用作端錨聚合酶抑制劑的4-氧代-3,5,7,8-四氫-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中R1和R2如本文所定義。本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物的藥物組合物和組合產(chǎn)品，以及此類化合物作為端錨聚合酶抑制劑和在治療與Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和端錨聚合酶1和2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的病癥中的用途，所述病癥包括但不限于癌癥。
【專利說明】用作端錨聚合酶抑制劑的4-氧代-3, 5, 7, 8-四氫-4H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶基化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新的4-氧代-3，5，7，8-四氫_4H_吡喃并[4，3-d]嘧啶基化合物、包含此類化合物的藥物組合物、以及此類化合物作為端錨聚合酶抑制劑以及在治療與fct信號(hào)傳導(dǎo)及端錨聚合酶I和2信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的病癥(包括但不限于癌癥)中的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]進(jìn)化上保守的常規(guī)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)控制了多細(xì)胞動(dòng)物發(fā)育的許多方面。所述通路的背景依賴性的活化參與胚胎細(xì)胞命運(yùn)決定、干細(xì)胞調(diào)節(jié)和組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)(Clevers, H.Cell2006, 127，469-80)。
[0004]ΝΥη?/β-:連環(huán)蛋白通路的主要特征是由β -連環(huán)蛋白降解復(fù)合物引起的下游效應(yīng)器β-連環(huán)蛋白的受控的蛋白分解。β-連環(huán)蛋白降解復(fù)合物的主要組分是結(jié)腸腺瘤性息肉病(APC)蛋白、軸蛋白(Axin)和GSK3a/i3。在沒有Wnt通路活化時(shí)，胞質(zhì)β-連環(huán)蛋白組成性地被磷酸化并定向降解。當(dāng)fct通路活化時(shí)，β-連環(huán)蛋白降解復(fù)合物解離，其導(dǎo)致核的β-連環(huán)蛋白蓄積和fct通路響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。
[0005]已經(jīng)在許多癌癥中觀察到，由Wnt蛋白過表達(dá)或突變所介導(dǎo)的該通路不適當(dāng)?shù)幕罨绊懄耞連環(huán)蛋白降解復(fù)合物的組分，因此導(dǎo)致β_連環(huán)蛋白的穩(wěn)定化。值得注意的是，腫瘤抑制因子APC的截短突變是在結(jié)直腸癌中最為普遍的基因改變(Miyaki，M等人 Cancer Resl994, 54, 3011-20 ；Miyoshi, Y.等人 Hum Mol Genetl992, I, 229-33 ；和Powell, S.M等人Naturel992, 359, 235-7)。此外，已經(jīng)分別在肝癌和結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)軸蛋白 I 和軸蛋白 2 突變(Taniguchi, K 等人 0ncogene2002, 21, 4863-71 ；Liu, W 等人 NatGenet2000, 26，146-7 ；Lammi, L 等人 Am J Hum Genet2004, 74，1043-50)。這些體細(xì)胞突變導(dǎo)致β_連環(huán)蛋白的不依賴fct的穩(wěn)定化`和β_連環(huán)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的組成性活化。
[0006]在許多其它癌癥中也涉及失控的Wnt通路活化(Polakis, P.Curr OpinGenetDev2007, 17,45-51 ;和 Barker, N.等人 Nat Rev Drug Discov2006, 5，997-1014)，包括結(jié)直腸癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌。其它與異常的fct信號(hào)相關(guān)聯(lián)的病癥包括骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、多囊腎病、肺纖維化、糖尿病、精神分裂癥、血管疾病、心臟病、不形成腫瘤的增殖性疾病和神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病)。
[0007]多個(gè)蛋白組成的連環(huán)蛋白降解復(fù)合物的有效組裝取決于其主要組分的穩(wěn)態(tài)水平。已經(jīng)報(bào)道，軸蛋白是調(diào)節(jié)β_連環(huán)蛋白降解復(fù)合物效能的濃度限制因子(Salic，A.，等人 Mol Cell2000，5，523-32 ;和 Lee，E.等人 PLoS Biol2003, 1，E10)，并且軸蛋白表達(dá)增加可以促進(jìn)在表達(dá)截短的APC的細(xì)胞系中β -連環(huán)蛋白的降解(Behrens, J.等人Sciencel998, 280，596-9 ；Kishida, Μ.等人 0ncogenel999, 18，979-85 ;和 Hart, M.J.，等人Curr Bioll998，8，573-81)。因此，可能軸蛋白水平需要嚴(yán)格地調(diào)控以確保適當(dāng)?shù)腤nt通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
[0008]最近發(fā)現(xiàn)，如W02009/059994 中和 Huang 等人(Huang, S.Μ.,等人Nature2009, 461, 614-620)所解釋，可以通過抑制聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)酶類，即端錨聚合酶I和端錨聚合酶2來穩(wěn)定軸蛋白，從而促進(jìn)β-連環(huán)蛋白降解。兩種端錨聚合酶亞型與軸蛋白的高度保守區(qū)域相互作用，并通過泛素-蛋白酶體通路刺激其降解。可以利用該以前未知的用于穩(wěn)定軸蛋白并因此促進(jìn)β_連環(huán)蛋白降解的機(jī)制來治療與fct信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的病癥。軸蛋白是一系列生理過程的重要調(diào)節(jié)因子，所述生理過程包括用于髓鞘再生的大腦少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的分化(Fancy，S.，等人NatureNeuroSci2011, 14, 1009-1017)以及肺纖維化過程中上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)化(Ulsamer，A.，等人J Bio Chem2012，287，5164-5172)。因此，通過穩(wěn)定軸蛋白，端錨聚合酶抑制劑可以用作腦損傷后的髓鞘再生和肺纖維化的治療。
[0009]端錨聚合酶具有幾種結(jié)合蛋白配體，包括TRFl，一種雙鏈的端粒重復(fù)結(jié)合蛋白(Smith, S.，等人Sciencel998，282，1484-1487) ;NuMA，一種在有絲分裂紡錘體裝配中必需的蛋白質(zhì)(Chang, W.，等人Biochem J，2005，391，177-184) ;IRAP，一種涉及響應(yīng)于胰島素的葡萄糖攝入的整合膜蛋白(Chi, N.W.,等人J Biol Chem2000，275，38437-38444);以及Mcl-1，凋亡前體蛋白質(zhì)(Bae, J.,等人 J Biol Chem2003, 278，5195-5204)。
[0010]通過其多種相互作用的蛋白質(zhì)，端錨聚合酶蛋白涉及不同的生物學(xué)功能。端錨聚合酶使TRFl聚(ADP-核糖基)化，使其從端粒中釋放，并促進(jìn)端粒對(duì)端粒末端轉(zhuǎn)移酶開放。因此，端錨聚合酶作為陽性調(diào)節(jié)因子通過端粒末端轉(zhuǎn)移酶使端粒延長，其可以得到端錨聚合酶長期過表達(dá)導(dǎo)致端粒延長的發(fā)現(xiàn)的支持(Cook，B.D.等人Mol CellBiol2002, 22，332-242)。端粒末端轉(zhuǎn)移酶的端粒維持被認(rèn)為可造成失控的癌細(xì)胞增殖(Hahn, ff.C.等人，Nat Medl999, 5，1164-1169)。端錨聚合酶可以作為通過抑制端粒末端轉(zhuǎn)移酶的端?？蛇M(jìn)入性的癌癥治療的靶點(diǎn)。端錨聚合酶抑制可以用作有效的癌癥療法，用于治療患有多種癌癥的患者，包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌和乳腺癌。
[0011]端錨聚合酶還 在細(xì)胞有絲分裂中發(fā)揮作用:1)在有絲分裂過程中將NuMA聚(ADP-核糖基)化，并調(diào)節(jié)其在紡錘體極的功能(Chang, W.，等人Biochem J2005, 391, 177-184) ；2)調(diào)節(jié)紡錘體的組裝和結(jié)構(gòu)(Chang, P.，等人Nature2004，432，645-649);以及3)在端粒中維持姐妹染色單體拆分(Dynek, J.,等人Science2004, 304, 97-100)。抑制端錨聚合酶導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂停止或衰減，并因此可用于治療具有異常有絲分裂的疾病，例如癌癥。實(shí)例包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤和黑素瘤。此外，端錨聚合酶I被確定為中心體簇集所需的基因，中心體簇集是具有多余中心體的癌細(xì)胞用于抑制多極有絲分裂并促使兩極有絲分裂的機(jī)制(Kwon，M.，等人GenesDev2008, 22，2189-2203)。因此，抑制端錨聚合酶可以用于治療具有中心體擴(kuò)增的癌癥，包括實(shí)體和血液癌癥，實(shí)例包括乳腺癌、膀胱癌、肺癌、結(jié)腸癌和白血病。
[0012]此外，端錨聚合酶的細(xì)胞定位之一是在高爾基體與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4囊泡共定位，其中端錨聚合酶與IRAP結(jié)合，并且端錨聚合酶參與調(diào)節(jié)GLUT4在脂細(xì)胞中的運(yùn)輸(Chi, N.W.，等人J Biol Chem2000, 275，38437-38444)。端錨聚合酶缺陷的小鼠由于同時(shí)增加了脂肪酸氧化和胰島素刺激的葡萄糖利用，從而表現(xiàn)出肥胖減少和增加的能量消耗(Yeh, T.，等人DiabeteS2009)。這證明端錨聚合酶參與哺乳動(dòng)物的能量穩(wěn)態(tài)，并且抑制端錨聚合酶可以用于治療代謝性疾病，例如肥胖癥。
[0013]已經(jīng)報(bào)道過，端錨聚合酶是單純皰疹病毒(HSV)的宿主蛋白靶點(diǎn)，通過高度磷酸化、核轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白酶體降解而被HSV進(jìn)行調(diào)節(jié)(Li Z.，等人J ofVirol2012，86，492-503)。更重要的是，有效的HSV病毒復(fù)制需要端錨聚合酶蛋白質(zhì)的酶活性。用抑制劑XAV939抑制端錨聚合酶活性(W02009/059994, Huang, S.Μ.，等人Nature2009, 461，614-620)遏制了 HSV病毒蛋白表達(dá)，并且降低了病毒生長。因此，抑制端錨聚合酶可以用作抗病毒治療，包括但不限于治療HSV感染。
[0014]因此，抑制端錨聚合酶(TNKS)和/或Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物可以用于治療由此類抑制所介導(dǎo)的疾病。
[0015]發(fā)明簡沭
[0016]本發(fā)明提供了式⑴化合物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是任選被取代的Cy烷基；或其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是被取代的甲基或被取代的乙基；或其可藥用鹽。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基，其被任選取代的5元雜芳基所取代；或其可藥用鹽。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是乙基，其被任選取代的苯基所取代；或其可藥用鹽。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是R3-亞乙基-C(O)-、R3-亞甲基-S (O) 2-或R3-C^2亞甲基-C00-；或其可藥用鹽。
7.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是R3-CV2亞烷基-C(O)或其可藥用鹽。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是任選被取代的苯基、任選被取代的吡啶基或任選被取代的吲哚基；或其可藥用鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中任選被取代的苯基、任選被取代的吡啶基或任選被取代的吲哚基各自任選地被一至三個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；或其可藥用鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是: N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；3- (4-氟-苯基)-N- (4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3-(1Η-吲哚-3-基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3- (2-氟-苯基)-N- (4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3- (3-氟苯基)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺； 3-(2-羥基-苯基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3-(3-羥基-苯基)-N-(4-氧代-3，5，7,8-四氫-4H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3-(4-羥基-苯基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； N-((4-氧代-4，5，7,8-四氫-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)甲基)-1-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)甲磺酰胺； 2-苯基-乙磺酸( 4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-噻吩-2-基甲基-酰胺； N-((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺； N-((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺； N-環(huán)戊基甲基-N- (4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺； 環(huán)戊基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氫-4!1-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺； N- (2-氟芐基)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N-乙基-N-((4-氧代-4，5，7,8-四氫-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)甲基)-3_苯基丙酰胺； N-異丙基-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)甲基)-3_苯基丙酰胺； N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-3-基甲基)丙酰胺； N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻唑-2-基甲基)丙酰胺； N-(噁唑-2-基甲基)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-((4-氧代-4，5，7,8-四氫-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻唑-5-基甲基)丙酰胺； N-(2-羥基-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氫-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺； (S)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺；或 (R) -N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氫-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺； 或其可藥用鹽。
11.藥物組合物,其包含如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑或載體。
12.治療癌癥 的方法，其包括向有需要的個(gè)體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103814032SQ201280043562
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月13日
【發(fā)明者】A·K·張, D·N·欽, J·范, M·D·舒爾茨, R·C·湯姆林森 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司