專利名稱：吡啶亞氨基－1,2－苯并異噁唑和苯并異噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑。更具體地說，涉及如式I所示的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑，其幾何異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級環(huán)烷基、-C(＝O)O-低級烷基、1，3-二氧戊環(huán)、苯基、肉桂基，被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基或三氟甲基取代的苯基；Q為氫、鹵素、低級烷基或硝基；X為氧或硫；Z為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基；n為1-12；它們可用于緩減記憶功能障礙，因而可用于治療Alzheimer氏早老性癡呆癥，還可用于治療抑郁癥。
式1化合物的主亞屬為其中X為氧且R1為氫或低級烷基的那些化合物；以及其中X為氧且R1為苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基或三氟甲基取代的苯基的那些化合物。
本發(fā)明還涉及下式2的吡啶基氨基-1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑，其旋光異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Q為氫、鹵素、低級烷基或硝基；X為氧或硫；Z為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基；它們可用于制備式1的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑，也可用于緩減記憶功能障礙，還可用于治療抑郁癥。
在整個說明書及權(quán)利要求書中，除非另有說明，下列術(shù)語定義如下。術(shù)語“烷基”指具有1-8個碳原子的不包含飽和鍵的直鏈或支鏈烴基，烷基的實例是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-己基、3-己基、4-庚基、2-辛基等。術(shù)語“烷氧基”指單價取代基，它由經(jīng)醚氧原子連接的烷基組成，其具有從醚氧原子引出的游離價鍵鍵。烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-丁氧基、1-戊氧基、3-己氧基、4-庚氧基、2-辛氧基等。術(shù)語“鏈烯基”指具有3-7個碳原子，包含單個不飽和碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，如丙烯基、2-丁烯基、3-乙基-2-戊烯基等。術(shù)語“鏈炔基”指具有3-7個碳原子，包含單個不飽和碳碳叁鍵的直鏈或支鏈烴基，如2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、4-甲基-2-戊炔基、4，4-甲基-2-丁炔基等。術(shù)語“環(huán)烷基”指具有至少一個碳環(huán)且包含3-10個碳原子的飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、1-金剛烷基等。術(shù)語“鏈烷醇”指烷基與羥基組合形成的化合物，其實例為甲醇、乙醇、1-和2-丙醇、2，2-二甲基乙醇、己醇、辛醇等。術(shù)語“鹵素”(“halogen”、“halo”或“Hal”)是指氟、氯、溴或碘。限定上述基團的術(shù)語“低級”指基團具有的碳骨架包含最多6個碳原子。
本發(fā)明的化合物因其缺乏對稱元素，因而可以旋光對映體和外消旋體形式存在。旋光對映體可以從相應(yīng)的外消旋物通過標(biāo)準(zhǔn)的旋光拆分技術(shù)制得，例如，這些技術(shù)包括分離這些化合物的非對映異構(gòu)體鹽，這些鹽是堿性氨基基團和光活酸反應(yīng)得到的，或者可從旋光前體合成。
本發(fā)明包含所有在本文中公開并在權(quán)利要求中保護的化合物的旋光異構(gòu)體和外消旋體。本文中給出的化合物的結(jié)構(gòu)式可覆蓋所有可能的化合物的旋光異構(gòu)體。此外，題為“吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑”的USSN 08/466,0221專利申請(1995.6.6申請)引入本文作參考。
新的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑可以按照下述反應(yīng)路線中提出的步驟A、A′和B制備。本發(fā)明的苯并異噻唑可以按照下述反應(yīng)路線中提出的步驟A和B制備。
如反應(yīng)路線步驟A和B所述，為了制備式1的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑，例如，其中X為氧的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑1，將氨基苯并異噁唑3與式5的鹵代吡啶進行縮合，
其中，Hal為氯或溴，Q定義如上，得到吡啶基氨基-1，2-苯并異噁唑2，其中，X、Q和Z定義如上；吡啶基氨基-1，2-苯并異噁唑2再用式6的鹵代烷進行烷基化，Hal-(CH2)nR16其中Hal為氯或溴，R1和n定義如上，得到最終的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑1，其中，R1、Q、X、Z和n定義如上。
胺3與鹵代吡啶5的縮合反應(yīng)通常是在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進行，溶劑如N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或二甲亞砜?？s合反應(yīng)溫度沒有特別限制，可以采用在約100-150℃的升高溫度下進行以加速反應(yīng)，這取決于反應(yīng)所用的溶劑。優(yōu)選縮合反應(yīng)溫度為130℃。
烷基化反應(yīng)宜于在惰性溶劑如乙腈中在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進行。該反應(yīng)也可在較低的溫度下進行，例如，溫度從約室溫至接近約介質(zhì)的回流溫度。
另外，烷基化反應(yīng)可在如非質(zhì)子傳遞溶劑(二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等)的惰性溶劑中，在堿如堿金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀存在下進行，優(yōu)選采用的堿是氫化鈉。烷基化反應(yīng)的溫度范圍可由得室溫至約80℃，優(yōu)選烷基化溫度是60℃。
起始物如3-氨基-1，2-苯并異噁唑3，即X為氧且Z定義如上的氨基苯并異噁唑3可商購，或可用下述文獻的方法制備G.M.Shutske and K.J.Kapples，Journal of Heterocyclic Chemistry，26，1293(1989)。此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也易于制備起始物3-氨基-1，2-苯并異噻唑，例如，可以按照下述文獻所述方法制備Rahman and Scrowston，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2973(1983)和385(1984)。
如反應(yīng)路線步驟A′和B所述，中間體如3-吡啶基氨基-1，2-苯并異噁唑2，即X為氧且Q及Z定義如上的吡啶基氨基苯并異噁唑2也可這樣制備用亞硫酰氯處理2-氟或2-硝基-N-4-吡啶基苯甲酰胺7，再用O-三甲基甲硅烷基羥胺處理所得到的酰亞氨基(imidoyl)氯(通常無需純化)，得到偕胺肟，用一種堿處理偕胺肟(同樣未經(jīng)純化)，得到吡啶基-1，2-苯并異噁唑2。具體而言，在溶劑(1，1-二氯乙烷)存在或不存在下，在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下，用亞硫酰氯處理式7中Q為氫且Z為5-氟的2，5-二氟-N-吡啶苯甲酰胺7，得到2，5-二氟苯基-N-(1H)-吡啶基酰亞氨基氯，再在醚型溶劑如四氫呋喃中，在室溫下，用O-三甲基甲硅烷基羥胺處理基前一步驟得到的酰亞氨基氯，得到2，5-二氟-4-(吡啶基氨基)甲酰肟(methanone oxime)，后者分別在醚型或偶極性非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，在升高的溫度下，用烷氧化堿金屬如叔丁醇鉀進行處理，得到5-氟-3-[4-吡啶基氨基]-1，2-苯并異噁唑。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員易于認(rèn)識到，本發(fā)明相應(yīng)的1，2-苯并異噻唑可以按照反應(yīng)路線中步驟A和B以類似如上制備1，2-苯并異噁唑2和3的方法制備。
吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑及本發(fā)明涉及的化合物可用作緩減記憶機能障礙的試劑，特別是與降低膽堿能活性相關(guān)的功能障礙，如在Alzheimer氏早老性癡呆癥中發(fā)現(xiàn)的那些功能障礙。緩減記憶機能障礙活性可以通過體外乙酰膽堿酯酶試驗加以顯示，該試驗是一種用于確定藥物抑制乙酰膽堿失活能力的試驗，該神經(jīng)遞質(zhì)是1種記憶機能障礙和早老性癡呆癥的病因?qū)W指標(biāo)。在該試驗中，有關(guān)的實驗改進可見G.L.Ellman等，Biochemical Pharmacology，7，88(1961)，制備并采用下述試劑1、0.05M磷酸鹽緩沖液(pH7.2)將磷酸二氫鈉一水合物(6.85g)的蒸餾水(100mL)溶液加到磷酸氫二鈉七水合物(13.4g)的蒸餾水(100mL)溶液中，直至pH達到7.2。溶液用蒸餾水稀釋10倍。
2、在緩沖液中的底物向0.05M的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.2)中加入乙酰硫代膽堿(198mg)至總體積為100mL，即足量(quantity suffcient)(gs)至100mL。
3、在緩沖液中的5，5-二硫代雙硝基苯甲酸向0.05M的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.2)中加入5，5-二硫代雙硝基苯甲酸至總體積為100mL，即足量(gs)至100mL。
4、藥物的儲備液在足量的乙酸或二甲亞砜中制備2mM的測試藥物的儲備液至5，5-二硫代雙硝基苯甲酸緩沖液體積。藥物的儲備液被連續(xù)稀釋(1∶10)使最終的小池濃度為10-4M。
將雄性Wistar大鼠斷頭，迅速取出大腦，剝離出紋狀體，稱重，使其在19倍體積(約7mg蛋白/mL)的0.05M的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.2)中使用Potter-Elvehjem勻漿器進行勻漿化處理。向該懸浮液的25μL等分試樣中加入1mL的溶媒或各種濃度的試驗藥物，并在37℃下預(yù)孵10分鐘。用Beckman DU-50分光光度計以下述軟件和儀器設(shè)置測量酶活性1、動力學(xué)(kinetics)Soft-PacTMModule#598273；2、程序(Program)#6 Kindata；3、源(Source)-Vis；4、波長-412nm；5、吸具(Sipper)-無；6、樣品小池-2mL小池，使用自動6-樣品小池(auto 6-sampler)；7、空白-對每一底物濃度均為1；8、間隔時間-15秒(測動力學(xué)15-30秒)；9、總時間-5分鐘(測動力學(xué)5-10分鐘)；10、制圖(plot)-是11、旋轉(zhuǎn)(Span)-autoscale；12、斜率(Slope)-增加；13、結(jié)果-是(給出斜率)；和14、因子(Factor)-1。
按照下述將試劑加至空白和樣品池中1、空白0.8mL 5，5-二硫代雙硝基苯甲酸0.8mL在緩沖液中的底物2、對照0.8mL 5，5-二硫代雙硝基苯甲酸/酶0.8mL在緩沖液中的底物3、藥物0.8mL 5，5-二硫代雙硝基苯甲酸/藥物/酶0.8mL在緩沖液中的底物對每次操作測量空白值以控制底物的非酶水解，這些值由kineticssoft-pac module上可用的Kindata程序自動減去。該程序也可計算每一個小池吸收率的變化速度。
測量IC50底物濃度為10mM，在試驗中稀釋2倍，產(chǎn)生的最后的濃度為5mM。5，5-二硫代雙硝基苯甲酸濃度為0.5mM，稀釋后的最后濃度為0.25mM。
％抑制率＝100×(對照樣斜率-藥物斜率)/對照樣斜率通過對數(shù)概率分析計算IC50值。
表I對乙酰膽堿酯酶活性化合物的抑制IC59(μM)3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞0.28氨基]-1，2-苯并異噁唑3-[1-苯基丙基-N-4(1H)-吡啶亞0.65氨基]-1，2-苯并異噁唑6-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N- 0.094(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑3-[1-(4-氟苯基)甲基-N-4(1H)-0.44吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑他克林(tacrine) 0.32當(dāng)本發(fā)明的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑和涉及的化合物以0.10-50mg/kg體重/天的有效劑量口服、非腸道或靜脈投與需進行治療的患者時，可實現(xiàn)緩減記憶功能障礙。特別有效量約為10mg/kg體重/天。但是，應(yīng)當(dāng)理解，對任何特定的患者，應(yīng)根據(jù)對上述化合物的個體需要及專業(yè)診斷調(diào)節(jié)給藥或給藥后觀察的具體劑量范圍。進而，本文提出的劑量也僅是舉例性的，無論如何，它們不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限定。
本發(fā)明的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑和苯并異噻唑也可用作治療抑郁癥的藥物。可以用體外抑制單胺氧化酶試驗進行說明，該試驗是一種用于確定藥物抑制酶單胺氧化酶能力的試驗。在該試驗中，有關(guān)的實驗改進可見M.V.Kindt，等，Europ.J.Pharmacol.146313-318 1988。
制備并采用下述試劑1、磷酸鹽緩沖液(0.5M)pH7.4將134.4g磷酸氫二鈉七水合物加入蒸餾水中q.s.至1L。(A)將17.3g磷酸二氫鈉加入蒸餾水中q.s.至250mL(B)通過緩慢加入B而調(diào)節(jié)A的pH至7.4(按體積需要)用蒸餾水以1∶10的稀釋比對其進行稀釋(0.05M磷酸鹽緩沖液，pH7.4)2、0.25M蔗糖(磷酸鹽緩沖液進行緩沖)21.4g的蔗糖，加入0.05M的磷酸鹽緩沖液q.s.至250mL3、對單胺氧化酶-A的底物a.從Sigma Chemical Company得到5-羥色胺肌酸硫酸鹽。用0.01N鹽酸溶液中制成5mM的儲備液。該溶液用于稀釋[3H]-羥基色胺的特異活度。
b.[3H]-5-羥基色胺草酸氫鹽(20-30Ci/mmol)是從New England Nuclear得到的。
c.向2mL的5mM 5-羥基色胺溶液中加入12μL的[3H]-5-羥色胺。(在試驗中最后的胺濃度為200μM見下面)4、單胺氧化酶-B的底物a.從Sigma Chemical Company得到苯乙基胺。在0.01M鹽酸溶液中制成5mM的儲備液。該溶液用于稀釋[14C]-苯乙基胺的特殊活度。
b.[乙基-1-14C]-苯乙基胺鹽酸鹽(40-50mCi/mmol)是從New EnglandNuclear得到的。
c.向2mL的5mM苯乙基胺溶液中加入12μL的[14C]-苯乙基胺。(在試驗中最后的胺濃度為200μM見下面)5、將等量的單胺氧化酶-A(5-羥基色胺)與單胺氧化酶-B(苯乙基胺)的底物合并以同時測試兩種單胺氧化酶的類型，即混合2.5mN 5-羥基色胺和2.5mM的苯乙基胺的儲備液，40μL的該混合溶液在試驗中的每種胺的最后濃度為200μM。當(dāng)僅測試一種單胺氧化酶的類型時，在加入40μL培養(yǎng)混合物前，每一種5mM的儲備液必須用蒸餾水以1∶1稀釋，即使最后濃度同樣為200μM。
6、在試驗中測試藥物的儲備液是在適宜的溶媒中制成的，并連續(xù)稀釋，得到最后的濃度為10-7-10-3M。對更有效的藥物可制成更低的濃度。組織制備將重量為160-250g的雄性Wistar大鼠斷頭，迅速取出腦。使用Potter-Elvejhem勻漿器，在30倍體積的冰水中對除去小腦的全腦進行勻漿化處理，冰水為磷酸鹽緩沖的0.25M的蔗糖溶液。在1000g下離心勻漿10分鐘，潷析出上清液(S1)，再在18,000g下離心20分鐘。得到的小沉積物(P2)重新懸浮在新制的0.25M蔗糖溶液中，并用作線粒體單胺氧化酶的組織源。
C、試驗10μL 0.5M的磷酸鹽緩沖液，pH 7.450μL水或適宜的藥物濃度400μL的組織懸浮液試管在37℃下預(yù)孵15分鐘，以15秒間隔加入40μL合并的底物([3H]-5-羥基色胺和[14C]-苯乙基胺)開始測定。試管在37℃下保溫30分鐘，通過加入0.3mL 2N鹽酸使反應(yīng)停止。組織空白值通過在加入放射性底物前加入酸進行測定。反應(yīng)的氧化產(chǎn)物用乙酸乙酯/甲苯(1∶1)進行萃取。向試管中加入這種混合物5mL，渦旋15秒以將脫去氨基的代謝物萃取進入有機相，使其與水相分離。將試管放置在丙酮/干冰浴中以冷凍水層。當(dāng)該層冷凍時，將上部的有機層倒入閃爍管瓶中。加入10mL的Liquiscint，計數(shù)檢測窗設(shè)置(window settings)為第一通道對樣品14C和第二通道中的3H進行。通過對數(shù)-概率分析確定IC50值。結(jié)果表II化合物單胺IC50(μM) 單胺氧化酶A氧化酶B6-氯-3-[1-丙基-N-4(1H)-吡啶亞1.6527.2氨基]-1，2-苯并異噁唑3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨 9.0 33.7基]-1，2-苯并異噁唑3-[1-(2-苯基乙基)-N-4(1H)-吡啶 3.0 15.9亞氨基]-1，2-苯并異噁唑6-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-3.0 25.24(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑溴法羅明brofaromine 0.1823.4當(dāng)將本發(fā)明的吡啶亞氨基-1，2-苯并異噁唑或苯并異噻唑及所涉及的化合物通過口服、非腸道或靜脈內(nèi)投與需要進行治療的患者，其有效劑量為0.1-50mg/kg體重/天時，可達到治療抑郁癥的作用。特別有效的劑量為約10mg/kg體重/天。但是，可以理解，對特定的患者，應(yīng)根據(jù)對上述化合物的個體需要及專業(yè)診斷調(diào)節(jié)給藥或給藥后觀察的具體劑量范圍。進而，本文提出的劑量也僅是舉例性的，無論如何，它們不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限定。
乙酰膽堿酯酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑為本領(lǐng)域公知的分別用于緩解記憶功能障礙的藥物及抗抑郁癥的藥物。(參見，V.Kumar inAlzheimer′s DiseaseTherapeutic St rategies，E.Giacobini and R.Becker Eds.；Birkhauser，Boston 1994 for memory dysfunction uttilityand K.F.Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects ofDepression，K.F.Tipton and U.B.H.Youdin，Eds.，Taylor and francis，London 1989 for antidepressant utility)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解，術(shù)語“哺乳動物”包括人、小鼠、大鼠等。
本發(fā)明有效量的化合物可以通過各種方法給藥于患者，例如以膠囊或片劑口服給藥，以無菌溶液或混懸劑非腸道給藥，在某些時侯，以無菌溶液靜脈內(nèi)給藥。從穩(wěn)定、便于結(jié)晶、增加溶解性等因素考慮，雖然最終產(chǎn)物游離堿本身具有藥效，但也可以形成藥學(xué)上可接受的加成鹽并以此形式給藥。
優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的加成鹽包括無機酸的鹽，例如鹽酸、硫酸、硝酸等的鹽；一元羧酸的鹽，如乙酸、丙酸等的鹽；二元羧酸的鹽，如馬來酸、富馬酸、草酸等的鹽；三元羧酸的鹽，如羧基琥珀酸、檸檬酸等的鹽。
本發(fā)明的活性化合物可與惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥。它們可以填充在明膠膠囊或壓成片。為口服治療給藥，上述化合物可與賦形劑摻混，并以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、扁囊劑、口香糖劑等劑型使用。這些制劑應(yīng)包含至少0.5％的活性化合物，但該含量也可根據(jù)具體制劑形式改變，適于為單元重量的約4-75％。在該組成中本發(fā)明化合物的量應(yīng)當(dāng)能得到適宜的劑量。按照本發(fā)明，優(yōu)選的組成和制劑應(yīng)當(dāng)制成一口服劑量單元形式包含1.0-300mg的活性化合物。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可包含下述成分粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑(glidant)，如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；香味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或橙香味劑。當(dāng)劑量單元為膠囊時，除了上述物質(zhì)外，還可加入液體載體，如脂肪油。其它劑量單元可包含其它各種改善劑量單元物理性能的物質(zhì)，如包衣。即片劑或丸劑可用糖、紫膠或其它腸溶衣劑包衣。糖漿劑除了包含活性化合物外還可包含蔗糖作為甜味劑，另外還包含一些防腐劑、染料和著色劑及香味劑。用于制備這些各種成分的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的，并在所用量下是無毒的。
當(dāng)用于經(jīng)腸外給藥時，本發(fā)明活性化合物可配入于溶液或混懸液中使用。這些制劑應(yīng)含有至少0.1重量％的前述化合物，不過可以在0.5-約50重量％間變化。在該組成中活性化合物的量應(yīng)能獲得合適的劑量。按照本發(fā)明，優(yōu)選的組合物和制劑，每經(jīng)腸外給藥單元應(yīng)含有活性化合物0.5-100mg。
溶液或懸浮液也可包含下列成分無菌稀釋劑，如注射用水、生理鹽水、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如芐醇或羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)滲透壓的試劑，如氯化鈉或右旋糖。經(jīng)腸外給藥制劑可包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多次管瓶中。
本發(fā)明的化合物包括a.6-甲基-3-[1-丙基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；b.5-羥基-3-[1-丙基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；c.3-[1-乙基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-5-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑；d.3-[1-(2-丙烯基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；e.3-[1-(2-丙炔基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；f.3-[1-環(huán)己基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；g.3-[1-(4-羥基苯基甲基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；h.3-[1-丙基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噻唑；i.3-[1-丙基-N-[2-氯-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；j.3-[1-丙基-N-[2-甲基-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；k.3-[1-丙基-N-[2-硝基-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；l.3-[1-癸基-N-[2-硝基-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑；m.5-甲基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑；n.6-羥基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑；o.7-硝基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑；p.3-(4-吡啶基氨基-3-三氟甲基)-1，2-苯并異噁唑；q.3-(2-氨-4-吡啶基氨基-1，2-苯并異噁唑；r.3-(2-甲基-4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑；s.3-(2-硝基-4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑；和t.3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噻唑。
下列實施例為反應(yīng)路線所述的典型合成方法。試劑和起始物均可商購，或是本領(lǐng)域技術(shù)人員易于制備的。這些實施例僅用于說明本發(fā)明，無論如何并不構(gòu)成對發(fā)明保護范圍的限定。本文中，下列術(shù)語的意義如下“kg”為千克；“g”為克；“mg”為毫克；“μg”為微克；“ppm”為每百萬份數(shù)；“mmol”為毫摩爾；“mL”為毫升；“cm”為厘米；“L”為升；“℃”為攝氏度；“mmHg”為毫米汞柱；“rpm”為每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)；“Rf”為保留因子；“bp”為沸點；“dec”為分解；“[α]D20”為在20℃下在1分米池中獲得的鈉D線的比旋光度；“c”為g/mL濃度；“TFA”為三氟乙酸；“THF”為四氫呋喃；“DMF”為二甲基甲酰胺；“M”為摩爾濃度；“mM”為毫摩爾濃度；“μM”為微摩爾濃度；“nM”為納摩爾濃度；“μL”為微升；“HPLC”為高效液相色譜；“eq”為當(dāng)量；“hr.”為小時數(shù)；“N”為當(dāng)量；“μCi”為微居里。實施例1
6-氨-3-[1-丙基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽向DMF(5mL)中用戊烷洗滌的氫化鈉(380毫g)的懸浮液中加入1-溴丙烷(0.862mL)，隨后再滴加DMF(10mL)中的6-氯-3-(4-吡啶基)氨基-1，2-苯并異噁唑(2.33g)。攪拌1.5hr.后，再加入0.3mL的1-溴丙烷，反應(yīng)混合物在60℃下攪拌半個hr.。將反應(yīng)混合物冷卻，并將其在乙醚與水間進行分布。收集沉淀物，用水和乙醚洗滌，得到1.21g的游離堿產(chǎn)物。將該游離堿用甲醇/醚(ethereal)鹽酸處理，然后將溶液濃縮。殘余物用乙醚研磨，再用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到992毫克(32％)的產(chǎn)物，在高真空、五氧化磷及回流二甲苯干燥后，mp 278℃(d)。元素分析計算值(C15H14N30ClHCl)55.57％C 4.66％H 12.96％N實驗值 55.39％C 4.55％H 12.97％N
3-[1-(4，4-二甲基)戊基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.2g)和1-溴-4-二甲基戊烷(3.1g)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到0.60g(27％)產(chǎn)物。用異丙醇進行兩次重結(jié)晶，得到分析純的試樣，mp 236-237℃。分析計算值(C19H24BrN3O)58.46％C 6.21％H 10.77％N實驗值 58.18％C 5.91％H 10.70％N實施例3
3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.84g)和溴芐(0.68g)在乙腈(20mL)中的混合物加熱回流1.5hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.4g產(chǎn)物(92％)，mp 285-287℃。分析計算值(C19H16BrN3O)59.70％C 4.22％H 10.99％N實驗值 59.64％C 4.34％H 11.15％N實施例4
3-[1-(2-苯基乙基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和苯乙基溴(0.87g)在乙腈(19mL)中的混合物加熱回流10hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.0g(54％)產(chǎn)物，mp 259-261℃。分析計算值(C20H18BrN3O)60.62％C 4.58％H 10.60％N實驗值 60.41％C 4.61％H 10.61％N實施例5
3-[1-(3-苯基丙基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.07g)和3-苯基丙基溴(1.51g)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.27g(61％)產(chǎn)物，mp 226-227℃。分析計算值(C21H20BrN3O)61.47％C 4.91％H 10.24％N實驗值 61.37％C 5.11％H 10.15％N實施例6
3-[1-(4-苯基丁基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和1-溴-4-苯基丁烷(1.0g)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.30g(65％)產(chǎn)物，mp 207-208℃。分析計算值(C22H22BrN3O)62.27％C 5.23％H 9.90％N實驗值 62.26％C 5.18％H 9.90％N實施例7
3-[1-(5-苯基戊基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和1-溴-5-苯基戊烷(1.13g)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到0.85g(41％)產(chǎn)物，mp 213-214℃。分析計算值(C23H24BrN3O)63.02％C 5.52％H 9.59％N實驗值 63.02％C 5.47％H 9.62％N實施例8
3-[1-(2-甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和α-溴-2-二甲苯(0.63mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.47g(78％)產(chǎn)物，mp 261-262℃。分析計算值(C20H18BrN3O)60.62％C 4.58％H 10.60％N實驗值 60.35％C 4.45％H 10.63％N實施例9
3-[1-(4-甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和α-溴-4-二甲苯(0.63mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.43g(76％)產(chǎn)物，mp 240-242℃。分析計算值(C20H18BrN3O)60.62％C 4.58％H 10.60％N實驗值 60.46％C 4.38％H 10.60％N實施例10
3-[1-(3-甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和α-溴-3-二甲苯(0.64mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.43g(76％)產(chǎn)物，mp 232-233℃。分析計算值(C20H18BrN3O)60.62％C 4.58％H 10.60％N實驗值 60.70％C 4.63％H 10.41％N實施例11
3-[1-(3-甲氧基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和3-甲氧基芐基氯(0.68mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到0.90g(52％)產(chǎn)物，mp 244-245℃。分析計算值(C20H18ClN3O2)65.31％C 4.93％H 11.42％N實驗值65.12％C 4.61％H 11.36％N實施例12
3-[1-(3-氟苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和3-氟芐基溴(0.58mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.40g(73％)產(chǎn)物，mp248-249℃。分析計算值(C19H15BrFN3O)57.02％C 3.78％H 10.50％N實驗值 56.85％C 3.48％H 10.42％N實施例13
3-[1-(2-氟苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和2-氟芐基溴(0.56mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.43g(74％)產(chǎn)物，mp260-261℃。分析計算值(C19H15BrFN3O)57.02％C 3.78％H 10.50％N實驗值 56.77％C 3.87％H 10.53％N實施例14
3-[1-(4-氟苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和4-氟芐基溴(0.59mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.38g(73％)產(chǎn)物，mp259-260℃。分析計算值(C19H15BrFN3O)57.02％C 3.78％H 10.50％N實驗值 56.79％C 3.85％H 10.54％N實施例15
3-[1-(3-硝基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和3-硝基芐基氯(0.81g)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流24hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到0.63g(35％)產(chǎn)物，mp 292-293℃。分析計算值(C19H15ClN4O3)59.62％C 3.95％H 14.64％N實驗值59.45％C 3.91％H 14.77％N實施例16
3-[1-(2-硝基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和2-硝基芐基溴(1.02g)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.51g(75％)產(chǎn)物，mp 221-222℃。分析計算值(C19H15BrN4O3) 53.41％C 3.54％H 13.11％N實驗值 53.34％C 3.29％H 13.09％N實施例17
3-[1-(4-三氟甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和4-三氟甲基芐基溴(1.13g)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.67g(78％)產(chǎn)物，mp 245-246℃。分析計算值(C20H15BrF3N3O)53.35％C 3.36％H 9.33％N實驗值 53.17％C 3.39％H 9.24％N實施例18
3-[1-(3-三氟甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽將3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g)和3-三氟甲基芐基氯(0.73mL)在乙腈(25mL)中的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到0.52g(27％)產(chǎn)物，mp 254-255℃。分析計算值(C20H15ClF3N3O)59.20％C 3.73％H 10.35％N實驗值 59.02％C 3.64％H 10.35％N實施例19
5-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將5-氟-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.70g)和芐基溴(0.52g)在乙腈(15mL)中的混合物加熱回流1.5hr。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.16g(95％)產(chǎn)物，mp276-277℃。分析計算值(C19H15BrFN3O) 57.02％C 3.78％H 10.50％N實驗值 57.04％C 3.74％H 10.42％N實施例20
6-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將6-甲氧基-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.85g)和芐基溴(0.60g)在乙腈(18mL)中的混合物加熱回流1.5hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.26g(87％)產(chǎn)物，mp 264-265℃。分析計算值(C20H18BrN3O2) 58.26％C 4.40％H 10.19％N實驗值 57.89％C 4.44％H 10.11％N實施例21
6-硝基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將6-硝基-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.80g)和芐基溴(0.53g)在乙腈(15mL)中的混合物加熱回流1.5hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀物。用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到1.23g(92％)產(chǎn)物，mp270-272℃。分析計算值(C19H15BrN4O3)53.41％C 3.54％H 13.11％N實驗值 53.31％C 3.32％H 13.12％N實施例22
5-氟-3-[4-(吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑?qū)?，5-二氟-N-4-吡啶基苯甲酰胺(10g)和亞硫酰氯(45mL)的混合物在回流下加熱3hr.。將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)，殘余的酰亞氨基氯(imidoylchloride)不經(jīng)純化即可使用。
將O-三甲基甲硅烷基羥胺(10.3g)快速加至酰亞氨基氯的THF(215mL)懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌18hr.。過濾反應(yīng)混合物，固體用飽和碳酸氫鈉溶液處理，混合物用乙酸乙酯萃取。向濾液中滴加氟化四正丁基銨溶液(1M的THF溶液，42.7mL)處理。將溶液在室溫下攪拌10分鐘，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液合并，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用甲醇洗滌。濾液與水相合并，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。分層，水相用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯洗滌得到偕胺肟；偕胺肟的總量為6.2g(58％)，其不經(jīng)純化可用于下一步驟。
將叔丁醇鉀(1.97g)加至懸浮于THF(80mL)中的部分偕胺肟(4.0g)中，將混合物在回流下加熱12hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。將兩層分開，水層用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。用乙腈對殘余物重結(jié)晶，得到2.55g(69％)產(chǎn)物，mp 248-249℃。分析計算值(C12H8FN3O)62.88％C 3.52％H 18.33％N實驗值 62.74％C 3.51％H 18.35％N實施例23
HO2CCH＝CHCO2H6-氯-3-[4-(吡啶基)氨基]-1.2-苯并異噁唑馬來酸鹽向3-氨基-6-氯-1，2-苯并異噁唑(5.0g)的N-甲基吡咯烷酮(60mL)溶液中加入4-氯吡啶鹽酸鹽(9.1g)。將混合物在130℃下劇烈攪拌1.5hr。將反應(yīng)混合物冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液和水。收集沉淀物，用水洗滌，空氣干燥，經(jīng)硅膠進行閃式層析(7×15cm柱)，首先用乙酸乙酯洗脫，再用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫。收集適宜的流分并濃縮。用馬來酸的甲醇溶液處理殘余物形成馬來酸鹽。由乙醇重結(jié)晶在高真空二甲苯回流下干燥并后，得到1.17g(10.9％)的產(chǎn)物，mp 203(dec)。分析計算值(C16H12ClN3O5)53.13％C 3.34％H 11.62％N實驗值53.02％C 3.14％H 11.44％N實施例24
6-甲氧基-3-[4-(吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑半富馬酸鹽一水合物將2-氟-4-甲氧基-N-4-吡啶基苯甲酰胺(11.0g)和亞硫酰氯(16g)在二氯乙烷(10mL)中的混合物在回流下加熱1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙醚，通過過濾收集酰亞氨基氯。
將O-三甲基甲硅烷基羥胺(10.6g)快速加至酰亞氨基氯的四氫呋喃(220mL)懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌20hr.。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。分層，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯研磨得到9.3g的偕胺肟；其不經(jīng)純化可用于下一步驟。
將叔丁醇鉀(0.54g)加至懸浮于二甲基甲酰胺(23mL)中的部分偕胺肟(1.2g)中，將混合物在60℃下加熱1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯稀釋。將兩層分開，水層用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物在RAPTLC(ChromatotronTM，4mm板)上進行層析，用甲醇/乙酸乙酯展開。收集適宜的部分，濃縮得到產(chǎn)物游離堿0.55g(50％)。將產(chǎn)物游離堿溶解于熱甲醇中，用等當(dāng)量的富馬酸進行處理。收集沉淀，得到分析純的產(chǎn)物0.51g，mp 261-263℃。分析計算值 56.78％C4.77％H13.24％N(C13H13N3O3·0.5C4O4H4)實驗值 56.65％C4.74％H12.98％N實施例25
6-氟-3-[4-(吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽將2，4-二氟-N-4-吡啶基苯甲酰胺(10g)和亞硫酰氯(15g)的混合物加熱回流1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入乙醚，通過過濾收集酰亞氨基氯。
將O-三甲基甲硅烷基羥胺(10.3g)快速加至酰亞氨基氯的四氫呋喃(210mL)懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌18hr.。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。分層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯研磨得到5.74g的偕胺肟；其不經(jīng)純化可用于下一步驟。
將叔丁醇鉀(2.3g)加至懸浮于四氫呋喃(100mL)中的部分偕胺肟(4.7g)中，將混合物加熱回流0.75hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分層，水層用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘渣用乙酸乙酯/甲醇兩次重結(jié)晶，得到產(chǎn)物游離堿2.47g(54％)。將濾液濃縮，對殘余物進行重結(jié)晶。在從乙腈中濃縮母液后留下的殘余物進行重結(jié)晶，得到另外一部分游離堿產(chǎn)物1.12g(26％)。將一部分游離堿產(chǎn)物(1g)溶解于熱甲醇中，用鹽酸甲醇進行處理。通過過濾收集沉淀物，得到分析純產(chǎn)物0.67g，mp＞300℃。分析計算值(C12H9ClFN3O) 54.25％C 3.41％H15.82％N實驗值54.07％C 3.64％H15.80％N實施例26
7-氟-3-[4-(吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑?qū)?，3-二氟-N-4-吡啶基苯甲酰胺(10g)和亞硫酰氯(45mL)的混合物在回流下加熱4hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。加入二氯乙烷和乙醚，收集沉淀的酰亞氨基氯(10.0g)。
將O-三甲基甲硅烷基羥胺(10.3g)快速加至上面形成的酰亞氨基氯的THF(210mL)懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌18hr.。加入10％的鹽酸(50mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1hr.。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。將兩層分開，水層用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯研磨得到5.9g的偕胺肟；其不經(jīng)純化可用于下一步驟。
將叔丁醇鉀(1.1g)加至懸浮于THF(45mL)中的部分偕胺肟(2.25g)中，將混合物在回流下加熱4hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。將兩層分開，水層用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用乙腈重結(jié)晶，產(chǎn)物1.25g(61％)，mp 234-236℃。分析計算值(C12H9FN3O)62.88％C 3.52％H18.33％N實驗值 62.63％C 3.35％H18.47％N實施例27
6-硝基-3-[4-(吡啶基)氨基]-1.2-苯并異噁唑?qū)?，4-二硝基-N-4-吡啶基苯甲酰胺(14.4g)和五氯化磷(12.5g)的在二氯乙烷(100ml)中的混合物在回流下加熱4hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。收集沉淀的酰亞氨基氯(13.2g)。
將O-三甲基甲硅烷基羥胺(12.1g)快速加至酰亞氨基氯的THF(200mL)懸浮液中，將混合物在室溫下攪拌18hr.。隨后加入水沉淀出固體(4.06g)，通過過濾收集該固體。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。將兩層分開，水層用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用乙酸乙酯研磨，再用熱甲醇研磨，得到1.81g產(chǎn)物。合并兩次產(chǎn)物，得到5.86g(39％)的偕胺肟；其不經(jīng)純化可用于下一步驟。
將叔丁醇鉀(2.1g)加至懸浮于THF(80mL)中的部分偕胺肟(5.3g)中，將混合物在回流下加熱2hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。將兩層分開，水相用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物用乙腈重結(jié)晶，得到產(chǎn)物3.32g(74％)，mp 296-300℃。分析計算值(C12H8N4O3)62.88％C 3.52％H18.33％N實驗值 62.63％C 3.35％H18.47％N實施例28
3-[1-(2-丁炔基)-N-4(1H)-(吡啶亞氨基)]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑(0.9g)和4-溴-2-丁炔(0.86g)在乙腈(25mL)中的混合物在回流下加熱1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并收集沉淀。將沉淀用乙醚洗滌，用乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，mp 229-230℃。分析計算值(C16H14BrN3O)55.83％C 4.10％H12.21％N實驗值 55.54％C 3.99％H12.36％N
3-[1-(3-溴-2-丁烯基)-N-4(1H)-(吡啶亞氨基)]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑(0.9g)和2，4-二溴-2-丁烯(1.51g)在乙腈(25mL)中的混合物在回流下加熱1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并收集沉淀。將沉淀用乙醚洗滌，并在真空中干燥，得到1.3g(65％)產(chǎn)物，mp 217-218℃。分析計算值(C16H15Br2N3O)45.20％C 3.56％H9.88％N實驗值 45.36％C 3.74％H9.94％N實施例30
6-三氟甲基-3-[4-(吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑?qū)?-氟-4-三氟甲基-N-4-吡啶基苯甲酰胺(29g，101.8mmol)和五氯化磷(15.9g，1.2eq)在二氯乙烷(750ml)中的混合物在回流下加熱1hr.。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后加入乙醚。通過過濾收集沉淀的酰亞氨基氯(25g)。將O-三甲基甲硅烷基羥胺(19.0g，2.2eq)快速加至上面形成的酰亞氨基氯的THF(750mL)懸浮液中，將形成的混合物在室溫下攪拌20hr.。加入稀鹽酸，在室溫下攪拌混合物10分鐘。混合物用乙酸乙酯稀釋，小心地用飽和碳酸氫鈉溶液堿化。將兩層分開，將有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物(14.7g)用乙酸乙酯研磨，得到偕胺肟(12.7g)。將偕胺肟溶解于THF中，一次加入叔丁醇鉀(5.2g，1.1.eq)。將混合物在室溫下攪拌2hr.。用水和乙酸乙酯稀釋。收集有機層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物(7.5g，63％)，將其用甲醇進行重結(jié)晶，mp 249-250℃。分析計算值(C13H8F3N3O)55.92％C 2.89％H15.05％N實驗值 55.76％C 2.73％H15.13％N實施例31
5-三氟甲基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑?qū)⒑铣傻捻?，?-氟-5-三氟甲基苯基-4-吡啶基氨基甲酰(methanone)肟(10.7g，35.8mmol)溶解于THF(400mL)中，一次加入叔丁醇鉀(4.4g，1.1eq)。在氮氣氛下，將反應(yīng)混合物室溫攪拌6hr.。混合物用水和乙酸乙酯稀釋。收集有機層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物(7.0g，70％)，將其用甲醇進行重結(jié)晶，mp＞280℃。分析計算值(C13H8FN3O)55.92％C2.89％H15.05％N實驗值 55.88％C2.69％H15.01％N實施例32
6-甲氧基-3-[4-(3-溴吡啶基)氨基]-1.2-苯并異噁唑?qū)-溴代琥珀酰亞胺(1.8g，1.1eq)一次加入于四氯化碳(50mL)中的6-甲氧基-3-[4-吡啶基氨基]-1，2-苯并異噁唑(2.2g，9.1mmol)和硅膠60(3.0g)的混合漿液中。將混合物回流1hr.，隨后在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，濾液用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘余物在Prep 500色譜裝置(硅膠，2％甲醇/乙酸乙酯)上進行純化，得到標(biāo)題化合物(0.97g，33％)，將其用甲醇進行重結(jié)晶，mp152-153℃。分析計算值(C13H10BrN3O2)48.77％C3.15％H13.13％N實驗值48.60％C3.24％H13.13％N
6-甲氧基-3-[4-(3，5-二溴吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑以與實施例32類似的方法，由6-甲氧基-3-[4-吡啶基氨基]-1，2-苯并異噁唑(2.2g，9.1mmol)制備得標(biāo)題化合物(0.95g，26％)，將其用甲醇進行重結(jié)晶，mp 180-181℃。實施例34
5-甲氧基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑以與實施例25類似的方法，由2-氟-5-甲氧基-N-4-吡啶基氨基苯甲酰胺(9.39g，38.2mmol)制備標(biāo)題化合物(1.2g，20％，在用乙腈重結(jié)晶后，mp 248-251℃)。在最后一步，中間體在約100℃下于N-甲基吡咯烷酮中加熱，得到標(biāo)題化合物。
3-(4-吡啶基氨基)-7-三氟甲基-1.2-苯并異噁唑以與實施例30類似的方法，由2-氟-N-(4-吡啶基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(10g，35.2mmol)制備標(biāo)題化合物(4.35g，76％)，在用乙腈重結(jié)晶后，mp 248-249℃。
7-甲氧基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑以與實施例30類似的方法，由2-氟-3-甲氧基-N-4-吡啶基氨基苯甲酰胺(25g，102mmol)制備標(biāo)題化合物(3.0g，65％，在用乙腈重結(jié)晶后，mp226-227℃)。在最后一步，中間體在約100℃下于N-甲基吡咯烷酮中加熱，得到標(biāo)題化合物。
3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑-7-醇氫溴酸鹽一水合物將于124mL的48％氫溴酸與乙酸的1∶1混合物中的7-甲氧基-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(3g，12.4mmol)溶液在加熱下回流24hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。用乙醚洗白色的固體，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(3.1g，78％)，mp 270-273℃。分析計算值(C12H12BrN3O3)44.19％C 3.71％H12.88％N實驗值43.79％C 3.79％H12.84％N實施例38
4-氟-3-(4-吡啶基氨基)-1.2-苯異異噁唑以與實施例25類似的方法，由2，6-二氟-N-4-吡啶基苯甲酰胺(5g，21.4mmol)制備標(biāo)題化合物(2.1g，43％)。用熱乙酸乙酯對標(biāo)題化合物進行重結(jié)晶，mp 160-101℃。分析計算值(C12H8FN3O)62.88％C3.52％H18.33％N實驗值 62.72％C3.71％H18.21％N實施例39
7-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]1-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(15mL)中的7-氟-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.70g，3.05mmol)和芐基溴(0.52g，3.05mmol)的混合物在回流下加熱1.5hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.16g，95％)。mp＞300℃。分析計算值(C19H15BrFN3O) 57.02％C3.78％H10.50％N實驗值 56.78％C3.67％H10.73％N實施例40
3-[1-(2-丙烯基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(25mL)中的3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g，4.73mmol)和烯丙基溴(0.45mL，1eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.15g，73％)。mp 250-251℃。分析計算值(C15H14BrN3O)54.23％C4.25％H12.65％N實驗值 54.05％C4.21％H12.58％N實施例41
3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-6-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(25mL)中的6-三氟甲基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑(1.0g，3.58mmol)和芐基溴(0.51mL，1.2eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.2g，74％)。mp 244-245℃。分析計算值(C20H15BrF3N3O) 53.35％C3.36％H9.33％N實驗值53.23％C3.28％H9.22％N實施例42
3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-5-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(25mL)中的5-三氟甲基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑(1g，3.58mmol)和芐基溴(0.51mL，1.2eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.3g，81％)。mp 274-275℃。分析計算值(C20H15BrF3N3O) 53.35％C3.36％H9.33％N實驗值53.16％C3.34％H9.38％N實施例43
6-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-3-溴-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(25mL)中的6-甲氧基-3-[4-(3-溴-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.7g，2.2mmol)和芐基溴(0.31mL，1.2eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.48g，45％)。mp 241-242℃。分析計算值(C20H17Br2N3O2) 48.91％C3.49％H8.55％N實驗值48.75％C3.48％H8.52％N實施例44
6-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽將乙腈(15mL)中的6-氟-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.7g，3.05mmol)和芐基溴(0.52g，3.05mmol)的混合物在回流下加熱1.5hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到白色粉末(1.1g)。白色粉末用飽和碳酸氫鈉處理成堿性，水溶液用乙酸乙酯萃取。將合并后的有機萃取液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.65g)。將該游離堿溶解于熱異丙醇中，用HCl(g)的異丙醇溶液進行處理。冷卻后通過過濾收集標(biāo)題化合物(0.39g，36％)，mp 267-269℃(dec)。分析計算值(C19H15ClFN3O2) 64.14％C4.25％H11.81％N實驗值 63.79％C4.31％H11.47％N實施例45
3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(15mL)中的3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.80g，2.87mmol)和芐基溴(0.49g，2.87mmol)的混合物在回流下加熱1.5hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.99g，77％)。mp 275-277℃(dec)。分析計算值(C20H15BrF3N3O) 53.35％C3.36％H9.33％N實驗值53.14％C3.33％H9.55％N實施例46
5-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(15mL)中的5-甲氧基-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.70g，2.9mmol)和芐基溴(0.5g，2.9mmol)的混合物在回流下加熱1.5hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.09g，91％)。mp 277-278℃(dec)。分析計算值(C20H18BrN3O2)58.26％C4.40％H10.19％N實驗值58.11％C4.30％H10.32％N實施例47 異噁唑基亞氨基)-1-(4H)-吡啶基]乙酸甲酯氫溴酸鹽將乙腈(25mL)中的3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑(0.9g，4.3mmol)和溴代乙酸甲酯(0.44mL，1.1eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.1g，70％)。mp 235-236℃。分析計算值(C15H14BrN3O3)49.47％C3.87％H11.54％N實驗值49.48％C3.90％H11.67％N實施例48
7-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(15mL)中的7-甲氧基-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.70g，2.9mmol)和芐基溴(0.5g，2.9mmol)的混合物在回流下加熱1.5hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.99g，83％)。mp 253-254℃(dec)。分析計算值(C20H18BrN3O2)58.26％C4.40％H10.19％N實驗值57.99％C4.56％H10.26％N實施例49
4-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽半水合物將乙腈(50mL)中的4-氟-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(0.8g，3.5mmol)和芐基溴(0.42g，1eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.8g，57％)。標(biāo)題化合物用甲醇/異丙醇重結(jié)晶，mp 200-201℃。分析計算值55.75％C3.95％H10.27％N(C19H15BrFN3O)·0.5H2O實驗值 56.11％C4.03％H10.51％N實施例50
6-氟-3-[1-甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫碘酸鹽將乙腈(30mL)中的6-氟-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.43g，6.24mmol)和碘甲烷(0.89g，6.24mmol)的混合物在回流下加熱1.5hr.。隨后，將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。淺黃色固體體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.93g，83％)。mp272-275℃(dec)。分析計算值(C13H11FIN3O) 42.07％C2.99％H11.32％N實驗值42.07％C2.92％H11.31％N實施例51
6-甲氧基-3-[1一甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫碘酸鹽將乙腈(20mL)中的6-甲氧基-3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.1g，4.56mmol)和甲基碘(0.56g，4.56mmol)的混合物在回流下加熱1.5hr.。隨后，將混合物冷卻，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。淺黃色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.5g，86％)。mp 262-264℃(dec)。分析計算值(C14H14IN3O2)43.88％C3.68％H10.97％N實驗值 43.77％C3.58％H10.96％N實施例52
3-[1-(反-3-苯基-2-丙烯基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1.2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(25mL)中的3-[(4-吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑(1.0g，4.73mmol)和肉桂酰溴(0.93g，1eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.8g，93％)。mp 243-244℃。分析計算值(C21H18BrN3O)61.78％C4.44％H10.29％N實驗值 61.67％C4.27％H10.34％N實施例53
3-[1-[2-(1，3-二氧戊環(huán))乙基]-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將乙腈(25mL)中的3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑(1.2g，5.7mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(0.73mL，1.1eq)的混合物在回流下加熱1hr.。隨后，將混合物冷卻，通過過濾收集沉淀出的產(chǎn)物。白色固體用乙醚洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物(0.95g，42％)。mp 220-221℃。分析計算值(C17H18BrN3O3)52.05％C4.63％H10.71％N實驗值51.86％C4.51％H10.52％N實施例54
7-氯-3-[4-(吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噻唑?qū)?-氯吡啶鹽酸鹽(2.2eq)加至于N-甲基吡咯烷酮中的3-氨基-7-氯-1，2-苯并異噻唑(1eq)中。將混合物在130℃下攪拌1.5hr.。將形成的混合物冷卻，然后，加入飽和碳酸氫鈉溶液和水。將標(biāo)題化合物萃取進入乙酸乙酯中，合并后的有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到標(biāo)題化合物。實施例55
7-氯-3-[1-苯基甲基-N-(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噻唑氫溴酸鹽將7-氯-3-[4-(吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噻唑(1eq)和芐基溴(1eq)合并于乙腈中，并在回流下加熱1.5hr.。然后，將形成的混合物冷卻，通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物，經(jīng)真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
反應(yīng)路線
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物，其幾何異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R1為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級環(huán)烷基、-C(＝O)O-低級烷基、1，3-二氧戊環(huán)、苯基、肉桂基，被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基或三氟甲基取代的苯基；Q為氫、鹵素、低級烷基或硝基；X為氧或硫；Z為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基；n為1-12。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級環(huán)烷基、苯基，被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基或三氟甲基取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X為氧；R1為氫或低級烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X為氧；R1為苯基或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基或三氟甲基取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為6-氯-3-[1-丙基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(4，4-二甲基戊基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(苯基甲基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(2-苯基乙基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(3-苯基丙基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(4-苯基丁基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(5-苯基戊基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(2-甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(4-甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(3-甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
15.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(3-甲氧基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
16.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(3-氟苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(2-氟苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
18.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(4-氟苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
19.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(3-硝基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
20.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(2-硝基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
21.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(4-三氟甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
22.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(3-三氟甲基苯基)甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
23.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為5-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
24.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為6-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
25.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為6-硝基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
26.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(2-丁炔基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
27.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(3-溴-2-丁烯基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
28.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為7-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
29.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-(2-丙烯基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
30.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-6-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑。
31.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-5-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑。
32.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為6-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-3-溴-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
33.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為6-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
34.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑。
35.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為5-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
36.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為[4-(3-苯并[d]異噁唑基亞氨基)-1(4H)-吡啶基]-乙酸甲酯。
37.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為7-甲氧基-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
38.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為4-氟-3-[1-苯基甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
39.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為6-氟-3-[1-甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為6-甲氧基-3-[1-甲基-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為3-[1-(反-3-苯基-2-丙烯基)-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
42.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為3-[1-[2-(1，3-二氧戊環(huán))乙基]-N-4(1H)-吡啶亞氨基]-1，2-苯并異噁唑。
43.一種下式的化合物，其幾何異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Q為氫、鹵素、低級烷基或硝基；X為氧或硫；Z為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中X為氧。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中X為硫。
46.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為5-氟-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
47.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為6-氯-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
48.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為6-甲氧基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
49.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為6-氟-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
50.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為7-氟-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
51.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為6-硝基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
52.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為6-三氟甲基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
53.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為5-三氟甲基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
54.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為6-甲氧基-3-[4-(3-溴吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑。
55.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為6-甲氧基-3-[4-(3，5-二溴吡啶基)氨基]-1，2-苯并異噁唑。
56.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為5-甲氧基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
57.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為3-(4-吡啶基氨基)-7-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑。
58.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為7-甲氧基-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
59.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑-7-醇。
60.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其為4-氟-3-(4-吡啶基氨基)-1，2-苯并異噁唑。
61.一種緩減哺乳動物記憶功能障礙的方法，該方法包括向需要緩減記憶功能障礙的哺乳動物投與緩減記憶功能障礙有效量的權(quán)利要求1的化合物。
62.一種緩減哺乳動物記憶功能障礙的方法，該方法包括向需要緩減記憶功能障礙的哺乳動物投與緩減記憶功能障礙有效量的權(quán)利要求43的化合物。
63.一種治療哺乳動物抑郁癥的方法，該方法包括向需要治療抑郁癥的哺乳動物投與治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
64.一種治療抑郁癥的方法，該方法包括向需要治療抑郁癥的哺乳動物投與治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求43的化合物。
65.一種記憶功能障礙緩減組合物，包含一種助劑，和一種作為活性成分的緩減記憶功能障礙有效量的權(quán)利要求1的化合物。
66.一種記憶功能障礙緩減組合物，包含一種助劑，和一種作為活性成分的緩減記憶功能障礙有效量的權(quán)利要求43的化合物。
67.一種治療抑郁癥的組合物，包含一種助劑，和一種作為活性成分的治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
68.一種治療抑郁癥的組合物，包含一種助劑，和一種作為活性成分的治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求43的化合物。
69.權(quán)利要求1、2或43的化合物在生產(chǎn)緩減記憶功能障礙和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
70.一種制備下式的化合物，其幾何異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中，R1為氫、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級環(huán)烷基、-C(＝O)O-低級烷基、1，3-二氧戊環(huán)、苯基、肉桂基，被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基或三氟甲基取代的苯基；Q為氫、鹵素、低級烷基或硝基；X為氧或硫；Z為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基；n為1-12，該方法包括用下式的化合物Hal-(CH2)nR1，其中Hal為Cl或Br；n和R1定義如前；烷基化下式的化合物
其中，Q、X和Z定義如前。
71.一種制備下式的化合物，其旋光異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中，Q為氫、鹵素、低級烷基或硝基；X為氧或硫；Z為氫、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、硝基或三氟甲基；n為1-12，該方法包括用下式的化合物
其中X和Z定義如前；與下式的化合物縮合
其中，Hal為Cl或Br；Q定義如前。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的吡啶亞氨基－1,2－苯并異唑和苯并異噻唑,其中間體和其制備方法,公開了采用1,2－苯并異噁唑和苯并異噻唑和其中間體或組合物緩減記憶功能障礙和治療抑郁癥的方法。
文檔編號C07D413/14GK1187194SQ96194504
公開日1998年7月8日 申請日期1996年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月14日
發(fā)明者D·M·芬克, B·E·庫里斯, G·M·舒斯克, J·D·湯姆四世 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司