專利名稱：1,4-二取代-1,2,3-三氮唑類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體而言涉及1，4_ 二取代-1，2，3-三氮唑類化合物、及其制備方法和應用。
背景技術(shù)：
白血病是一類造血干細胞異常的克隆性惡性疾病。白血病的發(fā)生和復發(fā)均與白血病干祖細胞的自我復制有關(guān)，其具有較強的抗藥性及抗免疫性。因此阻止白血病復發(fā)的關(guān)鍵就是消除白血病干細胞。人類的急性髓性白血病KGla細胞具有急性髓性白血病干細胞的特征，是人急性髓性白血病細胞株KGl的變異體，一般用作白血病干細胞的研究。由于化療和放療的毒副作用較大，因此，亟待發(fā)現(xiàn)一種療效更好，毒副作用小，特異性強的治療CML的藥物。20世紀90年代初，研究人員期望通過RNA途徑抑制BCR-ABL融合基因發(fā)揮作用，但沒能有效治療CML。隨著融合基因結(jié)構(gòu)和表達產(chǎn)物的闡明，研究者把注意力轉(zhuǎn)移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子藥物的設計和開發(fā)上。近年來，開發(fā)的一系列BCR-ABL激酶抑制劑對CML有較好的療效，例如伊馬替尼、尼羅替尼等。但目前沒有一種藥物可以從根本上抑制或者消除白血病干細胞，達到徹底治愈的效果。因此，我們把研究的重心轉(zhuǎn)移到對白血病干細胞的研究上來，希望找到一 種能夠抑制作用明顯甚至徹底消除干細胞的小分子藥物。由于K562細胞中BCR-ABL基因表達呈陽性，且表達豐度較高，因此本發(fā)明采用的活性測試方法為首先將所有1，4- 二取代-1，2，3-三氮唑類化合物對K562細胞進行活性普篩，得到活性較好的化合物在進行以下三種細胞系的活性測試，包括KGla、MCF-7、HCC1954細胞。目的是希望找到一種能夠顯著作用于癌癥干細胞的潛在性候選藥物。
發(fā)明內(nèi)容
為了尋找能夠預防或者治療白血病的藥物，本發(fā)明提供了一類1，4_ 二取代_1，2，
3-三氮唑類化合物，該類化合物具有下列通式(I):
權(quán)利要求
1.1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，具有通式⑴:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4_二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其中，所述氮雜芳基是指含有至少一個氮原子的6元氮雜芳基，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4_二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其中，所述(；-(；烷基醇是鏈狀燒基醇，選自乙醇基、丙醇基、異丙醇基、丁醇基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4_二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，是: (2-甲基-5-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[I，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺；` (2-甲基-5-{4-[3-三氟甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[I，`2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； (2-甲基-5- {4- (2-萘基)-基-[I，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧唆~2~基)-胺； (2-甲基-5-{4-[3，4- 二甲氧基-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； (2-甲基-5-{4-[4-甲氧基-苯基]-`[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-嘧啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； (2-甲基-5-{4-[3-甲氧基-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-嘧啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； (2-甲基-5-{4-甲醇基-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧唆~2~基)-胺; (2-甲基-5-{4-乙醇基_[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧唆~2~基)-胺； (2-甲基-5-{4-(2-羥基)-乙基-[I，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧唆~2~基)-胺； (2-甲基-5-{4- 丁醇基_[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧唆~2~基)-胺； (2-甲基-5-{4-[3-三氟甲基-5-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； (2-甲基-5-{4-[3，5-二三氟甲基-苯基]_[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺； (2-甲基-5-{4-[3-三氟甲基-4-甲基-苯基]-[I，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-批啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺；或 (2-甲基-5-{4-[3-三氟甲基-4-甲氧基-苯基]-[1，2，3]三氮唑-1-基}-苯基)-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺。
5.一種制備I，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物的方法，包括下列步驟: 步驟a:使式(II)化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中，在步驟a中所述的酸胺縮合反應包括: 使式(II)化合物與縮合劑、酰化催化劑、堿混合活化；以及 向混合溶液中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽進行反應，得到式(III)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，包括: 步驟a:使式(II)化合物
8.權(quán)利要求1-4任一項所述的1，4_二取代-1，2，3-三氮唑類化合物在制備預防或者治療白血病的藥物中的應用。
9.權(quán)利要求1-4任一項所述的1，4_二取代-1，2，3-三氮唑類化合物在制備抑制K562、KGla, MCF-7、HCC 1954等細胞活性的藥物中的應用，活性測試采用已上市藥物伊馬替尼作為陽性參照物。
10.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1-4任一項所述的1，4_ 二取代-1，.2,3-三氮唑類化合物中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了1，4-二取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其具有下列通式I所示的結(jié)構(gòu)其中，R1選自氮雜芳基，R2選自取代或未取代的芳基、C1-C4烷基醇。該類化合物能夠很好地抑制K562、KG1a、MCF-7、HCC1954等細胞的存活和生長，其中有些化合物對KG1a的抑制作用尤為顯著。
文檔編號A61P35/02GK103159739SQ20121052988
公開日2013年6月19日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者陳悅, 饒子和, 楊誠, 白翠改, 潘成文, 孟凡菲, 張偉, 王泰一, 王頌, 劉慧娟, 李爽, 徐峰, 張瑩, 李智 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院有限公司, 南開大學藥學院