長(zhǎng)度為1600mm的內(nèi)窺鏡用注射針以IOOmm/分鐘的恒定速度用質(zhì)構(gòu)儀(EZ Test500N:島津制作所制)對(duì)粘膜 下隆起劑測(cè)定注入壓力時(shí)，注入壓力為0.1~12kgf。
6.一種粘膜隆起方法，其將權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的含有顯示假塑性粘性的多糖類的隆起劑注入到被檢測(cè)者的粘膜下。
【文檔編號(hào)】A61L31/00GK103957954SQ201280052159
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月25日
【發(fā)明者】西岡步 申請(qǐng)人:日本制藥株式會(huì)社