專利名稱：新的取代的四氫吡喃并[3,2－d]噁唑酮,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有四氫吡喃并[3，2-d]噁唑酮結(jié)構(gòu)的新化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。本發(fā)明的化合物通過其血管生成-抑制能力顯示出非常有利的治療用途。
血管生成(或新血管生成)被定義為新毛細血管的發(fā)育和生長。血管生成的過程存在于許多生理情況包括胚胎的發(fā)育，傷口的正常瘢痕形成和月經(jīng)后子宮的發(fā)育中。除這些情況之外，血管生成在正常成人中很少出現(xiàn)，而生成血管壁的內(nèi)皮細胞的有絲分裂非常緩慢，測定的細胞新生時間以年計。非正常的血管生成(就是說由于病理癥狀引起的新血管生成的刺激)是許多疾病，尤其是糖尿病型視網(wǎng)膜病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，血管瘤和固體腫瘤的生長的確定特征。血管生成在其它疾病如冠狀動脈疾病中也扮演重要角色。
在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，已經(jīng)表明，固體腫瘤的生長完全依賴于新血管的恒定發(fā)育，而且某些癌癥的轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)腫瘤的體積增加是相關(guān)聯(lián)的(J.Folkman，New Engl. Med.，285(1974)，1182-1185)。
藥物治療(就是說用血管生成抑制劑)可以停止原發(fā)腫瘤的生長，預(yù)防或減輕轉(zhuǎn)移瘤的形成并預(yù)防非原發(fā)性腫瘤的出現(xiàn)。這些血管形成抑制劑也可用于上述呈現(xiàn)血管形成活性的非腫瘤性疾病。
治療的需求希望新的血管生成-抑制劑化合物的持續(xù)開發(fā)，以獲得不僅更具有活性而且更具有專一性和更少毒性的活性成份。
本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)具體可見專利US-A-3631175，該文獻描述了具有殺真菌性質(zhì)的吡喃并[3，2-d]噁唑衍生物。具有抗血管生成活性的一些化合物是已知的(EP-A-357061，EP-A-354787，EP-A-354767)但具有夫馬菌醇(fumagillol)型結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明涉及具有與現(xiàn)有技術(shù)所述的化合物相比在結(jié)構(gòu)和藥理上新穎的四氫吡喃并[3，2-c]噁唑酮結(jié)構(gòu)的新化合物。
更具體地，本發(fā)明的主題是通式(I)的化合物，其可能的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y一起形成氧代基
其中R1選自基團R和基團-NH-CO-R，R選自氨基和烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基或雜芳氧基，R2選自氫和烷基，R3選自氫，烷基，羥基，烷氧基，芳基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8和基團-(CH2)n-NR8R9，R4代表氫或與Y形成鍵，R5選自氫，烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基或與Y形成鍵，R6選自氫，烷基，烷基環(huán)氧基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，烯基，炔基，烷氧羰基，羧基，芳基和雜芳基，R7選自氫，烷基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8，基團-(CH2)n-O-CO-R8和基團-(CH2)n-NR8R9，R8和R9可以相同或不同，各自獨立地選自氫，烷基，芳基和芳基烷基，n的值選自1，2，3和4，X和Y是這樣的X選自氫，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-O-CO-R′1和基團-NH-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，而Y代表氫，或者，X代表氫而Y與R4或R5形成鍵，或者，
X和Y一起形成亞甲基，基團＝CH-烷基，基團＝CH-芳基或基團＝CH-芳基烷基，或者，X和Y一起形成氧代基，或者，X和Y與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷，或者，X和Y一起形成羥基亞氨基或基團＝N-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，或者，X選自烷基，芳基烷基和基團
而Y選自氫，羥基和基團O-CO-NH-CO-R′其中R′具有與上面R相同的定義，或與R4或R5形成鍵，Ra和Rb相同或不同，各自獨立地選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基，或與其所連接的硫原子一起形成選自噻吩基，1，3-二氫苯并[c]噻吩-2-基，2，3-二氫苯并[b]噻吩-1-基，全氫化苯并[c]噻吩-2-基和全氫化噻吩基的選擇性取代的基團，應(yīng)該理解包括在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，雜芳基烷基和烷基環(huán)氧基中的術(shù)語“烷基”指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴并且其可被選擇性取代的基團，術(shù)語“烯基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以雙鍵的形式含有不飽和部分的基團，術(shù)語“炔基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以叁鍵的形式含有不飽和部分的基團，包括在烷氧基和烷氧羰基中的術(shù)語“烷氧基”指其飽和烴鏈為直鏈或支鏈，含有1至10個碳原子，并且被選擇性取代的基團，包括在芳基，芳基烷基，芳氧基和芳基烷基環(huán)氧基中的術(shù)語“芳基”指選自苯基和萘基的選擇性取代的基團，包括在雜芳基，雜芳基氧基和雜芳基烷基中的術(shù)語“雜芳基”指選自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基和異吲哚基的選擇性取代的基團，而且，術(shù)語“選擇性取代的”意指可選擇性地被選自如下的一個或多個化學(xué)基團取代的基團-羥基，-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，-烷氧基，-烷基，烯基，炔基，-環(huán)氧基，-烷硫基，-鹵素，選自氟，氯，溴和碘，-三鹵代甲基-硝基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基，-羧基，-烷氧羰基，-烷基羰基，-烷氧羰基烷基-羧基烷基，-芳基，和-雜芳基。
本發(fā)明還包括制備式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)的呋喃基鋰用式(III)化合物在極性，非質(zhì)子溶劑，例如，四氫呋喃中，在-100℃至30℃，優(yōu)選-78℃的合適溫度處理
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，得到式(IV)的呋喃基甲醇
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，該產(chǎn)物，當(dāng)進行氧化時，例如在氯代鉻酸吡啶鎓，N-溴代琥珀酰亞胺或叔丁基過氧化氫中，在如金剛烷基磺酸或間氯過氧苯甲酸的酸存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在0℃至22℃之間的溫度下，重排為式(V)的吡喃酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，式(V)的吡喃酮與異氰酸2-氯乙?；プ饔?，得到式(Ia)的二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，這是其中R1代表-CH2-Cl基團，X和Y一起形成氧代而R4代表氫的式(I)化合物的特例，式(Ia)化合物在醇如甲醇，或弱堿的作用下，裂解為式(VI)化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，并將其進行下面反應(yīng)路線I，II和III中的反應(yīng)
反應(yīng)路線I
A′＝烷基，芳基烷基Alk＝烷基→當(dāng)R5＝H時反應(yīng)路線(I)，(II)和(III)中的反應(yīng)如下進行反應(yīng)1酮官能團還原為醇是在合適的溶劑，如四氫呋喃中，在低溫，-78℃至20℃中進行的，還原劑選自常用于這類還原的氫化物。反應(yīng)中的特別合適的還原劑是三乙基硼氫化鋰反應(yīng)2醇官能團的酯化是按本專業(yè)熟練的技術(shù)人員已知的標準方法進行的。例如，用堿如氫化鈉處理過的醇與式Alk-X的烷基鹵化物反應(yīng)，其中Alk代表如前定義的烷基鏈而X代表鹵原子。反應(yīng)3醇官能團根據(jù)標準技術(shù)脫氫，例如在對甲苯磺酸存在下在苯中加熱。反應(yīng)4氫化反應(yīng)以常規(guī)方式在催化量的鈀，和氫存在下，在大氣壓和低壓下，在10℃至80℃之間進行。
本發(fā)明的催化氫化優(yōu)選的操作條件是其中氫在大氣壓下并在室溫下，反應(yīng)連續(xù)進行直到被氫化的化合物完全消失。反應(yīng)5醇官能團的酯化通過其中X代表鹵素而R′如前定義的式R’-CO-X的鹵化物與常規(guī)從需要酯化的醇得到的烷氧化物作用而實現(xiàn)。反應(yīng)6反應(yīng)在與上述反應(yīng)5相同的操作條件下進行，用其中R′如前定義的式R′-CO-NCO的異氰酸酯代替鹵化物。反應(yīng)7將酮官能團在本專業(yè)熟練的技術(shù)人員已知的條件下進行親核進攻，例如由烷基鋰或芳基烷基鋰進攻，其中術(shù)語烷基和芳基烷基如前定義。
反應(yīng)路線II
Alk，Alk′＝烷基反應(yīng)8酮官能團向胺官能團的轉(zhuǎn)化通過用乙酸銨(為了得到伯胺)，式H2NAlk的胺(為了得到仲胺)或式HNAlkAlk′的胺(為了得到叔胺)處理而實現(xiàn)，其中Alk和Alk′各自代表如前定義的烷基鏈。反應(yīng)在氰基硼氫化鈉存在下，在極性質(zhì)子溶劑，例如醇類溶劑，在甲醇或乙醇中進行。反應(yīng)9與鹽酸羥胺和乙酸鈉反應(yīng)得到預(yù)期的肟。反應(yīng)介質(zhì)是極性的非質(zhì)子性的，優(yōu)選醇介質(zhì)，例如甲醇或乙醇。作為所用溶劑的函數(shù)，反應(yīng)溫度選自20℃至80℃的范圍，例如在甲醇中為40℃。反應(yīng)10肟(XIX)如反應(yīng)5或6中所述處理。反應(yīng)11胺官能團如反應(yīng)5或6中所述處理。
反應(yīng)路線III
A＝烷基，芳基，芳基烷基→當(dāng)R5＝H時反應(yīng)12式(VI)的化合物在式Ph3P＝CH2化合物的作用下，或在其中A代表如前定義的烷基，芳基或芳基烷基的式Ph3P＝CH-A化合物的作用下用于Wittig反應(yīng)，得到式(XXIV)化合物。此反應(yīng)在四氫呋喃中，在60℃至70℃之間的溫度下進行，通過叔丁醇鉀的作用得到膦內(nèi)鎓鹽。反應(yīng)13a螺-環(huán)氧官能團通過二甲基硫化物與實施例(VI)化合物的作用得到。反應(yīng)13b螺-環(huán)氧官能團通過在二氯甲烷中，在0℃間氯過氧化苯甲酸作用得到。反應(yīng)14環(huán)氧化物的進攻是通過其中Ra如前定義的式RaSNa的化合物在合適的溶劑，例如二甲基甲酰胺中進行的。第二次進攻任何通過其中Rb如前定義而X代表鹵原子的式Rb-X的鹵化物進行的，此進攻在溴化銀存在下在三氯甲烷中進行。在其中Ra和Rb一起形成環(huán)的情況下，反應(yīng)將以一步用式
的化合物進行。
式(VI)至(XXIX)的一批化合物形成式(Id)化合物，它最終與其中R如前定義而X代表鹵原子的式R-CO-X的鹵化物在上面定義的反應(yīng)5所述的操作條件下作用，或者與其中R如前定義的式R-CO-NCO的異氰酸酯在上面定義的反應(yīng)6中所述的操作條件下作用。這些反應(yīng)由如下路線表達
其中R，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和Y如前定義，式(Ib)和(Ic)的一批化合物形成式(I)的一批化合物，如果合適，通過標準技術(shù)純化，如果需要，通過標準分離技術(shù)分離其幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，如果需要，將其轉(zhuǎn)化為其N-氧化物，S-氧化物，其與酸的藥學(xué)上可接受的加成鹽，或轉(zhuǎn)化為其季銨鹽。
本發(fā)明化合物也可以從式(II′)化合物
其中R2，R3，R5和R7如前定義，與式(III′)的鋰試劑R6-Li (III′)其中R6如前定義，在如式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)所述的操作條件下反應(yīng)，得到如前定義的式(IV)化合物。
對于其中R6代表烷基，烯基，炔基或烷基環(huán)氧基的式(I)化合物可以有利地根據(jù)如下合成路線得到
其中R2，R3，R5和R7如前定義，而R6′代表烷基或芳基烷基，烷基鏈含有1至8個碳原子。
其中R和R′如前定義的基團-CO-NH-CO-R和-CO-NH-CO-R′，當(dāng)它們?nèi)〈?I)化合物時，可以有利地選擇性裂解為基團-CO-NH2。此裂解反應(yīng)優(yōu)選地在硅膠柱上，通過液相色譜(HPLC)，例如在RP18柱上進行，或在控制的酸性或堿性條件下進行。
一般地，在上述合成的各個步驟中得到的化合物的幾何或光學(xué)異構(gòu)體的分離可以在本專業(yè)熟練的技術(shù)人員認為合適的時候進行。類似地，取決于化合物所帶的取代基的穩(wěn)定程度，存在于上面的各種反應(yīng)可以以與存在于本發(fā)明中不同的，并且本專業(yè)熟練的技術(shù)人員認為更合適的順序進行。
式(I)化合物具有有利的藥理性質(zhì)，因為這些化合物是強有力的血管生成抑制劑，它具有一般比對照化合物低得多的毒性的優(yōu)點。因此它們具有優(yōu)良的治療指數(shù)。這些化合物也發(fā)現(xiàn)了作為抗腫瘤劑的治療應(yīng)用，在抑制轉(zhuǎn)移瘤的形成和生長，以及在治療糖尿病型視網(wǎng)膜病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，血管瘤和冠狀動脈疾病中的應(yīng)用，及與血管生成有關(guān)疾病的治療。
本發(fā)明的主題還包括含有式(I)化合物，其可能的光學(xué)和/或幾何異構(gòu)體和其與酸的可能的藥用加成鹽，單獨或與一種或多種非毒性載體或賦形劑混合的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可被提到且更具體的有適合口服，非腸道，鼻內(nèi)，直腸，經(jīng)舌，經(jīng)皮，經(jīng)眼或呼吸道給藥的組合物，和以簡單的或糖衣片劑，舌下片劑，明膠膠囊，拴劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠，貼片，可注射或可飲用的制劑，氣霧劑，滴眼劑或滴鼻劑的組合物。合適的劑量取決于患者的年齡和體重，給藥的途徑，治療適應(yīng)癥和任何相關(guān)的治療的性質(zhì)，可以一次或多次給藥，劑量在每天0.01至1g之間。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，但并不在任何意義上限制本發(fā)明。原料是已知的或從已知的工藝制備。實施例11-氯乙酰基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮步驟A8-(2-呋喃基)壬-6-基-8-醇在氮氣氣氛中，將46.95ml正丁基鋰(2.5M)的己烷溶液滴加到冷卻到-78℃的含有14ml(106.7mmol)1-庚炔的150ml乙醚溶液中。在-78℃繼續(xù)攪拌1小時。然后加入12.89ml(106.7mmol)2-乙?；秽?50ml甲苯中的溶液。混合物在-78℃再攪拌1小時。溶液然后用飽和氯化鈉水溶液水解，然后用戊烷提取。收集的有機相用硫酸鎂干燥然后過濾并濃縮。得到22g棕色液體，對應(yīng)于所需的產(chǎn)物，并以現(xiàn)有狀態(tài)用于隨后的合成。
步驟B2-(庚炔-1-基)-2-甲基-3-氧代-二氫[2H]吡喃-6-醇將8.62g(48.4mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入被冷卻到0℃含有10g(48.4mmol)上面步驟中得到的化合物的750ml四氫呋喃/水混合物(2∶1)溶液中，混合物在0℃攪拌1小時，然后將反應(yīng)介質(zhì)用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用戊烷提取，常規(guī)處理有機相給出11.63g橙/褐色液體，對應(yīng)于所需產(chǎn)品，并以現(xiàn)有狀態(tài)用于隨后的合成。
步驟C1-氯乙?；?5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在惰性氣氛中，0℃下，將10.75g(7.6ml；90mmol)異氰酸氯代乙?；ゼ尤?0g上面步驟中得到的化合物的二氯甲烷溶液中，將反應(yīng)介質(zhì)攪拌直到原料消失(反應(yīng)通過薄層色譜監(jiān)測)，溶液然后用飽和氯化鈉水溶液水解，然后用二氯甲烷提取，常規(guī)處理有機相，并通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑4/1庚烷/乙酸乙酯)后，給出4g所需的化合物，有5-(庚-1-炔-1-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的兩種非對映異構(gòu)體A和B，為褐色油狀物，將其結(jié)晶(Rf＝0.28，非對映異構(gòu)體A；Rf＝0.16，非對映異構(gòu)體B；洗脫劑2/1乙醚/二氯甲烷)。元素分析(實驗式C16H20ClNO5，分子量341.79)C H N Cl％實測56.30 5.934.06 10.63％計算56.23 5.904.10 10.37實施例21-氯乙?；?5-(庚-1-烯基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在1g Lindlar催化劑存在下，將2g(115.9mmol)在實施例1中得到的化合物溶于100ml苯中，混合物在氫氣存在下在大氣壓下攪拌直到原料完全消失，硅藻土濾過之后，將濾液在減壓下濃縮，得到2g白色固體。元素分析(實驗式C16H22ClNO5，分子量343.81)C H N Cl％實測56.166.513.8811.10％計算55.906.454.0710.31實施例31-氯乙酰基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將60mg(0.18mmol)在實施例2中得到的化合物在6ml用二甲基二環(huán)氧乙烷飽和的丙酮溶液存在下在0℃進行氧化反應(yīng)。在此溫度下將反應(yīng)介質(zhì)攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，所得的油狀殘余物與甲苯共沸蒸餾。減壓濃縮后，真空干燥，以凍干物的形式得到所需化合物。元素分析(實驗式C16H22ClNO6，分子量35981)C HN Cl％實測53.49 6.193.749.77計算 53.41 6.163.899.85實施例46-[1-氯乙酰基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(實施例13化合物的異構(gòu)體)步驟A5-(庚-1-炔基)-5-甲基-6-亞甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮將28ml叔丁醇鉀(1M)的四氫呋喃溶液加入懸浮于40ml四氫呋喃中的10g(28mmol)溴化三苯基甲基膦中，反應(yīng)混合物在60-70℃加熱1小時。然后將混合物冷卻至0℃，并加入在30ml四氫呋喃中稀釋的在實施例1中得到的2.5g(9.35mmol)5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映體A。在室溫下攪拌兩小時后，將反應(yīng)介質(zhì)用飽和氯化鈉水溶液水解，并用乙醚提取。常規(guī)處理有機相，并通過硅膠柱色譜純化(洗脫劑2/1庚烷/乙酸乙酯)后，給出2.08g所需的化合物。
步驟B6-[5-(3-庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷在0℃，將5g(20.5mmol)70％間氯過苯甲酸加入1.8g(6.8mmol)在上面步驟中得到的化合物在230ml二氯甲烷中的溶液中，回升到室溫后，將反應(yīng)介質(zhì)攪拌12小時。濾除固體形式，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。常規(guī)處理有機相給出5g白色固體，將其用硅膠色譜(洗脫劑1/1庚烷/乙酸乙酯)純化，給出1.6g期望的化合物。
步驟℃6-[5-(3-庚-1-烯基)-5-甲基四氫吡喃[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷將670mg(2.39mmol)在上面步驟中得到的化合物用于在實施例2中所述的氫化反應(yīng)給出660mg白色固體。
步驟D6-[5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷將660mg(2.35mmol)在上面步驟中得到的化合物在實施例3中所述的條件下氧化給出650mg白色粉末形式的期望化合物。
步驟E6-[1-氯代乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷在-78℃，將467μl(0.746mmol)正丁基鋰加入200mg(0.71mmol)在上面步驟中得到的化合物在5ml四氫呋喃中的溶液中。攪拌半小時后，加入84mg(0.746mmol)2-氯代乙酰氯。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)用飽和氯化鈉水溶液水解并用乙醚提取。常規(guī)處理有機相給出140mg對應(yīng)于所需產(chǎn)物的白色固體。Rf＝0.39(1/1庚烷/乙酸乙酯)。元素分析(實驗式C17H24ClNO6，分子量373.84)C H N％實測54.236.483.59計算 54.626.473.75實施例56-[1-氯代乙?；被柞；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷根據(jù)在實施例4中所述的過程，用異氰酸2-氯代乙?；ゴ嬖诓襟EE中2-氯代乙酰氯，從2-乙?；秽?-庚炔開始得到化合物。元素分析(實驗式C18H25ClN2O7，分子量414.85)C HN％實測51.416.026.56％計算51.866.046.72根據(jù)在實施例4中所述的過程操作，用適當(dāng)?shù)孽；鹊玫綄嵤├?和7的化合物。實施例66-[1-肉桂酰基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(非對映異構(gòu)體A)Rf＝0.34(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C24H29NO6，分子量427.50)C H N％實測66.846.893.13％計算67.436.843.28實施例76-[1-肉桂酰基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(非對映異構(gòu)體B)Rf＝0.4(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C24H29NO6，分子量427.50)C H N％實測66.856.803.29％計算67.436.843.28根據(jù)在實施例4中所述的過程操作，在步驟E中用過量的2-氯代乙酰氯并在步驟A中用適當(dāng)?shù)娜驳玫綄嵤├?和9的化合物。實施例86-[1-氯代乙?；?5-(1-羥基-2-氯代庚基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C17H25Cl2NO6，分子量410.30)CH N Cl％實測49.696.13 3.2917.65％計算49.776.14 3.4117.28實施例96-[1-氯代乙酰基-5-(1-羥基-2-氯-5-戊基苯基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C21H25Cl2NO6，分子量458.34)CH N Cl％實測54.455.62 2.7017.08％計算55.035.49 3.0515.47實施例106-[1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷根據(jù)實施例4，步驟A，B和E所述的過程從步驟A中5-甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮開始，[它本身通過將在實施例1中得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構(gòu)體A的催化氫化(鈀，硫酸鋇，在乙酸乙酯中，1大氣壓)得到]，得到標題化合物。元素分析(實驗式C17H26ClNO5，分子量359.85)CH NCl％實測56.627.203.7810.51％計算56.747.283.899.85實施例11-11-氯代乙?；?5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮(實施例11-2的異構(gòu)體)在氫氣氛中，將5g(24.5mmol)根據(jù)實施例1的步驟A所述的過程從呋喃甲醛和1-庚炔起始得到的化合物與1.5g Lindlar催化劑在100ml苯中接觸。得到5g 1-(呋喃-2′-基)辛-1-醇并根據(jù)在實施例1的步驟B和C所述的過程處理，粗產(chǎn)物通過色譜分離給出與實施例11-2的化合物一起的標題化合物。Rf＝0.39(60/40環(huán)己烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C15H22ClNO5，分子量331.79)C HN Cl％實測54.306.204.24 10.68％計算54.306.684.22 10.68實施例11-21-氯代乙?；?5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮(實施例11-1的異構(gòu)體)在實施例11-1得到的粗產(chǎn)物的純化過程中得到所要化合物。Rf＝0.28(60/40環(huán)己烷/乙酸乙酯)光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6(1H，d)；4.82(1H，d)；4.75(1H，m)；4.72(1H，d)；4.17(1H，dd)；3.0-2.8(2H，AB)；1.72(1H，m)，1.52(1H，m)；1.45-1.15(10H，m)；0.82(3H，t).實施例121-氯代乙?；?5-[3-(3-苯基丙基)環(huán)氧乙烷-2-基]-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例2然后3所述的過程，在實施例1的步驟A中用適當(dāng)?shù)囊胰惭苌锏玫剿衔?。元素分?實驗式C20H22ClNO6，分子量407.85)C HN Cl％實測59.235.383.258.79％計算58.905.443.438.69實施例136-[1-氯代乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷(實施例4化合物的異構(gòu)體)步驟A5-(庚-1-烯基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將在實施例1的步驟C中得到的5-(庚-1-炔-1-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構(gòu)體A根據(jù)實施例2中所述的過程催化氫化。
步驟B6-[1-氯代乙?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷將1.25g(4.7mmol)在上述步驟中得到的化合物在0℃與從4.92g(24.1mmol)碘化三甲基锍和24.1mmol正丁基鋰在15ml四氫呋喃中得到的二甲基硫內(nèi)鎓鹽反應(yīng)。反應(yīng)介質(zhì)在0℃至室溫攪拌15小時，然后用飽和氯化鈉水溶液水解，并用乙醚提取。常規(guī)處理有機相給出1.3g黃色固體，將其通過硅膠色譜純化。此化合物然后進行在實施例4步驟D和E中所述的反應(yīng)。Rf＝0.35(1/1庚烷/乙酸乙酯)元素分析(實驗式C17H24ClNO6，分子量373.84)CH N Cl％實測54.386.383.589.60％計算54.626.473.759.48實施例141-氨基甲酰基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將在實施例1步驟C中得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構(gòu)體A根據(jù)實施例2和3中所述的過程進行催化氫化，環(huán)氧化，然后根據(jù)實施例5所述的過程用異氰酸2-氯代乙?；ヵ；又鵀V過硅膠。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.7(1H，s)；7.3(1H，s)；6.2(1H，d)；4.95(1H，m)；3.0(4H，m)；1.8(2H，m)；1.6-1.3(9H，m)，0.9(3H，t)實施例151-氯代乙?；?5-(庚-1-烯基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮步驟A5-(庚炔-1-基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮在-78℃，將210mg(0.768mmol)在實施例1中得到的非對映異構(gòu)體A用1.57mmol超級-氫化物(LiEt3BH)處理。攪拌15分鐘后，反應(yīng)介質(zhì)連續(xù)用水，10％氫氧化鈉水溶液然后15％過氧化氫水溶液水解，然后用乙酸乙酯提取。硫酸鈉干燥有機相后，真空濃縮，以黃色油狀物的形式得到200mg所需化合物。
步驟B1-氯代乙?；?5-(庚-1-烯基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮將在上述步驟中得到的化合物根據(jù)實施例2所述的過程進行催化氫化，然后根據(jù)實施例4步驟E所述的過程用2-氯代乙酰氯?；?。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)5.7(1H，d)；5.5(2H，m)；5.35(1H，d)；4.85(2H，dd)；4.45(1H，m)，3.6(1H，m)2.4-2.2(3H，m)；2.0(1H，m)，1.5-1.3(9H，m)；0.9(3H，t)實施例161-氯代乙酰基氨基甲?；?5-(庚炔-1-基)-6-羥基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮將從實施例1得到的非對映異構(gòu)體A開始得到的化合物用超級-氫化物(LiEt3BH)根據(jù)實施例15步驟A的操作條件處理，然后根據(jù)實施例4步驟E的過程用異氰酸氯代乙酰基酯處理。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6.0(1H，d)；5.45(1H，d)；4.6(2H，s)；4.55(1H，m)；3.8(1H，m)；2.4(2H，m)；2.3-2.15(4H，m)；1.5-1.25(6H，m)；0.9(3H，t).實施例171-氯代乙酰基氨基甲?；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮根據(jù)實施例16的過程，在最后步驟中用過量的異氰酸氯代乙?；サ玫交衔?。元素分析(實驗式C20H25Cl2N3O8，分子量506.34)C H NCl％實測47.095.018.2214.23％計算47.444.988.3014.00實施例186-[1-苯甲?；?5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷根據(jù)實施例4所述的過程，在步驟E中用苯甲酰氯代替2-氯代乙酰氯得到化合物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.6-7.4(5H，m)；6.1(1H，d)；4.8(1H，q)；3.1(1H，d)；2.85(2H，m)；2.7(1H，d)2.3(2H，m)；1.8(2H，m)；1.6-1.4(9H，m)；0.9(3H，t).
根據(jù)實施例1和2所述的過程處理，用5-苯基戊炔起始，分別得到實施例19和20的化合物實施例191-氯代乙?；?5-甲基-5-(5-苯基戊-1-炔基)二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮元素分析(實驗式C20H20ClNO5，分子量389.84)C H N Cl％實測61.445.173.539.53％計算61.225.173.599.09實施例201-氯代乙?；?5-甲基-5-(5-苯基戊-1-烯基)二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.5-7.3(m，5H)；6.0(d，1H)；5.65(m，1H)；5.35(broad d，1H)4.97-4.7(m，3H)；3.0(m，2H)；2.6(broad triplet，2H)；2.3(m，2H)；1.6(m，2H)；1.4(s，3H).實施例211-氯代乙?；?5-甲基-5-(5-苯基戊基)二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過氫化在實施例19中得到的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C20H24ClNO5，分子量393.87)CH NCl％實測60.886.293.459.04％計算60.996.146.569.00實施例221-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過催化氫化在實施例1得到的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C16H24ClNO5，分子量345.83)C H N Cl％實測55.927.033.8510.16％計算55.577.004.0510.25實施例231-氯代乙?；?5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例1所述的過程，從3-甲氧基丙炔開始得到化合物。元素分析(實驗式C13H14ClNO6，分子量315.71)CH N Cl％實測48.894.514.1711.42％計算49.464.474.4411.2 3實施例241-氯代乙?；?5-(5-甲基己-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例1所述的過程，從5-甲基己炔得到化合物。元素分析(實驗式C16H20ClNO5，分子量341.79)C HN Cl％實測56.865.81 4.13 10.50％計算56.235.90 4.10 10.37實施例251-氯代乙?；?5-(3-甲氧基丙基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過催化氫化實施例23的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C13H18ClNO6，分子量319.74)C H N Cl％實測49.085.66 4.31 11.27％計算48.835.67 4.38 11.09實例261-氯代乙?；?5-(5-甲基己基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過催化氫化實施例24的化合物得到化合物。元素分析(實驗式C16H24ClNO5，分子量345.83)C HN Cl％實測55.857.16 3.70 10.00％計算55.577.00 4.05 10.25從實施例4步驟B的化合物，根據(jù)實施例4步驟E所述的過程，用異氰酸2-氯代乙?；ゴ?-氯代乙酰氯，得到實施例27和28的化合物。實施例276-[1-氯代乙?；被柞；?5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C18H23ClN2O6，分子量398.85)C H N Cl％實測54.735.85 7.01 8.84％計算54.215.81 7.02 8.89實施例286-[1-氨基甲?；?5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷元素分析(實驗式C16H22N2O5，分子量322.36)C H N％實測59.656.948.58％計算59.626.888.69實施例296-[1-氯代乙?；?5-[3-(3-苯基丙基)環(huán)氧乙烷-2-基]-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷根據(jù)實施例4，步驟A至E所述的過程，在步驟A用適當(dāng)?shù)囊胰惭苌锏玫交衔铩Ｔ胤治?實驗式C21H24ClNO6，分子量421.88)C H NCl％實測59.675.663.298.91％計算59.795.733.328.40實施例306-[1-氯代乙酰基-5-(1-氯代乙?；被柞Ｑ趸?2-氯-5-苯基戊基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷通過用1當(dāng)量異氰酸2-氯代乙?；ピ诙燃淄橹刑幚韺嵤├?的化合物得到化合物。
在0℃攪拌2小時并水解后，有機相用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥有機相后，濃縮并在乙醚中研制，以白色粉末形式得到所需化合物。元素分析(實驗式C24H27Cl3N2O8，分子量577.85)C H N Cl％實測49.274.674.7918.49％計算49.894.714.8518.41實施例311-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮根據(jù)實施例17所述的過程，從實施例1(步驟C)得到的非對映異構(gòu)體A開始得到化合物，該原料先通過催化氫化還原為5-甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮。元素分析(實驗式C20H29Cl2N3O8，分子量510.38)C H N Cl％實測46.835.707.9214.00％計算47.075.738.2313.89實施例-32-11-氯代乙酰基氨基甲?；?6-氨基甲酰氧基-5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮在RP18上液相層析(HPLC)純化實施例31的化合物的過程中得到的化合物。元素分析(實驗式C18H28ClN3O7，分子量433.89)C H N Cl％實測49.766.509.628.77％計算49.836.509.688.17下面實施例32-2，32-3和32-4的化合物通過在RP18柱上液相層析(HPLC)連續(xù)裂解實施例17的化合物而得到。
實施例32-21-氯代乙?；被柞；?6-氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C18H24ClN3O8，分子量429.86)C H N Cl％實測50.665.709.638.10％計算50.305.639.788.25實施例32-31-氨基甲?；?6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C18H24ClN3O8，分子量429.86)C H N Cl％實測50.265.689.438.17％計算50.305.639.788.25實施例32-41-氨基甲?；?6-氨基甲酰氧基-5-(庚-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.52(1H，s)；7.11(1H，s)；6.5(2H，s)；5.81(1H，d)；4.6(1H，t)；4.31(1H，m)；2.66-2.3(2H，m)；2.25(2H，t)，1.55-1.25(6H，m)；1.35(3H，s)；0.88(3H，t).
根據(jù)實施例31所述的過程，在實施例1的步驟A中用適當(dāng)?shù)娜惭苌?，得到實施?3和34的化合物。實施例331-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙酰基氨基甲酰氧基-5-(苯基戊-1炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C24H25Cl2N3O8，分子量554.39)C HN Cl％實測51.794.457.2413.09％計算52.004.557.5812.79實施例341-氯代乙?；被柞；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-(5-苯基戊基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮元素分析(實驗式C24H29Cl2N3O8分子量558.42)C H N Cl％實測51.865.197.4712.99％計算51.625.237.5212.70實施例351-氯代乙?；被柞；?5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例4步驟E上述的過程，從實施例1步驟C的非對映異構(gòu)體A(5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮)得到所要化合物，該原料與異氰酸2-氯代乙酰基酯反應(yīng)而不是2-氯代乙酰氯。元素分析(實驗式C17H21ClN2O6，分子量384.82)C HN Cl％實測52.875.567.169.47％計算53.065.507.289.21實施例361-氯代乙?；被柞；?5-(5-甲基己-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例35所述的過程，在實施例的步驟A中用適當(dāng)?shù)娜惭苌锏玫交衔?。元素分?實驗式C17H21ClN2O6，分子量384.82)C H N Cl％實測53.135.597.089.32％計算53.065.507.289.21實施例371-氯代乙?；被柞；?5-(5-甲基己-1-基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過實施例35化合物的催化氫化得到化合物。元素分析(實驗式C12H25ClN2O6，分子量388.85)C H N Cl％實測53.036.577.129.29％計算52.516.487.209.12實施例381-氨基甲?；?5-(5-甲基己基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在RP18上通過HPLC純化實施例37化合物的過程中得到的化合物。元素分析(實驗式C15H24N2O5，分子量312.37)C H N％實測58.107.848.86％計算57.687.748.97實施例391-氯代乙酰基氨基甲?；?5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例35的過程，通過在實施例1的步驟A中，在-78℃，四氫呋喃中，將呋喃鋰試劑與辛醛反應(yīng)得到該化合物。元素分析(實驗式C16H23Cl4O6，分子量374.82)C HN Cl％實測51.356.177.409.47％計算51.276.187.479.46實施例40N-(1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺步驟AN-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺從5-甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過在氰基硼氫化鈉(20eq)存在下在甲醇中，室溫下用乙酸銨(9eq)處理1小時得到該化合物，原料本身是通過催化氫化(Pd/C，乙酸乙酯，1大氣壓)而得到。真空濃縮后，反應(yīng)介質(zhì)在室溫下在乙酸/乙酸酐混合物中稀釋并攪拌10小時。真空濃縮并硅膠層析(1/4庚烷/乙酸乙酯)后，得到N-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺，將其以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。
步驟BN-(1-氯代乙?；?5-庚基-5-甲基-2-氧代-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺在步驟A得到的化合物根據(jù)實施例4步驟E的過程用2-氯代乙酰氯處理，以白色粉末的形式得到所需化合物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)8.5(1H，s)；6.55(1H，d)；6.15(1H，d)；5.0(1H，dd)；4.8(2H，dd)；2.0(3H，s)；1.9(1H，m)；1.55(1H，m)；1.45(5H，m)；1.6-1.10(10H，m)；0.85(3H，t)實施例411-氯代乙酰基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮從根據(jù)M.P.Georgiadis et al.，Org.Prep.Proc. Int.，(1992)，24(1)，95-118)制備的6-羥基-2H-吡喃-3(6)酮，根據(jù)實施例步驟C的過程得到該化合物，接著在室溫，在丙酮中處理得到的粗產(chǎn)物24小時。元素分析(實驗式C8H8ClNO5，分子量233.61)C H N Cl％實測41.483.786.3015.13％計算41.133.456.0015.18實施例421-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙酰基肟)步驟A5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-肟將鹽酸羥胺(1.8g；0.00259mol)和乙酸鈉(3g；0.022mol)加入在實施例1步驟C得到的5-(庚-1-炔基)-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮的非對映異構(gòu)體A(1.08g；0.004mol)在甲醇(35ml)中的溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在40℃攪拌12小時。然后將反應(yīng)介質(zhì)濃縮。殘余物在乙醚中稀釋并用水洗。有機相用硫酸鎂干燥然后濃縮。所得的殘余物在乙醚中處理，所得的產(chǎn)物從己烷中沉淀。得到米色粉末(700mg)，將其以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。
步驟BN-(5-庚基-5-甲基-2-氧代-2，3a，5，7a-四氫-1H-吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)乙酰胺將在步驟A得到的化合物(400mg，1.4mol)在乙酸(12ml)/乙酸酐(40ml)混合物中，在Pd/C(80mg)存在下，在氫氣氛中，在大氣壓和室溫下攪拌14小時。然后將反應(yīng)介質(zhì)濾過硅藻土并與甲苯共沸蒸餾。得到膠狀殘余物，它在乙醚/戊烷混合物中結(jié)晶化。這樣得到240mg米色粉末，該產(chǎn)物以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。濾液主要由5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙?；?組成，它將用于制備實施例42的化合物。
步驟C1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-(O-乙酰基肟)在步驟B得到的化合物在實施例4步驟E所述的操作條件下，在正丁基鋰存在下，用2-氯代乙酰氯處理。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6(d，1H)；4.9(m，2H)；4.75(d，1H)；3.65(dd，1H)；2.6(dd，1H)；2.05(s.3H)；1.71(m，2H)；1.45(s，3H)；1.25(m，10H)；0.9(t，3H).實施例431-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮6-肟用2-氯代乙酰氯處理(在實施例4步驟E所述的操作條件下)在實施例42步驟A得到的化合物給出所需產(chǎn)物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)11(s，1H)；6.05(d，1H)；4.9-4.6(AB+m，3H)；3.15(dd，1H)；2.85(dd，1 H)；2.25(m，2H)；1.65(s，3H)；1.5-1.20(m，10H)；0.85(t，3H).實施例446-丁基-1-氯代乙酰基-5-庚基-5-甲基-6-羥基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮用2-氯代乙酰氯在正丁基鋰存在下處理在實施例11-1得到的粗產(chǎn)物給出粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化得到所需產(chǎn)物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)5.95(1H，d)；4.8(2H，dd)；4.3(1H，q)；3.55-3.45(1H，d)；2.60-2.55(2H，dd)；1.8-1.2(19H，m)；0.9(6H，t).實施例45氯代乙酰基-5-己基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮步驟A1-(2-呋喃基)庚烷-1-醇將105ml在己烷中的正丁基鋰(2.5M)滴加到冷卻至0℃的含有38.2ml(35.77g，525.4mmol)呋喃在500ml無水四氫呋喃中的溶液中。在0℃保持攪拌1小時。然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至-78℃并滴加36.76ml(262.7mmol)庚醛在無水四氫呋喃中的溶液。然后將溶液用飽和氯化鈉水溶液水解并用戊烷提取。收集的有機相用硫酸鎂干燥然后過濾并濃縮。得到一橙色油狀物(38.6g)，對應(yīng)于所需產(chǎn)物，并將其以現(xiàn)有狀態(tài)用于后續(xù)合成。
步驟B1-氯代乙?；?5-己基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮將步驟A的化合物進行實施例1中步驟B和C的過程給出兩種異構(gòu)體的混合物。非對映異構(gòu)體A通過硅膠色譜分離。Rf＝0.39(80/20環(huán)己烷/乙酸乙酯)。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)6.22(d，1H)；4.85-4.72(dd，2H)；4.91(m，1H)；4.07(dd，1H)；3.0(dd，1H)；2.9(dd，1H)；1.75(m，1H)；1.6(m，1H)；1.45-1.15(m，8H)；0.83(t，3H).實施例461-氯代乙酰基-5-己基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮在實施例45合成過程中得到的第二個非對映異構(gòu)體。Rf＝0.33(展開劑環(huán)己烷/乙酸乙酯)光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)5.98(d，1H)；4.82-4.72(dd，2H)；4.78(m，1H)；4.2(dd，1H)；3.0(dd，1H)，2.85(dd，1H)；1.7(m，1H)；1.55(m，1H)；1.45-1.15(m，8H)；0.83(t，3H).實施例47(3aS，5R，7aS)-1-氯代乙?；?5-三苯甲氧基甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
根據(jù)實施例1的步驟B和C的過程，從(1R)-1-(2-呋喃基)-2-三苯甲氧基乙醇(在M.P. Georgiadis et al.，Pol.J.Chem，(1990)，64，823-826)起始得到該化合物。光譜特征1H NMR，(DMSO)，δ(ppm)7.5-7.2(15H，m)；6.4(1H，d)；5.05(1H，m)；4.8(2H，AB)；4.4(1H，t)；3.35(2H，d)；3.2(1H，d)；3.0(1H，d).實施例482-(1-氯代乙酰基-2，6-二氧代二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-5-基)乙基乙酸酯通過在實施例1步驟C所述的過程，從(6-羥基-3-氧代-3，6-二氫[2H]吡喃-2-基)乙酸乙酯(根據(jù)Sato et al.，J.Org.Chem.，(1989)，54，2085-2091制備的)起始得到的化合物。實施例49芐基-[(1-氯代乙?；?5-庚基-6-羥基-5-甲基-2-氧代四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]甲基锍根據(jù)實施例10所述的過程，通過6-(5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷與甲基二硫醇鈉在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，然后在三氯甲烷中的氯化銀存在下與芐基氯反應(yīng)，然后根據(jù)實施例4的步驟E所述的過程進行氯代乙?；?，得到所要化合物。實施例50芐基-[(1-氯代乙?；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-庚基-5-甲基-2-氧代四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]甲基锍通過在實施例30中所述的操作條件下用異氰酸2-氯代乙?；ヌ幚韺嵗?9的化合物得到該化合物。實施例512-[(1-氯代乙?；?5-庚基-6-羥基-5-甲基-2-氧代四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-6-基)甲基]-1，3-二氫苯并[c]噻吩鎓通過催化氫化在實施例4步驟B得到的化合物而得到的6-(5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮)螺-2′-環(huán)氧乙烷在甲醇鈉存在下在甲醇中用(2-巰基芐基)甲醇處理，然后將芐基醇官能團在三乙胺存在下在二氯甲烷中用甲磺酰氯處理。通過在二氯甲烷中加熱至30℃最終環(huán)化為二氫苯并[c]噻吩。這樣得到的化合物然后根據(jù)實施例4步驟E的過程氯?；?。實施例521-氯代乙?；?5-己基-7a-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例45所述的過程，從4-甲基-2-溴代呋喃(根據(jù)M.E.Maieret al.，Tet.Lett.，(1991)，32，53-56制備的)和庚醛開始得到該化合物。
實施例531-氯代乙酰基-5-己基-7-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮根據(jù)實施例41所述的過程，從2-己基-6-羥基-4-甲基-6H-吡喃-3-酮(通過根據(jù)Sato et al.，J.Org. Chem.，(1989)，54，2085-2091制備的1-[2-(3-甲基呋喃基)己烷-1-醇的氧化重排得到的)開始得到該化合物。
實施例541-氯代乙?；?7-甲氧基-5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過實施例53所述的，從6-羥基-4-甲氧基-2-甲基-6N-吡喃-3-酮(通過根據(jù)P.A.Weeks et al.，J.Org.Chem.，(1980)，45，1109制備的3-甲氧基呋喃-2-基甲醇的氧化重排得到的)開始得到標題化合物。實施例553a-芐氧基甲基-1-氯代乙酰基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮通過實施例1步驟B和C所述的，從2-芐氧基甲基-5-羥基甲基呋喃(根據(jù)O.Achmatowicz et al.，Tetrahedron，(1982)，38，3507-3513制備的)開始得到標題化合物。
通過與上述實施例相似的方式，得到如下化合物實施例563a-芐氧基甲基-1-氯代乙?；被柞；?5，7a-二甲基-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮實施例576-[1-氯代乙酰基-3a-二甲基氨基乙基-7-甲基-5，5-二苯基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2-環(huán)氧乙烷實施例586-乙?；被?1-氯代乙?；?5-庚基全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例596-乙?；被?1-氯代乙?；?5-庚基-7a-全氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例606-芐氧基-3a-芐氧基甲基-1-氯代乙?；被柞；?5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例611-(2-氯代丙?；?-5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮實施例626-丁基-1-氯代乙?；被柞；?5-(2-氯-1-氯代乙酰基氨基甲酰氧基庚基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例631-氯代乙?；?5，7-二甲基-6-甲基氨基-5-(3-戊基環(huán)氧乙烷-2-基)四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例641-氯代乙?；被柞Ｑ趸?6-二乙基氨基-5-庚基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮實施例656-芐亞基-5-(3-氯代乙?；被柞Ｑ趸?-1-肉桂?；?5-甲基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮藥理研究實施例A本發(fā)明化合物的抗增生活性研究使用三個細胞系-1鼠白血病，L1210，-1人表皮癌，A431，-1從豬主動脈得到的內(nèi)皮細胞的初級培養(yǎng)物，CEAP細胞在含有10％胎牛血清，2mM葡糖胺，50單位/ml青霉素，50μg/ml鏈霉素和10mMHFPES(pH＝7.4)的RPMI 1640完全培養(yǎng)介質(zhì)中培養(yǎng)。
將細胞在微板中分開并暴露于細胞毒化合物中。然后將細胞溫育兩天(L1210)，3天(CEAP)和4天(A431)?？勺兗毎臄?shù)值然后通過比色試驗，(微培養(yǎng)四唑鎓分析(Carmichael J.，DeGraff W.G.，Gazdar A.F.，MinnaJ.D.and Mitchell J.R.，四唑鎓半自動化比色分析的評價化學(xué)敏感試驗，癌癥研究，47，9 36-942，(1987))定量。
本發(fā)明化合物在這三個細胞系中顯示抗增生活性。例如，根據(jù)細胞系，IC50值(以50％抑制被處理細胞的增生的化合物濃度)比夫馬菌素的低3至10倍。實施例B抑制小雞胚胎絨毛膜的新血管生成從試驗如前所述用小雞胚胎進行(Crum R.，Szabo S.and FolkmanJ.，Science，(1985)，230，1375-1378)。受精卵(D0)在37℃溫育。通過取出1ml白蛋白(D3)制造一個小氣囊，然后將一個窗口切入殼內(nèi)(D4)并將蛋黃膜除去以釋放絨毛膜(CAM)。
將試驗產(chǎn)物溶于乙醇并將其放在甲基纖維素片上，該片是干燥的并在第6天沉淀在CAM上。每組用8至16個卵。分布在片周圍的帶在48小時之后檢驗。具有大于4mm直徑且無血管區(qū)的卵被計數(shù)，而結(jié)果以具有無血管區(qū)的卵的百分數(shù)表示。對于本發(fā)明各個化合物得到的結(jié)果示于下表1表1抑制小雞胚胎絨毛膜的新血管生成化合物 具有無血管區(qū)的卵的％實施例1 70+10實施例9 89+7實施例11-1 87+6實施例1565+15實施例1685+5實施例1773+8實施例2171+8實施例2671+1實施例3186+4實施例32-1 76+13實施例3390+4實施例3475+5實施例C抗腫瘤活性本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性根據(jù)R.I.Geran et al.，癌癥化療報道，(1972)，Part 3，pages 3sqq所述的過程進行研究。
將鼠隨機分為處理組(11只鼠/組)和40只鼠的對照組。
在第0天將腫瘤片段植入(皮下植入)。通過i.p.途徑將試驗化合物給藥12天(第1天至第12天)。
在植入后第13天測定腫瘤的平均重量。根據(jù)如下公式計算抑制百分數(shù)
腫瘤平均重量(對照組)例如，實施例31的化合物在120mg/kg的劑量顯示79％的抑制。實施例D藥物組合物片劑含有50mg劑量的1000片制劑配方實施例31的化合物 50g小麥淀粉 15g玉米淀粉 15g乳糖 65g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥基丙基纖維素2g
權(quán)利要求
1，通式(I)的化合物，其可能的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y一起形成氧代基
其中R1選自基團R和基團-NH-CO-R，R選自氨基和烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，烷氧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳氧基或雜芳氧基，R2選自氫和烷基，R3選自氫，烷基，羥基，烷氧基，芳基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8和基團-(CH2)n-NR8R9，R4代表氫或與Y形成鍵，R5選自氫，烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基或與Y形成鍵，R6選自氫，烷基，烷基環(huán)氧基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，烯基，炔基，烷氧羰基，羧基，芳基和雜芳基，R7選自氫，烷基，芳基烷基，基團-(CH2)n-OR8，基團-(CH2)n-O-CO-R8和基團-(CH2)n-NR8R9，R8和R9可以相同或不同，各自獨立地選自氫，烷基，芳基和芳基烷基，n的值選自1，2，3和4，X和Y是這樣的X選自氫，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，基團-O-CO-R′1和基團-NH-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，而Y代表氫，或者，X代表氫而Y與R4或R5形成鍵，或者，X和Y一起形成亞甲基，基團＝CH-烷基，基團＝CH-芳基或基團＝CH-芳基烷基，或者，X和Y一起形成氧代基，或者，X和Y與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)，或者，X和Y一起形成羥基亞氨基或基團＝N-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，或者，X選自烷基，芳基烷基和基團
而Y選自氫，羥基和基團O-CO-NH-CO-R′其中R′具有與上面R相同的定義，或與R4或R5形成鍵，Ra和Rb相同或不同，各自獨立地選自烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基，或與其所連接的硫原子一起形成選自噻吩基，1，3-二氫苯并[c]噻吩-2-基，2，3-二氫苯并[b]噻吩-1-基，全氫化苯并[c]噻吩-2-基和全氫化噻吩基的選擇性取代的基團，應(yīng)該理解包括在烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基，芳基烷基環(huán)氧基，雜芳基烷基和烷基環(huán)氧基中的術(shù)語“烷基”指含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴并且被選擇性取代的基團，術(shù)語“烯基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以雙鍵的形式含有不飽和部分的基團，術(shù)語“炔基”指直鏈或支鏈的，含有2至10個碳原子，被選擇性取代，并以叁鍵的形式含有不飽和部分的基團，包括在烷氧基和烷氧羰基中的術(shù)語“烷氧基”指其飽和烴鏈為直鏈或支鏈，含有1至10個碳原子，并且被選擇性取代的基團，包括在芳基，芳基烷基，芳氧基和芳基烷基氧基中的術(shù)語“芳基”指選自苯基和萘基的選擇性取代的基團，包括在雜芳基，雜芳基氧基和雜芳基烷基中的術(shù)語“雜芳基”指選自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基和異吲哚基的選擇性取代的基團，而且，術(shù)語“選擇性取代的”意指可選擇性地被選自如下的一個或多個化學(xué)部分取代的基團-羥基，-O-CO-R′1，其中R′1具有與上面R1相同的定義，-烷氧基，-烷基，烯基，炔基，-環(huán)氧基，-烷硫基，-鹵素，選自氟，氯，溴和碘，-三鹵代甲基，-硝基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基，-羧基，-烷氧羰基-烷基羰基，-烷氧羰基烷基-羧基烷基，-芳基，和-雜芳基。
2，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其可能的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y一起形成氧代基。
3，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其可能的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中X和Y與其所帶的碳原子一起形成環(huán)氧乙烷環(huán)。
4，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其可能的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，以純的形式或混合物的形式，其可能的與酸的藥用加成鹽，和其可能的S-氧化物，N-氧化物或季銨鹽，其中Y代表氫而X代表基團-O-CO-R1′，其中R1′如權(quán)利要求1定義。
5，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是1-氯代乙?；?5-庚基二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮，或其以純的形式或以混合物形式的光學(xué)異構(gòu)體。
6，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是1-氯代乙酰基氨基甲?；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-(5-苯基戊-1-炔基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮，和其以純的形式或以混合物形式的光學(xué)異構(gòu)體。
7，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是1-氯代乙酰基氨基甲?；?6-氯代乙?；被柞Ｑ趸?5-庚基-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮，和其以純的形式或以混合物形式的光學(xué)異構(gòu)體。
8，根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是1-氯代乙?；?5-(1-羥基-2-氯-5-苯基戊基)-5-甲基四氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2-酮]螺-2′-環(huán)氧乙烷，和其以純的形式或以混合物形式的光學(xué)異構(gòu)體。
9，制備根據(jù)權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)的呋喃基鋰用式(III)化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如權(quán)利要求1定義，在極性非質(zhì)子溶劑中，在-100℃至30℃的合適溫度處理，給出式(IV)的呋喃基甲醇
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，該化合物，當(dāng)進行氧化時，在酸存在下，在0℃至22℃之間的溫度下，重排為式(V)的吡喃酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，該式(V)的吡喃酮與異氰酸2-氯乙?；プ饔?，得到式(Ia)的二氫吡喃并[3，2-d]噁唑-2，6-二酮
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，其是其中R1代表-CH2-Cl基團，X和Y一起形成氧代而R4代表氫的權(quán)利要求1中式(I)化合物的特例，該式(Ia)化合物在醇，或弱堿的作用下，裂解為式(VI)化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，其中在碳原子6上的氧代基骨架進行各種標準反應(yīng)，以得到式(Id)化合物，將其最終與其中R如權(quán)利要求1定義而X代表鹵原子的式R-CO-X的鹵化物作用，或者與其中R如權(quán)利要求1定義的式R-CO-NCO異氰酸酯作用，以分別得到式(Ib)和(Ic)的化合物
其中R2，R3，R5，R6和R7如上定義，而R4，X和Y如權(quán)利要求1定義，式(Ib)和(Ic)的一批化合物形成式(I)的一批化合物，如果合適，通過標準技術(shù)純化，如果需要，通過標準分離技術(shù)分離其幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，如果需要，將其轉(zhuǎn)化為其N-氧化物，S-氧化物，其與酸的藥學(xué)上可接受的加成鹽，或轉(zhuǎn)化為其季銨鹽。
10，藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的化合物作為活性成份，單獨或與一種或多種惰性，非毒性和藥用載體混合。
11，根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，它顯示血管產(chǎn)生-抑制活性，并可用于治療與血管生成病癥相關(guān)的疾病。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物:其中R
文檔編號C07D498/04GK1185156SQ9619415
公開日1998年6月17日 申請日期1996年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月27日
發(fā)明者D·C·伯靈頓, F·伯龍－塞拉, G·阿加西, A·皮勒, M·布賴布萊奇, N·古特鮑德 申請人:阿迪爾公司