專利名稱：：用于診斷和治療的放射性標記肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及放射性治療試劑和肽、放射性診斷試劑和肽、以及制備這些標記的放射性診斷和放射性治療試劑的方法。本發(fā)明特別涉及具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽(包括天然血管活性腸肽及其片斷、衍生物、類似物和模仿物)；和用γ同位素如锝-99m(99mTc)標記這類化合物的實施方案，以及生產(chǎn)、放射性標記和使用它們在哺乳動物體內(nèi)某一位置顯像的方法和藥盒。本發(fā)明也特別涉及用具細胞毒素特性的核素如錸-186(186Re)或錸-188(188Re)標記的具有受體結(jié)合特性的血管活性腸肽及其衍生物、類似物和模仿物，和生產(chǎn)、放射性標記和應(yīng)用這些化合物在哺乳動物體內(nèi)進行治療的有關(guān)方法和藥盒。天然血管活性腸肽(VIP)是首次從豬的上小腸部分中離出的由28個氨基酸分子組成的肽(Said和Mutt.1970，科學(xué)雜志1691217-1218)。這種肽屬于一種結(jié)構(gòu)相關(guān)小分子肽，包括毒蜥素(helodermin)、分泌素、生長激素釋放的抑制因子(生長素抑制激素)和胰高血糖素，分子式為分子式IHSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.酰胺(所述氨基酸單字母縮寫可參考Zubay，生物化學(xué)，第二版，1988，MacMillan出版，紐約，P.33)。VIP的生理作用是通過激活與細胞內(nèi)環(huán)狀單磷酸腺苷信號系統(tǒng)相偶合的膜受體蛋白而調(diào)節(jié)的。VIP調(diào)節(jié)組織和器官多種不同的生理活性。VIP調(diào)節(jié)細胞的新陳代射活性和內(nèi)外分泌；VIP引發(fā)平滑肌的松馳而產(chǎn)生血管舒張效果；VIP同時也調(diào)節(jié)多種不同類型細胞的增生和成活，包括角化細胞，平滑肌細胞，交感神經(jīng)系統(tǒng)的成神經(jīng)細胞，海馬細胞和體外的NIH3T3細胞。VIP受體廣泛分布于胃腸道細胞中并且也在其他很多類型的細胞中發(fā)現(xiàn)。大量的VIP受體表達在腫瘤細胞中，如腺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、成交感神經(jīng)細胞瘤和胰腺癌細胞中。事實上，在這些腫瘤細胞中存在與VIP(包括VIP受體蛋白)受體高親和力結(jié)合的結(jié)合位置是這些腫瘤細胞的標志。這種與VIP受體特異性結(jié)合的性質(zhì)可以用來在體內(nèi)對這些細胞進行定位和識別。很多放射性核素可用于放射性顯像，它們包括鎵-67(67Ga)、锝-99m(99mTc)、銦-111(111In)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、鐿-169(169Yb)和錸-186(186Re)。選擇對人體適宜的放射性核素顯像時，必須考慮很多因素。為了提高探測效率，選擇核素的γ射線能量最好在200到200kev之間；為了使患者所受的吸收劑量最少，選擇核素的物理半衰期最好與顯像過程所需的最短時間相稱；為了能在任何一天或在一天中的任何時候為患者顯像，最好在醫(yī)院就能隨時提供某種顯像所需的放射性核素。在VIP的氨基酸序列中的酪氨酸殘基上(Tyr10或Tyr22)用碘-123(123I)或碘-125(125I)標記VIP的類似物的有關(guān)方法在以前的文獻中已有報道。這些放射碘標記的血管活性腸肽的類似物也用于評價腫瘤細胞中血管活性腸肽(VIP)與血管活性腸肽受體(VIP受體)的結(jié)合。Boissard等，1986，癌癥研究464406-4413描述了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體結(jié)腸癌細胞的結(jié)合。E1Battri等，1988，生物化學(xué)雜志，26317685-17689描述了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體結(jié)腸癌細胞的結(jié)合。Shaffer等，1987，肽81101-1106公開了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體小細胞及非小細胞癌細胞的結(jié)合。Svoboda等，1988，歐洲生物化學(xué)雜志176707-713，描述了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與小鼠轉(zhuǎn)化的胰腺泡狀腺細胞的結(jié)合。Gespach等，癌癥研究485079-5083公開了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體乳腺癌細胞的結(jié)合。Muller等，1989，生物化學(xué)雜志264-3647-3650公開了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體成神經(jīng)細胞瘤細胞的結(jié)合。Lee等，1990，肽111205-1210公開了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體小細胞和非小細胞癌細胞的結(jié)合。Park等，1990，癌癥研究502773-2780描述了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體胃癌細胞的結(jié)合。Bellan等，1992，實驗細胞研究20034-40公開了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與人體惡性黑色素瘤細胞的結(jié)合。Moody等，1993美國國家科學(xué)院院報904345-4349公開了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與非小細胞肺癌細胞的結(jié)合。Virgolini等，1994，癌癥研究54690-700描述了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和與一級腫瘤細胞和細胞系的結(jié)合。用碘-131(131I)在血管活性腸肽類似物的氨基酸序列中的Y10或Y22上進行放射性碘標記的方法在以前的文獻中有所報道。Hassan等，1994，核醫(yī)學(xué)和生物學(xué)21865-872公開了有關(guān)血管活性腸肽的放射性碘標記和通過小鼠閃爍顯像得到的放射性標記物的體內(nèi)分布。這些方法可以應(yīng)用在通過放射性顯像特別是放射性閃爍顯像在體內(nèi)探測腫瘤細胞。由于在很多腫瘤細胞中含有與血管活性腸肽受體(或VIP受體蛋白)有高親和力的結(jié)合位置，因此在這類細胞的放射性顯像中，血管活性腸肽(VIP)是一種非常有用的標示物。然而放射性碘標記的這類肽在商業(yè)上有很多不利因素，首先碘-123(123I)價格昂貴且供應(yīng)量有限，其次已被批準使用的這類放射性碘標記的藥物通常不能在醫(yī)院內(nèi)生產(chǎn)。锝-99m(99mTc)由于具有下列特性，如γ射線能量140kev，物理半衰期6小時，并且可以方便地在醫(yī)院內(nèi)使用鉬-99m(99Mo)-锝-99m(99mTc)發(fā)生器而制備，因此受到人們的喜愛。而其他一些在以前使用過的放射性核素與锝-99m相比卻存在很多不足，如物理半衰期較長而對患者造成產(chǎn)大的輻射吸收劑量(如銦-111)；或者其γ射線能量太低(如碘-125)或太高(如碘-131)，因此，在閃爍顯相中不能得到較好的圖像；更重要的一點是這些核素不能由現(xiàn)場發(fā)生器得到。锝-99m是一種過渡金屬，能與金屬螯合部分有利地形成絡(luò)合物。適用于放射性標記的螯合部位能與锝-99m結(jié)合，并同時與很多具特異性結(jié)合的化合物共價連接，這就為用放射性標記這些具特異性結(jié)合的化合物提供了方法。這是因為用常用的锝-99m的形態(tài)，99mTcO4(高锝酸根)，不能直接與具特異性結(jié)合的化合物結(jié)合，而作為有效的放射性標記藥物必須一般是用99mTcO4-在還原劑如二氯化錫(SnCl2)的存在下，與相應(yīng)的配體結(jié)合而形成具高穩(wěn)定性的99mTc標記的絡(luò)合物。雖然锝-99m在閃爍顯像中是受普遍歡迎的放射性核素，但它并未廣泛用于放射性標記肽(參考Lamberts，1991，核醫(yī)學(xué)雜志321189-1191。這是因為在文獻中報道的用锝-99m標記大分子蛋白(分子量＞10000道爾頓)的方法不適用于標記肽(分子量＜10000道爾頓)。因此，在用锝-99m標記肽時，必須先將一個放射性核素的螯合部分共價結(jié)合到肽分子中，從而使螯合基團選擇性地與肽分子的某一位置相結(jié)合，而不影響肽的特異性結(jié)合特性。這些用锝-99m標記肽的方法公開在共有的美國專利5,225,180中和同時待審的美國專利申請07/653,012，07/807,062，07/851,074，07/871,282,07/886,752，07/893,981，07/902,935，07/995,466，07/977,628，08/019,864,08/044,825和08/073,577，08/092,355，08/095,760，08/210,822和PCT國際申請PCT/US92/00757，PCT/US92/10716，PCT/US93/02320，PCT/US93/03687，PCT/US93/04794，PCT/US93/05372，PCT/US93/06029，PCT/US93/09387和PCT/US94/01894中，這些都引入本發(fā)明作為參考文獻。但是這些參考文獻沒有一篇是關(guān)于用锝-99m標記血管活性腸肽。制備锝-99m的絡(luò)合物方法是本領(lǐng)域已知的，以下例舉其作為一般參考文獻的例子。Byme等，美國專利4,434,151，4,575,556和4,571,430公開了有關(guān)用高半胱氨酸的巰基內(nèi)酯衍生物作為雙功能螯合劑。Fritzberg，美國專利序4,444,690描述了有關(guān)以2.3-二巰基乙酰胺基丙酯為基礎(chǔ)的一系列锝的螯合劑。Nosco等，美國專利4,925,650描述了有關(guān)用锝-99m螯合的絡(luò)合物。Kondo等，歐洲專利申請483704A1公開了锝-99m與巰基-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸螯合部分結(jié)合的絡(luò)合物的一種制備過程。歐洲專利申請84109831.2描述了有關(guān)二酰氨基、二巰基锝-99m的配體及其鹽用作腎功能顯像劑。Davison等，1981，無機化學(xué)201629-1632報道了氧-锝螯合的絡(luò)合物。Fritzberg等，1982，核醫(yī)學(xué)雜志23592-598公開了以N，N′-二(巰基乙酰基)-2，3-二氨基丙酸酯為基的锝-99m的螯合劑。Byme等，1983，核醫(yī)學(xué)雜志24P126描述了有關(guān)含高半胱氨酸的锝-99m螯合劑。Bryson等，1988，無機化學(xué)272154-2161描述了在過量配體存在下锝-99m的中性絡(luò)合物的不穩(wěn)定性。Misra等，1989，四面體通訊301885-1888描述了可用于放射性標記的二氨基二巰基化合物。用于放射性標記特異性結(jié)合化合物的螯合劑的應(yīng)用是本領(lǐng)域已知的，提供以下例子供一般性參考。Gansow等，美國專利4,472,509介紹用于制備和提純锝-99m絡(luò)合復(fù)合的單克隆抗體的方法。Staviranopoulos，美國專利4,943,523介紹可探測的含金屬螯合部分的分子。Fritzberg等，歐洲專利申請86100360.6描述了用于制備锝標記顯像劑的二巰基、二氨基或二酰氨基羧酸或胺的絡(luò)合物。Albert等，英國專利申請8927255.3公開了有關(guān)用銦-111通過螯合基團與氨基末端結(jié)合標記的生長激素釋放的抑制因子的衍生物如111In-octreotide的放射顯像。Albert等，歐洲專利申請WO91/0114公開了通過肽的氨基基團與含放射性核素的螯合基團共價結(jié)合的方法標記的且含某種特異性識別部位的肽(有關(guān)生長因子，激素，干擾素和細胞分裂素)的放射性標記肽的放射顯像。Fishman等，國際專利申請，公開號WO93/13317公開了有關(guān)與螯合基團結(jié)合的趨化性肽。Kwekkeboom等，1991，核醫(yī)學(xué)雜志32981摘要305公開了用銦-111標記的生長激素釋放的抑制因子的類似物。Albert等，1991，摘要LM10，美國第十二屆肽專題討論會1991描述了用銦-111標記的二乙烯基三氨基五乙酸衍生的生長激素釋放抑制因子的類似物的使用。Cox等，1991，第七屆國際放射藥理學(xué)學(xué)術(shù)討論會，摘要P.16，公開了用锝-99m、碘-131和銦-111標記的生長激素釋放的抑制因子的類似物通過閃爍照相在體內(nèi)對內(nèi)分泌腫瘤的放射定位。有關(guān)用锝-99m標記某些特異性結(jié)合化合物，主要是標記大分子蛋白質(zhì)的方法在本領(lǐng)域是已知的，以下所列的有關(guān)文獻供參考。Hnatowich，美國專利4,688,503描述了有關(guān)锝-99m標記蛋白質(zhì)。Tolman，美國專利4,732,684描述了有關(guān)目標分子和金屬硫蛋白的片段之間的結(jié)合。Nicolotti等，美國專利4,861,869描述了用于與生物分子如抗體形成結(jié)合物的雙功能偶合劑。Fritzberg等，美國專利4,965,392描述了多種用于標記蛋白質(zhì)的硫保護的巰基乙?；拾滨；拾彼釣榛尿蟿?。Schochat等，美國專利5,061,641公開了直接放射性標記至少含一個“懸掛”巰基的蛋白質(zhì)的方法。Fritzberg等，美國專利5,091,514描述了用于標記蛋白質(zhì)的，多種已經(jīng)硫保護的巰基乙?；拾滨；拾彼釣榛尿蟿ustavson等，美國專利5,112,953公開了用于放射性標記蛋白質(zhì)的锝-99m的螯合劑。Kasina等，美國專利5,175,257描述了锝-99m的螯合基團與目標分子之間的多種結(jié)合。Dean等，美國專利5,180,816公開了有關(guān)通過雙功能螯合劑用锝-99m標記蛋白質(zhì)的方法。Sundrehagen，國際專利申請，公開號WO85/03231公開了有關(guān)蛋白質(zhì)的锝-99m標記。Reno和Bottino，歐洲專利申請87300426.1公開了有關(guān)抗體的锝-99m標記。Bremer等，歐洲專利申請87118142.6公開了有關(guān)抗體分子的锝-99m標記。Pak等，歐洲專利申請WO88/07382公開了有關(guān)锝-99m標記抗體的一種方法。(Paketal.，EuropeanpatentApplicationNo.WO88/07382discloseamethodforlablingantibodiesWithTc-99m)Goedemans等，PCT申請WO89/07456描述了有關(guān)用環(huán)狀巰基化合物，特別是用2-亞氨基巰烷及衍生物通過放射性標記蛋白質(zhì)。Dean等，國際專利申請，公開號WO89/12625介紹用于锝-99m標記蛋白質(zhì)的雙功能偶合劑。Schoemaker等，國際專利申請，公開號WO90/06232公開了有關(guān)含金屬螯合部分的嵌合蛋白。Thornback等，EPC申請90402206.8描述了用含巰基的化合物(特別是2-亞氨巰烷)放射性標記的蛋白質(zhì)或肽的制備和使用。Gustavson等，國際專利申請，公開號WO91/09876描述了有關(guān)用于放射性標記蛋白質(zhì)的锝-99m螯合劑。Rhodes，1974，核醫(yī)學(xué)討論會4281-293介紹了用锝-99m標記人血清蛋白。Knaw等，1982，核醫(yī)學(xué)雜志231011-1019公開了用锝-99m標記具有生物活性的大分子的方法。Schwartz等，1991，生物結(jié)合化學(xué)(Bioconjugatechem.)2333描述了一種使用肼基煙酰胺基團用锝-99m標記蛋白的方法。用于放射性標記肽的方法在文獻中也有所報道。Ege等，美國專利4,832,940介紹用于顯像定位T-淋巴細胞的放射性標記肽。Morgan等，美國專利4,986,979公開了炎癥位置顯像的方法。Flanagan等，美國專利5,248,764描述了前房氯噻酮(natiuretic)因子衍生的肽與放射性標記螯合部分之間的結(jié)合物。Ranby等，1988，PCT/US88/02276公開了通過在纖維蛋白分子上共價結(jié)合一放射性標記化合物而測量動物體內(nèi)纖維蛋白沉積量的一種方法。Lees等，1989，PCT/US89/01854介紹了用于動脈顯像的放射性標記的肽。Morgan等，國際專利申請，公開號WO90/10463公開了有關(guān)在炎癥部位顯像的方法。Flanagan等，歐洲專利申請90306428.5公開了通過作用一系列有機螯合分子用锝-99m標記合成肽的片斷。Stuttle，PCT申請，公開號WO90/15818公開了锝-99m標記含RGD的寡肽。Rodwell等，1991，PCT/US91/03116公開了“分子識別單位”與“效應(yīng)域”之間的結(jié)合物。Cox，國際專利申請PCT/US92/04559公開了有關(guān)放射性標記的含兩個半胱氨酸殘基的生長激素釋放的抑制因子的衍生物。Rhodes等，國際專利申請，公開號WO93/12819介紹了含金屬離子結(jié)合位置的肽。Lyle等，國際專利申請，公開號WO93/15770公開了锝-99m的螯合劑和用锝-99m標記的肽。Coughlin等，國際專利申請，公開號WO93/21151公開了用于放射性標記目標分子的含硫脲基團的雙功能螯合劑。Knight等，1990，第三十七屆核醫(yī)學(xué)年會，摘要209，聲稱用锝-99m標記的肽化合物對血栓顯像。Babich等，1993，核醫(yī)學(xué)雜志341964-1974，描述了锝-99m標記的含肼基煙酰胺衍生物的肽。放射性標記的具VIP受體結(jié)合特性的肽和它的片斷、類似物和模仿物同樣可用在放射性治療上。作為這些應(yīng)用，具細胞毒素特性的放射性核素如錸-186或錸-188是特別優(yōu)選的核素。因此需要合成(適用于常規(guī)生產(chǎn)和操作)這些與血管活性腸肽受體(VIP受體)結(jié)合的肽，肽的衍生物、類似物和模仿物，通過锝-99m標記后用作閃爍顯像試劑；通過錸-186或錸-188標記后用作放射性治療試劑。本發(fā)明也提供了合成的含供锝-99m、錸-186或錸-188結(jié)合的螯合部分的小分子的具VIP受體結(jié)合特性的肽及其衍生物、類似物和模仿物；和它們用锝-99m、錸-186或錸-188標記的衍生物，來滿足這一需要。本發(fā)明提供的用锝-99m、錸-186或錸-188標記具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽的放射性藥物可用于放射性治療和放射性診斷，特別是用于閃爍顯像。本發(fā)明也提供具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑，其包括這類肽，其衍生物、類似物和模仿物，它們都能通過共價鍵與一個螯合部分相連接。本發(fā)明提供的這類血管活性腸肽，肽試劑和放射性標記的肽試劑可用作閃爍顯像試劑，放射性診斷試劑和放射性治療試劑。本發(fā)明提供的閃爍照像顯像劑含經(jīng)锝-99m標記的具有受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑。本發(fā)明的放射性治療試劑是經(jīng)錸-186或錸-188標記的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑。本發(fā)明也提供了用于生產(chǎn)和使用這類具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽、肽試劑的方法及其放射性標記的實施方案。本發(fā)明提供用于制備放射性藥物的試劑，它是經(jīng)合成的、具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽(定義為與VIP受體結(jié)合的合成化合物，包括血管活性腸肽及其片斷、衍生物、類似物和模仿物)，它們能共價地同能結(jié)合一個放射性锝和錸的螯合部分連接。所述螯合部分是在這類試劑的合成過程中被結(jié)合到肽試劑中。另外，本發(fā)明中的锝和錸標記的放射性藥物與VIP受體的親和力不低于放射性碘標記的天然VIP的親和力的10％。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供的閃爍照像顯像劑含有一種經(jīng)锝-99m標記的本發(fā)明的試劑。在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供的放射性治療試劑包括用具細胞毒素特性的放射性核素如錸-186或錸-188標記的本發(fā)明的一種試劑。锝-99m、錸-186或錸-188與本發(fā)明中的一種試劑形成的絡(luò)合物是在還原劑如亞錫離子存在下，用本發(fā)明中的一種試劑與放射性核素反應(yīng)而得到的。這些锝-99m、錸-186或錸-188與本發(fā)明試劑形成的絡(luò)合物也可以通過與預(yù)先制備的放射性核素的絡(luò)合物反應(yīng)通過配體交換而得到。因此本發(fā)明也提供閃爍照像顯像劑，它含有本發(fā)明的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑，并且其中的螯合部分穩(wěn)定地同锝-99m絡(luò)和。本發(fā)明也提供放射性治療試劑，它們是用錸-186或錸-188標記的本發(fā)明的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑的絡(luò)合物。本發(fā)明也提供藥物組合物，包括在藥學(xué)可接受載體中的放射性標記的本發(fā)明的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽。本發(fā)明的另一方面是提供用于制備放射性治療和放射性診斷藥物，包括優(yōu)選的閃爍顯像試劑的試劑。每種試劑都含有與螯合部分結(jié)合的血管活性腸肽或它們的衍生物、類似物或模仿物。本發(fā)明提供的用于制備放射性標記藥物的試劑首先都含一個上面所提到的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽，并且在肽中已被共價連接了一個螯合部分，螯合部分如下式C(pgp)s-(aa)-C(pgp)s其中，(pgp)s為氫或巰基保護基團，(aa)是一個不含巰基的a-或b-氨基酸基團。在優(yōu)選的實施方案中，氨基酸是甘氨酸。在另外優(yōu)選的實施方案中，該試劑用作閃爍顯像試劑。在另外一實施方案中，該試劑是放射性治療試劑。在第二種實施方案中，本發(fā)明提供的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽可經(jīng)放射性標記制備放射性診斷和治療試劑，它們都包含一種與螯合基團相連接的血管活性腸肽，螯合基團包含一個巰基和有如下結(jié)構(gòu)的螯合部分A-CZ(B)-{C(RaRb)}n-X其中A為氫、HOOC、H2NOC、(肽)-NHOC、(肽)-OOC、Rc2NCO或Rd；B為H、SH或-NHRc、-N(Rc)(肽)或Rd；Z是H或Rd；X是SH或-NHRc、-N(Rc)-(肽)或Rd；Ra、Rb、Rc和Rd獨立為H或直鏈或支鏈或環(huán)狀的低級烷基；n為0，1或2；Rc是碳原子數(shù)為1到4的烷基、氨基酸或由2到10個氨基酸組成的肽；且(1)當(dāng)B為-NHRc或-N(Rc)-(肽)，X為SH且n取1或2；(2)當(dāng)X為-NHRc或-N(Rc)-(肽)，B為SH且n取1或2；(3)當(dāng)B為H或Rd，A為HOOC、H2NOC、(肽)-NHOC或(肽)-OOC，X為SH且n取0或1；(4)當(dāng)A為H或Rd時，則B為SH，X為-NHRc或-N(Rc)(肽)和X是SH，B為-NHRc或-N(Rc)(肽)且n取1或2；(5)當(dāng)X為H或Rd，A為HOOC、H2NOC、(肽)-NHOC或(肽)-OOC和B為SH；(6)當(dāng)Z為甲基，X為甲基，A為HOOC、H2NOC、(肽)-NHOC或(肽)-OOC和B為SH且n取0。在另一優(yōu)選的實施方案中，該試劑是一種閃爍照像顯像劑。在另一優(yōu)選的實施方案中，該試劑是一種放射性治療試劑。這些螯合部分優(yōu)選的實施方案具有化學(xué)式為R1-CO-(氨基酸)1-(氨基酸)2-Z所述(氨基酸)1和(氨基酸)2分別獨立為的任意的不含巰基的α-或β-氨基酸；Z是一種含硫基的部分，即半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙胺或3-巰基丙胺；R1為碳原子數(shù)為1到4的低級烷基、一種氨基酸或一種含2到10個氨基酸的肽。當(dāng)Z是半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺時，所述螯合部分中的羰基共價地與羥基或-NR3R4基團相結(jié)合，其中R3和R4可以獨立為H或碳原子數(shù)從1到4的烷基，一種氨基酸或一種由2到10個氨基酸組成的肽；或者為Y-(氨基酸)2-(氨基酸)1-NHR2其中Y是一含硫基的部分，它是半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸、青霉胺、2-巰基乙酸根或3-巰基丙酸根；(氨基酸)1和(氨基酸)2獨立為不含巰基的任意一級α-或β-氨基酸，和R2是H或碳原子數(shù)從1到4的低級烷基、一種氨基酸或由2到10個氨基酸組成的一種肽。當(dāng)Y是半胱氨酸、高半胱氨酸、異半胱氨酸或青霉胺時，所述螯合部分中的氨基共價地同H、一種氨基酸或一種由2到10個氨基酸分子組成的肽結(jié)合。在本發(fā)明這方面特別的實施方案中，螯合部分如下式IIa、-(氨基酸)1-(氨基酸)2-A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X}IIb、-A-CZ(B)-(C(R1R2)}n-X}-(氨基酸)1-(氨基酸)2，IIc、-(一種一級α、β-或β、γ-二氨基酸)-(氨基酸)1-A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X}，或IId、-A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X}-(氨基酸)1-(一種一級α、β-或β、γ-二氨基酸)，其中(氨基酸)1和(氨基酸)2獨立為任何天然的、修飾過的、取代的或改變的α-或β-氨基酸(不含巰基)；A是H、HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC、(氨基酸或肽)-OOC或R4；B為H、SH或-NHR3、-N(R3)-(氨基酸或肽)或R4；Z為H或R4；X為SH或-NHR3、-N(R3)(氨基酸或肽)或R4；R1、R2、R3和R4獨立為H或直鏈或支鏈或環(huán)狀低級烷基；n是整數(shù)，取值是0，1或2；(肽)是一種由2到10個氨基酸分子組成的肽；并且(1)當(dāng)B是-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)，X為SH且n取1或2；(2)當(dāng)X是-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)，B為SH且n取1或2；(3)當(dāng)B是H或R4，A為HOOC，H2NOC，(氨基酸或肽)-NHOC，(氨基酸或肽)-OOC，X是SH且n取0或1；(4)當(dāng)A為H或R4時，則B為SH，X為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)和X為SH，B是-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)且n取1或2；(5)當(dāng)X是H或R4，A為HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC，(氨基酸或肽)-OOC且B為SH；(6)當(dāng)Z為甲基，X為甲基，A為HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC，(氨基酸或肽)-OOC和B為SH且n取0。另外的一些優(yōu)選的實施方案中，包含的螯合部分的結(jié)構(gòu)為-甘氨酸-甘氨酸-半胱氨酸-，半胱氨酸-甘氨酸-甘氨酸-，甘氨酸-甘氨酸-半胱氨酸-，-(∈-賴氨酸)-甘氨酸-半胱氨酸-，(δ-鳥氨酸)-甘氨酸-半胱氨酸-，-(γ-Dab)-甘氨酸-半胱氨酸-，-(β-Dap)-賴氨酸-半胱氨酸-和-(β-Dap)-甘氨酸-半胱氨酸-。(需說明的是，所述∈-賴氨酸表示賴氨酸殘基，其中∈-氨基而不是普通的α-氨基通過共價鍵與鄰近氨基酸分子中的羧基結(jié)合而形成一個肽鍵，同理，δ-鳥氨酸的δ-氨基、γ-Dab(2，4-二氨基丁酸)的γ-氨基和β-Dap(1，3-二氨基丙酸)的β-氨基通過共價鍵與鄰近氨基酸分子中的羧基結(jié)合形成一個肽鍵)。本發(fā)明的另一種實施方案提供的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑可經(jīng)放射性標記后用于對哺乳動物體內(nèi)某一位置顯像或作放射性治療劑的用途。它們都含有一個與螯合部分結(jié)合的血管活性腸肽，螯合部分是一種含二氨基二巰基的螯合部分，本發(fā)明該實施方案中的二氨基二巰基螯合部分具有下式其中每個R獨立為H、CH3或C2H5；每個(pgp)s獨立為巰基保護基團或H；m、n和p獨立為2或3；A是一種鏈狀或環(huán)狀的低級烷基、芳基、雜環(huán)基或它們的結(jié)合或取代后的衍生物；和X是一種肽；或者其中每個R獨立為H、甲基或乙基；m、n和p獨立是2或3；A是鏈狀或環(huán)狀低級烷基、芳基、雜環(huán)基、它們的結(jié)合或取代衍生物；V是H或CO-肽；R′是H或肽；前提為當(dāng)V是H，R′是肽和當(dāng)R′是H，V是肽。在本發(fā)明中，具有這種結(jié)構(gòu)的螯合部分我們稱為“BAT”螯合部分。在一種優(yōu)選的實施方案中，該試劑是一種閃爍照像顯像劑；在另一種優(yōu)選的實施方案中，該試劑是一種放射性治療試劑。本發(fā)明也提供放射性藥物和用于制備這些放射性藥物的試劑，其含有一種具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽，它通過共價鍵與選自具有下述結(jié)構(gòu)的螯合部分共價連接(i)下式基團I(ii)下式基團IIII其中n、m和p都是整數(shù)，取值獨立為0或1；每個R′獨立為H，低級烷基，碳原子數(shù)從2到4的羥烷基或烷氧基烷基；和每個R獨立為H或R″，其中R″是取代或未取代的低級烷基或取代的苯基且不含巰基，且R或R′其中之一是L，L為連接金屬螯合劑至目標部分的雙價連接部分且當(dāng)R′為L時，NR′2是一氨。在一優(yōu)選的實施方案中，L是一種碳原子數(shù)為1到6的直鏈或支鏈或環(huán)烷基，羧酸酯，碳酰胺、磺酰胺、醚、硫醚、胺、烯基、炔基，1，2-、1，3-、1，4-連接的任意取代的苯環(huán)，氨基酸或由2到10個氨基酸分子組成的肽，或這些基團的結(jié)合形式。在優(yōu)選的實施方案中，R″是一種碳原子為1到6的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。-CqOCr-、-CqNHCr-或-CqSCr-基團，其中q和r為整數(shù)，取值分別為1到5且它們之和不大于6，碳原子數(shù)為1到6的烷基-X(X為羥基、取代胺、胍、脒、取代的巰基、或羧酸、酯、磷酸根或硫酸根)，苯基或經(jīng)鹵素、羥基、取代胺、胍、脒、取代巰基、醚、磷酸根或硫酸根取代的苯基，吲哚基，一種碳原子數(shù)為1到6的雜環(huán)基團(含1到3個氮、氧或硫原子)或它們的結(jié)合形式。本發(fā)明優(yōu)選的螯合部分含有具下列結(jié)構(gòu)的螯合劑IIIIII其中R1和R2獨立為H，低級烷基，碳原子數(shù)為2到4的羥烷基或烷氧基烷基；R3、R4、R5和R6獨立為H，取代或未取代的低級烷基或取代的苯基且不含巰基；R7和R8獨立為H，低級烷基，低級羥烷基或烷氧基烷基；L是雙價連接基團且Z是一種血管活性腸肽。本發(fā)明另外優(yōu)選的金屬螯合劑包括下式螯合劑，IVIV其中R1和R2獨立為H，低級烷基，碳原子數(shù)為2到4的羥烷基或烷氧基烷基；R3、R4、R5和R6獨立為H，取代或未取代的低級烷基或苯基且不含巰基；且R3、R4、R5或R6中的一個基團為Z-L-HN(CH2)n-，所述L是雙價連接基團，Z是一個目標結(jié)合部分，n為整數(shù)，取值為1到6；R7和R8獨立為H，低級烷基，低級羥烷基或烷氧基烷基；X是一氨基、取代氨基或-NR1-Y，其中Y是一種氨基酸、氨基酰胺或肽(由2到10個氨基酸分子組成)。本發(fā)明更優(yōu)選的金屬螯合劑包括如下結(jié)構(gòu)的螯合基團V其中R1和R2獨立為H，低級烷基，低級羥烷基或低級烯基烷基；R3和R4獨立為H，取代或未取代的低級烷基或苯基且不含巰基；n為整數(shù)，取值從1到6；L是雙價連接基團；Z是一種血管活性腸肽。其他一些優(yōu)選的螯合部分包括如下結(jié)構(gòu)的螯合基團VIVI其中L是雙價連接基團，Z是一種血管活性腸肽。在本發(fā)明中最優(yōu)選的螯合部分包括螯合基團如下(氨基酸)1-(氨基酸)2-半胱氨酸-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-異半胱氨酸-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-高半胱氨酸-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-青霉胺-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-2-巰基乙胺，(氨基酸)1-(氨基酸)2-2-巰基丙胺-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-2-巰基-2-甲基丙胺-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-3-巰基丙胺-；其中氨基酸是不含巰基的一級α-或β-氨基酸；和其中螯合基團通過螯合基團的羧基末端或其中某一氨基酸基團的一個側(cè)鏈共價地與目標部分連接基團相連。最優(yōu)選的螯合基團包括上面提到的，其中(氨基酸)1是α、γ-氨基酸或者β、γ-氨基酸，其中α-或β-氨基是自由氨且α、γ-或β、γ-氨基酸是通過γ-氨基共價結(jié)合的。其他一些最優(yōu)選的螯合物包括如下-半胱氨酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；-異半胱氨酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；-高半胱氨酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；-青霉胺-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；2-巰基乙酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；2-或3-巰基丙酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；2-巰基-2-甲基丙酸-(氨基酸)(α、β-或β、γ-二氨基酸)；其中氨基酸是不含巰基的一級α-或β-氨基酸，其中螯合基團通過螯合基團中的羧基末端或氨基酸基團的側(cè)鏈共價地與目標部分或連接基團結(jié)合。特別優(yōu)選的金屬螯合基選自Gly-Gly-Cys-，Arg-Gly-Cys-，-(∈-Lys)-Gly-Cys-，-(δ-Orn)-Gly-Cys，-(γ-Dab)-Gly-Cys，-(β-Dap)-lys-Cys-和-(β-Dap)-Gly-Cys-。(在這些化學(xué)式中需說明的是，∈-Lys代表賴氨酸殘基，其中∈-氨基而不是通常的α-氨基基團與鄰近氨基酸分子中的羧基共價結(jié)合形成一肽鍵；同樣δ-Om代表鳥氨酸殘基，其中的δ-氨基、γ-Dab代表2，4-二氨基丁酸殘基，其中的γ-氨基、β-Dap代表1，3-二氨基丙酸殘基，其中的β-氨基均共價地與鄰近氨基酸分子中的羧基結(jié)合而形成一個肽鍵)。在前面的III中的一例優(yōu)選的螯合部分是由Gly-Gly-Cys-，形成的螯合部分且具如下的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)類型VIIVII.結(jié)構(gòu)類型VII的螯合配體與氧锝形成的絡(luò)合物有如下結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)類型VIIIVIII在上面結(jié)構(gòu)類型V中一例更優(yōu)選的螯合部分是由Lys-(ω-肽)-Gly-Cys·酰胺形成的，其結(jié)構(gòu)為結(jié)構(gòu)式IXIX.結(jié)構(gòu)式IX的配體與氧锝形成的絡(luò)合物結(jié)構(gòu)為結(jié)構(gòu)式XX.本發(fā)明的在上面結(jié)構(gòu)類型II中一例用于制備放射性藥物的試劑含的螯合部分是由(目標結(jié)合部分)-Cys-Gly-α、β-二氨基丙酰胺，它形成的螯合部分有如下的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式XIXI具結(jié)構(gòu)式XI的配體與氧锝形成的放射性診斷試劑具下面結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式XIIXII.在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，螯合部分與受體結(jié)合性的腸肽共價相連而不是與形成肽的氨基酸基團結(jié)合。正如本文所描述，在肽的化學(xué)合成過程中將螯合部分結(jié)合到肽分子中或結(jié)合一個特殊用于結(jié)合螯合部分的部分具有特別的益處。由于血管活性腸肽的幾個位置上有賴氨酸殘基的支鏈氨基酸基團存在，因此不具有這種位置特異性的優(yōu)點。特別地，在螯合基與具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽的結(jié)合過程中，巰基優(yōu)選作為一種獨特的結(jié)合位置與螯合部分結(jié)合。本發(fā)明同時也提供通過體外化學(xué)合成制備本發(fā)明肽試劑的方法。在優(yōu)選的實施方案中，具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽是經(jīng)固相肽合成的方法合成的。本發(fā)明提供用于制備放射性標記的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽的的試劑，它們包括與一種螯合部分的共價連接的本發(fā)明的這種肽。在一個優(yōu)選的實施方案中，這些試劑用锝-99m進行標記。在另外優(yōu)選的實施方案中，它們被錸-186或錸-188標記。本發(fā)明也提供本發(fā)明的肽試劑與一種放射性同位素形成的絡(luò)合物制劑，以及用于標記本發(fā)明肽試劑的方法。例如本發(fā)明提供的閃爍顯像劑包括在還原劑存在下用锝-99m與本發(fā)明提供的肽試劑反應(yīng)而形成的锝-99m標記的絡(luò)合物，優(yōu)選的還原劑包括(但不局限于)連二硫酸根離子，亞錫離子和亞鐵離子。這種锝-99m的絡(luò)合物也可以通過預(yù)先還原的锝-99m絡(luò)合物用配體交換的方法，用锝-99m標記本發(fā)明的肽試劑而得到。本發(fā)明也提供用于制備放射性標記本發(fā)明受體結(jié)合性活性腸肽試劑的藥盒，它們由內(nèi)含預(yù)先稱重的肽試劑(本發(fā)明提供的)和足量供標記的還原劑的密封小瓶組成。在本發(fā)明藥盒的優(yōu)選的實施方案中，一點需說明的是，這些藥盒是用于這些本發(fā)明肽試劑的锝-99m標記的藥盒。用于制備放射性治療試劑的藥盒本發(fā)明也提供，其中優(yōu)選的核素是錸-186和錸-188。本發(fā)明也提供將這類標記的肽試劑用于放射性診斷和治療的方法。作為本發(fā)明的一種實施方案，提供使用這類锝-99m標記的肽試劑作為閃爍顯像劑在哺乳動物體內(nèi)某一位置進行閃爍顯像而獲取γ-閃爍顯像圖像的方法。這些方法包括使用有效量的放射性標記的本發(fā)明肽試劑給藥和探測在哺乳動物體內(nèi)濃集在某一位置的放射性標記物的γ-輻射。本發(fā)明也提供對VIP引發(fā)的疾病的哺乳動物，優(yōu)選人類減輕疼痛的方法，包括用治療有效量的放射性標記的這類具受體結(jié)合性的血管活性腸肽試劑對患者給藥。在優(yōu)選實施方案中，標記核素選用錸-186或錸-188。本發(fā)明也提供具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽，它們與金屬結(jié)合部分共價相連并且其絡(luò)合有一種具磁性、順磁性、超磁性的或超順磁性的金屬原子、離子或顆粒；以及使用這些絡(luò)合物對它們濃集的位置即體內(nèi)的腫瘤和某些組織通過磁場探測。因此本發(fā)明也提供了一種用非放射性的方法對腫瘤和表達VIP受體的組織在體內(nèi)進行定位的方法。本發(fā)明的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽及這類的肽試劑也可以包含一種多價的連接部分。本發(fā)明提供的多價連接部分包括至少兩個同樣的連接官能團，它們能與這類具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽，或螯合部分，或二者結(jié)合。優(yōu)選的連接基團是一級胺或二級胺，羥基，羧酸基團或巰基反應(yīng)基團。在優(yōu)選的實施方案中，這些多價連接部分包括但不限于2-琥珀酰亞氨甲基醚(BSME)，4-(2，2-二甲基乙?；?苯甲酸(DMBA)，N-{2-(N′，N′-二(2-琥珀酰亞氨乙基)胺乙基)}-N6、N9-二(2-甲基-2-巰基丙基)-6，9-二氮雜壬酰胺(BAT-BS)，三(琥珀酰亞氨基乙基)胺(TSEA)，二-琥珀酰亞氨己烷(BSH)，4-(O-CH2CO-Gly-Gly-Cys·酰胺)-2-甲基苯丙酮(ETAC)，三(乙酰氨基乙基)胺，二(乙酰氨基)甲基醚，二乙酰氨乙基醚，α，∈-二乙?；嚢滨Ｙ嚢彼幔?，8-二乙酰氨基-3，6-二噁辛烷，或它們的衍生物。通過下面有關(guān)對一些實施方案和權(quán)利要求更詳盡的闡述后，將會對本發(fā)明的一些典型的實施方案有更明確的認識。本發(fā)明提供具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽和它們的片斷、衍生物，類似物和模仿物，它們可作為試劑用于制備這類具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽的放射性藥物并用于診斷和治療。本發(fā)明提供的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑的實施方案，是這類肽試劑，其中這類肽和它的片斷、衍生物、類似物和模仿物都被共價地與一個螯合部分結(jié)合。這些肽試劑經(jīng)放射性標記后可用作放射性診斷試劑或放射性治療試劑。一例在放射性診斷上使用這類標記的試劑是用于閃爍顯像，它可以確定含這種受體的腫瘤的位置及其范圍。本發(fā)明提供的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑經(jīng)具細胞毒素特性的核素，如錸-186或錸-188標記后可有利地用作放射性治療試劑。本文所用的術(shù)語“閃爍顯像劑”意思是包括一種放射性標記的試劑，它能通過放射性活度探測方法而探測到，這些方法包括(但并不局限于)γ-相機或閃爍計數(shù)探頭。本發(fā)明有關(guān)放射性治療的實施方案中，標記核素卻是選用錸-186或錸-188。這些實施方案在治療患VIP相關(guān)疾病或其他疾病的動物(優(yōu)選人)時將別有用，這些疾病包括(但不局限于)結(jié)腸癌和其他惡性或良性腫瘤(它們可通過這類腫瘤細胞表面上表達的VIP受體與具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽或其類似物結(jié)合)疾病。本發(fā)明中使用的術(shù)語，“VIP受體親和力”是指通過本領(lǐng)域已知的任何方法測量的親和力，特別包括測量離解常數(shù)，抑制常數(shù)或IC50值計算得到的親和力。術(shù)語“有不少于放射性碘標記VIP的親和力的十分之一”意思是親和力不低于放射性碘標記VIP的10％，或者抑制常數(shù)或IC50值不大于放射性碘標記VIP相應(yīng)值的十倍。在螯合部分及其共價連接的受體結(jié)合特性的血管活性腸肽中(包含與保護基團{(pgp)s}共價連接的巰基)，這些巰基保護基團可以相同或不同，可以是(但不局限于)下列基團-CH2-芳基(芳基是苯基，或烷基或烷氧基取代苯基)，-CH-(芳基)2(芳基是苯基，或烷基或烷氧基取代苯基)，-C-(芳基)3(芳基是苯基，或烷基或烷氧基取代苯基)，-CH2-(4-甲氧苯基)，-CH-(4-吡啶基)(苯基)2，-C(CH3)3，-9-苯基芴基，-CH2NHCOR(R是取代或未取代的烷基或芳基)，-CH2-NHCOOR(R是取代或未取代的烷基或芳基)，-CONHR(R是取代或未取代的烷基或芳基)，-CH2-S-CH2-苯基。其中優(yōu)選的保護基團有化學(xué)式-CH2-NHCOR，其中R是含碳原子數(shù)為1到8的低級烷基，苯基或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、羧基、或低級烷氧基羰基取代的苯基。最優(yōu)選的保護基團是乙酰氨甲基基團。本發(fā)明中使用的術(shù)語，“具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知包括天然的血管活性腸肽，其片斷、類似物和衍生物，它能特異性地與表達有血管活性腸肽受體的多種類型細胞結(jié)合。設(shè)計的可以模仿具VIP受體結(jié)合性質(zhì)的化合物(即模仿物)也包括在該定義中并屬于本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明中提供的試劑的特別優(yōu)選的實施方案包括HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC[CH2CO.(β-Dap)KCK.酰胺]酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(CH2CO.GGCK.酰胺).酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC[CH2CO.(δ-Om)GCK.酰胺].酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(BAT).酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNGGC.酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(CH2CO.GGCE.酰胺).酰胺，和HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(∈-K)GC.酰胺。這些天然的氨基酸是用標準的縮寫方式縮寫[參考G.Zubay，生物化學(xué)(2d.ed)，1989(MacMillan出版社，紐約，P.33]。為本發(fā)明的目的，這些天然氨基酸特征為親脂性(如丙氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，脯氨酸，色氨酸，纈氨酸和S-烷基化的半胱氨酸)；水溶性(如天冬酰胺，谷酰胺，蘇氨酸和絲氨酸)；酸性(如谷氨酸和天冬氨酸)；堿性(如精氨酸，組氨酸和賴氨酸)?！?K代表通過在賴氨酸殘基的支鏈上∈-氨基的一種共價連接；δ-Orn代表鳥氨酸殘基，且其中的δ-氨基(不是普通的α-氨基)與鄰近氨基酸分子中的羧基結(jié)合形成肽鍵，同理，γ-Dab代表2，4-二氨基丁酸殘基、其中的γ-氨基，β-Dap代表1，3-二氨基丙酸殘基、其中的β-氨基都與其鄰近的氨基酸分子中的羧基結(jié)合各自形成一個肽鍵。(BAT)代表N6、N9-二(2-巰基-2-甲基丙基)-6，9-二氮雜壬酸；K(BAT)和Lys*(BAT)代表賴氨酸，它通過在其支鏈上的∈-氨基被?；c(BAT)相連；C(BAT)和Cys(BAT)代表S-[N6，N9-二(2-巰基-2-甲基丙基)-6，9-二氮雜壬-1-基]半胱氨酸；(BAM)是[N1，N4-二(2-巰基-2-甲基丙基)-1.4，10-三氮雜癸烷]；(BAT-BM)是N-{2-(N1，N1-二(2-馬來酰亞氨乙基)氨基乙基}-N9-(特丁氧基羰基)-N6，N9-二(2-甲基-2-三苯基-甲基巰基丙基)-6，9-二氮雜壬酰胺；(BAT-BS)是N-{2-(N′，N′-二(2-琥珀酰亞氨乙基)氨乙基}-N6，N9-二(2-巰基-2-甲丙基)-6，9-二氮雜壬酰胺；(BMME)是二(馬來酰亞氨基)甲基醚；(BSME)是二(琥珀酰亞氨基)甲醚。下列的氨基縮寫形式也代表本發(fā)明中在其他地方使用的一些氨基酸或其類似物Acm是巰基保護基團乙酰氨甲基，Pen是青霉胺，Aca是6-氨基己酸，Hly是同賴氨酸，Apc是L-{S-(3-氨丙基)}半胱氨酸，F(xiàn)D是D-苯基丙氨酸，WD是D-色氨酸，YD是D-酪氨酸，Cpa是L-(4-氯苯基)丙氨酸，Thp是4-氨基-四氫硫吡喃-4-羧酸，D-Nal是D-2-萘丙氨酸，Dpg是二丙基甘氨酸，Nle是正亮氨酸，Hcy是高半胱氨酸，Hhc是同高半胱氨酸，Aib是氨基異丁酸，Nal是2-萘丙氨酸，D-Nal是D-2-萘丙氨酸，Ain是2-氨基茚滿-2-羧酸，Achxa是4-氨基-環(huán)己基丙氨酸，Amf為4-氨甲基-苯丙氨酸，Aec是S-(2-氨乙基)半胱氨酸，Apc是S-(3-氨丙基)半胱氨酸，Aes是O-(2-氨乙基)絲氨酸，Aps是O-(3-氨丙基)絲氨酸，Abu是2-氨基丁酸，Nva是正纈氨酸。本發(fā)明提供的具受體結(jié)合性性的血管活性腸肽及其衍生物和類似物都能在體外經(jīng)化學(xué)合成。本發(fā)明提供的肽通常很有利地在肽合成器上制備。這些肽中都含有螯合部分或特殊的供螯合劑結(jié)合的部分，且都是在體外化學(xué)合成過程中連接到肽分子上，這種化學(xué)變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。在合成過程中這類肽與螯合部分或特殊螯合基團的連接部分相結(jié)合給這類試劑帶來特別的好處，這主要是因為化學(xué)合成可以確定某一特定的結(jié)合位置。本發(fā)明的螯合部分被引入具受體結(jié)合特性的目標血腸活性腸肽及其衍生物或類似物要么是在肽的合成過程中，或者在肽的合成過程中將它們與一種特殊的氨基酸結(jié)合。因此半胱氨酸酸或高半胱氨酸可以與肽的某一特定位置相連，之后再將螯合部分與半胱氨酸或高半胱氨酸上的巰基保護基團位置特異性連接。本發(fā)明可通過這種位置選擇性方式將螯合部分結(jié)合到天然肽的任意位置上。本發(fā)明特別提供氨基酸的衍生物，其中包含被連接到該氨基酸側(cè)鏈上的放射性標記的螯合部分，其中螯合劑或特殊的隨后螯合劑可以在特定位置上結(jié)合的氨基酸，都是在肽的體外合成中被位置選擇性地結(jié)合到肽分子中的。本發(fā)明也提供一類肽分子的末端羧基與放射標記螯合部分結(jié)合的肽。作為優(yōu)選的實施方案，放射性標記的螯合部分是被結(jié)合到這類合成肽的氨基酸的側(cè)鏈中或側(cè)鏈上，其中氨基酸是在肽分子序列[-SDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN·酰胺]中的某一天然或替代氨基酸。在其他的優(yōu)選實施方案中，放射性標記螯合部分是在肽分子中氨基酸的側(cè)鏈的某一位置結(jié)合到這類合成的具血管活性腸肽上，所述氨基酸是肽分子序列[-NYTRLRKQMAVKKYLNSILN.酰胺]中的一種天然或替代氨基酸。在其它優(yōu)選實施方案中，放射性標記螯合部分是在肽分子中天然或替代氨基酸側(cè)鏈上的某一位置上，引入到該合成血管活性腸肽上，其中氨基酸是肽分子序列[-KQMAVKKYLNSILN·酰胺]中的一種氨基酸。在更進一步的優(yōu)選實施方案中，放射性標記螯合部分是被結(jié)合到這類合成的具血管活性腸肽分子的羧基末端上。本發(fā)明試劑的一個特別優(yōu)點是它們含有供放射性標記的螯合部分或一種特殊的氨基酸在肽的合成中結(jié)合到肽分子上，該氨基酸可使螯合劑隨后位置特異性地連接。這樣可以將螯合基團結(jié)合到血管活性腸肽或其片斷、類似物和衍生物的某一已知位置上，從而避免了降低這類肽化合物與VIP受體結(jié)合的親和力，因而是有利的。現(xiàn)有技術(shù)的有關(guān)在肽的某一已知位置上引入螯合基團的方法主要是首先從用于蛋白質(zhì)的類似方法發(fā)展而來的，由于蛋白質(zhì)的分子量比肽大得多，因此該方法時經(jīng)非位置特異性引入這類螯合部分的效果不是那么敏感。將通過這兩種方法合成的肽相比較，現(xiàn)有技術(shù)方法制備的肽明顯存在很多不足，這是因為通過非位置特異性引入螯合基團可能導(dǎo)致如它們與血管活性腸肽受體結(jié)合時親和力的減弱。本發(fā)明提供經(jīng)化學(xué)合成的肽也具有一定的優(yōu)越性。因為化學(xué)合成受控于化工技術(shù)，這樣可以提供有質(zhì)量控制并適于藥用的合成產(chǎn)物；而用其他的方法如生物合成和提取，就會引入病原體(病毒、支原體等)而需要昂貴的設(shè)備去消除或證實不存在。經(jīng)化學(xué)合成的產(chǎn)品成本較低，也容易通過某些規(guī)章的限制，因此可以迅速有效地將藥物的實施方案用于臨床或進入市場。在制備放射性锝和本發(fā)明的試劑形成的絡(luò)合物時，锝配合體，優(yōu)選锝-99m的高锝酸鹽在還原劑存在下與試劑反應(yīng)。優(yōu)選的還原劑有連二硫酸鹽，亞錫離子和亞鐵離子，最優(yōu)選的還原劑是氯化亞錫(SnCl2)。這類絡(luò)合物的制備通常很方便地以藥盒方式提供，藥盒包括一個密封的小瓶，其中含有一種預(yù)先稱量好的本發(fā)明的待標試劑，和足量的還原劑供锝-99m標記該試劑。另外，這種絡(luò)合物的制備也可通過本發(fā)明的試劑與一種預(yù)先制備的锝的不穩(wěn)定絡(luò)合物和另外一種作為交換配體的化合物反應(yīng)而得到，這種方法配體交換法，是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。這些不穩(wěn)定的絡(luò)合物的制備可以用傳遞配體如酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽和甘露糖醇。適于本發(fā)明的锝-99m的高锝酸鹽包括它的堿金屬鹽如鈉鹽，或銨鹽或低級烷基銨鹽。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方案中，提供了用于制備锝或錸標記肽的藥盒。在一小瓶中裝入適量的肽試劑和足量的還原劑如SnCl2，用于锝-99m，錸-186或錸-188的標記；也可包含一種適量的傳遞配體如酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽或甘露糖醇；藥盒中也可包含一些常規(guī)藥物輔劑，如用于調(diào)節(jié)滲透壓且適于藥用的鹽類，緩沖劑和防腐劑等；藥盒中的組份可以為液態(tài)，冷凍或干品的形式存在；在一種優(yōu)選的實施方案中，藥盒組份是以凍干的方式提供。本發(fā)明的锝-99m，錸-186或錸-188標記的放射性藥物可以經(jīng)將锝-99m，錸-186或錸-188或其核素絡(luò)合物適量地加到小瓶中，并在實施例2的條件下反應(yīng)而制備。本發(fā)明提供的放射性標記的閃爍顯像劑都具有合適的放射性活度。在制備Tc-99m放射性絡(luò)合物時，通常優(yōu)選在溶液中制備放射性絡(luò)合物，其放射性活度在0.01mCi/ml(毫居/毫升)到100毫居/毫升之間。本發(fā)明提供的顯像劑可用于對表達或過度表達VIP受體的位置顯像，包括一些器官如結(jié)腸，以診斷這些器官中的病變及腫瘤，特別是胃腸腫瘤(特別是結(jié)腸直腸腫瘤可以被顯像)。根據(jù)本發(fā)明，锝-99m標記的肽試劑是以可注射的單劑給藥，它們可以用任何常規(guī)的介質(zhì)如生理鹽水、血漿通過靜脈注射給藥。一般給藥的單位劑量含放射性活度0.01毫居到大約100毫居，優(yōu)選1到20毫居。單位劑量的注射體積在0.01毫升到10毫升之間。在靜脈給藥幾分鐘后，就可進行體內(nèi)顯像。但是，如果需要，也可在靜脈給藥后的幾小時或更長的時間后進行顯像。最常見的情況是，在靜脈給藥6分鐘后，在顯像部位濃集的放射性顯像劑的量已經(jīng)能滿足閃爍顯像的要求。任何用作診斷目的常規(guī)閃爍顯像方法都可用于本發(fā)明。本發(fā)明也提供經(jīng)具細胞毒素特性的放射性同位素如錸-186或錸-188標記的肽試劑并用于放射性治療上面提到的某些腫瘤。為此目的，放射性核素的劑量一般在10毫居到200毫居之間并可經(jīng)任何適宜于臨床的方法給藥，優(yōu)選通過靜脈注射給藥。本發(fā)明也提供具VIP受體結(jié)合特性的血管活性腸肽，它與一種金屬結(jié)合部分相連，在金屬結(jié)合部分上絡(luò)合有一種磁性的、順磁性的、超磁性的或超順磁性的金屬原子、離子或微粒；和使用這類絡(luò)合物經(jīng)探測磁場的方法對體內(nèi)的腫瘤和組織進行定位(這些腫瘤或組織可濃集這種絡(luò)合有磁性物質(zhì)的具VIP受體結(jié)合特性的血管活性腸肽試劑)。因此本發(fā)明也提供了用非放射性方法對體內(nèi)腫瘤和其它表達VIP受體的組織進行定位。本發(fā)明提供有關(guān)本發(fā)明的診斷試劑和放射性診斷試劑，治療試劑和放射性治療試劑的使用方法。作為這類試劑的放射性標記的實施方案，如用锝-99m標記的閃爍顯像劑，給藥有效劑量的本發(fā)明診斷試劑和放射性診斷試劑、治療試劑和放射性治療試劑。在放射性診斷的實施方案中，對放射性標記物濃集部位的探測是使用常規(guī)的方法如γ-閃爍照像。在非放射性診斷的實施方案中，對濃集有順磁性金屬標記診斷試劑位置的定位方法是使用磁共振顯像方法。為本發(fā)明的目的，術(shù)語“放射性治療”定義為某種藥物對疾病的治療效果是在緩解痛疼到治愈的范圍之內(nèi)。本發(fā)明提供的顯像劑可用于腫瘤顯像，特別適用于顯像某些初期或遷移的腫瘤位置，所述腫瘤細胞表達有VIP受體特別地，一般臨床方法不易檢測的如初期的且特別是遷移的結(jié)腸直腸瘤細胞。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都會認識到，使用任意一種現(xiàn)有技術(shù)的方法都可對這些有效的放射性藥物進行識別，檢測和定性。這些方法包括測定這些藥物同它們同源VIP受體結(jié)合時的分解常數(shù)或抑制常數(shù)，以及比較這種結(jié)合和放射(如碘-125)標記的VIP結(jié)合的親和性(在該實驗中，本發(fā)明提供的放射性藥物用來競爭放射性標記的VIP，或者通過反向試驗用未標記的VIP去競爭本發(fā)明提供的放射性藥物)。在本發(fā)明的實施中，有效的放射性診斷試劑和放射性治療試劑的制備如下描述。本發(fā)明的試劑包括具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽及其片斷、類似物和衍生物，它們是用本發(fā)明提供的方法合成的，并且在化學(xué)合成中已將螯合部分連接到這類肽試劑中。本發(fā)明的試劑與錸(優(yōu)選ReO)形成的絡(luò)合物將在此作進一步闡述。VIP受體結(jié)合然后如本文所述用放射性碘標記的VIP在體外通過競爭結(jié)合分析而進行評價，這將在下面實施例4中闡述。用于生產(chǎn)和標記這些化合物的方法將在隨后的實施例中更詳盡地闡述。這些實施例將說明前面提到的方法中的某些方面并得到有利的結(jié)果，這意在說明而不是限制。實施例1BAT類螯合物的合成A.N-Boc-N′-(5-羧基戊基)-N，N′-二(2-甲基-2-三苯甲基巰基丙基)乙二胺的合成a.2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙醛在氬氣存在下，三苯甲基硫醇(362.94克，1.31摩爾，100摩爾％(摩爾比為1))溶于2升無水THF(四氫呋喃)中，用冰浴冷卻。氫化鈉(60％油中，54.39克，1.35摩爾，104摩爾％)在20分鐘內(nèi)分批加入。然后在20分鐘內(nèi)緩緩加入2-溴-2-甲基丙醛(206.06克，1.36摩爾，104摩爾％)(參見Stevens&Gillis.1957，美國化學(xué)學(xué)會793448-51.)。加熱混合物到室溫后攪拌12小時。用1升水停止反應(yīng)并用乙醚萃取3次(每次1升)。合并乙醚萃取液并用500毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后過濾。經(jīng)減壓去掉溶劑后得橙色濃稠油狀物。用200毫升甲苯溶解粗產(chǎn)物并用熱的己烷稀釋到2升?；旌衔锝?jīng)燒結(jié)的玻璃漏斗過濾后在-5℃下冷卻12小時。通過過濾去除白色晶狀固體，生成266.36克標題產(chǎn)物，產(chǎn)率為59％。測量其熔點為83-85℃，核磁共振分析給出如下的分子特征1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(S，6H，2CH3)，7.2-7.35(m，9H)，7.59-7.62(m.6H)，8.69(S.H，-COH)13CNMR(75MHz，CDCl3)δ22.86，55.66，67.48，126.85，127.75，129.72，144.79，197.31。b.N，N′-二(2-甲基-2-三苯甲基巰丙基)乙二胺在氬氣存在下，2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙醛(13.86克，0.0401摩爾，摩爾比2.06)溶于40毫升甲醇和40毫升無水四氫呋喃(THF)的混合液中，加入二乙胺(1.3毫升，0.0194摩爾，100摩爾％)，滴加乙酸調(diào)pH＝6。后在20℃下攪拌溶液20分鐘。加入氰基硼氫化鈉(1.22克，0.0194摩爾，摩爾比為1)，并在室溫下攪拌3小時；再加入1.08克氰基硼氫化鈉并在20℃下繼續(xù)攪拌17小時；最后加入1.02克氰基硼氫化鈉并將反應(yīng)混合物在氬氣保護下加熱回流6小時。用100毫升0.5M鹽酸停止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)，合并有機萃取液并依次用60毫升2M氫氧化鈉、60毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥后過濾，減壓除去溶劑得16.67克粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)甲苯/己烷溶液結(jié)晶后得10.20克標題化合物的白色晶體，產(chǎn)率73％。熔點測定為83-86℃，F(xiàn)ABMS分析給出荷質(zhì)比為721(MH+)，核磁共振分析給出如下分子特征1HNMVR(300MHz.CDCl3)δ1.12(S，12H，4CH3)，1.64[S，4H，N-CH2-C(Me)2-S]，2.52(S，4H，N-CH2-CH2-N)，5.31(S，2H，2-NH)，7.12-7.30(m，18H，Ar)，7.62-7.65(m，12H，Ar)。c.N-(5-碳乙氧基戊基)-N，N′-二(2-甲基-2-三苯甲基巰丙基)乙二胺將N，N′-二(2-甲基-2-三苯甲基巰丙基)乙二胺(10.03克，13.90毫摩爾)溶于60毫升乙腈中，然后加入碳酸鉀(1.92克，13.9毫摩爾，100摩爾％)和5-溴戊酸乙酯(3.30毫升，20.8毫摩爾，摩爾比1.5)?；旌衔镌跉鍤獗Ｗo下回流過夜，將反應(yīng)液濃縮成糊狀并在100毫升0.25M的氫氧化鉀和100毫升乙酸乙酯之間分配。水層用50毫升乙酸乙酯萃取一次，合并的乙酸乙酯層用50毫升水洗一次和50毫升氯化鈉溶液洗兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮成橙色油狀物，經(jīng)閃蒸色譜(300克閃蒸硅膠，100％氯仿至5％甲醇/氯仿)純化后得到標題化合物7.75克，產(chǎn)率66％。FABMS分析給出MH+質(zhì)量為849(與分子式為C55H64N2O2S2的化合物的計算分子量849.24相符)。d.N-Boc-N′-(5-羧基戊基)-N，N′-二(2-甲基-2-三苯甲基巰基丙基)乙二胺將N-(5-碳乙氧基戊基)-N，N′-二(2-甲基-2-三苯甲基巰基丙基)乙二胺(7.75克，9.13毫摩爾)溶于200毫升二噁烷中，加入1M的氫氧化鉀(25毫升，25.0毫摩爾，摩爾比2.74)，再加入250毫升水。在攪拌下滴加二噁烷使混合液成為均相溶液。反應(yīng)物加熱慢慢回流過夜，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸掉大部分二噁烷并用1M的磷酸二氫鉀和飽和的碳酸氫鈉調(diào)pH值至7-8，用乙酸乙酯萃取溶液三次(每次75毫升)，合并后的有機層用50毫升氯化鈉溶液洗滌后，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮成泡狀或固狀物6.35克，產(chǎn)率85％)。在上面的粗產(chǎn)物中加入(BOC)2O(3.35克，15.4毫摩爾，摩爾比2)，50毫升乙腈和50毫升二氯甲烷，然后加入三乙胺(1.0毫升，7.2毫摩爾，摩爾比0.93)。反應(yīng)混合物在室溫下經(jīng)氬氣保護攪拌過夜，將反應(yīng)液濃縮后分配到100毫升水和50毫升乙酸乙酯中，水層用50毫升乙酸乙酯萃取一次，乙酸乙酯合并后分別用5％的檸檬酸(50毫升)和氯化鈉(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮成橙色油狀物，用閃蒸色譜純化(200克閃蒸硅膠，100％氯仿至5％甲醇/氯仿)得純的標題化合物2.58克，產(chǎn)率為36％。FABMS分析給出MH+質(zhì)量為921(與分子式為C58H68N2O4S2的化合物的計算分子量921.31近似)。B.N-Boc-N′-(5-羧基戊基)-N，N′-二-[2-(4-甲氧基苯甲基巰基)-2-甲基丙基]乙二胺的合成a.N，N′-二-[2-(4-甲氧基苯甲基巰基)-2-甲基丙基]乙二胺將N，N′-二-(-2-巰基-2-甲丙基)乙二胺[11.23克，47.5毫摩爾；參考DiZio等，1994.生物軛合化學(xué)(BioconjugateChem.)2353和Corbin等，1976.有機化學(xué)雜志41489]在500毫升甲醇的溶液，在冰/水浴中冷卻后，用氨氣飽和45分鐘。加入4-甲氧基苯甲基氯(17.0毫升，125毫摩爾，摩爾比2.64％)。在室溫下氬氣保護攪拌過夜，將反應(yīng)液濃縮成漿狀后，在150毫升乙醚和200毫升0.5M的氫氧化鉀之間分配，水層用乙醚萃取兩次(2×50毫升)。合并的有機層用氯化鈉溶液洗滌，濃縮得無色透明油狀物，用200毫升乙醚將油狀物溶解并用4.0M鹽酸(在二噁烷中)酸化至不再產(chǎn)生沉淀為止，過濾收集白色沉淀并用乙醚洗滌，用熱水(pH大約2)對白色沉淀重結(jié)晶，過濾后收集29.94克鹽酸鹽混合物(單鹽酸鹽和二鹽酸鹽)產(chǎn)物。將鹽酸鹽在100毫升1M的氫氧化鉀和100ml乙酸乙酯之間分配，水相用30毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機相用氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮得到以自由堿形式存在的純的標題化合物，為淺黃色油狀液體18.53克，產(chǎn)率82％。經(jīng)核磁共振給出下面有關(guān)的分子特征。1HNMR(300MHZ.CDCl3)δ7.25(d，4H，J＝9)，6.83(d，4H，J＝9)，3.78(S，6H)，3.67(S，4H)，2.63(S，4H)，2.56(S，4H)，1.34(S，12H)。b.N-(5-碳乙氧基戊基)-N，N′-二-[2-(4-甲氧基苯甲基巰基)-2-甲基丙基]乙二胺在N，N′-二-[2-(4-甲氧基苯甲基巰基)-2-甲基丙基]乙二胺(4.13克，8.66毫摩爾)的50毫升乙腈溶液中，加入碳酸鉀(1.21克，8.75毫摩爾，摩爾比1.01)，再加入5-溴戊酸乙酯(2.80毫升，17.7毫摩爾，摩爾比2.04)。反應(yīng)物回流攪拌過夜后，在真空下濃縮成糊狀物，將殘留物在100毫升乙酸乙酯和100毫升0.5M氫氧化鉀之間分配。水層用50毫升乙酸乙酯萃取一次并將有機層合并后，用50毫升氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得黃色油狀物(約6克)。用正相制備性高壓液相色譜[HPLC，100％氯仿至5％甲醇/氯仿，25分鐘]純化得純的標題化合物1.759克，產(chǎn)率34％。FABMS分析給出其離子(MH+)質(zhì)量605(與具分子式C33H52N2O4S2的化合物的計算分子量604.90相一致)，核磁共振分析給出下列分子特征1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，4H，J＝8.5)，6.83(d，4H，J＝8.5)，4.13(q，2H，J＝7)，3.793(s，3H)，3.789(s，3H)，3.74(s，2H)，3.67(s，2H)，2.6(m，10H)，2.31(t，2H，J＝7)，1.6(m，2H)，1.5(m，2H)，1.34(s，12H)，1.28(t，3H，J＝7)。C.N-Boc-N′-(5-羧基戊基)-N，N′-二-[2-(4-甲氧基苯甲基巰基)-2-甲基丙基]乙二胺在N-(5-碳乙氧基戊基)-N，N′-二-[2-(4-甲氧基苯甲基巰基)-2-甲基丙基]乙二胺(586毫克，0.969毫摩爾)的40毫升四氫呋喃溶液中加入30毫升水和1M氫氧化鉀(2.5毫升，2.5毫摩爾，摩爾比為2.6)。均勻溶液加熱慢慢回流過夜。反應(yīng)液冷至室溫后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸掉四氫呋喃。殘余物用水稀釋至50毫升，用1M鹽酸調(diào)pH至約2-3，用乙酸乙酯萃取三次(每次30毫升)，合并后的有機層用50毫升氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，得到粗產(chǎn)物酸422毫克，產(chǎn)率75％。在上述粗產(chǎn)物中加入40毫升乙腈和(BOC)2O(240毫克，1.10毫摩爾，摩爾比1.5)后，再加入三乙胺(0.200毫升，1.43毫摩爾，摩爾比1.96)。在氬氣保護下將均勻溶液在室溫下攪拌過夜，濃縮成糊狀，并分配于25毫升乙酸乙酯和25毫升1M的磷酸二氫鉀中，有機層依次用5％檸檬酸洗兩次(每次25毫升)和25毫升氯化鈉溶液洗一次，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮成黃色油狀物，經(jīng)閃蒸色譜純化后(50毫升閃蒸硅膠，100％氯仿至15％甲醇/氯仿)得純的標題化合物344毫克，產(chǎn)率70％。FABMS分析給出離子(MN+)的質(zhì)量為677(與分子式為C36H56N2O6S2的化合物的計算分子量為676.97相一致)，核磁共振給出如下有關(guān)分子特征1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(d，4H，J＝7)，6.79(d，4H，J＝7)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.68(m，4H)，3.35(m，4H)，2.65(m，2H)，2.53(m，4H)，2.31(m，2H)，1.59(m，2H)，1.43(s，11H)，1.30(s，6H)，1.26(s，6H)。C.BAT-BM＜N-[2-{N′，N′-二(2-馬來酰亞氨乙基)氨基乙基}]-N6，N9-二(2-甲基-2-三苯甲基巰丙基)-6，9-二氮壬酰胺＞的合成BAT-BM如下制備。將BAT酸(N9-(特丁氧基羰基)-N6，N9-二(2-甲基-2-三苯甲基巰基丙基)-6，9-二氮壬酸)(10.03克，10.89毫摩爾)和75毫升無水二氯甲烷加入配有磁力攪拌和氬氣球的250毫升圓底燒瓶中。加入二異丙基碳化二亞胺(3.40毫升，21.7毫摩爾，摩爾比1.99)后，再加入N-羥基琥珀酰亞胺(3.12克，27.1毫摩爾，摩爾比2.49)。在1小時內(nèi)觀察到該溶液變渾濁，在室溫下進一步攪拌溫育共4小時。加入由三(2-氨基乙基)胺(30毫升，200毫摩爾，摩爾比18.4)溶于30毫升二氯甲烷而制成的溶液，并繼續(xù)攪拌過夜。在減壓下將反應(yīng)液濃縮，殘留物分配到150毫升乙酸乙酯和150毫升0.5M的碳酸鉀之間。分出有機層并用鹽水洗滌濃縮，得到粗產(chǎn)物(N-[2-{N，N′-二(2-氨基乙基)氨乙基}]-N9-(特丁氧基羰基)-N6，N9-二(2-甲基-2-三苯甲基巰基丙基)-6，9-二氮壬酰胺，為泡狀/油狀)。將上述粗產(chǎn)物加到1000毫升配有磁力攪拌器的圓底燒瓶(其中含300毫升四氫呋喃)，加入30毫升飽和碳酸氫鈉溶液，100毫升水和N-甲氧基羰基馬來酰亞胺(6.13克，39.5毫摩爾，摩爾比3.63)。在室溫下將此不均相混合物攪拌過夜，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去四氫呋喃，殘余液體用乙酸乙酯萃取兩次(每次75毫升)，合并的有機層用鹽水洗滌后經(jīng)硫酸鈉干燥，用中孔玻璃過濾，濃縮后得到12克粗產(chǎn)物，液相色譜純化(250克二氧化硅，梯度淋洗，氯仿到2％甲醇/氯仿)得5.3克純的產(chǎn)物(N-[2-(N’，N’-二(2-馬來酰亞氨乙基)氨乙基)]-N9-(叔丁氧羰基)-N6，N9-二(2-甲基-2-三苯基甲基硫丙基)-6，9-二氮壬酰胺，產(chǎn)率40％。(同時得5克粗產(chǎn)物可再純化)。經(jīng)核磁共振分析后證實純產(chǎn)品為BAT-BM，分子特征為1HNMR(200MHz，CDCl3)δ0.91(s，12H)，1.38(s，9H)，1.2-1.6(m，4H)，2.06(s，2H)，2.18(t，2H，J＝7)，2.31(m，4H)，2.55(t，2H，J＝5)，2.61(t，4H，J＝6)，2.99(S，2H)，3.0-3.3(m，4H)，3.46(t，4H，J＝6)，6.49(t，-NH，J＝4)，6.64(s，4H)，7.1-7.3(m，18H)，7.6(t，12H，J＝17)。D.[BAT]共軛(eN)Lys(aN-Fmoc)[N-e-(N9-特丁氧基羰基)-N6，N9-二[2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙基]-6，9-二氮壬?；鵠-N-a-Fmoc-賴氨酸(Fmoc；-芴基甲基氧羰基)的合成在100毫升配有攪拌器和氬氣球的單頸圓底燒瓶中室溫下加入N9-(特丁氧基羰基)-N6，N9-二[2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙基]-6，9-二氮壬酸(BAT酸，3.29克，3.57毫摩爾在用50毫升二氯甲烷中的溶液。再加入二異丙基碳化二亞胺(DIC580μl，3.70毫摩爾，摩爾比1.05)。反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜(過程中有白色沉淀產(chǎn)生)，將混合液過濾后將濾液濃縮成固體泡狀物。在100毫升圓底燒瓶中，用75毫升2∶1的二甲氧乙烷/水混合液將上面粗產(chǎn)物溶解后，加N-a-Fmoc-賴氨酸的鹽酸鹽(1.52克，3.75毫摩爾，摩爾比1.05)和隨后加碳酸鉀(517毫克，3.74毫摩爾，摩爾比1.05)至此均勻溶液。黃色溶液在室溫下將該溶液攪拌過夜，然后將其倒入含100毫升乙酸乙酯和100毫升水混合溶液的250毫升錐形燒瓶中，分出有機層，水層用50毫升乙酸乙酯萃取一次。有機層合并后用100毫升鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮成黃色固狀物。粗產(chǎn)物用低壓液相色譜純化(150克二氧化硅，梯度淋洗，氯仿到＞10％甲醇/氯仿)得3.12克標題化合物，產(chǎn)率69％。純產(chǎn)品的核磁共振分析給出的分子特征為1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(12H，s，寬)，1.05-1.45(19H，m)，1.8-2.1(4H，m)，1.8-2.47(4H，m)，2.75-3.2(6H，m)，3.9-4.3(4H，m)，7.2(22H，m)，7.6(16H，s，bound)。經(jīng)FABMS分析其離子(MH+)質(zhì)量為1272(計算值為1270.6)。E.BAM(N1-(特丁氧基羰基)-N1，N4-二[2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙基1-1，4，10三氮癸烷)的合成在250毫升配有攪拌器，回流冷凝器和氬氣球的單頸圓底燒瓶中，加入N′，N4-二[2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙基]乙二胺(BAT-1，10.0克，14.01毫摩爾)的50毫升乙腈和30毫升二噁烷溶液；再依次加入N-(5-溴戊基)-鄰苯二甲酰亞胺(8.04克，27.1毫摩爾，摩爾比1.94)和碳酸鉀(2.95克，21.3毫摩爾，摩爾比1.52)。在氬氣保護下反應(yīng)物加熱回流兩天，將反應(yīng)混合物濃縮后分配到150毫升水和150毫升乙酸乙酯之間，分出有機層，水層(pH約10)再用50毫升乙酸乙酯萃取。有機層合并后用75毫升鹽水洗一次，經(jīng)碳酸鈉干燥后濃縮成油狀物。用低壓液相色譜純化(300克二氧化硅，梯度淋洗，氯仿到＞2％甲醇/氯仿)后得9-苯二甲酰亞氨-N1，N4-二[2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙基]-1，4-二氮壬烷(黃基色泡沫狀)9.20克，產(chǎn)率70％。核磁共振分析該純化中間物給出如下的分子特征1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(6H，s)，1.03(6H，s)，1.15-1.4(2H，t)，1.98(2H，s)，2.10(2H，s)，2.28(2H，m)，2.45(3H，m)，3.68(2H，t)，7.15-7.35(18H，m)，7.62(12H，t)，7.72(2H，m)，7.85(2H，m)，F(xiàn)ABMS給出相應(yīng)的MH+質(zhì)量936(預(yù)估值為935.4)。在500毫升配有攪拌器的單頸圓底燒瓶中，加入上述合成產(chǎn)物(8.83克，9.43毫摩爾)的75毫升乙腈和20毫升二氯甲烷的溶液，再加入碳酸鉀(1.30克，9.41毫摩爾，摩爾比為1)和重碳酸二叔丁酯(2.15克，9.85毫摩爾，摩爾比1.04)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)液濃縮后分配到100毫升水和100毫升乙酸乙酯之間，分出有機層，水層用50毫升乙酸乙酯萃取一次，合并的有機層用75毫升鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮后得到標題化合物的粗產(chǎn)品9.69克(黃色泡狀)，粗產(chǎn)率99％，粗產(chǎn)物不需要提純便可使用。(粗產(chǎn)物9-苯二甲酰亞氨基-N1-(特丁氧氧基羰基)N1，N4-二[2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙基]-1，4-二氮壬烷)。在250毫升配有攪拌器和回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中，加入上述粗產(chǎn)物(5.50克，5.31毫摩爾)的25毫升四氫呋喃溶液。加入100毫升乙醇，5毫升水。加水后導(dǎo)致原料物沉淀。加入肼水合物(1.2毫升，24.7毫摩爾，摩爾比4.66)?；旌衔锛訜峄亓鲀商?。將反應(yīng)液濃縮后，分配到100毫升水和100ml0.25M的碳酸鉀之間，分出有機層并用75毫升鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮成泡狀固體，用低壓液相色譜對粗產(chǎn)物純化(100克二氧化硅，氯仿到＞5％甲醇/氯仿，柱子用200毫升的2％三乙胺/氯仿混合液預(yù)處理)后得純的待合成物3.27克，產(chǎn)率68％。核磁共振分析給出如下有關(guān)分子特征1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.9(12H，s)，1.2(6H，s)，1.36(9H，s)，2.05(4H，m)，2.24(2H，t)，2.31(2H，t)，2.62(3H，t)，3.0(2H，s，寬)，3.1(2H，s，寬)，7.2(18H，m)，7.6(12H，t)，F(xiàn)ABMS給出相應(yīng)的離子(MH+)質(zhì)量906.5(預(yù)期905.5)。F.BAT-共軛(s)Cys(aN-Fmoc)(N(Fmoc)-S-(N9-特丁氧基羰基)-N6，N9-二[2-甲基-2-(三苯甲基巰基)丙基]-6，9-二氮壬-1-酰)半胱氨酸)的合成a.(N9-叔丁氧羰基)-N6，N9-二[2-甲基-2-(三苯甲巰基)丙基]-6，9-二氮壬-1-醇(BAT-戊醇)的合成在氬氣氛中，在500毫升的圓底燒瓶中，加入BAT酸(10.4克，10.89毫摩爾)的250毫升無水四氫呋喃溶液和12.1毫升1M的BH3-THF溶液(12.1毫摩爾)，注意必須慢慢加入且至少用5分鐘(一加入就起泡)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌溫育過夜。用50毫升過量甲醇停止反應(yīng)后并再攪拌2小時。將反應(yīng)液蒸發(fā)濃縮，殘余物分配到200毫升的乙酸乙酯，100毫升1M的檸檬酸和100毫升1M的磷酸二氫鉀之間，分出有機層并依次用100毫升水，100毫升飽和碳酸氫鈉和100毫水鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)濃縮得白色泡狀物(粗產(chǎn)物)8.82克，產(chǎn)率89％。其純化產(chǎn)品經(jīng)核磁共振分析給出如下分子特征1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(12H，s)，1.2-1.3(4H，m)，1.38(9H，s)，1.4-1.6(4H，m)，2.08(1H，s)，2.2-2.4(4H，m)，2.95-3.05(2H，br)，3.05-3.25(2H，br)，3.58(2H，t，J＝6)，7.12-7.28(18H，m)，7.61(12H，t，J＝7)。b.BAT-甲磺酸酯O-甲磺酰基-(N9-叔丁氧羰基)-N6，N9-二[2-甲基-2-(三苯甲巰基)丙基]-6，9-二氮壬-1-醇的合成在500毫升圓底燒瓶中，加入BAT-戊醇(8.80克，9.70毫摩爾)的100毫升的無水四氫呋喃溶液，然后依次攪拌加入(在氬氣保護下)三乙胺(1.6毫升，11.5毫摩爾)和甲基磺酰氯(0.83毫升，10.7毫摩爾)。幾分鐘后反應(yīng)液變渾濁，在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)液經(jīng)蒸發(fā)濃縮后分配到100毫升乙酸乙酯和100毫升1M的磷酸二氫鉀之間。分出有機層并用100毫升鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸發(fā)得9.61克淺黃色泡狀物(粗產(chǎn)物，產(chǎn)率100％)。c.H-Cys(BAT)-OHS-(N9-叔丁氧羰基)-N6，N9-二[2-甲基-2-(三苯甲巰基)丙基]-6，9-二氮壬-1-基)半胱氨酸的合成在混合有半胱氨酸(1.3克，10.7毫摩爾)，甲醇鈉(4毫升，5.4M，21.6毫摩爾)和5毫升無水甲醇的20毫升閃爍管中，加入BAT-甲基磺酸酯(9.57克，9.71毫摩爾)的80毫升DMF(二甲基甲酰胺)溶液并在室溫下攪拌過夜(用氬氣保護)。在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除溶劑后，將殘留物分配到100毫升乙酸乙酯和100毫升1M的磷酸二氫鉀之間，分出乙酸乙酯層并依次用100毫升飽和碳酸氫鈉和100毫升鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后再蒸發(fā)濃縮得白色泡狀物。產(chǎn)品未鑒定隨即用于下面的合成反應(yīng)。d.Fmoc-Cys(BAT)-OHN-芴基甲氧羰基-S-(N9-叔丁氧羰基)-N6，N9-二[2-甲基-2-(三苯甲巰基)丙基]-6，9-二氮壬-1-基)半胱氨酸的合成上面合成的H-Cys(BAT)-OH粗產(chǎn)物假定含9.71毫摩爾純產(chǎn)品。在1升的錐形瓶中將前面H-Cys(BAT)-OH的全部粗產(chǎn)物用200毫升四氫呋喃和150毫升水溶解。在此均勻溶液中加入碳酸鉀(1.34克，9.72毫摩爾)后再加入N-芴基甲氧基羰基氧琥珀酰亞胺(3.28克，9.73毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去反應(yīng)混合物中的大部分四氫呋喃后，將殘留物分配到100毫升乙酸乙酯和100毫升1M的磷酸二氫鉀之間，分出有機層并用50毫升鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后濃縮得黃色泡狀物，粗產(chǎn)物用液相色譜純化(300克硅膠，線性梯度，0-3％甲醇/氯仿)后得10.1克純的Fmoc-Cys(BAT)-OH，產(chǎn)率84％(以BAT-甲基磺酸酯計算)。純產(chǎn)物經(jīng)核磁共振分析給出如下有關(guān)的分子特征1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(12H，s)，1.23(4H，br)，1.35(9H，s)，1.5(2H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.15-2.35(4H，m)，2.51(2H，t，J＝6)，2.85-3.05(4H，m)，3.15(2H，br)，4.1-4.2(1H，m)，4.2-4.4(3H，m)，7.05-7.4(22H，m)，7.5-7.65(14H，m)，7.71(2H，d，J＝7)。實施例2固相肽合成固相肽合成(SPPS)是以0.25毫摩爾的規(guī)模使用型號431A肽合成儀(應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)，使用9-芴基甲氧羰基(Fmoc)對肽分子末端氨基保護，與二環(huán)己基碳化二亞胺/羥基苯丙三唑或2-(1氫-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽/羥基苯并三唑(HBTU/HOBT)偶合，和使用HMP(對-羥甲基henoxy甲基聚苯乙烯)樹脂或Sasrin樹脂或chlorotrityl樹脂制備羧基末端酸，或用Rink酰胺樹脂制備羧基末端酰胺而進行的。當(dāng)合適時，F(xiàn)moc-Cys(BAT)和Na-Fmoc-N∈-(BAT)Lys按上面實施例1合成。當(dāng)合適時，2-氯乙?；?、2-溴乙?；?-溴-3-苯丙?；囊胧窃诠滔嚯暮铣?SPPS)過程中用適當(dāng)?shù)?-鹵酸作為最終的偶合殘基，或者將與樹脂結(jié)合的氮-末端自由氨基酸的肽經(jīng)2-鹵酸/二異丙基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺/NMP或2-鹵酸肝/二異丙基乙胺/NMP處理。當(dāng)合適時，經(jīng)高壓液相色譜純化的、2-鹵?；碾牡沫h(huán)化是將溶液，濃度為0.1-1.0毫克/毫升，在磷酸鹽或碳酸氫鹽緩沖液或稀氫氧化銨溶液(pH＝8)中，攪拌1～48小時而實現(xiàn)。其中任意含0.5-1.0mMEDTA或乙腈或四氫呋喃，然后任選用乙酸酸化、冷凍干燥和高壓液相色譜(HPLC)純化。當(dāng)合適時，含巰基的肽是在室溫下控制pH＝10，與含氯乙?；膸€基保護的锝-99m絡(luò)合部分反應(yīng)0.5-4小時，然后用乙酸酸化后再蒸發(fā)溶液得到相應(yīng)的肽-硫加成產(chǎn)物。去保護和純化與常規(guī)生產(chǎn)螯合劑-肽結(jié)合物中使用方法相同。當(dāng)合適時，BSME加成產(chǎn)物的制備是用含單巰基的肽(DMF中5到50毫克每毫升；用N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉作緩沖劑控制pH為7；或50mM的磷酸鈉緩沖液，pH控制在7-8，任意含0.5mM的EDTA或DMF或THF或乙腈)與0.5摩爾的BMME(二-馬來酰亞氨基甲醚)的乙腈溶液在室溫下反應(yīng)1-18小時。濃縮溶液后將產(chǎn)品用HPLC純化。當(dāng)合適時，TSEA加成物的制備是用含單巰基的肽(肽濃度10-100毫克每毫升的DMF溶液，用N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉緩沖pH＝7；或濃度為5-50毫克每毫升的肽的50mM磷酸鈉溶液，pH7-8，任意含0.5mMEDTA或DMF或THF或乙腈)與含0.33摩爾當(dāng)量TMEA[三(2-馬來酰亞氨乙基)胺]的乙腈或DMF溶液在室溫下反應(yīng)1-18小時(可含或不含1摩爾當(dāng)量三乙醇胺)。該含加成物的反應(yīng)混合物濃縮并用HPLC純化加成物。當(dāng)合適時，(BAM)與肽的結(jié)合(BAMN1，N4-二(2-巰基-2-甲丙基)-1，4，10-三氮癸烷)是首先用二異丙基碳化二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺或HBTU和HOBt的混合物的DMF、NMP或二氯甲烷的溶液活化肽的羧酸酯后，在二異丙基乙胺存在下偶合。偶合后，結(jié)合物的去保護同上。當(dāng)合適時，BAT[N6，N9-二(2-巰基-2-甲丙基)-6，9-二氮壬酸]是作為保護氨基酸的衍生物與肽結(jié)合，如[Nα(Fmoc)-N∈(N-Boc)-S，S′-二苯甲游基(trityl)-BAT]賴氨酸(用Na(Fmoc)-賴氨酸和N∈(N-Boc)-S，S′-二苯甲游基-BAT經(jīng)實施例2中方法合成的，該實施例屬共有和共同待審美國專利08/-，引入本文作參考文獻)，或者在肽合成過程中作為[N(Fmoc)-S，S′-二苯甲游基-BAT]賴氨酸(實施例1F方法制備的，同上)，從合成樹脂上洗下后再去保護而得到。當(dāng)合適時，肽-BAT-BS(N-{N′，N′-二(2-琥珀酰亞氨基乙基)氨基乙基)}-N6，N9-二(2-甲基-2-巰基丙基)-6，9-二氮壬酰胺)加合物的制備是含單巰基的肽(濃度2-50毫克每毫升肽的DMF溶液，用N-甲基嗎啉或N-乙基嗎啉緩沖到pH值為7；或在50mM磷酸鈉的溶液(pH7-8)，任選含0.5mMEDTA或DMF或THF或乙腈)與0.5摩爾當(dāng)量BAT-BM(N-{2-(N’，N’-二(2-馬來酰亞氨乙基)氨基乙基)}-N9-(叔丁氧羰基)-N6，N9-二(2-甲基-2-三苯甲基巰丙基)-6，9-二氮壬酰胺)的乙腈或THF溶液在室溫下反應(yīng)1-18小時。將溶液蒸干后用10毫升TFA和0.2毫升三乙基硅烷溶液處理(BAT-BS)-肽結(jié)合物1小時去保護。再將所得的溶液濃縮后將加合產(chǎn)物用乙醚沉淀，后經(jīng)HPLC提純。當(dāng)合適時，肽前體的環(huán)化(在末端氨基和羧基之間)是通過用二苯基磷酰疊氮使側(cè)鏈保護的N-末端自由胺與C-末端的自由酸反應(yīng)而實現(xiàn)的。結(jié)合Sasrin樹脂的肽的斷裂是用1％TFA的二氯甲烷溶液使其斷裂而得到保護的肽。當(dāng)合適時，保護肽前體在末端氨基和末端羧基之間的環(huán)化是用二苯基磷酰疊氮使側(cè)鏈保護的氨基末端的自由胺與羧基末端的自由酸反應(yīng)而實現(xiàn)。與HMP或Rink酰胺樹脂結(jié)合的產(chǎn)物的常規(guī)斷裂和保護的環(huán)化肽的去保護是用含三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷的溶液，任意含水、硫茴香醚、乙二硫醇和三乙基硅烷或三異丙基硅烷以比例100∶5∶5∶2.5∶2，在室溫下反應(yīng)0.5-3小時。當(dāng)合適時，產(chǎn)物在三苯酚甲醇/TFA中重新在硫上三苯甲游基化(re-S-tritylated)，使用(BOC)2O使肽重新引入N-Boc基團。粗產(chǎn)物肽的純化是在制備性高壓液相色譜上用WatersDeltaPakC18柱，梯度淋洗(0.1％三氟乙酸的水溶液，用乙腈改變)而實現(xiàn)。餾出組份蒸去乙腈后再冷凍干燥。每個產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)鑒定是用快原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)或電子噴霧質(zhì)譜(ESMS)。本發(fā)明合成的具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽、衍生物和類似物，以及經(jīng)ESMS(電子噴霧質(zhì)譜)鑒定的這些合成產(chǎn)物列在后面的表I中。表IESMS是電子噴霧質(zhì)譜實施例3锝-99m放射性標記的一般方法實施例2中的肽0.1毫克溶于0.1毫升水，或0.2毫升水或0.9％鹽水中。锝-99m-葡庚糖酸(99mTc-gluceptate)的制備是將0.25毫升的锝-99m的高锝酸鈉(至多200毫居)重組到葡聚糖(glucosan)小瓶中(E.I.DuPontdeNemours公司，Wilmington，DE)，在室溫下放置15分鐘。取0.25微升99mTc-葡庚糖酸加入到肽試劑中，在室溫下或在100℃下反應(yīng)15分鐘或反應(yīng)55分鐘后經(jīng)0.2μm的過濾器過濾。锝-99m標記肽的純度是通過反相HPLC在如下條件下檢測WatersDeltapakC-18，5μ，3.9mm×150mm分析柱中進樣(每種放射性標記的肽)，流速控制在1毫升每分鐘(Deltapak)，用20-50％溶劑B/溶劑A梯度淋洗(溶劑A為0.1％三氟乙酸水溶液，溶劑B是0.1％的三氟乙酸在90/10的乙腈/水中的溶液)20分鐘，后用100％B/A洗3分鐘。放射性組份是用連接在積分計錄儀的在線放射性檢測器檢測，在這些條件下锝-99m的葡庚糖酸鹽和锝-99m的高锝酸鈉在1到4分鐘內(nèi)洗出，而锝-99m標記的肽需要更長的時間才能洗出。肽是用在線的分光光度計在220nm波長下檢測。非放射性的錸的絡(luò)合物的制備是用本發(fā)明提供的每種肽試劑和1摩爾當(dāng)量的四丁銨氧四溴錸酸鹽(+5)，(制備見Cotton等，1966，無機化學(xué)59-16)溶于二甲基甲酰胺，或乙腈/水中，攪拌0.5到5天。錸和肽的絡(luò)合物的分離是用反相HPLC(條件同前分離锝-99m標記的肽)，用快原子轟擊質(zhì)譜(FABMS)或電子噴霧質(zhì)譜(ESMS)對產(chǎn)物進行鑒定，非放射性肽也用在線的分光光度計在220nm下檢測。如用錸-186或錸-188標記的放射性錸與肽的絡(luò)合物的制備是用合適的高錸酸鹽用锝-99m標記的相同方案對肽進行標記；或者加入一種還原劑到肽和高錸酸鹽的溶液中；或者任意使用一種配體交換試劑如檸檬酸鹽，控制反應(yīng)溫度在室溫到100℃之內(nèi)，反應(yīng)時間在5到60分鐘內(nèi)，使肽與錸酸鹽反應(yīng)而實現(xiàn)肽的錸(錸-186或錸-188)標記。有關(guān)用HPLC純化肽、锝-99m標記肽和ReO肽的絡(luò)合物的結(jié)果歸納在表II中。表II其中VIP＝HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN實施例4生物分析本發(fā)明的肽試劑，或者其錸氧絡(luò)合的實施方案，都用碘-125標記的VIP經(jīng)競爭結(jié)合分析對它們生物活性進行分析。這些分析是用標準的VTP結(jié)合分析方法進行的，使用的細胞膜是從豚鼠肺中分離得到的；在外周血液單核細胞和血小板和在人體多種腫瘤細胞系。在這些方法的實施中，血管活性的腸肽(VIP)用Iodogen方法進行放射性碘標記(參考Schanen等，1991，Lancet6395-396)。簡單講，將50μgVIP溶于10μl0.5M磷酸鹽緩沖液中(pH＝7.5)的溶液，適量的放射性同位素和6微克iodogen混合物溫育至室溫下慢慢攪拌30分鐘，用HPLC將放射碘標記的VIP從未結(jié)合的放射性碘中分離出來，并溶于磷酸鹽緩沖液(PBS)中，并添加0.1％人血清蛋白和0.1％Tween-80去污劑。在分析中需使用從豚鼠肺中分離的膜時，肺是從雄性豚鼠中得到，而膜的分離主要是根據(jù)文獻(Carstairs和Barnes，996，藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志239249-255.引入本發(fā)明作參考文獻)報道的方法。在存在和不存在不同濃度的肽試劑或其錸氧絡(luò)合物下，用0.01nM碘-125標記的血管活性腸肽培養(yǎng)0.2毫克上面制備的膜，通過比較這兩種情況下(存在和不存在未標記的VIP化合物)的結(jié)合程度，可以計算出每種化合物抑制碘-125標記VIP50％時所需的濃度(定義為IC50)。使用上述方法對本發(fā)明的化合物分析，所得到的有關(guān)結(jié)果歸納在表IV中。這些結(jié)果顯示本發(fā)明的肽試劑和其與錸氧的絡(luò)合物是VIP(血管活性腸肽)與VIP受體(表達在肺膜中)結(jié)合的有效抑制劑。表IV血管活性腸肽(VIP)受體結(jié)合化合物Ki(nM)代碼序列Ki(nM)Re絡(luò)合物P1085{VIP}C.酰胺(CH2CO.(β-Dap)KCK.酰胺)5.15.0P900VIP5.1*-P1087{VIP}C.酰胺(CH2CO.GGCK.酰胺)106.0P1086{VIP}C.酰胺(CH2CO.(δ-O)GCK.酰胺)3.76.3P917{VIP}C(BAT).酰胺7.86.8P916{VIP}GGC.酰胺248.6P1088{VIP}C.酰胺(CH2CO.GGCE.酰胺)1617P887{VIP}(∈-K)GC.酰胺6.520*VIP＝HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN。酰胺，盲試驗(P900)在正常人體邊緣血小板和單核細胞上也作了類似的分析。在這些實驗中，血小板的分離方法是根據(jù)文獻(Virgolini等，1990，英國癌癥雜志，12849-861)，邊緣單核細胞(PMNCs)是用Ficoll密度梯度離心法(p＝1.077)從全血洗黃層中分離出來的。在分析之前，細胞用50mMTris-Hcl(緩沖劑，pH＝7.5)洗滌后，再在這種緩沖劑中加入5mM二氯化鎂，1mM二氯化鈣和0.1M二氯化鈉后使其重新懸浮。每次分析需使用5×107個細胞。用血小板和邊緣單核細胞(PMNCs)實驗后得到的結(jié)果歸納在表V中。結(jié)果顯示本發(fā)明中的肽與錸氧形成的絡(luò)合物是一種有效的拮抗劑(血管活性腸肽受體與這些細胞的結(jié)合被抑制)。表V</tables>其中血管活性腸膚為HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN用上面描述的競爭結(jié)合分析法對下列腫瘤細胞系做了相應(yīng)的分析KU812細胞(人類慢性骨髓性白血病細胞系)，COLO320細胞(人類結(jié)腸腺癌細胞系)，HT29細胞(人體結(jié)腸直腸腺癌細胞系)，PANC1細胞(人體胰腺癌細胞系)，HMC1細胞(人體乳突細胞系)。對每種細胞系的分析方法基本與前面描述的分析人邊緣血細胞方法相同。在RPMI介質(zhì)或Dulbecco′s改進型介質(zhì)(HMC1細胞)中(加有10％胎牛血清、谷酰氨和抗生素)生長細胞(通過使用標準的細胞培養(yǎng)技術(shù))，參考動物細胞培養(yǎng)一種實用的方法，F(xiàn)reshney.ed.IRL出版社oxford.UK.1992)。這些分析的結(jié)果提供在表VI中。結(jié)果顯示本發(fā)明提供的肽的錸氧絡(luò)合物是對血管活性腸肽與這些人體腫瘤細胞結(jié)合的有效抑制劑(拮抗劑)。表VI其中血管活性腸肽為HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.酰胺從對正常的和人體腫瘤的多種類型細胞的標準體外分析結(jié)果顯示，本發(fā)明提供的血管活性腸肽和它們與錸氧形成的絡(luò)合物能特異性地與血管活性腸肽受體結(jié)合。這些結(jié)果也同時指出本發(fā)明提供的血管活性腸肽可用作閃爍顯像劑對人體腫瘤部位顯像。這些分析是用來選擇療效好的本發(fā)明的放射性治療試劑，其中，體外血管活性腸肽受體表達的細胞和膜是用于探測和定量與結(jié)合錸氧絡(luò)合物的血管活性腸肽受體，它們含的肽試劑在合成過程中都結(jié)合了一個螯合部分。這些錸形成的絡(luò)合物可用放射性碘標記的血管活性腸肽采取本文的競爭結(jié)合分析方法對其評價。需要理解的是在前的公開僅突出了本發(fā)明中某些具體實施方案，而所有對它們修改或等同替換都屬于本發(fā)明的精神和范疇，這將在本發(fā)明附加的權(quán)利要求中說明。權(quán)利要求1.一種用于制備放射性藥物的試劑，其中所述試劑是指合成的，具受體結(jié)合特性的血管活性腸肽，在這類肽分子中共價連接一個可供螯合一锝或錸的放射性標記物的螯合部分，其中所述螯合部分是在這類肽的合成過程中被結(jié)合到肽分子中的，所述锝或錸標記的放射性藥物與血管活性腸肽受體結(jié)合的親和力不小于放射性碘標記的天然血管活性腸肽與血管活性腸肽受體的結(jié)合親和力的十分之一。2.一種閃爍顯像劑，包含由锝-99m標記的權(quán)利要求1的試劑。3.一種放射性治療試劑，包含用選自具細胞毒素特性的放射性同位素錸-186或錸-188標記的權(quán)利要求1的試劑。4.一種絡(luò)合物，由權(quán)利要求1的試劑在還原劑存在下與锝-99m、錸-186或錸-188反應(yīng)而形成的。5.權(quán)利要求4的絡(luò)合物，所述還原劑是亞錫離子。6.一種絡(luò)合物，通過用預(yù)先還原的锝-99m的絡(luò)合物采取配體交換法把锝-99m標記到權(quán)利要求1的試劑而得到。7.一種絡(luò)合物，通過用預(yù)先還原的錸的絡(luò)合物采取配體交換法把錸-186或錸-188標記到權(quán)利要求1的試劑而形成。8.一種含權(quán)利要求1的試劑和亞錫離子的配方。9.一種用于制備放射性藥物的藥盒，所述藥盒包括一個密封的小瓶，內(nèi)含預(yù)先稱量的權(quán)利要求1的試劑和足量的可使锝-99m、錸-186或錸-188標記該試劑的還原劑。10.標記權(quán)利要求1的試劑的方法，包括在一種還原劑的存在下，權(quán)利要求1的試劑與锝-99m、錸-186或錸-188反應(yīng)。11.權(quán)利要求10中的方法，所述還原劑是亞錫離子。12.一種用于哺乳動物體內(nèi)某一位置顯像的方法，包括給藥診斷有效量的權(quán)利要求2的試劑并檢測哺乳動物體內(nèi)锝-99m定位的位置。13.權(quán)利要求1的試劑，其中肽在體外化學(xué)合成。14.權(quán)利要求13的試劑，其中肽用固相肽合成法合成。15.權(quán)利要求13的試劑，其中放射性標記結(jié)合部分是在體外化學(xué)合成中連接到肽分子上的。16.權(quán)利要求15的試劑，其中放射性標記結(jié)合部分是在固相肽合成中共價地與肽連接的。17.權(quán)利要求1的試劑，其中所述螯合部分選自具下式的基團I.C(pgp)s-(aa)-C(pgp)s其中(pgp)s為H或巰基保護基團，(aa)是一種天然α-或β-氨基酸；II.A-CZ(B)-{C(R1R2)}n-X其中A為H，HOOC，H2NOC，(氨基酸或肽)-NHOC，(氨基酸或肽)-OOC或R4；B為H、SH，-NHR3、-N(R3)(氨基酸或肽)或R4；X為H，SH，-NHR3、-N(R3)-(氨基酸或肽)或R4；Z為H或R4；R1、R2、R3和R4獨立為H，或低級的直鏈或支鏈的或環(huán)狀的烷基；n為0，1或2；(肽)是由2到10個氨基酸分子組成的肽；并且當(dāng)B為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)，X為SH，和n為1或2；當(dāng)X為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)，B為SH，n取1或2；當(dāng)B是H或R4，A為HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC、(氨基酸或肽)-OOC，X是SH，和n為0或1；當(dāng)A為H或R4，則B為SH，X為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)和X為SH，B為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)，n為1或2；當(dāng)X為H或R4，A是HOOC，H2NOC，(氨基酸或肽)-NHOC，(氨基酸或肽)-OOC和B為SH；當(dāng)Z為甲基，X為甲基，A為HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC、(氨基酸或肽)-OOC時，B為SH和n為0；和，所述巰基部分是還原態(tài)的形式和(氨基酸)是不含巰基的任意一級α-或β-氨基酸；III(CR2)nNHN-A-CO-肽(CR2)m(CR2)pS-(pgp)sS-(pgp)s其中，每個R獨立為H，甲基或乙基；(pgp)s獨立為一個巰基保護基團或H；m、n和p獨立為2或3；A為鏈狀或環(huán)狀的低級烷基，芳基，雜環(huán)基，它們之間的結(jié)合形式或其被取代的衍生物；IV(CR2)nNHN-A-CH(V)NHR′(CR2)m(CR3)pSHSH其中每個R獨立為H、甲基或乙基；m、n和p獨立為2或3；A為鏈狀或環(huán)狀的低級烷基、芳基、雜環(huán)基，它們之間的結(jié)合形式或其被取代的衍生物；V是H或-CO-肽；R′為H或肽；并且，當(dāng)V＝H，R′＝肽和當(dāng)R′＝H，V＝-CO-肽；其中每個R獨立為H，含1到6個碳原子的低級烷基，苯基或被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基，且n獨立為1或2；具有下式的單胺、二酰胺和單巰基基團V和VI其中，n、m和p獨立是0或1，每個R′獨立為H，低級烷基，碳原子數(shù)為2到4的羥烷基或烷氧基烷基；每個R獨立為H或R″，其中R″是不含巰基的取代或未取代的低級烷基或苯基；一個R或R′為L，其中當(dāng)R′＝L，-NR′2為一胺；和L是一二價連接基團，它將放射性標記部分與肽相連。18.權(quán)利要求17的試劑，其中具如下結(jié)構(gòu)螯合部分的半胱氨酸C(pgp)s-(aa)-C(pgp)s有一個具如下結(jié)構(gòu)的巰基保護基CH2-NH-CO-R，其中R是一碳原子數(shù)為1到6的低級烷基，2-、3-、4-吡啶基，苯基或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、羧基或低級烷氧基羰基取代的苯基。19.權(quán)利要求18的試劑，所述螯合部分C(pgp)s-(aa)-C(pgp)s的分子式為CH2SCH2NHCOCH3-HN-CH-CO-NH-CH2-CO-NH-CH-CO-CH2-S-CH2-NHCOCH320.權(quán)利要求17的試劑，其中的單巰基螯合部分選自具下式的含有螯合部分的基團IIa.-(氨基酸)1-(氨基酸)2-{A-CZ(B)-[C(R1R2)]n-X}，IIb.-{A-CZ(B)-[C(R1R2)]n-X}-(氨基酸)1-(氨基酸)2，IIc.-(一種一級α、β-或β、γ-二氨基酸)-(氨基酸)1-{A-CZ(B)-[C(R1R2)]n-X}，和IId.-{A-CZ(B)-[C(R1R2)]n-X}-(氨基酸)1-(一種一級α、β-或β、γ-二氨基酸)其中，(氨基酸)1-(氨基酸)2分別獨立為的任意天然的、修飾過的、取代的或變化的α-或β-氨基酸且不含巰基；A是H、HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC、(氨基酸或肽)-OCC或R4；B是H、SH或-NHR3、-N(R3)-(氨基酸或肽)或R4；X是SH或-NHR3、-N(R3)-(氨基酸或肽)或R4；Z是H或R4；R1、R2、R3和R4獨立為H或直鏈或支鏈或環(huán)狀的低級烷基；(肽)是由2到10個氨基酸組成的一種肽。n為0，1或2的整數(shù)；和當(dāng)B為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)，X是SH并且n為1或2；當(dāng)X為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)，B為SH且n取1或2；當(dāng)B是H或R4，A為HOOC，H2NOC，(氨基酸或肽)-NHOC，(氨基酸或肽)-OCC時，X是SH且n為0或1；當(dāng)A為H或R4，則B為SH，X為-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)和當(dāng)X為SH，B是-NHR3或-N(R3)-(氨基酸或肽)和n為1或2；當(dāng)X為H或R4，A為HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC，(氨基酸或肽)-OCC和B為SH；當(dāng)Z為甲基，X為甲基，A為HOOC、H2NOC、(氨基酸或肽)-NHOC，(肽)-OCC和B為SH和n為0；和所述巰基部分是還原態(tài)形式。21.權(quán)利要求17的試劑，其中組成該試劑的單胺、二酰胺和單巰基的螯合部分有如下結(jié)構(gòu)式VII其中R1和R2獨立為H，低級烷基，碳原子數(shù)從2到4的羥烷基或烷氧基烷基；R3、R4、R5和R6獨立為H，取代或未取代的低級烷基或苯基且不含巰基；R7和R8獨立為H，低級烷基，低級羥烷基或低級烷氧基烷基；L是二價連接基團；Z是一肽。22.權(quán)利要求17的試劑，其中組成該試劑的單胺、二酰胺和單巰基的螯合部分有如下結(jié)構(gòu)VIII其中R1和R2獨立為H，低級烷基，碳原子數(shù)從2到4的羥烷基或碳原子數(shù)從2到4的烷氧基烷基；R3、R4、R5和R6獨立為H，取代的或未取代的低級烷基或苯基且不含巰基，且R3、R4、R5和R6之一為Z-L-(CR2)n-，其中n是1-6的整數(shù)和R獨立為H、低級烷基或取代的低級烷基；R7和R8獨立為H，低級烷基，低級羥烷基或低級烷氧基烷基；L是一個雙價連接部分；Z是一肽；和X為-NH2、HR1R2或NR1-Y，其中Y是氨基酸、氨基酰胺或由2到10個氨基酸組成的肽。23.權(quán)利要求17的試劑，其中組成該試劑的單胺、二酰胺和單巰基的螯合部分有如下結(jié)構(gòu)IX其中R1和R2獨立為H，低級烷基，碳原子為2到4的羥烷基或烷氧基烷基；R3和R4獨立為H、取代或未經(jīng)取代的低級烷基或苯基且不含巰基；n為1-6的整數(shù)；L是一個二價連接部分；和Z是一種肽。24.權(quán)利要求17的試劑，其中組成該試劑的單胺、二酰胺和單巰基的螯合部分有如下結(jié)構(gòu)X其中L是一個二價連接基團；和Z是一種肽。25.權(quán)利要求1的試劑，其中的螯合部分選自下列(氨基酸)1-(氨基酸)2-半胱氨酸-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-異半胱氨酸-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-高半胱氨酸-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-青霉胺-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-2-巰基乙胺-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-2-巰基丙胺-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-2-巰基-2-甲基丙胺-，(氨基酸)1-(氨基酸)2-3-巰基丙胺-；其中，(氨基酸)是不含巰基的一級α-或β-氨基酸；其中螯合部分與肽的結(jié)合是通過螯合部分末端羧基或組成螯合部分的一氨基酸基團上的一側(cè)鏈與肽共價結(jié)合。26.權(quán)利要求25的試劑，其中(氨基酸)1是α，β-或β，γ-二氨基酸，其中α，β-胺是自由胺。27.權(quán)利要求17的試劑，其中的螯合部分是選自下列-半胱氨酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；-異半胱氨酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；-高半胱氨酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；-青霉胺-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；2-巰基乙酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；2-或3-巰基丙酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；2-巰基-2-甲基丙酸-(氨基酸)-(α、β-或β、γ-二氨基酸)；其中，(氨基酸)是不含巰基的一級α-或β-氨基酸；和其中螯合部分與肽的結(jié)合是通過螯合部分末端羧基或組成螯合部分的一氨基酸基團上的一側(cè)鏈與肽共價結(jié)合的。28.權(quán)利要求1的試劑，其中的螯合部分選自下式Gly-Gly-Cys-，Ala-Gly-Cys-，-(∈-Lys)-Gly-Cys-，-(δ-Orn)-Gly-Cys-，-(γ-Dab)-Gly-Cys，-(β-Dap)-Gly-Cys-，-(β-Dap)-Lys-Cys-，和Cys(BAT)。29.一種閃爍顯像劑，其為用锝-99m標記的權(quán)利要求17的試劑。30.一種放射性治療試劑，其含由選自錸-186或錸-188的具細胞毒素特性的核素標記的權(quán)利要求29的試劑。31.一種絡(luò)合物，其為在還原劑存在下，用權(quán)利要求17的試劑與锝-99m、錸-186或錸-188反應(yīng)形成。32.權(quán)利要求31的試劑，其中的還原劑是亞錫離子。33.一種絡(luò)合物，其為通過與預(yù)先還原的锝-99m絡(luò)合物進行配體交換的方法，將锝-99m標記于權(quán)利要求17的試劑得到。34.一種絡(luò)合物，其為通過與預(yù)先還原的錸的絡(luò)合物進行配體交換的方法，用錸-186、錸-188標記權(quán)利要求17的試劑而得到。35.一種組合物，包含權(quán)利要求17的試劑和亞錫離子。36.一種用于制備放射性藥物制劑的藥盒，所述藥盒包括一個密封的小瓶，內(nèi)含經(jīng)預(yù)先稱量的權(quán)利要求17的試劑和足量的還原劑，以供锝-99m，錸-186或錸-188標記該試劑。37.一種用于標記權(quán)利要求17的試劑的方法，包括在一種還原劑存在下，該試劑與锝-99m、錸-186或錸-188之間反應(yīng)。38.權(quán)利要求37的方法，其中的還原劑是亞錫離子。39.權(quán)利要求29的試劑在制備一種用于對哺乳動物體內(nèi)某一位置顯像的藥物中的應(yīng)用，其中給藥有效診斷劑量的藥物，使锝-99m的標記物在哺乳動物體內(nèi)某一位置定位。40.權(quán)利要求30的試劑在制備藥物中的應(yīng)用，它對患有血管活性肽相關(guān)疾病的動物有治療效果。41.權(quán)利要求17的試劑，其中的肽是經(jīng)體外化學(xué)合成。42.權(quán)利要求41的試劑，其中的肽是經(jīng)固相肽合成法合成。43.權(quán)利要求41的試劑，其中的螯合部分是在肽的體外化學(xué)合成中被結(jié)合到肽分子中的。44.權(quán)利要求43的試劑，其中的螯合部分是在固相肽合成中與肽分子結(jié)合的。45.一種制備權(quán)利要求1的試劑的方法，其中的螯合部分是在這些試劑的合成過程中，被結(jié)合到試劑中組成該試劑的血管活性腸受體結(jié)合肽分子的氨基酸序列的某一已知位置上。46.權(quán)利要求1的試劑，其中另外包含一個多價的連接部分，它連接有一多重受體結(jié)合特性的血管活性腸肽，和一多重螯合部分，以組成用于制備多聚多價的血管活性腸受體結(jié)合性試劑的試劑，其中該多聚多價的血管活性腸受體結(jié)合性試劑的分子量小于20,000道爾頓。47.一種組合物，選自下列HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC[CH2CO.(β-Dap)KCK.酰胺]酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(CH2CO.GGCK.酰胺).酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC[CH2CO.(δ-Om)GCK.酰胺].酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(BAT).酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNGGC.酰胺，HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILNC(CH2CO.GGCE.酰胺).酰胺，和HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(∈-K)GC.酰胺。48.權(quán)利要求47的組合物，其被锝-99m標記。49.權(quán)利要求47的組合物，其被錸-186或錸-188標記。50.權(quán)利要求1的試劑，其中的螯合部分引入合成血管活性腸肽的組成其的氨基酸側(cè)鏈位置上，其中氨基酸為如下序列的肽的天然氨基酸或代用品-SDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.酰胺，或者其中的螯合部分是結(jié)合到肽分子的羧基末端上。51.權(quán)利要求17的試劑，其中的螯合部分被結(jié)合到這類合成的血管活性腸肽的某一位置上，這一位置是在組成這種肽的氨基酸序列-SDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN.酰胺中的天然氨基酸或其代用品的支鏈上，或者其中的螯合部分被結(jié)合到肽的羧基末端上。52.權(quán)利要求1的試劑，其中的螯合部分被結(jié)合到這類合成的血管活性腸肽的某一位置上，這一位置是在組成這種肽的氨基酸序列-NYTRLRKQMAVKKYLNSILN.酰胺中的天然氨基酸或其代用品的支鏈上，或者螯合部分被結(jié)合到這類肽的羧基末端上。53.權(quán)利要求17的試劑，其中的螯合部分被結(jié)合到這類合成的血管活性腸肽的某一位置上，這一位置是在組成這種肽的氨基酸序列-NYTRLRKQMAVKKYLNSILN.酰胺中的天然氨基酸或其代用品的支鏈上，或者其中的螯合部分被結(jié)合到這類肽的羧基末端上。54.權(quán)利要求1的試劑，其中的螯合部分被結(jié)合到這類合成的血管活性腸肽的某一位置上，這一位置是在組成這種肽的氨基酸序列-KQMAVKKYLNSILN.酰胺中的天然氨基酸或其代用品的支鏈上，或者其中的螯合部分被結(jié)合到這類肽的羧基末端上。55.權(quán)利要求17的試劑，其中的螯合部分被結(jié)合到這種合成的血管活性腸肽的某一位置上，這一位置是在組成這種肽的氨基酸序列-KQMAVKKYLNSILN.酰胺中的天然氨基酸或其代用品的支鏈上，或者其中的螯合部分被結(jié)合到這類肽的羧基末端上。56.權(quán)利要求1的試劑，其中的螯合部分被結(jié)合到這種合成的血管活性腸肽的羧基末端上。57.權(quán)利要求17的試劑，其中的螯合部分被結(jié)合到這種合成的血管活性腸肽的羧基末端上。58.一種用于標記權(quán)利要求1的試劑的方法，包括用預(yù)先還原的锝-99m絡(luò)合物通過配體交換，使锝-99m和試劑反應(yīng)。59.一種用于標記權(quán)利要求1的試劑的方法，包括使用預(yù)先還原的錸的絡(luò)合物通過配體交換，使錸-186或錸-188和試劑反應(yīng)。60.權(quán)利要求1的試劑，其中的螯合部分是經(jīng)肽的巰基共價連接于受體結(jié)合性血管活性腸肽。全文摘要本發(fā)明涉及放射性治療試劑和肽,放射性診斷試劑和肽,和生產(chǎn)這些標記的放射性診斷試劑和放射性治療試劑的方法。具體地,本發(fā)明涉及到具血管活性腸受體結(jié)合特性的肽,血管活性腸肽的衍生物和類似物,和用放射性同位素標記這類肽的實施方案,以及生產(chǎn)、放射性標記與使用這類肽的方法和藥盒進行放射性診斷和放射性治療。本發(fā)明特別涉及到用锝－99m(99文檔編號C07B59/00GK1186443SQ9619432公開日1998年7月1日申請日期1996年3月29日優(yōu)先權(quán)日1995年3月31日發(fā)明者理查德·T·迪安,丹尼爾·A·皮爾遜,約翰·利斯特-詹姆斯,埃德加·R·西維特羅申請人:迪亞太德公司