具有噁唑并[5,4-b]吡啶環(huán)的羧酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I化合物，其中X、Y、R1、R2和R3具有具體的含義。式I化合物適于例如傷口愈合。
【專利說明】具有噁唑并[5,4-b]吡啶環(huán)的羧酸衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有噁唑并[5，4-b]吡啶環(huán)的羧酸衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]在現(xiàn)有技術(shù)中已描述了結(jié)構(gòu)相似的化合物(參見W02009/154775)，其適于治療多發(fā)性硬化癥。這些化合物的作用模式包括通過活化EDGl受體(所謂的超激動作用(superagonism))而引起EDGl信號途徑的脫敏，其因而相當(dāng)于EDGl信號途徑的功能性拮抗作用。這種作用是全身性的:尤其是就淋巴細(xì)胞而言，EDGl信號途徑被永久性抑制，由此導(dǎo)致這些細(xì)胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受侵襲的淋巴細(xì)胞不能再離開次級淋巴組織(歸巢增加)并且血漿中自由循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)量極大地減少。血漿中淋巴細(xì)胞的這種缺乏(淋巴細(xì)胞減少癥)導(dǎo)致免疫抑制，這對于W02009/154775中所述的EDGl受體調(diào)節(jié)劑的作用機(jī)制而言是尤為必要的。
[0003]本發(fā)明的目的是提供表現(xiàn)出治療上可用作用(therapeutically utilizableaction)的化合物。所述目的具體地提供特別適于傷口愈合且具體用于治療糖尿病患者中傷口愈合障礙的新穎化合物。除此之外，需要提供適于治療糖尿病性足綜合征(DFS)的化合物。
[0004]此外，需要實現(xiàn)EDGl受體信號途徑的可重復(fù)活化，由此在藥理學(xué)上允許EDGl信號途徑的持久性活化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明因此涉及式I化合物:
[0006]`
【權(quán)利要求】
1.呈其任意的立體異構(gòu)體形式或者任意比例的立體異構(gòu)體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，所述式I為:
2.權(quán)利要求1的呈其任意的立體異構(gòu)體形式或者任意比例的立體異構(gòu)體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其特征在于: X為(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子連接至基團(tuán)Y ； Y為亞苯基，其中亞苯基在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R5任選取代； R1為氫或(C1-C4)-烷基； R2和R3彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O)m-、氨基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺?；?、(C3-C7)-環(huán)烷基-CwH2w-和氧基，其中w選自O(shè)、I和2; R5選自鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基_、(C3-C5)-環(huán)烷基-CzH2z-> (C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O) m-、氨基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺?；渲衵選自0、1和2; m選自0、1和2。
3.權(quán)利要求1或2的呈其任意的立體異構(gòu)體形式或者任意比例的立體異構(gòu)體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其特征在于: X為(C1-C6)-烷二基氧基，其中(C1-C6)-烷二基氧基的氧原子連接至基團(tuán)Y ； Y為亞苯基，其中亞苯基在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R5任選取代； R1為氫或(C1-C4)-烷基； R2和R3彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O)m-、氨基、硝基、氰基、羥基羰基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺?；?C3-C7)-環(huán)烷基-CwH2w-和氧基，其中w選自O(shè)、I和2; R5 為(C1-C4)-烷基； m選自0、1和2。
4.權(quán)利要求1-3中一項或多項的呈其任意的立體異構(gòu)體形式或者任意比例的立體異構(gòu)體形式的混合物形式的式I化合物，或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其特征在于: X為(C1-C4)-烷二基氧基，其中(C1-C4)-烷二基氧基的氧原子連接至基團(tuán)Y ； Y為亞苯基，其中亞苯基 在一個或多個環(huán)碳原子處被相同的或不同的取代基R5任選取代； R1為氫； R2和R3彼此獨(dú)立地選自H、鹵素； R5 為(C1-C4)-烷基。
5.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，以及藥用載體。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為水凝膠制劑。
7.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療傷口愈合障礙。
9.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于傷口愈合。
10.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于糖尿病中的傷口愈合。
11.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療糖尿病性足綜合征。
12.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療心血管疾病。
13.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于心臟保護(hù)。
【文檔編號】A61K31/437GK103781790SQ201280043621
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月7日
【發(fā)明者】D.卡德賴特, M.謝弗, S.哈科特爾, T.休布希爾, K.希斯 申請人:賽諾菲