專利名稱：取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的抗腫瘤化合物，具體涉及一系列取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物及其合成方法，還涉及該類化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著人類腫瘤發(fā)生率的升高，對(duì)抗腫瘤藥物的需求也與日俱增。迄今使用的抗腫瘤藥物毒副作用大，選擇性差。目前，抗有絲分裂劑為臨床應(yīng)用最為有效的一類藥物(紫杉醇、秋水仙堿)，然而，不良反應(yīng)及由于磷酸化糖蛋白的過度表達(dá)所產(chǎn)生的多藥耐藥已經(jīng)極大的限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。選擇性的破壞腫瘤相關(guān)脈管系統(tǒng)的破壞血管的藥物(Vascular disruption agents,VDAs)與傳統(tǒng)的抗癌藥相比,具有許多優(yōu)越性,成為現(xiàn)階段抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。
·
破壞血管的藥物與通過抑制腫瘤血管生成的抗血管生成的藥物不同，它們作用于已存在的腫瘤血管。VDAs與傳統(tǒng)的抗癌藥相比，具有許多優(yōu)越性1)選擇性它選擇性地作用于腫瘤組織正在分裂增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞，而不作用于正常組織靜息的血管內(nèi)皮細(xì)胞；2)高效性一條血管可以為成百上千的腫瘤細(xì)胞提供氧氣和養(yǎng)分，只要破壞一處，即可切斷上游和下游的血流；且不必殺死內(nèi)皮細(xì)胞，只要細(xì)胞形狀和功能的改變即已足夠；3)不易產(chǎn)生耐藥性因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞是正常的二倍體細(xì)胞，不容易產(chǎn)生因基因突變而導(dǎo)致的耐藥性；
4)快速性VDA只要一次給藥，在數(shù)小時(shí)內(nèi)即可引起快速和選擇性的腫瘤新生血管的關(guān)閉，最終由于缺氧及養(yǎng)分缺乏，導(dǎo)致腫瘤壞死。因而，VDAs可以間歇給藥，不需長(zhǎng)時(shí)間緩慢給藥；
5)可測(cè)性臨床上可測(cè)的一些腫瘤環(huán)流參數(shù)，可以提供檢測(cè)VDAs生物活性的替代標(biāo)記；6)藥物可達(dá)性內(nèi)皮細(xì)胞緊鄰血流，所以不存在治療藥物運(yùn)輸?shù)膯栴}；7)與其它化療藥、放療等的互補(bǔ)性=VDAs可以有效殺滅腫瘤組織中心的細(xì)胞，但腫瘤邊緣的細(xì)胞可以從周圍的正常組織的血管得到氧氣和養(yǎng)分，得以存活；而這與其它治療方法剛好相反，起到互補(bǔ)作用，在聯(lián)合治療上，有非常好的應(yīng)用前景。CA-4是破壞血管的藥物的先導(dǎo)物。臨床前研究表明，CA-4及其類似物似乎優(yōu)于現(xiàn)有的許多微管蛋白抑制劑，因?yàn)樗鼈兛稍谧畲竽褪軇┝恳韵庐a(chǎn)生抗腫瘤脈管系統(tǒng)作用，是一類極具開發(fā)價(jià)值的抗腫瘤藥物。由于CA-4作用機(jī)制的新穎性和獨(dú)特性，并且起效劑量低，毒副作用較小，具有巨大的臨床應(yīng)用前景，在近十幾年引起了全世界的制藥公司和藥物學(xué)家的關(guān)注和廣泛研究。構(gòu)效關(guān)系研究表明，兩個(gè)芳香環(huán)的順式構(gòu)型和A環(huán)的3個(gè)甲氧基是CA-4強(qiáng)細(xì)胞毒性的重要條件。但是，CA-4結(jié)構(gòu)中的順式雙鍵易在保存和使用的過程中異構(gòu)化為熱力學(xué)上更穩(wěn)定的反式雙鍵，從而降低活性。因此，許多研究都在致力于用不同的銜接物包括不同的雜環(huán)體系替代CA-4的順式雙鍵來避免CA-4結(jié)構(gòu)異構(gòu)化的問題，同時(shí)改變CA-4的B環(huán)以期得到具有更好的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)特征的CA-4類似物。目前文獻(xiàn)已報(bào)道有取代雙芳基甲酮類化合物具有抗腫瘤活性，但該類化合物活性仍需進(jìn)一步提聞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的主要技術(shù)問題在于通過對(duì)取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物的構(gòu)效研究，篩選并合成出一類新的抗腫瘤化合物，可作為小分子微管蛋白抑制劑，該類化合物不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量小、合成簡(jiǎn)單、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。為了解決上述問題，本發(fā)明首先提供了具有通式I結(jié)構(gòu)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽
I oil V W
I·其中，R1代表獨(dú)立連接在苯環(huán)上形成取代的一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基、氰基、羥基、巰基、酰基、酯基、酰胺基、羧基、低級(jí)烷氧基或芳基氧基、低級(jí)烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基，并且多個(gè)取代的基團(tuán)可以相同也可以不同。R2代表氫或獨(dú)立連接在環(huán)烷基環(huán)上形成取代的一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)鹵素、羥基、低級(jí)烷基，并且多個(gè)取代的基團(tuán)可以相同也可以不同。W代表的是未取代或R3取代的芳基、雜芳基或稠環(huán)雜芳基，其中R3代表獨(dú)立連接在芳環(huán)、雜芳環(huán)或稠環(huán)雜環(huán)上形成取代的一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)鹵素、低級(jí)烷基、氰基、羥基、巰基、?；?、酯基、酰胺基、羧基、低級(jí)烷氧基或芳基氧基、低級(jí)烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基，并且多個(gè)取代的基團(tuán)可以相同也可以不同。η代表1-6的整數(shù)。本發(fā)明的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物定義中所述的W代表未取代或R3取代的苯基，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，萘基，氧萘基，喹啉基，苯并吡喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基；W與母體結(jié)構(gòu)的連接位置可在任何可連接的位置上，同時(shí)R3取代基的位置可在任何可連接的位置上。優(yōu)選的，當(dāng)W所代表的雜芳基為吡咯基，呋喃基，噻吩基或噁唑基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2和C3位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為萘基，氧萘基或喹啉基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2位和C6位和C8位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為苯并吡喃基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2位和C3位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為吲哚基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在Cl，C2，C3和C5位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為苯并噻吩基或苯并呋喃基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2，C3和C5位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為吲唑基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C3和C5位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為苯并噁唑基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C3和C5位。η優(yōu)選為1，2，3或4 ;更優(yōu)選為1，2或3 ;最優(yōu)選為I。所述“低級(jí)烷基”尤其是指碳原子數(shù)在1-6的直鏈或支鏈的烷基或碳原子數(shù)在3-6的環(huán)燒基，例如，甲基、乙基、異丙基、正丙基、稀丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、環(huán)己基等。優(yōu)選為甲基、乙基或丙基。當(dāng)為取代的低級(jí)烷基時(shí)，可為二鹵代或三鹵代烷基，例如三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三
氯乙基、三溴甲基、三溴乙基等。所述“低級(jí)烷氧基”可以是碳原子數(shù)在1-6的烷氧基或取代的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戍氧基、異戍氧基、正己氧基、異己氧基等，當(dāng)為取代的燒氧基時(shí)，取代基可以是例如齒素或氣基等。所述“酰基”可以是具有1-6個(gè)碳的烴取代?；蚍蓟；?，例如甲?；?、乙?；惐；?、正丙基?；?、烯丙基?；h(huán)丙基?；?、正丁基?；?、異丁基酰基、仲丁基?；⑹宥』；⒄旎；?、異戊基?；⒄夯；?、異己基酰基、苯基?；?、甲苯基?；取Ｋ觥磅セ笨梢允蔷哂?-6個(gè)碳的烴取代酯基(烴基酰氧基)或芳基酯基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、異丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、環(huán)丙基酰氧基、正丁基?！ぱ趸?、異丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、異戊基酰氧基、正己基酰氧基、異己基酰氧基、苯基酰氧基、甲苯基酰氧基等。所述“酰胺基”可以是具有1-6個(gè)碳的烴取代酰胺基或芳基酰胺基，例如甲基酰胺基、乙基酰胺基、異丙基酰胺基、正丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、環(huán)丙基酰胺基、正丁基酰胺基、異丁基酰胺基、仲丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、正戊基酰胺基、異戊基酰胺基、正己基酰胺基、異己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。所述“芳基氧基”可以是例如苯基氧基、燒基苯基氧基(例如甲/乙苯基氧基、_■甲/乙苯基氧基等)、芐基氧基或低級(jí)取代的芐基氧基，所述低級(jí)取代基可以是設(shè)于苯環(huán)上的鹵素、氨基或1-3個(gè)碳的烷基、烷氧基等。所述“低級(jí)燒硫基”指碳原子數(shù)在1_6的燒硫基，例如，甲硫基、乙硫基、異丙硫基、正丙硫基、稀丙硫基、環(huán)丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戍硫基、異戍硫基、正己硫基、異己硫基等。所述“芳基硫基”例如苯基硫基、燒基苯基硫基(例如甲/乙苯基硫基、_■甲/乙苯基硫基等)、節(jié)基硫基或低級(jí)取代的節(jié)基硫基，所述低級(jí)取代基可以是設(shè)于苯環(huán)上的齒素、氨基或1-3個(gè)碳的烷基、烷氧基等。所述“鹵素”為氯、氟或溴。本發(fā)明提供的上述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽中，取代基團(tuán)RpR2或R3本身可以是進(jìn)一步被R4取代的或未取代的。所述R4通常是指C1-C6的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或氨基等，其取代于％、R2或R3任何可連接的位置上。在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，R1和R3分別為獨(dú)立連接于芳基、雜芳基或稠環(huán)雜芳基的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基或氨基；R2為氫。更優(yōu)選的，R1和R3分別為獨(dú)立連接于芳基、雜芳基或稠環(huán)雜芳基的1-3個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基或氨基。在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，W所代表的芳基、雜芳基或稠環(huán)雜芳基的主體結(jié)構(gòu)為苯基、喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噴哚基、噴唑基、苯并噁唑基或苯并P引噪基。作為本發(fā)明的具體實(shí)施方案，所述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽中，連接于亞甲基環(huán)烷基上的取代雙芳基，一個(gè)為連接有二個(gè)或三個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基基團(tuán)，另一個(gè)為連接有至少一個(gè)低級(jí)烷氧基或者同時(shí)連接有低級(jí)烷氧基與鹵素、低級(jí)烷基、羥基、氨基、硝基、酰氧基或酰氨基之一的苯基基團(tuán)。在另一些具體實(shí)施方案，所述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽中，連接于亞甲基環(huán)烷基上的取代雙芳基，一個(gè)為連接有二個(gè)或三個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基基團(tuán)，另一個(gè)為連接有至少一個(gè)低級(jí)烷氧基或者同時(shí)連接有低級(jí)烷氧基與鹵素、低級(jí)烷基、羥基、氨基、硝基、酰氧基或酰氨基之一的主體結(jié)構(gòu)為喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并吲哚基的雜芳基基團(tuán)。需要說明的是，本發(fā)明的描述中，通式(I)中的取代雙芳基位置是可以互換的。另夕卜，本發(fā)明的化合物中，R1和R3可以是獨(dú)立連接于雙芳基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(例如1-3個(gè)相同或不同的基團(tuán))，當(dāng)它們?yōu)橐粋€(gè)以上的基團(tuán)時(shí)，這些取代基可以相同也可以不同，但最終得到的結(jié)構(gòu)中的雙芳基不相同)，可以理解，R1和R3在雙芳基上的連接可以有一個(gè)以上的位置。本發(fā)明按照上述定義的通式(I)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物的藥用鹽是指·其與酸發(fā)生成鹽反應(yīng)的產(chǎn)物。通式(I)化合物與酸成鹽的例子可以有無機(jī)酸，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽等；或有機(jī)酸鹽，如乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)苯甲酸鹽等。本發(fā)明還提供了所述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽的合成方法，可以通過任何已知的方法獲得，例如利用選定的反應(yīng)原料通過化學(xué)合成領(lǐng)域熟悉的弗-克烷基化反應(yīng)、Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)、Liebesking-Srogl偶聯(lián)反應(yīng)等過程,合成相應(yīng)的目的產(chǎn)物。路線I當(dāng)W表示的主體結(jié)構(gòu)為芳基、雜芳基時(shí)，HRyn如前述通式I定義時(shí)，采用的
合成路線如下
n-BuLi其中，X優(yōu)選為C或N。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三乙胺加到R3取代的芳基或雜芳基醛的無水二甲基甲酰胺溶液中，攪拌lOmin，加入叔丁基二甲基氯硅烷，室溫下反應(yīng)Ih后，萃取，硅膠柱層析分離得到R3取代的芳基或雜芳基醛；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向_78°C下的R1取代的溴苯的THF溶液中加入正丁基鋰，并在該溫度下反應(yīng)15min，然后在30min內(nèi)向該反應(yīng)液中加入上述R3取代的芳基或雜芳基醛的THF溶液，保持-78V反應(yīng)6h后萃取，經(jīng)柱層析分離后得到取代的苯甲醇；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向上述取代的苯甲醇的二氯甲烷溶液中加入重鉻酸吡啶鎗，4 A分子篩，室溫反應(yīng)24h，反應(yīng)液用硅藻土過濾，旋干溶劑后經(jīng)柱層析分離后得到取代的苯甲酮；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向-10°C下鋅粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，將所得反應(yīng)液回流2h，加入上述取代的苯甲酮及R2取代的環(huán)烷基酮的THF溶液，加熱回流2h，將反應(yīng)液降溫后萃取，硅膠柱層析分離后，溶于四氫呋喃溶液中，加入四丁基氟化銨，室溫?cái)嚢?0min，加入冰，然后加入乙醚。分出有機(jī)相，硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物。具體可以參照文獻(xiàn)(GeorgeR. Pettit, Matthew P. Grealish, M. KatherineJung, et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 2534-2542101) (Jai Woong Seo, John S. Comninos, DaeYoon Chi, et al. J. Med. Chem. 2006，49，2496-2511)的合成方法，全文引用于此。路線2當(dāng)W表示的主體結(jié)構(gòu)為稠環(huán)雜芳基時(shí)，RpRyRyn如前述通式I定義時(shí)，采用的合
成路線如下·
產(chǎn)、OHο
ohc^^^R3 人々兒
R「OrM- —xR30j/x>ri
cV八 _ /二代表中.鍵或雙鍵。
■Ur1
X其中，X優(yōu)選為O或N。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向0°C下的稠環(huán)雜芳基的醛的THF溶液中加入R1取代的苯基溴化鎂，將反應(yīng)液慢慢恢復(fù)至室溫反應(yīng)Ih,反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液降溫至0°C,加入飽和NH4Cl滅活反應(yīng)，萃取，柱層析分離后得到稠環(huán)雜芳基取代甲醇；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向上述稠環(huán)雜芳基取代甲醇的二氯甲烷溶液中加入重鉻酸吡啶鎗，4 A分子篩，室溫反應(yīng)24h，反應(yīng)液用硅藻土過濾，旋干溶劑后經(jīng)柱層析分離后得到稠環(huán)雜芳基取代的甲酮；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向-10°C下鋅粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，將所得反應(yīng)液回流2h，加入上述稠環(huán)雜芳基取代的甲酮及R2取代的環(huán)烷基酮的THF溶液，加熱回流2h，將反應(yīng)液降溫后萃取，硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物。具體可以參照文獻(xiàn)(Chih-YingNien, Yun-Ching Chen, Ching-Chuan Kuo, J. Med.Chem. 2010, 53, 2309 - 2313) (Pinney, Kevin G. , Arthasary, Phyllis, Shirali, Anupama, etal.US 20050245489)的合成方法，全文引用于此。路線3當(dāng)W表示的主體結(jié)構(gòu)為稠環(huán)雜芳基時(shí)，RpRyRyn如前述通式I定義時(shí)，采用的合
成路線如下Br r3^C:4 R3-OnC y^Ri
Ri<J 成^4 rsCiXori
R2OOn其中，X優(yōu)選為C、S、0或NR5，其中R5選自H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基(優(yōu)選H、CH3、C2H5或CH3CO), R6選自H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
O向^^^^的無水丙酮溶液中加Ar&及無水碳酸鉀回流反應(yīng)18h，萃取，經(jīng)硅膠柱層析分離后得到稠環(huán)雜芳基取代的甲酮；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向-10°C下鋅粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，將所得反應(yīng)液回流2h，·加入上述稠環(huán)雜芳基取代的甲酮及R2取代的環(huán)烷基酮的THF溶液，加熱回流2h，將反應(yīng)液降溫后萃取，硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物。具體可以參照文獻(xiàn)(RomeoRomagnoli，Pier Giovanni Baraldij Maria DoraCarrion,et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry. 2010，18，5114 - 5122) (RomeoRomagnoli，Pier Giovanni Baraldij Maria Dora Carrion, et al. Bioorganic MedicinalChemistry. 2009，17，6862 - 6871) (Romeo Romagnoli，Pier Giovanni Baraldij TaradasSarkarj et al. Medicinal Chemistry，2008，4，558-564)的合成方法，全文引用于此。其中，當(dāng)R6為NR5時(shí)，R5選自H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基(優(yōu)選H、CH3、C2H5或CH3CO),
反應(yīng)操作如下
f _ R J^Ycn,NR5V^n,NFU
r
R2,其中R7SH 或 CO2Et。具體可以參照文獻(xiàn)(RomeoRomagnoli, Pier Giovanni Baraldi, TaradasSarkar,et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry.2008,16,8419 - 8426) (RomeoRomagnoli, Pier Giovanni Baraldi, Taradas Sarkar, et al. J. Med. Chem. 2008,51, 1464 -1468) (Romeo Romagnoli, Pier Giovanni Baraldi, Maria Dora Carrion, et al. J. Med.Chem. 2007, 50, 2273-2277)的合成方法，全文引用于此。路線4當(dāng)W表示的主體結(jié)構(gòu)為稠環(huán)雜芳基時(shí)，RpRyRyn如前述通式I定義時(shí)，采用的合
成路線如下產(chǎn)OHO
琴，姆_LDA ro A^r
rCT — 土墻 1 一嗓為。1 、η R2 n
O r.D、/^V^Lr =代表單鍵或雙鍵》
‘ '場(chǎng) 1其中，A，B，C，D，E，F(xiàn)，G分別選自C，S，O或NR5, R5選自H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基(優(yōu)選 H、CH3、C2H5 或 CH3CO)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三乙胺加到R3取代的稠環(huán)雜芳基醛的無水二甲基甲酰胺溶液中，·攪拌lOmin，加入叔丁基二甲基氯硅烷，室溫下反應(yīng)Ih后，萃取，硅膠柱層析分離得到R3取代的稠環(huán)雜芳基醛；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向_78°C下的R1取代的苯基溴化鎂的THF溶液中加入正丁基鋰，并在該溫度下反應(yīng)15min，然后在30min內(nèi)向該反應(yīng)液中加入上述R3取代的稠環(huán)雜芳基醛的THF溶液，保持-78V反應(yīng)6h后萃取，經(jīng)柱層析分離后得到取代的苯甲醇；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向上述取代的苯甲醇的二氯甲烷溶液中加入重鉻酸吡啶鎗，4 A分子篩，室溫反應(yīng)24h，反應(yīng)液用硅藻土過濾，旋干溶劑后經(jīng)柱層析分離后得到取代的苯甲酮；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向-10°C下鋅粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，將所得反應(yīng)液回流2h，加入上述取代的苯甲酮及R2取代的環(huán)烷基酮的THF溶液，加熱回流2h，將反應(yīng)液降溫后萃取，硅膠柱層析分離后，溶于四氫呋喃溶液中，加入四丁基氟化銨，室溫?cái)嚢?0min，加入冰，然后加入乙醚。分出有機(jī)相，硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物。具體可以參照文獻(xiàn)(Yu-Shanffu, Mohane Selvaraj Coumar, Jang-Yang Chang, etal.J.Med. Chem. 2009, 52, 4941 - 4945) (Laixing Hu,Jian-dong Jiang,JinrongQu,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007, 17, 3613 - 3617) (Hsieh, Hsing-Pang;Chao, Yu-Sheng;Liou, Jing-Ping;et al.US20060148801)(Hsieh, Hsing-Pang;Liou, Jing-Ping;Chang, Jang-Yang;et al. US20050267108) (Liou, Jing-Ping;Chang, Yi-Ling;Kuo, Fu-Ming; Chang, et al. J. Med. Chem. 2004，47，4247-4257)的合成方法，全文引用于此。本發(fā)明的合成方法還包括將得到的通式(I)產(chǎn)物進(jìn)一步與相應(yīng)的酸反應(yīng)制成藥用鹽。本發(fā)明還提供了所述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽作為抗有絲分裂劑、微管蛋白抑制劑的應(yīng)用。還提供其在抗腫瘤方面的應(yīng)用，利用所合成的部分代表性取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物進(jìn)行體外抑制腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)，選擇CA-4為陽性對(duì)照，研究顯示其具有顯著的抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表I。表I :代表性化合物的體外抗人肝癌細(xì)胞Bel7402活性
編號(hào)丨結(jié)構(gòu)I細(xì)胞毒性IC5O(PgZml)b L
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權(quán)利要求
1.具有如通式I所示結(jié)構(gòu)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物，
2.如權(quán)利要求I所述的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物，其中，W代表未取代或R3取代的苯基，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，萘基，氧萘基，喹啉基，苯并吡喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基；W與母體結(jié)構(gòu)的連接位置可在任何可連接的位置上，同時(shí)R3取代基的位置可在任何可連接的位置上； 優(yōu)選的，當(dāng)W所代表的雜芳基為吡咯基，呋喃基，噻吩基或噁唑基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2和C3位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為萘基或喹啉基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2位和C6位和C8位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為苯并吡喃基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2位和C3位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為吲哚基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在Cl，C2，C3和C5位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為苯并噻吩基或苯并呋喃基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C2，C3和C5位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為吲唑基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C3和C5位；當(dāng)W所代表的稠環(huán)雜芳基為苯并噁唑基時(shí)，其與母體結(jié)構(gòu)的連接位置在C3和C5位。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物，其中，η為1，2，3或4 ;優(yōu)選為1，2或3 ;更優(yōu)選為I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物，R1和R3分別為獨(dú)立連接于芳基、雜芳基或稠環(huán)雜芳基的一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基或氨基；R2為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物，R1和R3分別為獨(dú)立連接于芳基、雜芳基或稠環(huán)雜芳基的1-3個(gè)甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基或氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物，W所代表的芳基、雜芳基或稠環(huán)雜芳基的主體結(jié)構(gòu)為苯基、喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并吲哚基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物，為 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(2’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -乙氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； 1-(4-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4-二甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基-3-氟環(huán)丁烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)戊烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基-4-羥基環(huán)己燒; 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基-2-氟環(huán)己烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羥基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基-4-甲基環(huán)己燒; 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(2’ -氨基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -氨基-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -氟-4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亞甲基環(huán)庚烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(4’ -甲氧基)苯基亞甲基-3-甲基環(huán)己烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亞甲基-4-甲基環(huán)己烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亞甲基-3，3’ - 二甲基環(huán)己烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亞甲基-4，4’ - 二甲基環(huán)己烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’代)喹啉-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(8”代)喹啉-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(8”代)喹啉-亞甲基環(huán)戊烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(5’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)喹啉-亞甲基環(huán)丁燒; I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(5’ -羥基-6’ -甲氧基-2’代)喹啉-亞甲基環(huán)丁燒; I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(7’ -甲氧基-8’ -羥基-3’代)氧萘-亞甲基環(huán)丁燒; 1-(3,4, 5-三甲氧基)苯基-I’ -(7’，8’ - 二甲氧基-3’代)氧萘-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(7’ -甲氧基_8’ -氟-3’代)氧萘-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(7’ -甲氧基-8’ -氨基-3’代)氧萘-亞甲基環(huán)丁燒; I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -甲基-6’ -甲氧基-2’代)苯并噻吩-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -甲基-6’ -乙氧基-2’代)苯并呋喃-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)苯并噻吩-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亞甲基環(huán)丁烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -甲基-7’ -乙氧基-2’代)苯并噻吩-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-2’代)苯并噻吩-亞甲基環(huán)丁烷；1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-Γ-(3’_ 二甲基氨基-6’-甲氧基_2’代)苯并噻吩-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ - 二甲氨基-6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3,4, 5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -甲基-6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亞甲基環(huán)丁烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -甲基_(3’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -甲基_(3’ -氨基-7’ -甲氧基-2’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)苯并噻吩-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-7’ -羥基-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁燒; 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-7’ -碘-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-7’ -甲基-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁燒; I-(3-羥基-4，5-二甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； I-(4-羥基-3，5-二甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲基-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -氟-3’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-3’代)苯并呋喃-亞甲基環(huán)丁烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲唑-亞甲基環(huán)丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)苯并噁唑-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(1’ -甲基-5’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(1’ -甲基-7’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(1’ -羥乙基-5’代)吲哚-亞甲基環(huán)丁烷。
8.一種制備權(quán)利要求I的具有如通式I所示結(jié)構(gòu)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物的方法，當(dāng)W表示的主體結(jié)構(gòu)為芳基、雜芳基時(shí)，R1, R2, R3、η如權(quán)利要求I所定義時(shí)，采用的合成路線如下
9.一種制備權(quán)利要求I的具有如通式I所示結(jié)構(gòu)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽或其水合物的方法，當(dāng)W表示的主體結(jié)構(gòu)為稠環(huán)雜芳基時(shí)，RpRyRyn如權(quán)利要求I所定義時(shí)，采用的合成路線如下 ° 八=代表單鍵或雙鍵》 _ R3-Qtjf U- X 其中，X優(yōu)選為O或N; 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向0°C下的稠環(huán)雜芳基的醛的THF溶液中加入R1取代的苯基溴化鎂，將反應(yīng)液慢慢恢復(fù)至室溫反應(yīng)Ih,反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液降溫至0°C,加入飽和NH4Cl滅活反應(yīng)，萃取，柱層析分離后得到稠環(huán)雜芳基取代甲醇； 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向上述稠環(huán)雜芳基取代甲醇的二氯甲烷溶液中加入重鉻酸吡啶鎗，4 A分子篩，室溫反應(yīng)24h，反應(yīng)液用硅藻土過濾，旋干溶劑后經(jīng)柱層析分離后得到稠環(huán)雜芳基取代的甲酮；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向_10°C下鋅粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，將所得反應(yīng)液回流2h，加入 上述稠環(huán)雜芳基取代的甲酮及R2取代的環(huán)烷基酮的THF溶液，加熱回流2h，將反應(yīng)液降溫 后萃取，硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物。
10.一種制備權(quán)利要求1的具有如通式I所示結(jié)構(gòu)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物 或其藥用鹽或其水合物的方法，當(dāng)w表示的主體結(jié)構(gòu)為稠環(huán)雜芳基時(shí)，RpRyRyn如權(quán)利要 求1所定義時(shí)，采用的合成路線如下
11.一種制備權(quán)利要求1的具有如通式I所示結(jié)構(gòu)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物 或其藥用鹽或其水合物的方法，當(dāng)W表示的主體結(jié)構(gòu)為稠環(huán)雜芳基時(shí)，RpRyRyn如權(quán)利要 求1定義時(shí)，采用的合成路線如下
12.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽在制備抗有絲分裂劑或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
13.—種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物或其藥用鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
14.如權(quán)利要求13所述藥物組合物在制備抗有絲分裂劑或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類具有通式I結(jié)構(gòu)的取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物及其藥用鹽或其水合物，該類化合物可以作為小分子微管蛋白抑制劑，不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量小、合成簡(jiǎn)單、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還提供了所述取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物的合成方法，以及該取代雙芳基亞甲基環(huán)烷基衍生物及其藥用鹽為活性成分的抗腫瘤藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/352GK102786394SQ201210267220
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月30日
發(fā)明者劉宗英, 劉翎, 李卓榮, 蔣建東, 韓燕星 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所