專利名稱：具有選擇性抑制her－2自磷酸化性質的蛋白質酪氨酸激酶芳基和雜芳基喹唑啉化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于選擇性治療以人表皮生長因子受體2型(HER2)的活性為特征的細胞生長和分化的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及取代的或未取代的單-環(huán)或雙-環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基化合物在選擇性地調節(jié)細胞生長中的用途。
正常的細胞復制被認為由細胞底物與一種或多種生長因子的接觸觸發(fā)，生長因子的例子是胰島素、表皮生長因子(EGF)和血小板來源的生長因子(PDGF)。這樣的生長因子受體嵌鑲于細胞膜中并穿過細胞膜。當生長因子結合到細胞膜外表面的相應受體上時就認為細胞復制開始發(fā)生。該生長因子-受體結合改變了受體(存在于細胞內部，作為催化胞內底物或受體自身磷酸化的酶起作用，后者稱為自磷酸化)的結合部分的化學特征。這樣的磷酸化酶的例子包括酪氨酸激酶，該酪氨酸激酶催化底物蛋白質的酪氨酸殘基的磷酸化。
許多疾病狀態(tài)的特征在于細胞不受控制的復制。這些疾病狀態(tài)包括各種細胞類型并包括這樣一些病癥，如白血病、癌、牛皮癬、炎癥性疾病、骨疾病、動脈粥樣硬化和血管形成術后的再狹窄。酪氨酸激酶的抑制被認為具有控制不受控制的細胞復制(即細胞增殖病癥)的效用。
胞內底物宿主(host)的自磷酸化(即生長因子受體自身的磷酸化)和磷酸化的起始是一些生物化學事件，這些事件包括介質釋放導致有絲分裂和細胞增殖。胰島素受體的自磷酸化以及通過其它受體的底物蛋白質的磷酸化是最早可鑒別的生物化學激素反應。
通過細胞遺傳物質(負責胰島素和EGF的產生)的定點誘變除去胰島素受體和表皮生長因子(EGF)受體的蛋白質酪氨酸激酶(PTK)活性導致受體生物學活性的完全消除。這不是很合乎需要，因為身體還需要胰島素完成與細胞增殖無關的其它生物學功能。因此，以小于抑制胰島素受體的PTK部分所需濃度的濃度抑制EGF和/或PDGF受體的PTK部分的化合物可提供用于選擇性地治療細胞增殖病癥的有價值的藥劑。
已報道的進展
人們普遍接受這樣一種觀點，即與生長因子受體有關的蛋白質酪氨酸激酶(PTK)活性對配體誘導的生物學反應(如細胞生長和分化)是必需的。J.M.Bishop(1985)細胞，4223-38和T.Hunter(1987)細胞50823-829報道了通過酪氨酸磷酸化的異常細胞生長和形態(tài)轉變的證據(jù)，生長因子受體代表了bonafide致癌基因族。這些致癌基因產物中是人表皮生長因子受體2型(HER2；c-erbB-2)。Carpenter等(1987)生物化學年評，56881-和Gill等(1987)Mol.Cell.Endocrinol.，51169-報道了c-erbB-1基因編碼170kDa的跨膜糖蛋白。HER2基因是大鼠原癌基因neu的人同系物，這由C.I.Bargmann，M.C.Hung和R.A.Weinberg(1986)自然，319226-229報導，其產物是185-kDa跨膜細胞表面糖蛋白，稱為p185HER2，這由Coussens等(1985)科學2301132-1139和Yamamoto等(1986)自然319230-234報導。該受體具有內在的酪氨酸-特異性激酶活性(通過把其同源配體結合在受體胞外結構域上，它能夠催化自磷酸化反應并介導內源底物磷酸化)。
發(fā)現(xiàn)了未改變的HER2基因在各種人腫瘤上擴增。此外，在患幾種癌癥類型的患者中建立了高水平P185HER2表達和不良預后或短暫存活時間之間的相關性。因為使用抗p185HER2產生的抗體(它封閉受體功能)導致腫瘤細胞系的生長停止和小鼠中抗腫瘤作用，化學-設計的試劑選擇性地抑制p185HER2-有關的PTK的策略在癌癥治療中有價值?，F(xiàn)在大量文獻顯示已系統(tǒng)地評價了許多天然產生的和合成的PTK抑制劑的潛在抗腫瘤功效，如由C.Workman，V.G.Brunton和D.J.Robins(1992)在“癌癥生物學研論會”，3369-381以及C.Wasylyk，A.Gutman，R.Nicholson和B.Wasylyk(1991)EMBO雜志，101127-1134中報道的。
在本文中申請人描述了一系列喹唑啉衍生物(它們是p185HER2選擇性的酪氨酸激酶抑制劑)的鑒別和定性方法。尤其是，申請人證明了保持由p185HER2超量表達誘導的轉化的細胞表型，需要與HER2基因產物有關的酪氨酸激酶活性。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了用于選擇性治療以人表皮生長因子受體2型(HER2)的活性為特征的細胞生長和分化的方法，該方法包括對需要這樣治療的患者施用HER2受體抑制有效量的、在本發(fā)明中所描述的喹唑啉化合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及用于選擇性地治療以人表皮生長因子受體2型(HER2)的活性為特征的細胞生長和分化的藥物組合物，該藥物組合物包含與藥學上可接受的載體混合的、治療有效量的前述類型的化合物。
本發(fā)明的另一個方面還包括用于實施本發(fā)明的方法的新化合物。
就本發(fā)明的各方面而言，由以下式I描述的化合物或其藥學上可接受的鹽組成了一類前述的、用于實施本發(fā)明的喹唑啉化合物
式I其中
A是大約5至12個原子的取代的或未取代的單-環(huán)或雙-環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)，其中的取代基可位于環(huán)狀系統(tǒng)的任何適當?shù)奈恢茫⒂蒖代表；
X是化學鍵、O、S、SO、SO2、OCH2、CR4＝CR4、C≡C、NR4或NR4CH2；
R獨立地包括氫、烷基、苯基、鹵苯基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、一-和二-烷基氨基、酰基氨基、羧基、酰氨基、一-和二-烷基酰氨基、烷硫基、烷亞硫酰基以及烷磺?；?br> R4是氫、烷基或芳烷基；
R5，R6，R7和R8獨立地是氫、烷氧基或芳烷氧基。
詳述描述及優(yōu)選的實施方案
除非特別指出，上面與本說明書全文使用的下列術語應理解為具有下列含義
“單環(huán)芳基”或“單環(huán)雜芳基”指碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán)。優(yōu)選的環(huán)包括苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基和噁唑基。
“雙環(huán)芳基”或“雙環(huán)雜芳基”指由兩個稠和的環(huán)(其中至少之一是碳環(huán)或雜環(huán)芳環(huán))組成的雙環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)包括取代的和未取代的萘基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烷基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
“單環(huán)環(huán)烷基”指包含大約四至七個碳原子的脂族環(huán)，如取代的和未取代的環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
“雙環(huán)環(huán)烷基”指包含大約8至12個碳原子的、由包含兩個稠和的脂族環(huán)組成的飽和雙環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，如取代的和未取代的十氫萘基。
“單環(huán)雜環(huán)烷基”指包含大約四至七個原子的飽和環(huán)狀的脂族環(huán)，它包含選自N、O和S的1-2個雜原子(假如所說的雜原子不在氧和/或硫附近)，如取代和未取代的哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
“雙環(huán)雜環(huán)烷基”指包含大約8至12個原子的兩個稠和的脂族環(huán)的飽和雙環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，它包含選自N、O和S的1-3個雜原子(假如所說的雜原子不在氧和/或硫附近)，如取代和未取代的十氫喹啉基。
“烷基”指飽和的支鏈或直鏈脂族烴。優(yōu)選的烷基是具有大約1至6個碳原子的“低級烷基”。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“烷氧基”指烷基-O-基團。優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“芳氧基”指芳基-O-基團。優(yōu)選的芳氧基是苯氧基。
“芳烷基”指由芳基取代的烷基基團。優(yōu)選的芳烷基是苯基或苯乙基。
優(yōu)選的芳烷氧基基團是芐氧基和苯乙氧基。
優(yōu)選的酰氧基基團是乙酰氧基和芐氧基；
“鹵素”指鹵素。優(yōu)選的鹵素包括氯、溴和氟。
優(yōu)選的鹵代烷基基團是單-、二-和三氟甲基。
更具體地說，優(yōu)選的A單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)包括取代的或未取代的苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基和噁唑基。
優(yōu)選的A雙環(huán)芳基或雜芳基環(huán)包括取代的或未取代的萘基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烷基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
優(yōu)選的A單環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)包括取代的或未取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或十氫喹啉基。
優(yōu)選的A雙環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)包括取代的或未取代的十氫萘基或十氫喹啉基。
更優(yōu)選的化合物如下
A是取代和未取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基，1，2，3，4-四氫喹啉基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基；
X是化學鍵、O、S或NR4；
R是氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷硫基、烷亞硫?；?、烷磺酰基、苯基和芳烷基；
R4是氫、烷基或芳烷基；
R5，R6，R7和R8獨立地是氫或烷氧基。
最優(yōu)選的化合物如下
A是取代的和未取代的苯基、萘基或吲哚基；
X是化學鍵；
R是氫、甲氧基、乙氧基、氯、三氟甲基、甲磺?；?、苯基和芐基；
R4是氫、甲基或芐基；
R5，R6，R7和R8獨立地是氫或甲氧基。
在本發(fā)明范圍之內的化合物是人表皮生長因子受體2型(HER2)的選擇性酪氨酸激酶抑制劑。治療有用的PTK抑制化合物被認為對能夠催化自身磷酸化的酪氨酸激酶活性特異。此外，這些化合物應抑制生長因子誘導的細胞增殖。達到此標準的化合物具有重要的價值，在實施本發(fā)明時尤其有用。本文描述了表現(xiàn)出對上述受體有選擇性的化合物。
本發(fā)明的化合物可以以游離堿的形式、鹽的形式和以水合物的形式使用。所有形式都在本發(fā)明的范圍之內。可以形成酸加成鹽，這是簡單的、更方便的使用形式；在實施中，鹽形式的使用本質上相當于堿形式的使用?？梢杂糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選地包括這樣的酸，該酸在與游離堿結合時產生藥學上可接受的鹽(即其陰離子在該鹽的藥劑量下對動物有機體無毒的鹽)以使在游離堿中本質上有益性質不受陰離子的副作用的損害。盡管所說的堿性化合物的藥學上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有的酸加成鹽可用作游離堿形式的來源(既使上述特定的鹽僅需要作為中間產物，例如，在當僅為了純化和鑒別目的形成鹽時，或當通過離子交換方法制備藥學上可接受的鹽中其作為中間產物時)。
在本發(fā)明的范圍之內的藥學上可接受的鹽包括來源于下列酸的鹽無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸的和氨磺酸；有機酸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、奎寧酸等。
相應的酸加成鹽分別包括下列鹽鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎寧酸鹽。
可以通過把游離堿溶解在包含適當酸的水或水-醇溶液中或其它適合溶劑中并通過蒸發(fā)溶液分離所述鹽，或者通過游離堿與酸在有機溶劑中反應(在這種情況下，直接分離所述鹽或通過溶液濃縮獲得)制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽。
可以通過使用文獻中已知的方法從已知化合物或易于制備的中間產物開始制備本發(fā)明的化合物。一般型方法舉例說明如下。
一般可以通過鈀催化的芳基或雜芳基錫烷與芳基或雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯的偶聯(lián)反應制備用于選擇性治療以人表皮生長因子受體2型的活性為特征的細胞生長和分化方法的化合物。
式中Y是鹵素或三氟甲磺酸酯，Z是三烷基錫烷，R如前所述。
以經典方法制備4-鹵喹唑啉起始物質使用鄰氨基苯甲酸衍生物和甲酰胺回流產生中間產物喹唑啉。隨后在大約110℃下用POCl3處理大約兩小時產生了氯喹唑啉。通過與適當?shù)谋桨费苌镌跇O性溶劑(如乙醇中)縮合制備最終產物。在苯氧基或噻吩氧基衍生物的情況下，制備金屬鹽(優(yōu)選的是鈉鹽)并與適當?shù)柠u喹唑啉在溶劑(如THF)中回流幾個小時。
可以通過與叔丁基鋰在低溫下(優(yōu)選的是大約-78℃)反應相應的鹵化物(優(yōu)選的是溴化物或碘化物)轉變成烷基鋰，隨后通過與鹵代三烷基錫烷反應制備芳基或雜芳基錫烷。
當然，這些產物也可以以相反的方式利用芳基或雜芳基鹵化物和相應的錫烷制備。
喹唑啉錫烷中間產物可以如在Chem. Pharm. Bull. 1982，30.1731-1737中描述的通過三甲基錫鈉作用于芳基鹵化物制備。
在本發(fā)明中有用的化合物的制備在申請人的共同未決申請PCT/US94/14180(其國際申請日為1994年12月8日，指定美國作為合同國)、美國08/166,199(在1993年12月10日提出申請)和美國08/229,886(在1994年4月19日提出申請)中描述，本申請對所有這些要求優(yōu)先權。本文引入PCT/US94/14180、U.S.08/166，199和U.S.08/229,886作為參考。
此外，下列實施例是用于合成本發(fā)明的化合物的方法的代表。
可按照下列實施例和PCT/US94/14180和U.S.08/166,199中描述的實施例制備任一本發(fā)明所需的化合物。可以制備的化合物的代表性例子顯示如下。
實施例14-(3-氯苯氧基)-6，7-二甲氧喹唑啉
在室溫下把THF(5ml)和NaH(在油中的60％分散體，大約28mg)添加到惰性氣體下保持的干燥燒瓶中。加入3-氯苯酚(0.09g)的THF(1ml)溶液。持續(xù)攪拌直到溶液變得澄清。一次添加所有4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(固體)，在RT下持續(xù)攪拌過夜。使溶液在CH2Cl2和5％NaOH之間分配。以鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。快速柱層析(40％EtOAc/Hex)給出純化合物。通過重結晶從EtOAc/Hex獲得分析樣品，得4-(3-氯苯氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.05g)，白色針狀，熔點152-153℃。
實施例24-(1-甲磺酰吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉
步驟A N-甲磺?；?3-三甲基甲錫烷基吲哚
以氮充分沖洗5g(15.57mmol)六甲基二錫、5.1g(15.57mmol)N-甲磺?；?3-碘吲哚和0.89g(0.78mmol)Pd(PPh3)4在75ml干燥甲苯中的溶液，加熱至90℃并保持4小時。然后使混合物蒸發(fā)并在硅膠上層析(先用己烷，然后用10％乙酸乙酯/己烷洗脫)產生在下一步直接使用的N-甲磺?；?3-三甲基甲錫烷基吲哚。
步驟B 4-(1-甲磺酰吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉
以氮充分沖洗1.33g(4.01mmol)的N-甲磺?；?3-三甲基甲錫烷基吲哚、750mg(3.34mmol)的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和0.19g(5mol％0.16mmol)的Pd(PPh3)4在10ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，加熱至90℃并保持12小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物，并用10％氫氧化銨洗滌，劇烈攪拌，然后用水洗滌，用鹽水洗滌合并的有機相(75ml)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。從乙酸乙酯中重結晶產生4-(1-甲磺酰吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(熔點＞220℃)。
可以按照上述實施例制備任何本發(fā)明所需的化合物。可以制備的化合物的代表性例子列于以下。
6，7-二甲氧基-4-萘-2-基乙炔基喹唑啉，熔點158-161℃
4-(4-羥苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點＞270℃(分解)
4-(萘-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點144-147℃
4-(萘-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點115-118℃
4-苯乙炔基-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點146-148℃
4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點207-210℃
4-(3-苯基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點160-163℃
4-(2-苯乙烯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點168-169℃
4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點175-176℃
4-(1-芐基吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點148-150℃
4-(吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點＞240℃(分解)
4-(1-甲基吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點＞230℃(分解)
4-(1-甲磺?；胚?3-基)-6，7-二甲氧喹唑啉，熔點＞220℃(分解)
4-(4-苯基哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點150-151℃
4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點155-156℃
4-(N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點149-151℃
(+-)-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點198-201℃(分解)
4-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點195-197℃(分解)
4-(5，6，7，8-四氫化萘-1-基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點219-222℃
4-(3，6-二噁烷苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點267-269℃(分解)
4-苯乙炔基-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點146-148℃
4-(吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點166-167℃
4-(N-甲基-4-甲氧基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點202-205℃
4-(N-甲基-4-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點220-222℃
4-(2，3-二氫吲哚-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點226-229℃(分解)
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)胺鹽酸鹽，熔點240-243℃
N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-甲基胺鹽酸鹽，熔點235-237℃
N-(3-氯苯基)-N-(喹唑啉-4-基)-N-甲基-胺鹽酸鹽，熔點233-235℃
6，7-二甲氧基-4-萘-1-基-乙炔基喹唑啉，熔點175-177℃
4-(噻吩-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點148.5-151.5℃
4-芐基-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點122.5-125℃
(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-5-吲唑基胺鹽酸鹽，熔點261-263℃(分解)
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-苯基-N-乙基胺鹽酸鹽，熔點227-230℃(分解)
N-芐基-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-苯基胺鹽酸鹽，熔點269-271℃
N-(6-氯喹唑啉-4-基)-N-甲基-N-苯基胺，熔點106-108℃
N-(3-氯-苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-乙基胺鹽酸鹽，熔點261-263℃
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-甲基-N-對甲苯基胺鹽酸鹽，熔點230-234℃(分解)
N-芐基-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺，熔點220-225℃
N-(4-甲氧芐基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺，熔點194-198℃
N-(3，5-二甲氧芐基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺鹽酸鹽，熔點265-269℃
4-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點228-232℃
N-(喹唑啉-4-基)-N-苯基-N-甲基胺鹽酸鹽，熔點242-246℃(分解)
N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)胺鹽酸鹽，熔點231-235℃(分解)
4-(3-甲氧基噻吩氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點139.5-141.5℃
4-[N-(5-二氫茚基)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點244-246℃(分解)
4-(3-氯噻吩氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點152-153.5℃
4-(3-氨基吡唑基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點262-264℃(分解)
4-(1，4-苯并二噁烷-6-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，熔點267-269℃(分解)
6，7-二甲氧基-4-(α-萘氨基)喹唑啉鹽酸鹽，熔點＞250℃
6，7-二甲氧基-4-(β-萘氨基)喹唑啉鹽酸鹽，熔點＞250℃
4-(環(huán)己基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點239-244℃
4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-6，7-二甲氧喹唑啉鹽酸鹽，熔點260-265℃
6，7-二甲氧基-4-(N-甲基苯胺基)喹唑啉鹽酸鹽，熔點＞230℃
4-(3-氯苯氧基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，熔點152-153℃
6，7-二甲氧-4-(1-萘硫基)-喹唑啉，熔點174.5-176.5℃
6，7-二甲氧基-4-(2-萘硫基)-喹唑啉，熔點178-179℃
6，7-二甲氧基-4-(1-萘氧基)-喹唑啉，熔點214-215.5℃
6，7-二甲氧基-4-(2-萘氧基)-喹唑啉，熔點169-170℃
N-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-N-(萘-2-基)-N-乙基胺鹽酸鹽，熔點236-239℃(分解)
6，7-二甲氧基-4-(萘-2-亞硫酰基)喹唑啉，熔點182.5-185℃
6，7-二甲氧基-4-(萘-2-磺?；?喹唑啉
4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲基喹唑啉鹽酸鹽，熔點271-274℃
4-(3，5-二甲基苯胺基)-6，7-二甲基喹唑啉鹽酸鹽，熔點＞275℃
4-(N-甲基-4-甲基苯胺基)-6，7-二甲基喹唑啉鹽酸鹽，熔點235-238℃
6，7-二甲基-4-(1-萘氨基)喹唑啉鹽酸鹽，熔點244-247℃
6，7-二甲基-4-(7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)喹唑啉鹽酸鹽，熔點240℃
4-(N-甲基-3-甲基苯胺基)-6，7-二甲基喹唑啉鹽酸鹽，熔點205-207℃
4-(3-氯苯硫基)-6，7-二甲基喹唑啉鹽酸鹽，熔點197-202℃
4-(1-萘硫基)-6，7-二甲基喹唑啉鹽酸鹽，熔點204-209℃
4-(3，4-二甲氧基苯硫基)喹唑啉，熔點115-117℃
藥物組合物的制備與藥理學試驗部分
為了確定本發(fā)明的化合物的效能，使用了如下描述的藥理學實驗，該實驗在本領域可以被接受并被認為與在哺乳動物中的藥理活性相關。對本發(fā)明范圍內的化合物進行了各種實驗，獲得的結果被認為與有用地抑制生長因子-誘導的細胞增殖相關。下面描述的實驗可用于測定本發(fā)明的化合物的抑制作用。
實驗方法
材料把實驗材料在實驗即時溶解在DMSO中以制作母液，隨后以培養(yǎng)基稀釋該母液以達到所需的化合物的濃度(0.1％的載體最終濃度)。所利用的材料如下Dulbecco’s改進Eagle培養(yǎng)基(DMEM)，RPMI1640，胎牛血清(FCS)，青霉素-鏈霉素溶液(10,000IU/ml青霉素和10,000μg/ml鏈霉素)從GIBCO BPL購得。3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)和遺傳霉素購自Sigma。放射性標記的[γ-32P] ATP(cat#NEG002H；3,000Ci/mmol)購自NEN。抗-c neu抗體(Ab-5；cat#OP39)來源于Oncogene Science。小鼠單克隆抗磷酸酪氨酸抗體(單克隆IgG2bk)得自UBI，辣根過氧化物酶綴合的兔抗小鼠IgG得自北歐免疲學實驗室。按照C.Wasylyk，A.Gutman，R.Nicholson和B.Wasylyk，(1991)EMBO雜志，10A127-A134的方法，制備溶基質素啟動子片段-1100/+8控制的溶基質素-CAT質粒DNA構建體(由氯霉素乙酰轉移酶cDNA組成)。所有其它化學藥品是可得到的最好質量的藥品。
細胞系和細胞培養(yǎng)小鼠胚胎成纖維細胞(NIH3T3)、人表皮樣瘤(A431)癌細胞系以及胸部(SK-BR-3)和卵巢(SK-OV-3)腺癌細胞系、人肺臟(A549)和乳腺(BT474和BT20)癌細胞系從ATCC購得。按照R.M.Hudziak，J.Schlessinger和A.Ulirich(1987)美國科學院學報，847159-7163的方法制備用HER2構建體轉染的超量表達p185HER2的NIH3T3細胞，NIH/HER2。通過按照I.Barlat，F(xiàn).Schweighoffer，M.C.Chevalier-Multon，M.Duchesne，I.Faith，D.Landais，M.Jacquet和B.Tocque(1993)癌基因8215-218的方法用Val2Ha-ras轉化NIH3T3細胞建立NIH/Ha-Ras細胞系。用包含突變Y527F的活化的v-sre(NIH/v-Src)轉染的NIH3T3細胞得自Dr.B.Wasylyk。HIR3.5(NIH/IR)細胞系代表超量表達人胰島素受體的NIH3T3細胞，它由Dr.J.Whitaker提供。所有細胞系于37℃下的CO2恒溫箱(5％CO2/95％的濕空氣)中在補加有10％FCS和1％青霉素鏈霉素溶液的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。除非特別指出，培養(yǎng)基每隔一天換一次。
體外p185HER2自磷酸化測定ER22或A431以及NIH/HER2細胞系用作p185Her2的來源。在4℃下于包含1％Triton X-100和1mM PMSF的HNEG(HNEG50mM Hepes緩沖液，pH 7.5，150mM NaCl，1mMEDTA和10％甘油)緩沖液中裂解半豐細胞單層10分鐘。然后用包含0.1％Triton X-100和1％BSA的HNEG緩沖液(裂解緩沖液)稀釋細胞裂解物，通過在12,000.g下離心5分鐘使細胞提取物澄清。自磷酸化測定如S.M.Smyth，I.Stefanova，F(xiàn).Hartman，I.D.Horak，N.Osherov，A.Levitzki和T.R.Burke (1993)醫(yī)學化學雜志363010-3014所述進行。簡言之，在37℃下用10μg/ml濃度的100μl山羊抗小鼠免疫球蛋白(Biosys)涂覆96孔U形底塑料平板2小時。用包含0.05％Tween的PBS洗滌后，將100μl的抗c-neu抗體在37℃下溫育2小時(兩種抗體都以1μg/ml使用)。通過在37℃下和在PBS中的2％BSA溫育1小時封閉未結合的結合位點。細胞裂解物于4℃下在包被的孔中溫育1小時。在用裂解緩沖液洗滌幾次后，于室溫下在申請人的化合物不存在或存在的情況下，自磷酸化測定直接在孔中在包含2mM MnCl2、0.1％Triton和5μCi[γ-32P]ATP的25mM Hepes緩沖液(pH 7.4)中進行20分鐘。通過添加按照U.K.Laemmli(1970)(自然，225680-685)制備的Laemmli’s樣品緩沖液終止磷酸化反應，通過SDS-PAGE在4-12％聚丙烯酰胺梯度凝膠上分析[32P]-標記的受體。磷酸化強度通過在Instant Imager(Packard)上掃描干燥的凝膠估計。
完整細胞酪氨酸磷酸化匯生細胞單層在血清饑餓過夜后用指定的化合物濃度培養(yǎng)2小時。然后抽吸培養(yǎng)基，通過直接把Laemmli’s SDS樣品緩沖液添加到細胞單層上滅活細胞。然后在試驗包含磷酸酪氨酸的蛋白質前，在100℃下處理樣品5分鐘。通過SDS-PAGE在4-20％聚丙烯酰胺梯度凝膠上使蛋白質分級分離，其后使蛋白贗電泳轉移到聚偏二氟乙烯膜(PVDF膜，PolyScreen，NEN)上。利用小鼠單克隆抗磷酸酪氨酸抗體進行包含磷酸酪氨酸的蛋白質的免疫檢測。通過增強化學發(fā)光法(ECL，NEN)使用辣根過氧化酶綴合的兔抗小鼠IgG顯示印跡。
細胞增殖把細胞以大約20,000細胞/孔接種于24孔細胞培養(yǎng)平板上。使細胞在1ml培養(yǎng)基中對塑料粘附8小時，其后在各種濃度的化合物存在下培養(yǎng)細胞72-96小時。按照表明的培養(yǎng)時間，估計了每孔的細胞數(shù)目。作為相對生存的細胞數(shù)目的測定，按照M.CAlley，D.A.Scudiero，A.Monks，M.L. Hursey，M.J. Czerwinski，D.L. Fine，B.J. Abbot，J.G.Mayo，R.H.Shoemaker和M.R.Boyd(1988)癌癥研究48589-601的方法使用了MTT的線粒體還原。簡言之，向每個孔添加100μl在磷酸鹽緩沖鹽水中的MTT的5mg/ml溶液，平板于37℃下在CO2恒溫箱中培養(yǎng)4小時。然后，為了溶解在活細胞的線粒體中形成的甲的黑紫色晶體，除去650μl的培養(yǎng)基并以750μl的異丙醇/HCl(1N)溶液(25∶1)代替。隨攪拌在室溫下培養(yǎng)5-10分鐘后，從每個孔中把200μl等分試樣轉移到96孔細胞培養(yǎng)平板上，由于所獲得的藍色程度與細胞數(shù)量直接成比例，就可以在微滴定板自動讀數(shù)儀上于590nm通過分光光度測定該值。
不依賴貼壁細胞的生長通過檢查懸浮在軟瓊脂中的所說的細胞的菌落形成能力研究不依賴貼壁細胞的生長。利用50mm直徑的細胞培養(yǎng)皿進行實驗。4ml無細胞飼養(yǎng)底層由補加有10％FCS和指定濃度的化合物的培養(yǎng)基中的0.5％瓊脂組成。4ml上層包含在補加有10％FCS和相應濃度的化合物的培養(yǎng)基內的0.3％瓊脂中的大約10,000個細胞。于37℃下培養(yǎng)2周后，測定菌落數(shù)目。
細胞轉染和CAT測定使用脂轉染胺試劑通過轉染把溶基質素-CAT質粒DNA構建體(STRM-CAT)導入細胞。簡言之，使細胞的50-70％鋪滿培養(yǎng)皿(3.5cm)于37℃下接觸在1ml無血清的DMEM中的1μg質粒DNA和10μg脂轉染胺試劑4小時。然后使細胞在37℃下和補加有0.5％FCS和指定濃度的化合物的DMEM培養(yǎng)36小時。細胞通過與包含3mM EDTA的PBS培養(yǎng)從平板上分離下來，通過在1,500rpm下離心5分鐘沉淀。把細胞重新懸浮在0.25M Tris/HCl緩沖液pH 7.8中并進行重復冷凍-解凍循環(huán)。把細胞提取物加熱到65℃并保持15分鐘；冷卻后，在14,000rpm下微離心15分鐘。按照J.R.Neumann，C.A.Morency和K.O.Russian(1987)生物技術，5444-447的方法測定上清液中CAT活性。
在本發(fā)明范圍之內的化合物顯示了作為蛋白質酪氨酸激酶抑制劑的明顯的特異性活性，并具有抑制生長因子誘導的細胞增殖的治療價值。本發(fā)明的化合物還是人表皮生長因子受體2型的特異性抑制劑，因此可用于治療細胞生長和分化。
下表顯示了本發(fā)明的代表性化合物的例子及其通過上述人表皮生長因子受體2型的抑制測定的試驗結果。通過上述實驗方法獲得的結果證明了在本發(fā)明范圍內的化合物的有用的HER2受體蛋白質酪氨酸激酶抑制性質，并在異常細胞生長的調節(jié)中具有治療價值。
XR5 R6 R7R8 HER-2
化學鍵 HOCH3 OCH3 H20％，5μM
化學鍵 HOCH3 OCH3 H10％，5μM
化學鍵 HOCH3 OCH3 H0.5-1μM
化學鍵 HOCH3 OCH3 H10％，5μM
可以以各種適用于所選擇的給藥途徑的方式(即口服或腸胃外)對哺乳動物宿主施用本發(fā)明的化合物。在這方面腸胃外施用包括通過下列途徑施用靜脈內、肌肉內、皮下、眼內、滑膜內、經上皮(包括經皮、眼、舌下和頰)；局部施用(包括通過吹入劑與氣霧劑的經眼、皮、眼內、直腸和鼻吸入)與直腸全身施用。
活性化合物可以，例如，與惰性稀釋劑或與可同化的可食載體口服，或者可以把它裝入硬或軟殼的明膠膠囊中，或者把它壓縮成片劑，或者把它直接與飲食摻合施用。對于口服治療施用，活性化合物可以與賦形劑摻合并以可消化的片劑、口腔片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙裳劑等形式使用。這樣的組合物和制劑應包含至少0.1％的活性化合物。當然，組合物與制劑的百分比可以不同，可以方便地在單位重量的大約2至大約6％之間。在這樣的治療用的組合物中的活性化合物的量是可以獲得適合劑量的量。制備了本發(fā)明優(yōu)選的組合物或制劑以使口服劑量單位形式包含大約1至1000mg之間的活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等也可以包含下列物質粘合劑如黃著膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；可以添加增甜劑如蔗糖、乳糖或糖精或增香劑如薄荷、冬青油或櫻桃調味料。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的物質外它還可以包含液態(tài)載體。可以有各種其它物質如包衣劑，或以其它方式修改劑量單位外形的物質。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用紫膠片、食糖或兩者包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物、作為增甜劑的蔗糖，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，染料和調味料如櫻桃或桔子調味香料。當然，在制備任何劑量單位形式時使用的物質以所使用的量應該是藥學純度的和實質上無毒的。此外，活性化合物可以制成緩釋劑和制劑。
也可以腸胃外或腹膜內施用活性化合物。可以在與表面活性劑(如羥丙基纖維素)適當混合的水中制備作為游離堿或藥學可接受的鹽的活性化合物的溶液。也可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其混合物、油中制備分散體。在保存和使用的普通條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物的生長。
適合于可注射用途的藥劑形式包括無菌水溶液或分散體以及用于臨時制備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑。在所有情況下制劑必須是無菌的，并且必須是達到易于注射的程度的液體。它在制造和存儲條件下可以是穩(wěn)定的，而且必須受到保護以抗有污染作用的微生物(如細菌和真菌)。載體可以是包含，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇等)及其適合的混合物以及植物油的溶劑或分散介質。例如，可以通過利用包衣劑(如卵磷脂)、通過分散情況下保持適當?shù)乃璧牧Ｗ哟笮?、通過利用表面活性劑保持適當?shù)牧鲃有??？梢酝ㄟ^各種殺細菌劑和殺真菌劑(例如，羥苯甲酸甲酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等)防止微生物作用。在許多情況下，優(yōu)選地包括等滲劑(例如，糖或氯化鈉)?？梢酝ㄟ^使用延緩吸收劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)延長可注射組合物的吸收。
通過把活性化合物以所需的量摻入具有上述各種其它成分的適當?shù)娜軇┲?如果需要，在其后進行過濾滅菌)制備無菌的可注射溶液。通常，通過把各種滅菌的活性組分摻入無菌載體中制備分散體，在該載體中包含基本的分散介質和所需的上述其它成分。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉劑的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，該方法產生活性成分加上前述滅菌過濾溶液中所需任何其它成分的粉劑。
本發(fā)明的治療化合物可以單獨或與藥學上可接受的載體結合對哺乳動物給藥，如上所述，其比例決定于化合物的溶解性和化學性質、選擇的給藥途徑和標準的藥學實踐。
最適合于預防或治療的本發(fā)明的治療劑的劑量隨給藥方式、所選擇的特定化合物和治療的病人的特定的生理特征而變化。通常，最初使用小劑量，如果必要，小量增加，直到達到所述狀況下的最佳效果?；诖笫蟮纳硌芯浚委熜匀藙┝客ǔＪ敲刻鞆拇蠹s0.01mg至大約100mg/kg體重，或從大約0.4mg至大約10g或更高(盡管該劑量可以以一天一次到幾次的不同劑量單位施用)?？诜枰^高的劑量。
權利要求
1.一種用于選擇性治療以人表皮生長因子受體2型(HER2)的活性為特征的細胞生長和分化的方法，該方法包括對需要這樣的治療的患者施用HER2受體抑制有效量的下式的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
A是大約5至12個原子的取代的或未取代的單-環(huán)或雙-環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)，其中的取代基可位于環(huán)狀系統(tǒng)的任何適當?shù)奈恢茫⒂蒖表示；
X是化學鍵、O、S、SO、SO2、OCH2、CR4＝CR4、C≡C、NR4或NR4CH2；
R獨立地包括氫、烷基、苯基、鹵苯基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、一-和二-烷基氨基、?；被Ⅳ然?、酰氨基、一-和二-烷基酰氨基、烷硫基、烷亞硫酰基以及烷磺?；?br> R4是氫、烷基或芳烷基；和
R5，R6，R7和R8獨立地是氫、烷氧基或芳烷氧基。
2.按照權利要求1的方法，其中
A是選自苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基和噁唑基的取代的或未取代的單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)。
3.按照權利要求1的方法，其中
A是選自萘基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫茚基、吲哚基、二氫吲哚基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烷基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基的取代的或未取代的雙環(huán)芳基或雜芳基環(huán)。
4.按照權利要求1的方法，其中
A是選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、十氫萘基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或十氫喹啉基的取代的或未取代的單環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)。
5.按照權利要求1的方法，其中
A是選自十氫萘基或十氫喹啉基的取代的或未取代的雙環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)。
6.按照權利要求1的方法，其中
A是取代的和未取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基，1，2，3，4-四氫喹啉基、二氫茚基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基；
X是化學鍵、O、S或NR4；
R是氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷硫基、烷亞硫?；⑼榛酋；⒈交头纪榛?；
R4是氫、烷基或芳烷基；
R5，R6，R7和R8獨立地是氫或烷氧基。
7.按照權利要求6的方法，其中
A是取代的和未取代的苯基、萘基或吲哚基；
X是化學鍵；
R是氫、甲氧基、乙氧基、氯、三氟甲基、甲磺?；⒈交推S基；
R4是氫、甲基或芐基；
R5，R6，R7和R8獨立地是氫或甲氧基。
8.按照權利要求2的方法，其中所施用的化合物是4-(2-苯乙烯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
9.按照權利要求3的方法，其中所施用的化合物是6，7-二甲氧基-4-萘-1-基-乙炔基喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
10.按照權利要求6的方法，其中所施用的化合物選自4-(2-甲氧吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，4-(4-苯哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，4-[4-(3-氨苯基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉，和4-(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉或它們的藥學上可接受的鹽。
11.按照權利要求6的方法，其中所施用的化合物選自6，7-二甲氧基-4-(β-萘氨基)喹唑啉，4 [N-(5-二氫茚基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉，N-芐基-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-苯基胺，6，7-二甲氧基-4-(N-甲基苯胺基)喹唑啉，N-(3-氯苯基)-N-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N-甲基胺，4-(3-氨基吡唑基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，和4-(環(huán)己基苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，或它們的藥學上可接受的鹽。
12.按照權利要求6的方法，其中所施用的化合物是6，7-二甲氧基-4-(α-萘氨基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
13.按照權利要求7的方法，其中所施用的化合物選自4-(萘-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，4-(萘-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，4-(3-苯基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，4-(吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，和4-(1-甲基吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，或它們的藥學上可接受的鹽。
14.按照權利要求7的方法，其中所施用的化合物是4-(1-芐基吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
15.一種用于選擇性治療以人表皮生長因子受體2型(HER2)的活性為特征的細胞生長和分化的藥物組合物，該藥物組合物包含與藥學上可接受的載體混合的HER2受體抑制有效量的下式的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
A是大約5至12個原子的取代的或未取代的單-環(huán)或雙-環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)，其中的取代基可位于環(huán)狀系統(tǒng)的任何適當?shù)奈恢?，并由R代表；
X是化學鍵、O、S、SO、SO2、OCH2、CR4＝CR4、C≡C、NR4或NR4CH2；
R獨立地包括氫、烷基、苯基、鹵苯基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、一-和二-烷基氨基、酰基氨基、羧基、酰氨基、一-和二-烷基酰氨基、烷硫基、烷亞硫?；约巴榛酋；?；
R4是氫、烷基或芳烷基；和
R5，R6，R7和R8獨立地是氫、烷氧基或芳烷氧基。
16.按照權利要求15的組合物，其中
A是取代的和未取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基，1，2，3，4-四氫喹啉基、二氫茚基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基；
X是化學鍵、O、S或NR4；
R是氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷硫基、烷亞硫?；⑼榛酋；⒈交头纪榛?；
R4是氫、烷基或芳烷基；和
R5，R6，R7和R8獨立地是氫或烷氧基。
17.按照權利要求16的化合物，其中所說的化合物是6，7-二甲氧基-4-(α-萘氨基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
18.按照權利要求16的化合物，其中所說的化合物是4-(1-芐基吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
19. 6，7-二甲氧基-4-(α-萘氨基)喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
20. 4-(1-芐基吲哚-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于選擇性治療以人表皮生長因子受體2型(HER2)的活性為特征的細胞生長和分化的方法。更具體地說,本發(fā)明涉及取代的或未取代的單－環(huán)或雙－環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基化合物在選擇性地調節(jié)細胞生長中的用途。本發(fā)明也描述了用于選擇性治療細胞生長和分化的藥物組合物。
文檔編號C07D215/233GK1187129SQ9619451
公開日1998年7月8日 申請日期1996年6月6日 優(yōu)先權日1995年6月6日
發(fā)明者M·R·米爾斯, A·P·斯帕達, M·P·馬古里, P·E·普桑斯 申請人:羅納·布朗克羅爾藥制品有限公司